DE1643498B2 - - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
worin X ein Halogenaiom bedeutet und R, die obige Bedeutung besitzt, und oder ein
Epoxyd der allgemeinen Formel
CH-R,
NO,
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, mit
Cyclopropylamin, zweckmäßig in alkoholischem Medium, unter Erwärmen umsetzt und das erhaltene Nitrophenyläthanolamin in an
sich bekannter Weise katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel oder auf einem Träger
aufgebrachtem Palladium bzw. Platin hydriert bzw. chemisch reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ V
-CH-CH2-NH
im
R,
d) ein Keton der allgemeinen Formel
V— c — CH, —
NH
NH,
worin R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine
Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze und optische Isomere.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel worin R1 die obige Bedeutung besitzt, in an
sich bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, katalytisch hydriert
oder 2stufig in Gegenwart von Sn(II)-chlorid in saurem Medium und anschließend mit
Natriumborhydrid reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher
Weise in Säureadditionssalze überführt
und/oder ^n die optisch aktiven Isomeren
spaltet.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1
und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Aminoalkohole der allgemeinen Formel
R,-
NH,
-CH-CH2-NH
OH
OH
35 worin R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl-
oder Methoxygruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze und optische Isomere, Verfahren zu
deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich als Monoaminooxydase-Hemmer mit einem sehr günstigen
therapeutischen Index aus. Sie können für die Behandlung von Neurodepression und Hypertensron
vorteilhaft angewandt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an
sich bekannter Weise
a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel
50
55
worin R1 die obige Bedeutung besitzt und R2
eine Acyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe
bedeutet, in an sich bekannter Weise einer Hydrolyse oder Alkoholyse in saurem Medium unterwirft oder
c) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, worin R1 die obige Bedeutung
besitzt und R2 eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-
oder Benzylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetalls oder katalytisch
hydriert oder
CH- CH2-X
°H
worin X ein Halogenatom bedeutet und R, die obige Bedeutung besitzt, und, oder ein Epoxyd der
allgemeinen Formel
R1
CH CH-R2
NO,
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, mit Cyclopropylamin,
zweckmäßig in alkoholischem Medium, unter Erwärmen umsetzt und das erhaltene
Nitrophenyläthanolamin in an sich bekannter
Weise katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel oder auf einem Träger aufgebrachtem Palladium
bzw. Platin hydriert bzw. chemisch reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH-CH,-NH
OH
worin R, die obige Bedeutung besitzt und R2
eine Acyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe
bedeutet, in an sich bekannter Weise ein? Hydrolyse oder Alkoholyse in saurem
Medium unterwirft oder
c) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, worin R1 die obige Bedeutung besitzt
und R2 eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in an sich bekannter
Weise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetalls oder katalytisch hydriert
oder
d) ein Keton der allgemeinen Formel
-C--CH,- NH
Il
Ii
worin R1 die obige Bedeutung besitzt, in an sich
bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, katalytisch hydriert oder 2stuh'g
in Gegenwart von Sn(II)-chlorid in saurem Medium und anschließend mit Natriumborhydrid
reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen ir. üblicher Weise in Säureadditionssalze
überführt und/oder in die optisch aktiven Isomeren spaltet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer der vorstehenden
Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstofl'en gekennzeichnet sind.
Die sauren Additionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure.
zweckmäßig in Gegenwart eires Lösungsmittels, das so
die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische als auch
organische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure,
Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure. Mandelsäure,
Salicylsäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbare Säuren verwendet werden.
Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem
entsprechenden Lösungsmitte! zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd,
zu neutralisieren und die erwünschte Base durch Absaugen. Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.
Die Ausgangsverbindungen, die teilweise neu sind, können zweckmäßig mit Hilfe der aus der Fachliteratur
bekannten Methoden aus dem entsprechenden Nitrophenacylbromid durch Reduktion mit Natriumborhydrid
oder Aluminiumisopropylat hergestellt werden. Als Produkt dieser Reaktion entsteht — hauptsächlich
bei Verwendung von Natriumborhydrid — meistens ein Gemisch des Halogenhydrins und des
Epoxyds; die Trennung dieser Verbindungen ist aber nicht notwendig, weil sie zweckmäßig als Gemisch
mit dem Cyclopropylamin umgesetzt werden. Durch Reduktion der Nitrogruppe der auf diese Weise erhaltenen
Nitrophenyläthanolamine werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole erhalten.
Zur Reduktion der Nitrogruppe können weitere bekannte Methoden angewandt werden, z. B. die Reduktion
mit Eisen in Anwesenheit von Säure (Bechamp-Methode), mn Schwefelwasserstoff, mit Alkali- oder
Ammoniumsulfid, Natriumdithionit oder mit metallischem Zinn oder Zinn(II)-chlorid in salzsaurem
Medium oder mit einem Eisen(II)-SaIz in alkalischem
Medium, mit Phenylhydrazin oder Hydrazinhydrat. mit Natriumhydrogensulfit (Piria-Reaktion), mit metallischem
Zink oder Aluminium und die elektrolytische Reduktion.
Die Aminoalkohole der Erfindung können mit Hilfe der bekannten Methoden in ihre optischen
Isomeren übergeführt werden. So kann z. B. das 1 -(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol mit
Hilfe von Dibenzoyl-d->veinsäure gespalten werden.
Es können aber auch optisch aktive Ausgangsverbindungen verwendet werden, oder das Spalten kann
auch bei einem Zwischenprodukt durchgeführt werden. Es ist oft zweckmäßig, das Spalten schon bei der
Nitropheny'.äthanolamin-Verbindung durchzuführen.
Die Ergebnisse von Versuchen, in denen zum Vergleich 2-Phenylcyclopropylamin und N^Isonicotinovl-N2-fi-(N-benzylcarbamoyl)-äthyl-hydrazin
herangezogen wurden, lassen die !Überlegenheit dei Verbindung
gemäß der Erfindung erkennen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.
Verbindung
U„-Wert j
Substrat: | ED5n oral
Serotonin Tetracor*)
Serotonin Tetracor*)
enzymenl-
haltendes Mittel Ratten'eber
und Reserpin
(mg/kg Maus)
(mg/kg Maus)
lnlraperitoneal
(mg/leg Maus)
(mg/leg Maus)
Therapeutischer
Index
ED5O/LD5O
ED5O/LD5O
l-P-Aminophenyl^-cyclopropylaminoäthanoldihydrochlorid
l-P-Amino^-methylphenyO-l-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid
!-(S-Amino^-methoxyphenyty-l-cyclopropylaminoäthanol-hydrochlorid
5 · ΙΟ
1-ΙΟ
"5
6.5
1,9
1,9
4,5
*) 6,7,8,9-Telrahydro-5H-tetrazolo-azepin[1,5-Peniamethylen-tetrazol].
435
310
470
310
470
0,015
0,006
0,009
0,006
0,009
i 643 498
Fortsetzung
Verbindung
l-p-Amino-^chlorphenyl^-cyclopropylaminoäthnnol-dihydrochlorid
2-Phenylcyclopropylamin (Vergleichssubstanz) ...
Nplsonicotinoyl-Ni-ZMN-benzylcarbamoylHithylhydrazin
(Vergleichssubstanz)
I5„-Wen
Substrat:
Serotonin
enzymenl-
haliendcs Mittel
Rattenleber
1 · 1(T"
1.2· 1Ü"6
1.2· 1Ü"6
1,2- 10"
Tctracor*)
und Reserpin
img kg MjusI
und Reserpin
img kg MjusI
4,7
14,7
LD50
intra peritoneal
(mg/kg Maus)
(mg/kg Maus)
320
91
91
4'/0
Therapeutischer
Index
ED50ZLD50
ED50ZLD50
0.019
0,052
0,052
0,032
*l ft.7.8.9-Teirahydro-5H-tetr;i/.olo-aze.pin[l.5-Penlameihylen-teirazol].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze und optischen Isomere können
in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen
pharmazeutisch wirksamen Verb;ndungen und/oder
Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- und anderen Mitteln in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln,
Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw. eingearbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
49 g 3-Nitrophenacylbromid werden in 1200 ml abs.
Äthanol gelöst, woiauf die erhaltene Lösung auf 4 C gekühlt wird. Unter R uhren werden 10 g Natriumborhydrid
innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden 10 ml 10n-Natronlauge
zugesetzt, und das Gemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach mit 24 ml
Esrgsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden
200 ml Wasser zugegeben, wonach die Lösung mit Chloroform extrahiert und dann das Chloroform mit
einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgewaschen wird. Nach Trocknen wird
die organische Phase eingedampft, der Rückstand in 200 ml abs. Äthanol aufgenommen und nach Zugabe
von 50 ml Cyclopropylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Nach Eindampfen
unter vermindertem Druck zur Trockne wird der kristalline Rückstand mit Äther filtriert. Auf diese
Weise werden 24,20 g l-(3-Nitrophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol erhalten mit einem Schmelzpunkt
von 117 bis 118°C.
Diese Substanz wird in 500 ml Äthanol gelöst und dann in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel Katalysator
mit Wasserstoff unter normalem Druck so lange hydriert, bis 7,5 1 Wasserstoff aufgenommen werden.
Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Auf diese Weise werden 15,4 g l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84°C erhalten. Diese Substanz wird in 25 ml Äthanol
gelöst, worauf 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben werden. Es werden. 16,20 g
I - (3 - Aminophenyl) - 2 - cyclopropylaminoäthanol - dihydrochlorid
erhalten mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2090C (Zersetzung).
15 g 3-Nitro-4-methyl-«-bromacetophenon werden
auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert, worauf das erhaltene Λ in 80 ml Äthanol mit 15 ml
Cyclopropylamin 6 Stund ;n lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt wird. Die Lösung wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wirü in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 g
Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung eingedampft.
Auf diese Weise erhält man 8 g l-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol.
Nach Behandlung mit einem mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanol erhält man das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt
von 164 bis 165° C (Zersetzung).
12 g 3-Nitro-4-methoxy-<i-bromacetophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert.
Das erhaltene öl wird in 80 ml Äthanol mit 12 ml Cyclopropylamin 8 Stunden lan^. auf dem siedenden
Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert
(Schmelzpunkt 123 bis 124° C). dann in 150 ml
Äthanol gelöst und in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Filtrieren wird
die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft.
Auf diese Weise werden 6 g l-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-cyclopropylaminoäthanol
erhalten. Diese Substanz wird mit salzsaurem Äthanol in das Hydrochlorid
übergeführt, das bei 172 bis 1730C schmilzt.
2 g 1 - (3 - Acetaminophenyl) - 2 - cyclopropylaminoäthanol werden mit 20ml 2n-Salzsäure 2Stunden
lang auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die crhaliei.e
Lösung wird mit Knochenkohle geklärt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209 C (Zersetzung).
10 g Aluminiumfolie werden in 350 ml Isopropanol in Gegenwart einer kleinen Menge an Quecksilber(II)-chlorid
und Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach Zugäbe einer Lösung von 81 g 3-Nitrophenacylbromid
in 500 ml Isopropanol werden 580 ml Isopropanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch eine
negative Aceton-Reaktion erreicht wird. Der Rück-
stand wird auf ein Gemisch von Salzsäure und Eis gegossen. Das ausgeschiedene Bromhydrin wird mit
Chloroform extrahiert. Ausbeute 74 g.
Diese Substanz wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in 400 ml Äthanol mit 60 ml Cyclopropylamin
gekocht und darauffolgend in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator hydriert. In dieser
Weise erhält man l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84° C.
10 g 3 - Nitro- «-(benzyl - cyclopropylamino)- acetophenon-chlorhydrat
werden in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Palladium-Knochenkohle hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung
unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit salzsaurem Äthanol behandelt. Auf
diese Weise wird l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2090C (Zersetzung) erhalten.
12g 1 - (3 - Aminophenyl) - 2 - cyclopropylaminoäthanol
und 23,5 g Dibenzoyl-d-weinsäure werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird eine Nacht bei
Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen,
dann mit 100 ml ln-Salzsäure vermischt und mit
Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und dei
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man D-(-)-l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol
- dihydrochlorid mit einen Schmelzpunkt von 212 bis 214°C (Zersetzung)
[a]'D° = -16°, 4%ige Lösung in Wasser.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Aminoalkohole der allgemeinen FormelR,NO,-CH-CH,-XOH
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