DE1643498C3 - - Google Patents

Description

NO₁

-CH-CH₁-X

OH

CH-R,

NO,

NH,

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze und optische Isomere.

2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

worin R| die obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, katalytisch hydriert oder 2stufig in degenwart von Sn(U)-chlorid in saurem Medium und anschließend mit Natriumborhydrid reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in Säureadditidnssalzc überführt und/oder in die optisch aktiven Isomeren spaltet.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

worin X ein Halogenatom bedeutet und R₁ die obige Bedeutung besitzt, und. oder ein Epoxyd der allgemeinen Formel Die Erfindung betrifft Aminoalkohole der allgemeinen Formel

CH-CH₁-NH

OH

NH,

35

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt, mit Cyclopropylamin, zweckmäßig in alkoholischem Medium, unter Erwärmen umsetzt und das erhaltene Nitrophenyläthanolamin in an sich bekannter Weise katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel oder auf einem Träger aufgebrachtem Palladium bzw. Platin hydriert bzw. chemisch reduziert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₁-<· V-CH-CH₁-NH

\ — / ι

NH ^OH

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyl- oder Methoxygruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze und optische Isomere. Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Die Verbindungen der Erfindung zeichnen sich als Monoaminooxydase-Hemmer mit einem sehr günstigen therapeutischen Index aus. Sie können für die Behandlung von Neurodepression und Hypertension vorteilhaft angewandt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Halogenhydrin der allgemeinen Formel

R₁

NO₁

;—CH-CH₂-X
OH

55

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und R₂ eine Acyl-, Aroyl-, AlkylsulfonyU oder Arylsulfonylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise einer Hydrolyse oder Alkoholysc in saurem Medium unterwirft oder c) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, worin R, die obige Bedeutung besitzt und R₂ eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetalls oder katalytisch hydriert oder

worin X ein Halogenatom bedeutet und R₁ die obige Bedeutung besitzt, und, oder ein Epoxjd der allgemeinen Formel

CH — R.

NO,

worin R, die obige Bedeutung besitzt, mit Cyclopropylamin, zweckmäßig in alkoholischem Medium, unter Erwärmen umsetzt und das erhaltene

I 643

Nitrophenylüthanolamin in an sich bekannter Weise katalytisch in Gegenwart von Raney-Nickel ader auf einem Träger aufgebrachtem Palladium bzw. Platin hydriert bzw, chemisch reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH

R₁

IO

"5

worin R₁ die obige Bedeutung besitzt und R₂ eine Acyl-, Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise eine Hydrolyse oder Alkoholyse in saurem Medium unterwirft oder

c) eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel, worin R, die obige Bedeutung besitzt und R₂ eine Alkylsulfonyl-, Arylsulfonyl- oder Benzylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetalls oder katalytisch hydriert oder

d) ein Keton der allgemeinen Formel

R,-

-C-CH₁-NH

worin R₁ die obige Bedeutung b'sitzt, in an sich bekannter Weise, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, katalytisch hydriert oder 2stufig in Gegenwart von Sn(ll)-chlorid in saurem Medium u-'d anschließend mit Natriumborhydrid reduziert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in üblicher Weise in Sa'ureadditionssalze überführt und/oder in die optisch aktiven Isomeren spaltet.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer der vorstehenden Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gekennzeichnet sind.

Die sauren Additionssülze können durch Umsetzung der freien Base mit der entsprechenden Säure, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, das die Isolierung ermöglicht, hergestellt werden. Für diesen Zweck können sowohl anorganische als auch organische Siuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff' säure. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mandelsäure, Salicylnäure, Zitronensäure und andere pharmazeutisch verwendbare Säuren verwendet werden.

Falls man ein Säureadditionssalz in die freie Base überführen will, ist es zweckmäßig, das Salz in einem entsprechenden Lösungsmittel zu lösen, die Lösung mit einer basischen Substanz, wie Natriumhydroxyd, zu neutralisieren und die erwünschte Base durch Absaugen, Extraktion oder ähnliche Methode zu trennen.

Die Ausgangsverbindungen, die teilweise neu sind, können zweckmäßig mit Hilfe der aus der Fachliteratur bekanntun Methoden aus dem entsprechenden Nitrophenacylbromid durch Reduktion mit Natriumborhydrid oder Aluminiumisopropylat hergestellt werden. Als Produkt dieser Reaktion entsteht — hauptsächlich bei Verwendung von Natriumborhydrid — meistens ein Gemisch des Halogenhydrins und des Epoxyds; die Trennung dieser Verbindungen ^;st aber nicht notwendig, weil sie zweckmäßig als Gemisch mit dem Cyclopropylamin umgesetzt werden. Durch Reduktion der Nitrogruppe der auf diese Weise erhaltenen Nitrophenyläthanolamine werden die erfindungsgemäßen Aminoalkohole erhalten.

Zur Reduktion der Nitrogruppe können weitere bekannte Methoden angewandt werden, z. B. die Reduktion mit Eisen in Anwesenheit von Säure (Bcchamp-Mcthode), mit Schwefelwasserstoff, mit Alkali- oder Ammoniumsulfid, Natriumdithionii oder mit metallischem Zinn oder Zinn(II)-chlorid in salzsaurem Medium oder mit einem Eisen(U)-salz in alkalischem Medium, mit Phenylhydrazin oder Hydruzinhydrat. mit Natriumhydrogensulfit (Piria-Rcaktion), mit metallischem Zink oder Aluminium und die elektrolytische Reduktion.

Die Aminoalkohole der Erfindung können mit Hilfe der bekannten Methoden in ihre optischen Isomeren übergeführt werden. So kann z. B. das 1 -(3-Aminophenyl)-2-cyclcprop)'iaminoäthanol mit Hilfe von Dibenzoyl-d-weinsäure gespalten werden. Es können aber auch optisch aktive Ausgangsvcrbindungen verwendet werden, oder das Spalten kann auch bei einem Zwischenprodukt durchgeführt werden. Es ist. oft zweckmäßig, das Spalten schon bei der Nitrophenyläthanolamin-Verbindung durchzuführen.

Die Ergebnisse von Versuchen, in denen zum Vergleich 2-Phenylcyclopropylamin und Ν,-lsonicotinoyl-N₂-/i-(N-benz>lcarbamoyl)-äthyl-hydrazin herangezogen wurc'en, lassen die Überlegenheit der Verbindung gemäß der Erfindung erkennen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengefaßt.

Verbindung

l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropy|yminoäthanoldihydrochlorid

l-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid

l-IS-Amino-^methoxyphenyl^-cyclnpropySaminoäthanol-hydrochlorid

I «,- Wert

Substrat:

Serotonin

en/>mcnl-

halUndes Mitlei

Rattenlcber

ΙΟ""
10~⁵

ED,,, oral

Tetracor'l

und Reserpin

(mg kg Mau*)

6,5
1.9
4,5

LD„,

intraperiloncal (mg kg M.ius)

435 310 470

Therapeutischer

Index ED,,,. LD₅₁₁

0,015 0,006 0,009

*) d.7.8.9-Tctrahydro-5 H-tetr,izolo-;izepin[ I .S-Pcntamclhylen-teirazol].

I -6-43-498

Fortsetzung

Verbindung

l-P-Aijiwo-^chlorphenyU^-cyclopropylamtno-

äthanol-dihydrochlorid

2-Phenylcyclopropylamin {Vergleichssubstanz) ,.,,
Nt-Isonicotinoyl-Na-^-iN-benzylcarbatnoyO-äthylhydrazin (Vergleichssubstanz)

!„,-Wen

Snbstritt:

Serotonin

enzymeni-

hüllendes Mittel

FUttenleber

1,2· ΙΟ""

1,2-10

-5

EPs₁, of«I

Tetracor»!

Mnd Reserpin

lmgkg MI

4,7

14,7

intru|KTitoneal (mg/kg Maus)

320
91

470

ThirspeiUischer

Index ED₅₀ZlD₅₀

0,019
0,052

0,032

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Säureadditionssalze und optischen Isomere können in an sich bekannter Weise in pharmazeutisch verwendbare Produkte, gegebenenfalls zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und/oder Träger-, Binde-, Netz-, Füll-, Geschmacks- und anderen Mitteln in Form von Tabletten, Pillen. Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Suppositorien usw. eingearbeitet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

49 g 3-Nitrophenacylbromid werden in 1200 ml abs. Äthanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung auf 4"C gekühlt wird. Unter Rühren werden 10 g Natriumborhydrid innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden 10 ml 10n-Natronlauge zugesetzt, und das Gemisch wird eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, danach mit 24 ml Essigsäure angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand werden 200 ml Wasser zugegeben, wonach die Lösung mit Chloroform extrahiert und dann das Chloroform mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser ausgewaschen wird. Nach Trocknen wird die organische Phase eingedampft, der Rückstand in 2(X) ml abs. Äthanol aufgenommen und nach Zugabe von 50 ml Cyclopropylamin 6 Stu-iden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne wird der kristalline Rückstand mit Äther filtriert. Auf diese Weise werden 24,20 g i-(3-Nitrophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol erhalten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 118°C.

Diese Substanz wird in 500 ml Äthanol gelöst und dann in Gegenwart \on 10 g Raney-Nickel Katalysator mit Wasserstoff unter normalem Druck so lange hydriert, bis 7,5 1 Wasserstoff aufgenommen werden. Die Lösung wird vom Katalysator abgesaugt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Auf diese Weise werden 15,4 g l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84°C erhalten. Diese Substanz wird in 25 ml Äthanol gelöst, worauf 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol zugegeben werden. Es werden 16,20 g I -(B-AminophenyO-i-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid erhalten mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209⁰C (Zersetzung).

Beispiel 2

15 g 3-Nitro-4-methyl-«-hromacetophenon werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert, worauf das erhaltene öl in 80 ml Äthanol mit 15 ml Cyclopropylamin 6 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt wird. Die I "sung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung eingedampft. Auf diese Weise erhält man 8 g l-(3-Amino-4-methylphenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol. Nach Behandlung mit einem mit Chlorwasserstoff gesättigten Äthanol erhält man das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 165" C (Zersetzung).

Beispiel 3

12 g 3-Nitro-4-methoxy-«-bromacetophpncn werden auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise reduziert. Das erhaltene öl wird in 80 ml Äthanol mit 12 ml Cyclopropylamin 8 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad gewärmt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol rmkristallisiert (Schmelzpunkt 123 bis 124' C), dann in 150 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 8 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Filtrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampfi.

Auf diese Weise werden 6 g l-(3-Amino-4-methoxyphenyl)-cyclopropylaminoäthanol erhalten. Diese Substan? wird mit salzsaurem Äthanol in das Hydrochlorid übergeführt, das bei 172 bis 173 C schmilzt.

Beispiel 4

2 g 1 - (3 - Acetaminophenyl) - 2 - cyclopropylaminoäthanol werden mit 20 ml 2n-Salzsäure 2 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die erhaltene Lösung wird mit Knochenkohle geklärt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man l-(3-AminophenyH-2-cyclopropylaminoäthanol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunk, von 208 bis 209' C (Zersetzung).

Beispie! 5

10 g Aluminiumfolie werden in 35OmI isopropanol in Gegenwart einer kleinen Menge an Quecksilber 11)-chlorid und Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Nach Zugäbe einer Lösung von 81 g 3-Nitrophenacylbromid in 500 ml Isopropano! werden 580 ml Isopropanol vom Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch eine negative Aceton-Reaktion erreicht wird. Der Rück-

stand wird auf ein Gemisch von Salzsäure und His gegossen. Das ausgeschiedene Bromhydrin wird mit Chloroform extrahiert. Ausbeute 74 g.

Diese Substanz wird auf die im Heispiel I beschriebene Weise in 400 ml Äthanol mit 60 ml Cvclopropylamin gekocht und darauffolgend in Gegenwart von Raney-Nickcl-Katalysator hydriert. In dieser Weise erhält man l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylarmnoäthanol mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 84 C.

Beispiel 6

10g 3-Nitro-</-(bcnzyl-cyclopropylamino)-acetophenon-chlorhydrat werden in 200 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Palladium-Knochenkohle hydriert. Nach Absaugen vom Katalysator wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit salzsaurem Äthanol behandelt. Auf diese Weise wird l-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropyliminoäthanol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 209"C (Zersetzung) erhalten.

Beispiel 7

12 μ I - (3 - Aminophenyl) - 2 - cyclopropylaminoäthanol und 23,5 g Dibenzoyl-d-wcinsaure werden in 60 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird dnc Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Äthanol gewaschen, dann mit 100 ml 1 η-Salzsäure vermischt und mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man o-(-H-(3-Aminophenyl)-2-cyclopropylaminoäthanol - dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 214°C (Zersetzung): [<«]· = - !6^r. 4%igc Lösung in Wasser.

Claims (1)

1. d) ein Keton eier allgemeinen Formel

   Patentansprüche: I. Aminoalkohole der allgemeinen Formel s

   R,—/~~V-CH — CH₂-NH Ε, OH

   R,