DE2016290A1 - Substituierte N Hydroxylakyl 2 arylamine) imidazoline (2) und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte N Hydroxylakyl 2 arylamine) imidazoline (2) und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Description
t'ase ϊ/'55ϋ
ür.Or/Kg
2016230
CH. BOBHRINGER SOHN, Ingelheim am lüiein
Substituierte N-Hydroxyajneyl-2-arylaraino-imidazoline-(2)
und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2)
mit einem freien oder verätherten Hydroxyalkylreat
der allgemeinen IOrmel
R,
109845/1601
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutlachen Eigenschaften. In der obigen Formel bedeuten K, bis R,, die
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor-Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Trifluormethyl- oder
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen und
Κ.· und IL, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatotn oder einen Hydroxyalkyl- oder tfethoxyalkylrest mit Ms hu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Hydroxy- oder l:ethoxygruppen der Formel c n H2n+l-x^01>^xf wolbei R ein
Wauserotoffatora oder eine Ilethylgruppe bedeutet und l^n^6 und l^x^3 gilt.
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor-Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Trifluormethyl- oder
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen und
Κ.· und IL, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatotn oder einen Hydroxyalkyl- oder tfethoxyalkylrest mit Ms hu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Hydroxy- oder l:ethoxygruppen der Formel c n H2n+l-x^01>^xf wolbei R ein
Wauserotoffatora oder eine Ilethylgruppe bedeutet und l^n^6 und l^x^3 gilt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Verbin
dungen der allgemeinen Formel
Ia
besonders bevorzugt, in der IU und R1- die oben genannte Bedeutung
besitzen und Rg ein Chloratom oder eine Methylgruppe bezeichnet.
Die Hersteilung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt
durch
a) Umsetzung eines substituierten 2-Arylanino-imidazoline-(2)
der allgemeinen Formel
109845/1681
in der K, bis B~ die oben genannte Bedeutung besitzen,
mit einer Halogenverbindung der Formel
GnH2n+l-x(0R)x-Hal
in der für η, χ und R die obige Definition gilt und Hai
ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet; oder einem
Aldehyd der Formel
1V H
in der für η, χ und R die obige Definition gilt; oder
einem Epoxid der Formel
in der für η, χ und R die obige Definition gilt; oder
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI,
in" der R-^ bis R- die oben genannte Bedeutung besitzen und
R- nicht Wasserstoff ist und A eine der Gruppen
- O oder - Cl· oder -
NH ^
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bezeichnet, mit Äthylendiarain oder dessen Säureadditions salzen; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII,
in der R1 biß IU die oben genannte Bedeutung besitzen
und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Broraatom oder eine Alkylthio-, Alkoxy-,
Amino- oder Nitraminogruppe bedeuten, mit einem Dlamin
der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2-NH-R5 VIII,
in der R5 die obige Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff
ist; oder
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher mindestens einer der Reste R-, bis R, gleich Wasserstoff
sein muß, mit Chlor oder Brom; oder
e) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
IX,
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in der R-, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
R~ und R„, die voneinander verschieden sein müssen, ein
Wasser st off atom oder die Gruppe σ η#2η+1-χ ^ 01^x-V2V ^βαβνι*
wobei für χ, η und R die obige Definition gilt und
l^y£3 sowie O£x-y^2 ist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom
oder eine»O-Acyl-Gruppe bedeutet; oder
f) Ätherspaltung einer Verbindung der Formel
r<
in der R-, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
Rq und R1Q, die voneinander verschieden sein müssen, ein
Wasserstoffatom oder die Gruppe σ ηΗ2η+χ-χ(ΟΗ)χ (OR1)
bedeuten, wobei für x, y und η die obige Definition gilt
und R' eine Alkylgruppe bezelohnetj oder
g) Hydratisierung einer Verbindung der Formel
fl
11
N-
K.
in dtr ft. bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und
R11 und f"i2* die voneinander verschieden sein müesen, ein
Wasseretoffatom oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlen
stoffatomen bedeuten; oder
109845/1891
ί ) Reduktion einer Verbindung der Formel
n,
III,
in der K1 bia It, die oben genannte Bedeutung besitzen
und R,, und il,., die voneinander verechieden sein
müssen, ein tfaeserstoffatom oder einen Oxoalkylrest
der Formel c n H2n+i-x-z(0R)x«2 o z oder ein AoylderivPt
der Formel c n H2n+l-x^0R^x-v^CÜ""V^v 0<3er e-non Acylovynlkylreot
der formel C H- ^ (OR) (O-AcylL bedeuten,
wobei für x, y, η und H die obige Definition*£ilt
und 1 ^ ζ £ 3 sowie O £ χ - ζ £ 2 1st und W ein Chloratoiü
oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aoyloxygruppe
bedeutet, mittels katalytisch erregtem Vaeserstoff oder Metallhydriden; oder
i) Umsetzung von Verbindungen der Formel
N-
UII9
N -v
%5 I hi
In der H1 bis H. die oben genannt· Bedeutung beeitaen
und K15 und H16 Carbonyl-, Seter-, Carboxyl-, Säureohlorld- oder Carboxyanhydrid-Funktionen enthaltend·
Allcylreett bedeuten, mit Orignard-Regentlen;
und daß man gegebenenfalls das nach einen der Verfahren a)
bis 1) erhaltene Endprodukt in ein physiologisch vertrUgliches Säureadditionssalz Überfuhrt.
109845/1891
Zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia verwendet laan als Ausgangsverbindungen Arylderivate
der Teilformel
Cl
in der Rg die obige Bedeutung besitzt.
Je nach dem verwendeten Herstellungsverfahren erhält man Imidazoline
der allgemeinen Formel I, die entweder am Brückenstickstoff- oder am Imidazolinringetlckstoffatom durch einen ä
Hydroxyalkyl- oder Methoxyalkylrest substituiert sind. Der
Nachweis, an welchem der beiden Stickstoffatome die Substitution erfolgt ist, läßt eich mit Hilfe der NMR-Spektroskopie
führen. Bei der Substitution am Brüokenstickstoffatom treten
die 4 Methylenprotonen des Imidazolinringes jeweils als Singulett
bei etwa 6,5 ppm (f-Skala) auf, wohingegen bei einer Substitution
des Imidazolinringetiokstoffatoms das NMR-Spektrum
anstelle des Singuletts bei etwa 6-7 ppm ein komplexes Multiple tt aufweist.
Es zeigt sich, daß bei der Umsetzung eines 2-Arylamino-lmidazolins-(2)
der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid
der Formel III nach Verfahren a durchweg Verbindungen der * allgemeinen Formel I entstehen, in denen Rc Wasserstoff bedeutet,
d.h. die am Brtickenstickstoffatotn substituiert sind.
Hingegen bildet sich bei der Umsetzung von 2-Arylamino-imidazolinen-(2)
der allgemeinen Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel IV Verbindungen der Formel I, in denen R. Wasserstoff
bedeutet; in diesem Falle findet also eine Substitution des Imidazolinrlngstickstoffatoms statt. Bei der Umsetzung
vom Imidazoline!! der Formel II mit Epoxiden erhält man
je nach der Art des eingesetzten Epoxide und den angewendeten
Reaktionsbedingungen sowohl am Ringsticketoff als auch am Brückenstickstoff substituierte Verbindungen.
10984.57 1891
Die Konstitution der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
die nach den übrigen Verfahren b bis i hergestellt sind, ergibt sich demgegenüber zwangsläufig aus dem eingeschlagenen
Syntheseweg.
Die erfindungsgemäßen N-Hydroxyalkyl-2-arylamino-imidazoline-(2)
der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure,
Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Hethansulfonsäure,
8-Chlortheophyllin und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionesalze zeichnen sich durch wertvolle
therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten Insbesondere blutdruksenkende Wirkungen und können daher beispielsweise
bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der
Hypertonie Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze
können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt
bei 0,5 bis 100, vorzugsweise zwischen 3 und 30 rag. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre SäureaddiHonssalze können
auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen,
z. B. Spasmolytlka, Saluretika, Diuretika, Analgetika, Hypnotika
oder dergl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische
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Darreichungs.formen sind beispielsweise !Tabletten, Kapseln,
Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-,
Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung
solcher galenischer Darreichungaformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zubeschränken.
2-fN-(2t3-Dihydroxypropyl)-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino1-imidazolin-(2)
4,6 g (0,02 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl-aTnino]-imidazolin-(2)
werden in 30 ml Glykolmonoraethylester zusammen mit 7,5 ecm
Glycerin-a-raonochlorhydrin im siedenden Wasserbad 9 Stunden
erhitzt. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die als Rückstand verbleibende viskose Masse wird in verdünnter
(ca. 1 n) Salzsäure in Lösung gebracht und anschließend bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther und Chloroform
extrahiert. Die vereinigten Extrakte (>pH 7) werden über MgSO. getrocknet. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle J
wird mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei scheidet sich das Nitrat des 2-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(2,6-diohlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
in weißer kristalliner Form in einer Ausbeute von 3,0 g (entsprechend 40,8 "Jo der Theorie) ab. Naoh dem
Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Substanz
bei 101-102°0. Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser und Alkohol.
Analog Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung synthetisiert: 2-["N-(?,3-Dihydroxy-propyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino]-
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iinidnzolin-(2); Ausbeute: 35,3 CA der Theorie.
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-Γ(2.6-dichlorphenyl)-amino1-imidazo-
1'.,? g (0,05 Hol) lT-(2,6-Mchlorphenyl)-S-methylisothiuroniurnhydro.jodid
werden mit 7,8 (150 $6) N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendianin
in 100 ml Isoainylalkohol auf Rückflußtemperatur erhitzt
und bei dieser Temperatur 12 stunden belassen. Die klare Reaktionsmiechung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt
und der hinterbleibende viskose Rückstand in 0,5 η Salzsäure gelöst. Durch fraktionierte Äther-Extraktion der
salzsauren wäßrigen Phase bei verschiedenen pH-Werten wird die neu gebildete Imidazolin-Base von noch nicht ungesetztem
Ausgangsmaterial abgetrennt. Die Ätherextrakte bei pH>6,5 enthalten l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl-amino)]-imidazolin-(2)
in einer llenge von 2,0 g. Nach dem Trocknen der ätherischen Basenlesung über Drierite wird über Kohle
gereinigt und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei fällt das Imidazolin-Hydrochlorid
aus, welches abgesaugt und getrocknet wird. Pp 234-2350C
1-(2-Hvdroxyäthyl)-2-Γ(2.4-dlchlorphenyl)-amlno1-lmldazolin-
18,2 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-S-methyl-ieothiuroniumhydro-,jodid
werden zusammen mit 7,8 g (150 #) N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiarain
in 50 ml Methanol 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Die nach dieser Zeit klare Reaktionsraischung wird im
Vakuum zur Trockene eingeengt und der zähe Kolbenrückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach dem Absaugen über Kohle
wird das salzsaure blanke Filtrat bei verschiedenen pH-Werten
fraktioniert Äther extrahiert. Die die neue Verbindung enthaltenden
Ätherextrakte (Nachweis durch Dünnschichtchromatogramm)
werden über Drierite getrocknet und anschließend mit
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Htherischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt,
worauf l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,4-dichlorphenylamino)]-2-imidazolin-(2)-hydrochlorid
in weißen Kristallen ausfällt. Die Ausbeute beträgt 4,8.g (30,8 $>
der Theorie) Fp 163 - 165°C
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen synthetisiert
1- (2-Hydraxyäthyl )-2-[ ( 3-trif luoriae thylphenyl) -ami no ]-i rni-
Ausbeute: 67,1 5» der Theorie. Die Substanz ist ölig.
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(4-tpethoxyphenyl)-araino]-imiclaaolin-(2) g
Fp 1?1 - 1230C, Ausbeute: 40,4 $>
der Theorie. ™
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(5-chlor-2-methyl-phenyl)-amino]-imidasolin-(2)
Fp (Oxalat): 169 - 170°C.
l-(2-HydrOxyäthyl)-2-[(2f4-dibroniphenyl)-araino]-imidazolin-(2)
Fp (Pikrat): 177 - 178°C.
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2-chlor-4-raethyl-phenyl)-amino]-imidazolin-(2)
Fp (Hj'drochlorid): 180 - 182°C.
1-(2-Hydroxyäthvl)-2-Γ(2-chlor-4-methy1-phenyl)-amino]-i midazolin-(2)
Zu einer Lösung von 11,1 g 2-Ghlor-4-πlethyl-phenylisocyaniddichlorid
(0,05 Mol) in 50 ml absolutem Chloroform wird eine Mischung aus 5,2 g (0,05 Mol) li-(2-Hydroxyiithyl)-ii.thylendiamin
und 50 ml absolutem Chloroform bei 50C innerhalb 40 Hinuten
eingetropft. Es wird über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel Im Vakuum schonend abgezogen. Der Kolbenrückstand
wird in 2 η HCl gelöst, die Lösung über Kohle gereinigt
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und anschließend bei verschiedenen pH-Werten mit Äther extrahiert.
Die Extrakte bei pH^7 enthalten die neue Imidszolin-Base.
die werden vereinigt, über JIgSO. getrocknet und
nit ätherischer Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion versetzt. Nach längerem Kühlen im Eisbad kristallisiert
das Hydrochlorid von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2-chlor-4-raethyl
phenyl)-'imino]-imidazolin~(2) in weißen Kristallen vom Pp
1820G durch.
Analog Beispiel 4 wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(4-oyanophenyl)-anino]-iraidazolin-(2)
Vj) (Base): 1260C
Fp (Hydrochlorid): 2CKJ - 21O0G
Ausbeute: 9,7 "/> der Theorie
Beisniel 5
l-(2-Hyuroxyäthyl)-2-(2-chlor-4-niethylphenylarnino)-imidazo-
l-(2-Hyuroxyäthyl)-2-(2-chlor-4-niethylphenylarnino)-imidazo-
Das durch Umsetzung von 1,5 g 2-Chlor-p-toluidin mit l,i? g
N-Iiethyl-H-nitroso-N'-nitroguanidin nach Adcock, J. Ohem.
Joe. 1965, 474 gewonnene N'-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N11-nitroguanidin
(0,01 Mol) wird mit 1,1 g (0,01 Mol) N-(S-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin
in 20 ml absolutem Alkohol β otunden unter lliihren am Itückfluß erhitzt. Hierauf wird das
Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der verbleibende Rückstand in verdünnter (ca. 2 n) Salzsäure aufgenommen.
Das Unlösliche wird abfiltriert und die salzsaure wäßrige Phase in verschiedenen pH-Bereichen fraktioniert mit Chloro
form extrahiert. Die Chloroformextrakte bei pH>7 enthalten die gewünschte Imidazolinbase. Sie werden vereinigt über
Drierite getrocknet und das Choroform im Vakuum abgezogen.
109845/1891 BAD original
Die hinterbleibende ölige Imidazolinbase wird zur Überführung
in ihr Hydrochlorid in wenig absolutem Äther aufgenommen
und die Lösung kongosauer gestellt.. Hierbei fällt das Hydrochlorid in kristalliner Form aus. Es wird abgesaugt, gewaschen
und getrocknet.
Ausbeute: 0,1 g
Fp. 179 -1810O
Ausbeute: 0,1 g
Fp. 179 -1810O
Beispiel 6
2-rN-(Me'thoxymethyl)-N-(2«6-diohlorphenyl)-anino1-rimidazo-
2-rN-(Me'thoxymethyl)-N-(2«6-diohlorphenyl)-anino1-rimidazo-
2,3 g (0,01 Mol) 2-(2,6-Diohlorphenylamino)-iraidazolin-(2)
und 1,Pg (0,015 Mol) Chlordimethyläther werden in 10 ml
Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel und den überschüssigen
Chlordimethyläther ab und nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf. Durch fraktioniertes Ausäthern bei verschiedenen pH-Werten
läßt sich das Reaktionsgemisch auftrennen. Beim Abdampfen der bei pH 11-12 gewonnenen Ätherlösung kristallislert
2-[H-(Methoxymethyl)-if-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
mit dem" Schmelzpunkt von 120-1230C aus. Die
Ausbeute beträgt 0,6 g, das sind 22 # der Theorie.
Analog Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von 2-[N-(Äthoxymethyl)
-ίϊ-( 2,6-dichlorphenyl )-amino]-imidazolin-(2)
Fp. 159 - 1610C
!-(Hydroxymethyl) -2- (2,6-dichlorphenyl)-amino-imiaazolin-(2)
4,6 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden mit 1,5g 40-prozentiger Formaldehydlösung (0,02 Mol)
und ?5 ml Methanol auf dem siedenden Wasserbad im Bombenrohr 10 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung
im Vakuum zur Trockene eingeengt und das als Rückstand ver-
109845/1891
bleibende ül in verdünnter Salzsäure aufgenoirr ~n. Durch fraktionierte
Ätherextraktion bei verschiedenen pi.-Werten kann das neu gebildete l-(Hydroxymethyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-araino-imidazolin-(2)
von nicht umgesetztem Ausgangsiraldazolin
abgetrennt werden. Die stufenweise Neutralisierung bzw. Alkalisierung der sauren wäßrigen Lösung erfolgt mittels 2n
Natronlauge. Die Ätherextrakte, welche die neue Verbindungn
enthalten (Nachweis im Dünnschichtchromatogramm, System:
Benzol: Aceton = 9:1; Schlittler's Reagenz) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es
hinterbleiben 0,85 g Imidazolinbase, entsprechend 10 # der
Theorie vom Fp 138-139°C
l-(2-Hydroxyäthyl)-2~r (2,6-dlv.lilorphenyl)~anino!--imidazolin-(2)-hydrochlorid
3 g l-(2-Acetoxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid
vom Fp 200-203° werden zusammen mit 25 ml 2 η Salzsäure ca. 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach
dieser Zeit wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther behandelt. Hierbei kristallisiert das Hydrochlorid von
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-aiaino]-iraidazolin-(2).
Es schmilzt bei 225-2270C. Zur Reinigung wird es in H2O gelöst,
die Lösung mit 2 η Natronlauge alkalisiert und die in Freiheit gesetzte Imidazolinbase mit Chloroform extrahiert. Sie wird
in üblicher Weise in das salzsäure Salz umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Butanol-Äther in dünnschichtchromatographisch
einheitlicher Form anfüllt. Ausbeute: 0,9 g Fp 234-2350C.
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l.( ?-Hydroxyäthyl)-2-r (2.6-dichlorphenyl)-amino 1-imidazolin-(2)-hydroChlorid
Zu 0,2 g LiAlH. in 40 utl absolutem Äther wird unter Rühren
bei Raumtemperatur die Lösung von 0,8 g l-(2-Acetoxyäthyl)-2-[ (2,6-dichlorphenyl)-aüiino]-imidazolin-(2) in 40 ml absolutem
Äther langsam zugetropft. Hierbei tritt leichte Erwärmung ein. Sodann kocht man die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am
Rückfluß. Nach dem Zersetzen mit Wasser und Eis wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die
die neue Verbindung enthaltenden Ätherextrakte werden
vereinigt, über MgSO. getrocknet.und zwecks Ausfällung des Hydrochloride mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren
Reaktion versetzt. Tiacli dem Absaugen und Waschen mit absolutem
Äther erhält man das l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-»liydrochlorid
in einer Ausbeute von 0,6 g entsprechend 81,6 # der Theorie. Pp. 234-235°C.
l-( 3-Hydroxy-2-methyl-OTOTpyl-(l)-2-r (2-tolyl)-amino ~l-imidazolin
Die Lösung aus 3t2 g l-[2-(Carbo-n-butoxy)-n-propyl-(l)J-2[(2-tolyl)-amino]-imidazolin-(2)
in 40 ml absolutem Äther wird langsam unter Rühren zu 0,5 g LiAlH. in 50 ml absolutem
Äther bei Raumtemperatur zugetropft. Hierbei erfolgt ein leichter Temperaturanstieg. Die Reaktionsmischung wird anschließend
3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach Erkalten mit einer ca. 20%igen Seignettesalzlösung zersetzt. Zugabe von verdünnter
Natronlauge setzt die neue Iraidazolinbase frei, welche mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden über MgSO. getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen.
Das im Rückstand verbleibende l-(3-Hydroxy~2-methyl-, pronyl-(l)-2-[(2-tolyl)-amino]-imidazolin ist dünnschichtchroma to graphisch und elementaranalytisch rein und von öliger zäher
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Konsistenz. Ausbeute: 2,3 g
Analyse:
CHNO
Gef.: 67,90 8,54 16,07 7,19
Ber.: 67,99 8,56 16,99 6,47
Ber.: 67,99 8,56 16,99 6,47
2-rN-(2-H.vdroxy-propyl»(l)-N-(2t6«diohlorphenyl)-amino1-lmidazolin-(2)
2,5 g 2-[N-Allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
vom Fp 130-1310C werden zusammen mit 50 ml 5O$iger Schwefelsäure
10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend noch 3-4 Stunden lang auf 1000Cerhitzt. Nach dem Abkühlen
der dunkel gefärbten Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird
mittels 50$iger Kalilauge unter Mitverwendung von Eis auf ein pH von 10 gebracht. Sodann wird mit Chloroform extrahiert,
die vereinigten Chloroformextrakte über MgSO. getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das im Rückstand verbleibende 2-[N-(2-Hydroxy-propyl-(l)-N-(2,6-dlchlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
kristallisiert beim Anreiben mit Äther durch. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 0,3 g
entsprechend 11,2 # der Theorie
Fp 169-1710C
Fp 169-1710C
Elementaranalyse:
C H
Gef.: 50,07 5,33
Gef.: 50,07 5,33
Ber.: 50,05 5,24
2-Γ N-( 2.6-D1 ohlorphenyl) -N- (ß-h.ydroxyäthyl) -amino 1-2-imldazolin
6,9 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin (0,03 Mol) werden zusammen mit 10 ml Äthylenoxid in 100 ml absoluten
109845/1891
N | 27 | 0 | 67 | Cl | 64 |
14, | 59 | 5, | 56 | 24, | 62 |
14, | 5, | 24, | |||
Benzol Ü stunden lang bei 1200C erhitzt. Das lieatet ions gemisch
wird hierauf im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Abtrennung der Verunreinigungen
erfolgt durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pH-Werten, während das neu gebildete Hydroxyäthyl
Imidazolin mittels Chloroform extrahierbar ist. Zur weiteren Reinigung werden die vereinigten Chloroformextrakte über ca.
120 g Al3O3 (neutral, Aktivitätsstufe III) Chromatograph!ert.
Die reinen Eluat-Fraktionen werden vereinigt und iία Vakuum
eingedampft. Nach dem Kristallisieren des Rückstandes mit Äther erhält man 2,5 g der reinen, weißen Substanz vom Pp
0O. (30,1 fo der Theorie) .
2N3O (274,1)
C | 20 | II | Cl | N | 33 | 5 | 0 | |
Ber.: | 48, | 33 | 4,78 | 25,87 | 15, | 23 | 5 | ,84 |
Gef.: | 48, | 4,64 | 25,76 | 15, | ,84 | |||
Beisniel 13
l4 3-(Hydroxy )-2,3-(dimethyl)-n-butyl-(l)~l-2-(2.6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid
Zu dem aus 1,74 g Magnesium, 11,2 g Methyljodid und 100 ml
absolutem Äther hergestellten Grignard-Reagenz wird eine Lösung von 5,3 g l-[2-(Carbo-n-butoxy)-n-propyl-(l)]-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)
in 100 ml absolutem Äther bei leichtem Rückfluß zugetropft und die Reaktionsmischung 2 Stunden
lang am Rückfluß gehalten. Sie wird mit verdünnter Salzsäure unter Verwendung von Eis zersetzt und mehrmals aüsgeäthert.
Die Ätherextrakte werden verworfen. Das nach dem Alkalisieren ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert und ebenfalls verworfen.
Die neue Imidazolinbäse läßt sich nunmehr mit Chloroform extrahieren. Nach dem Einengen der über HgSO. getrockneten,
vereinigten Chloroformextrakte hinterbleiben 2,3 g der Base in Form eines zähen, leicht gelb gefärbten Öles, welches in
üblicher Weise in das Hydrochlorid (Pp 194-198°C)iragewanäelt
wird. Zur weiteren Reinigung des noch schwach verunreinigten
109845/1891 BAD oRiGiNAL
Salzes wird es an Al2O, (neutral, Aktivitätsstufe III) mit
Chloroform als Lösungsmittel Chromatograph!er , Man erhält
auf dieae Weise dünnschichtChromatograph!sch einheitliches
Material vom Fp 201-2040C.
2-rN-(2.6-Dlchlorphenyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino1-2-imidazolin
3,0 g 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-(ß-äthoxyäthyl)-amino]-2-imidazolin
vom Schmelzpunkt 91-93^werden mit 30 ml 48#iger
Brorawasserstoffsäure 4 Stunden lang im Ölbad auf Rückfluß
erhitzt. Sodann wird im Vakuum sur Trockene eingeengt. Im
Rückstand verbleibt neben wenig nicht gespaltenem Ausgangsimidazolin
2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino]-2-imidazolin-hydrobromid,
Eine Trennung erfolgt durch fraktionierte Äther- bzw. Chloroformextraktion der wäßrigen Lösung
bei verschiedenen pH-Werten. Die Substanz schmilzt bei 145-1470C
und erweist sich dünnschichtchromatographisch als identisch mit authentischem Material.
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-
amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid 15 mg
Milchzucker 60 mg
Maisstärke 125 mg
sek. Calciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
109845/1891
kolloidale Kieselsäure 4 mg
insgesamt 250 mg
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt,
intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet
und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt
und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi f
arabicum dragiert werden.
2-[N-Methoxynte thyl)-K-C 2,6-di chlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-hydro3odid
2 mg
Natriumchlorid 18 rag
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff üb unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Wirkstoff und natriumchlorid werden in Wasser gelöst und
- Patentansprüche -
109845/1891
Claims (1)
- PatentansprücheΊ). N-Hydroxyalkyl-2-arylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen '-' Formelin der R, bis R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Trifluorinethyl- oder Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R^, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkyl- oder Methoxyallcylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Hydroxy- oder Methoxygruppen der FormelcnH2n+l-x(0R)xbedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und 1 ^ η ^ 6 und 1 ^ χ ^ 3 gilt, sowie deren Säureadditionssalze.2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen FormelIa109845/1891in der R. und R1- die obige "Bedeutung besitzen und Rg ein Chloratom oder eine Methylgruppe bezeichnet sowie deren bäureadditionssalze.3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren oäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein substituiertes 2-Arylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen FormelH \fin der R, bis R- die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Halogenverbindung der Formelin der für η, χ und R die obige Definition gilt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet, oder einem Aldehyd der Formelin der für η, χ und Il die obige Definition gilt oder einem Epoxid der Formel109845/1891 BADin der für η, χ und Il die obige Definition gilt umsetzt; oder daß manb) eine Verbindung der allgemeinen FormelVI,fe in der R, bis R. die oben genannte Bedeutung besitzen und R. nicht Wasserstoff ist und A eine der Gruppen- C oder - C oder -C =bezeichnet, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen umsetzt; oder daß manc) eine Verbindung der allgemeinen FormelHl§ X/ N = C\ VI1»in der R, bis R™ die oben genannte Bedeutung besitzen und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylthio-, Alkoxy-, Amino- oder Nitraminogruppe bedeuten, mit einem Diamin der FormelH2N-CH2-CH2-NH-R5 VIII,109845/1891in der R5 die obige Bedeutung hat, jedoch nicht Wasser- , stoff ist, umsetzt; oder daß mand) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher min destens einer der Reste R1 bis R, gleich Wasserstoff sein muß, mit Chlor oder Brom umsetzt; oder daß mane) eine Verbindung der FormelN-7 ,IX,in der R, bis R, die obige Bedeutung besitzen und R~ und Rg, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe c n H2n+l-x ^ 01^x-V2V bedeuten, wobei für χ, η und R die obige Definition gilt und HyO sowie O ^ x-y ^ 2 ist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine O-Acyl-Gruppe bedeutet, hydrolysiert; oder daß manf) eine Verbindung der Formelin der R1 bis R~ die oben genannte Bedeutung besitzen und Rg und R10, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe CH. „(OH) (OR')109845/189bedeuten, wobei für x, y und η die obige .Definition eilt und R1 eine Alkylgruppe bezeichnet, der iitherspaltunr· unterwirft; oder daß maneine Verbindung der FormelXI,12In der und Rbis R, die oben genannte Bedeutung besitzenund Rivoneinander verschieden nein-^1 iAiiu xi2.2*ein tfasserstoffatom oder einen Alkenylreat mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, hydratisiert; oder daß nanh) eine VerbindungR,N-N -R13XII,1Uin der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R1-, die vonelnader verschieden sein müssen, ein Vfasserstoffatora oder einen Oxoalkylreet der Formeloder eln Acylderivat der Pomel yWV °der elnen Aoyloxyalkylrest der Formel CnH2n+1^x(OR) (O-Acyl) bedeuten, wobei für x, y, η und R die obige Definition gilt und 1 < ζ * 3 sowie O ^ x-z ^ 2 1st und W ein Chloratora oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder Metallhydriden reduziert; oder daß man109845/1891i) eine Verbindung der FormelXIII,R3 R16in der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R15 und R1^ Carbonyl-, Beter-, Carboxyl-, Säurechlorid- oder carboxyanhydrid-Punktionen enthaltende Alkylreste bedeuten, mit Grignard-Regentien umsetzt;und daß man gegebenenfalls das naoh einem der Verfahren a bis i erhaltene Endprodukt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia naoh Anspruch II sowie von deren Säureadditionesalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Auegangsverbindungen Arylderivate der Te1IformeIOlin der Rg die obige Bedeutung besitzt, verwendet.5. Pharmazeutische Zubereitungen, däduroh gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten·109845/18916. Pharmazeutische Zubereitungen naoh Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureaddltlonssalze mit üblichen galenisohen Hilfe-, Träger-, Sprengoder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfohen, Lösungen oder Pulvern oompoundiert.6. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anepruoh 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Sttureadditionesalze verwendet.9. Methode zur Bekämpfung der Hypertonie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliohen Säureadditionasalze.10. Methode naoh Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.11. Methode naoh einem der Ansprüche 9 oder 10, daduroh gekennzeichnet, daß man die Verbindungen oder deren Säureaddltionssalze oral, enteral oder parenteral verabreicht·12. Methode naoh einem der Ansprüohe 9 und/oder 10 und/oder 11, daduroh gekennzeichnet, daß man für die orale Anwendung eine Dosis von 0,5 bis 100, vorzugsweise zwisohen 3 und 30 mg verabreicht.109845/1891
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