DE2016290A1 - Substituierte N Hydroxylakyl 2 arylamine) imidazoline (2) und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Substituierte N Hydroxylakyl 2 arylamine) imidazoline (2) und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2016290A1 DE19702016290 DE2016290A DE2016290A1 DE 2016290 A1 DE2016290 A1 DE 2016290A1 DE 19702016290 DE19702016290 DE 19702016290 DE 2016290 A DE2016290 A DE 2016290A DE 2016290 A1 DE2016290 A1 DE 2016290A1
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    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms

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Description

t'ase ϊ/'55ϋ ür.Or/Kg
2016230
CH. BOBHRINGER SOHN, Ingelheim am lüiein
Substituierte N-Hydroxyajneyl-2-arylaraino-imidazoline-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Arylamino-imidazoline-(2) mit einem freien oder verätherten Hydroxyalkylreat der allgemeinen IOrmel
R,
109845/1601
und deren Säureadditionssalze mit wertvollen therapeutlachen Eigenschaften. In der obigen Formel bedeuten K, bis R,, die
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor-Fluor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Trifluormethyl- oder
Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis3 Kohlenstoffatomen und
Κ.· und IL, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatotn oder einen Hydroxyalkyl- oder tfethoxyalkylrest mit Ms hu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Hydroxy- oder l:ethoxygruppen der Formel c n H2n+l-x^01>^xf wolbei R ein
Wauserotoffatora oder eine Ilethylgruppe bedeutet und l^n^6 und l^x^3 gilt.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Verbin dungen der allgemeinen Formel
Ia
besonders bevorzugt, in der IU und R1- die oben genannte Bedeutung besitzen und Rg ein Chloratom oder eine Methylgruppe bezeichnet.
Die Hersteilung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch
a) Umsetzung eines substituierten 2-Arylanino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel
109845/1681
in der K, bis B~ die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Halogenverbindung der Formel
GnH2n+l-x(0R)x-Hal
in der für η, χ und R die obige Definition gilt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet; oder einem Aldehyd der Formel
1V H
in der für η, χ und R die obige Definition gilt; oder einem Epoxid der Formel
in der für η, χ und R die obige Definition gilt; oder b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VI,
in" der R-^ bis R- die oben genannte Bedeutung besitzen und R- nicht Wasserstoff ist und A eine der Gruppen
- O oder - Cl· oder -
NH ^
109845/1891
bezeichnet, mit Äthylendiarain oder dessen Säureadditions salzen; oder
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII,
in der R1 biß IU die oben genannte Bedeutung besitzen und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Broraatom oder eine Alkylthio-, Alkoxy-, Amino- oder Nitraminogruppe bedeuten, mit einem Dlamin der allgemeinen Formel
H2N-CH2-CH2-NH-R5 VIII,
in der R5 die obige Bedeutung hat, jedoch nicht Wasserstoff ist; oder
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher mindestens einer der Reste R-, bis R, gleich Wasserstoff sein muß, mit Chlor oder Brom; oder
e) Hydrolyse einer Verbindung der Formel
IX,
109845/1891
in der R-, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R~ und R„, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasser st off atom oder die Gruppe σ η#2η+1-χ ^ 01^x-V2V ^βαβνι* wobei für χ, η und R die obige Definition gilt und l^y£3 sowie O£x-y^2 ist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine»O-Acyl-Gruppe bedeutet; oder
f) Ätherspaltung einer Verbindung der Formel
r<
in der R-, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und Rq und R1Q, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe σ ηΗ2η+χ-χ(ΟΗ)χ (OR1) bedeuten, wobei für x, y und η die obige Definition gilt und R' eine Alkylgruppe bezelohnetj oder
g) Hydratisierung einer Verbindung der Formel
fl
11
N-
K.
in dtr ft. bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R11 und f"i2* die voneinander verschieden sein müesen, ein Wasseretoffatom oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen bedeuten; oder
109845/1891
ί ) Reduktion einer Verbindung der Formel
n,
III,
in der K1 bia It, die oben genannte Bedeutung besitzen und R,, und il,., die voneinander verechieden sein müssen, ein tfaeserstoffatom oder einen Oxoalkylrest der Formel c n H2n+i-x-z(0R)x«2 o z oder ein AoylderivPt der Formel c n H2n+l-x^0R^x-v^CÜ""V^v 0<3er e-non Acylovynlkylreot der formel C H- ^ (OR) (O-AcylL bedeuten, wobei für x, y, η und H die obige Definition*£ilt und 1 ^ ζ £ 3 sowie O £ χ - ζ £ 2 1st und W ein Chloratoiü oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aoyloxygruppe bedeutet, mittels katalytisch erregtem Vaeserstoff oder Metallhydriden; oder
i) Umsetzung von Verbindungen der Formel
N-
UII9
N -v
%5 I hi
In der H1 bis H. die oben genannt· Bedeutung beeitaen und K15 und H16 Carbonyl-, Seter-, Carboxyl-, Säureohlorld- oder Carboxyanhydrid-Funktionen enthaltend· Allcylreett bedeuten, mit Orignard-Regentlen;
und daß man gegebenenfalls das nach einen der Verfahren a) bis 1) erhaltene Endprodukt in ein physiologisch vertrUgliches Säureadditionssalz Überfuhrt.
109845/1891
Zur Herstellung der bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel Ia verwendet laan als Ausgangsverbindungen Arylderivate der Teilformel
Cl
in der Rg die obige Bedeutung besitzt.
Je nach dem verwendeten Herstellungsverfahren erhält man Imidazoline der allgemeinen Formel I, die entweder am Brückenstickstoff- oder am Imidazolinringetlckstoffatom durch einen ä Hydroxyalkyl- oder Methoxyalkylrest substituiert sind. Der Nachweis, an welchem der beiden Stickstoffatome die Substitution erfolgt ist, läßt eich mit Hilfe der NMR-Spektroskopie führen. Bei der Substitution am Brüokenstickstoffatom treten die 4 Methylenprotonen des Imidazolinringes jeweils als Singulett bei etwa 6,5 ppm (f-Skala) auf, wohingegen bei einer Substitution des Imidazolinringetiokstoffatoms das NMR-Spektrum anstelle des Singuletts bei etwa 6-7 ppm ein komplexes Multiple tt aufweist.
Es zeigt sich, daß bei der Umsetzung eines 2-Arylamino-lmidazolins-(2) der allgemeinen Formel II mit einem Halogenid der Formel III nach Verfahren a durchweg Verbindungen der * allgemeinen Formel I entstehen, in denen Rc Wasserstoff bedeutet, d.h. die am Brtickenstickstoffatotn substituiert sind. Hingegen bildet sich bei der Umsetzung von 2-Arylamino-imidazolinen-(2) der allgemeinen Formel II mit Aldehyden der allgemeinen Formel IV Verbindungen der Formel I, in denen R. Wasserstoff bedeutet; in diesem Falle findet also eine Substitution des Imidazolinrlngstickstoffatoms statt. Bei der Umsetzung vom Imidazoline!! der Formel II mit Epoxiden erhält man je nach der Art des eingesetzten Epoxide und den angewendeten Reaktionsbedingungen sowohl am Ringsticketoff als auch am Brückenstickstoff substituierte Verbindungen.
10984.57 1891
Die Konstitution der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nach den übrigen Verfahren b bis i hergestellt sind, ergibt sich demgegenüber zwangsläufig aus dem eingeschlagenen Syntheseweg.
Die erfindungsgemäßen N-Hydroxyalkyl-2-arylamino-imidazoline-(2) der allgemeinen Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Valeriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Hethansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionesalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten Insbesondere blutdruksenkende Wirkungen und können daher beispielsweise bei der Behandlung der verschiedenen Erscheinungsformen der Hypertonie Verwendung finden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,5 bis 100, vorzugsweise zwischen 3 und 30 rag. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre SäureaddiHonssalze können auch mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, beispielsweise Benzothiadiazinen, oder auch mit andersartigen Wirkstoffen, z. B. Spasmolytlka, Saluretika, Diuretika, Analgetika, Hypnotika oder dergl. zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische
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Darreichungs.formen sind beispielsweise !Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischer Darreichungaformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zubeschränken.
Beispiel 1
2-fN-(2t3-Dihydroxypropyl)-N-(2.6-dichlorphenyl)-amino1-imidazolin-(2)
4,6 g (0,02 Mol) 2-[(2,6-Dichlorphenyl-aTnino]-imidazolin-(2) werden in 30 ml Glykolmonoraethylester zusammen mit 7,5 ecm Glycerin-a-raonochlorhydrin im siedenden Wasserbad 9 Stunden erhitzt. Hierauf wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die als Rückstand verbleibende viskose Masse wird in verdünnter (ca. 1 n) Salzsäure in Lösung gebracht und anschließend bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther und Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte (>pH 7) werden über MgSO. getrocknet. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle J
wird mit konzentrierter Salpetersäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei scheidet sich das Nitrat des 2-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(2,6-diohlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2) in weißer kristalliner Form in einer Ausbeute von 3,0 g (entsprechend 40,8 "Jo der Theorie) ab. Naoh dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Substanz bei 101-102°0. Die Verbindung ist leicht löslich in Wasser und Alkohol.
Analog Beispiel 1 wurde die folgende Verbindung synthetisiert: 2-["N-(?,3-Dihydroxy-propyl)-N-(2-chlor-4-methylphenyl)-amino]-
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iinidnzolin-(2); Ausbeute: 35,3 CA der Theorie.
Beispiel 2
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-Γ(2.6-dichlorphenyl)-amino1-imidazo-
1'.,? g (0,05 Hol) lT-(2,6-Mchlorphenyl)-S-methylisothiuroniurnhydro.jodid werden mit 7,8 (150 $6) N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendianin in 100 ml Isoainylalkohol auf Rückflußtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur 12 stunden belassen. Die klare Reaktionsmiechung wird hierauf im Vakuum zur Trockene eingeengt und der hinterbleibende viskose Rückstand in 0,5 η Salzsäure gelöst. Durch fraktionierte Äther-Extraktion der salzsauren wäßrigen Phase bei verschiedenen pH-Werten wird die neu gebildete Imidazolin-Base von noch nicht ungesetztem Ausgangsmaterial abgetrennt. Die Ätherextrakte bei pH>6,5 enthalten l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl-amino)]-imidazolin-(2) in einer llenge von 2,0 g. Nach dem Trocknen der ätherischen Basenlesung über Drierite wird über Kohle gereinigt und mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Hierbei fällt das Imidazolin-Hydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird. Pp 234-2350C
Beispiel 3
1-(2-Hvdroxyäthyl)-2-Γ(2.4-dlchlorphenyl)-amlno1-lmldazolin-
18,2 g N-(2,4-Dichlorphenyl)-S-methyl-ieothiuroniumhydro-,jodid werden zusammen mit 7,8 g (150 #) N-(2-Hydroxyäthyl)-äthylendiarain in 50 ml Methanol 14 Stunden am Rückfluß gekocht. Die nach dieser Zeit klare Reaktionsraischung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der zähe Kolbenrückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Nach dem Absaugen über Kohle wird das salzsaure blanke Filtrat bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert Äther extrahiert. Die die neue Verbindung enthaltenden Ätherextrakte (Nachweis durch Dünnschichtchromatogramm) werden über Drierite getrocknet und anschließend mit
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Htherischer Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt, worauf l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,4-dichlorphenylamino)]-2-imidazolin-(2)-hydrochlorid in weißen Kristallen ausfällt. Die Ausbeute beträgt 4,8.g (30,8 $> der Theorie) Fp 163 - 165°C
Analog Beispiel 3 wurden folgende Verbindungen synthetisiert 1- (2-Hydraxyäthyl )-2-[ ( 3-trif luoriae thylphenyl) -ami no ]-i rni-
Ausbeute: 67,1 5» der Theorie. Die Substanz ist ölig.
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(4-tpethoxyphenyl)-araino]-imiclaaolin-(2) g Fp 1?1 - 1230C, Ausbeute: 40,4 $> der Theorie. ™
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(5-chlor-2-methyl-phenyl)-amino]-imidasolin-(2)
Fp (Oxalat): 169 - 170°C.
l-(2-HydrOxyäthyl)-2-[(2f4-dibroniphenyl)-araino]-imidazolin-(2) Fp (Pikrat): 177 - 178°C.
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2-chlor-4-raethyl-phenyl)-amino]-imidazolin-(2)
Fp (Hj'drochlorid): 180 - 182°C.
Beispiel 4
1-(2-Hydroxyäthvl)-2-Γ(2-chlor-4-methy1-phenyl)-amino]-i midazolin-(2)
Zu einer Lösung von 11,1 g 2-Ghlor-4-πlethyl-phenylisocyaniddichlorid (0,05 Mol) in 50 ml absolutem Chloroform wird eine Mischung aus 5,2 g (0,05 Mol) li-(2-Hydroxyiithyl)-ii.thylendiamin und 50 ml absolutem Chloroform bei 50C innerhalb 40 Hinuten eingetropft. Es wird über Nacht stehen gelassen und das Lösungsmittel Im Vakuum schonend abgezogen. Der Kolbenrückstand wird in 2 η HCl gelöst, die Lösung über Kohle gereinigt
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und anschließend bei verschiedenen pH-Werten mit Äther extrahiert. Die Extrakte bei pH^7 enthalten die neue Imidszolin-Base. die werden vereinigt, über JIgSO. getrocknet und nit ätherischer Salzsäure bis zur schwach kongosauren Reaktion versetzt. Nach längerem Kühlen im Eisbad kristallisiert das Hydrochlorid von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2-chlor-4-raethyl phenyl)-'imino]-imidazolin~(2) in weißen Kristallen vom Pp 1820G durch.
Analog Beispiel 4 wurde die folgende Verbindung synthetisiert:
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(4-oyanophenyl)-anino]-iraidazolin-(2) Vj) (Base): 1260C
Fp (Hydrochlorid): 2CKJ - 21O0G
Ausbeute: 9,7 "/> der Theorie
Beisniel 5
l-(2-Hyuroxyäthyl)-2-(2-chlor-4-niethylphenylarnino)-imidazo-
Das durch Umsetzung von 1,5 g 2-Chlor-p-toluidin mit l,i? g N-Iiethyl-H-nitroso-N'-nitroguanidin nach Adcock, J. Ohem. Joe. 1965, 474 gewonnene N'-(2-Chlor-4-methylphenyl)-N11-nitroguanidin (0,01 Mol) wird mit 1,1 g (0,01 Mol) N-(S-Hydroxyäthyl)-äthylendiamin in 20 ml absolutem Alkohol β otunden unter lliihren am Itückfluß erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der verbleibende Rückstand in verdünnter (ca. 2 n) Salzsäure aufgenommen. Das Unlösliche wird abfiltriert und die salzsaure wäßrige Phase in verschiedenen pH-Bereichen fraktioniert mit Chloro form extrahiert. Die Chloroformextrakte bei pH>7 enthalten die gewünschte Imidazolinbase. Sie werden vereinigt über Drierite getrocknet und das Choroform im Vakuum abgezogen.
109845/1891 BAD original
Die hinterbleibende ölige Imidazolinbase wird zur Überführung in ihr Hydrochlorid in wenig absolutem Äther aufgenommen und die Lösung kongosauer gestellt.. Hierbei fällt das Hydrochlorid in kristalliner Form aus. Es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,1 g
Fp. 179 -1810O
Beispiel 6
2-rN-(Me'thoxymethyl)-N-(2«6-diohlorphenyl)-anino1-rimidazo-
2,3 g (0,01 Mol) 2-(2,6-Diohlorphenylamino)-iraidazolin-(2) und 1,Pg (0,015 Mol) Chlordimethyläther werden in 10 ml Methanol gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel und den überschüssigen Chlordimethyläther ab und nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf. Durch fraktioniertes Ausäthern bei verschiedenen pH-Werten läßt sich das Reaktionsgemisch auftrennen. Beim Abdampfen der bei pH 11-12 gewonnenen Ätherlösung kristallislert 2-[H-(Methoxymethyl)-if-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2) mit dem" Schmelzpunkt von 120-1230C aus. Die Ausbeute beträgt 0,6 g, das sind 22 # der Theorie.
Analog Beispiel 6 erfolgte die Darstellung von 2-[N-(Äthoxymethyl) -ίϊ-( 2,6-dichlorphenyl )-amino]-imidazolin-(2) Fp. 159 - 1610C
Beispiel 7
!-(Hydroxymethyl) -2- (2,6-dichlorphenyl)-amino-imiaazolin-(2) 4,6 g (0,02 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-imidazolin-(2) werden mit 1,5g 40-prozentiger Formaldehydlösung (0,02 Mol) und ?5 ml Methanol auf dem siedenden Wasserbad im Bombenrohr 10 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingeengt und das als Rückstand ver-
109845/1891
bleibende ül in verdünnter Salzsäure aufgenoirr ~n. Durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pi.-Werten kann das neu gebildete l-(Hydroxymethyl)-2-(2,6-dichlorphenyl)-araino-imidazolin-(2) von nicht umgesetztem Ausgangsiraldazolin abgetrennt werden. Die stufenweise Neutralisierung bzw. Alkalisierung der sauren wäßrigen Lösung erfolgt mittels 2n Natronlauge. Die Ätherextrakte, welche die neue Verbindungn enthalten (Nachweis im Dünnschichtchromatogramm, System: Benzol: Aceton = 9:1; Schlittler's Reagenz) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleiben 0,85 g Imidazolinbase, entsprechend 10 # der Theorie vom Fp 138-139°C
Beispiel 8
l-(2-Hydroxyäthyl)-2~r (2,6-dlv.lilorphenyl)~anino!--imidazolin-(2)-hydrochlorid
3 g l-(2-Acetoxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid vom Fp 200-203° werden zusammen mit 25 ml 2 η Salzsäure ca. 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther behandelt. Hierbei kristallisiert das Hydrochlorid von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-aiaino]-iraidazolin-(2). Es schmilzt bei 225-2270C. Zur Reinigung wird es in H2O gelöst, die Lösung mit 2 η Natronlauge alkalisiert und die in Freiheit gesetzte Imidazolinbase mit Chloroform extrahiert. Sie wird in üblicher Weise in das salzsäure Salz umgewandelt, welches nach dem Umkristallisieren aus Butanol-Äther in dünnschichtchromatographisch einheitlicher Form anfüllt. Ausbeute: 0,9 g Fp 234-2350C.
10 9 8 A 5/1891
Beispiel 9
l.( ?-Hydroxyäthyl)-2-r (2.6-dichlorphenyl)-amino 1-imidazolin-(2)-hydroChlorid
Zu 0,2 g LiAlH. in 40 utl absolutem Äther wird unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 0,8 g l-(2-Acetoxyäthyl)-2-[ (2,6-dichlorphenyl)-aüiino]-imidazolin-(2) in 40 ml absolutem Äther langsam zugetropft. Hierbei tritt leichte Erwärmung ein. Sodann kocht man die Reaktionsmischung 3 Stunden lang am Rückfluß. Nach dem Zersetzen mit Wasser und Eis wird bei verschiedenen pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert. Die die neue Verbindung enthaltenden Ätherextrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet.und zwecks Ausfällung des Hydrochloride mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Tiacli dem Absaugen und Waschen mit absolutem Äther erhält man das l-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-»liydrochlorid in einer Ausbeute von 0,6 g entsprechend 81,6 # der Theorie. Pp. 234-235°C.
Beispiel 10
l-( 3-Hydroxy-2-methyl-OTOTpyl-(l)-2-r (2-tolyl)-amino ~l-imidazolin
Die Lösung aus 3t2 g l-[2-(Carbo-n-butoxy)-n-propyl-(l)J-2[(2-tolyl)-amino]-imidazolin-(2) in 40 ml absolutem Äther wird langsam unter Rühren zu 0,5 g LiAlH. in 50 ml absolutem Äther bei Raumtemperatur zugetropft. Hierbei erfolgt ein leichter Temperaturanstieg. Die Reaktionsmischung wird anschließend 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach Erkalten mit einer ca. 20%igen Seignettesalzlösung zersetzt. Zugabe von verdünnter Natronlauge setzt die neue Iraidazolinbase frei, welche mehrmals mit Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über MgSO. getrocknet und das Chloroform im Vakuum abgezogen. Das im Rückstand verbleibende l-(3-Hydroxy~2-methyl-, pronyl-(l)-2-[(2-tolyl)-amino]-imidazolin ist dünnschichtchroma to graphisch und elementaranalytisch rein und von öliger zäher
10 9 8 4 5/1891
Konsistenz. Ausbeute: 2,3 g
Analyse:
CHNO
Gef.: 67,90 8,54 16,07 7,19
Ber.: 67,99 8,56 16,99 6,47
Beispiel 11
2-rN-(2-H.vdroxy-propyl»(l)-N-(2t6«diohlorphenyl)-amino1-lmidazolin-(2)
2,5 g 2-[N-Allyl-N-(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2) vom Fp 130-1310C werden zusammen mit 50 ml 5O$iger Schwefelsäure 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend noch 3-4 Stunden lang auf 1000Cerhitzt. Nach dem Abkühlen der dunkel gefärbten Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird mittels 50$iger Kalilauge unter Mitverwendung von Eis auf ein pH von 10 gebracht. Sodann wird mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das im Rückstand verbleibende 2-[N-(2-Hydroxy-propyl-(l)-N-(2,6-dlchlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2) kristallisiert beim Anreiben mit Äther durch. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 0,3 g entsprechend 11,2 # der Theorie
Fp 169-1710C
Elementaranalyse:
C H
Gef.: 50,07 5,33
Ber.: 50,05 5,24
Beispiel 12
2-Γ N-( 2.6-D1 ohlorphenyl) -N- (ß-h.ydroxyäthyl) -amino 1-2-imldazolin
6,9 g 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin (0,03 Mol) werden zusammen mit 10 ml Äthylenoxid in 100 ml absoluten
109845/1891
N 27 0 67 Cl 64
14, 59 5, 56 24, 62
14, 5, 24,
Benzol Ü stunden lang bei 1200C erhitzt. Das lieatet ions gemisch wird hierauf im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Abtrennung der Verunreinigungen erfolgt durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pH-Werten, während das neu gebildete Hydroxyäthyl Imidazolin mittels Chloroform extrahierbar ist. Zur weiteren Reinigung werden die vereinigten Chloroformextrakte über ca. 120 g Al3O3 (neutral, Aktivitätsstufe III) Chromatograph!ert. Die reinen Eluat-Fraktionen werden vereinigt und iία Vakuum eingedampft. Nach dem Kristallisieren des Rückstandes mit Äther erhält man 2,5 g der reinen, weißen Substanz vom Pp 0O. (30,1 fo der Theorie) .
2N3O (274,1)
C 20 II Cl N 33 5 0
Ber.: 48, 33 4,78 25,87 15, 23 5 ,84
Gef.: 48, 4,64 25,76 15, ,84
Beisniel 13
l4 3-(Hydroxy )-2,3-(dimethyl)-n-butyl-(l)~l-2-(2.6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin-hydrochlorid
Zu dem aus 1,74 g Magnesium, 11,2 g Methyljodid und 100 ml absolutem Äther hergestellten Grignard-Reagenz wird eine Lösung von 5,3 g l-[2-(Carbo-n-butoxy)-n-propyl-(l)]-2-[(2,6-dichlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2) in 100 ml absolutem Äther bei leichtem Rückfluß zugetropft und die Reaktionsmischung 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Sie wird mit verdünnter Salzsäure unter Verwendung von Eis zersetzt und mehrmals aüsgeäthert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Das nach dem Alkalisieren ausgefallene Produkt wird abzentrifugiert und ebenfalls verworfen. Die neue Imidazolinbäse läßt sich nunmehr mit Chloroform extrahieren. Nach dem Einengen der über HgSO. getrockneten, vereinigten Chloroformextrakte hinterbleiben 2,3 g der Base in Form eines zähen, leicht gelb gefärbten Öles, welches in üblicher Weise in das Hydrochlorid (Pp 194-198°C)iragewanäelt wird. Zur weiteren Reinigung des noch schwach verunreinigten
109845/1891 BAD oRiGiNAL
Salzes wird es an Al2O, (neutral, Aktivitätsstufe III) mit Chloroform als Lösungsmittel Chromatograph!er , Man erhält auf dieae Weise dünnschichtChromatograph!sch einheitliches Material vom Fp 201-2040C.
Beispiel 14
2-rN-(2.6-Dlchlorphenyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino1-2-imidazolin
3,0 g 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-(ß-äthoxyäthyl)-amino]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 91-93^werden mit 30 ml 48#iger Brorawasserstoffsäure 4 Stunden lang im Ölbad auf Rückfluß erhitzt. Sodann wird im Vakuum sur Trockene eingeengt. Im Rückstand verbleibt neben wenig nicht gespaltenem Ausgangsimidazolin 2-[N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-(ß-hydroxyäthyl)-amino]-2-imidazolin-hydrobromid, Eine Trennung erfolgt durch fraktionierte Äther- bzw. Chloroformextraktion der wäßrigen Lösung bei verschiedenen pH-Werten. Die Substanz schmilzt bei 145-1470C und erweist sich dünnschichtchromatographisch als identisch mit authentischem Material.
Beispiel A: Tabletten
1-(2-Hydroxyäthyl)-2-[(2,6-dichlorphenyl)-
amino]-imidazolin-(2)-hydrochlorid 15 mg
Milchzucker 60 mg
Maisstärke 125 mg
sek. Calciumphosphat 40 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
109845/1891
kolloidale Kieselsäure 4 mg
insgesamt 250 mg
Herstellung:
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Drageekernen von 250 mg Gewicht verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Hilfe von Zucker, Talkum und Gummi f arabicum dragiert werden.
Beispiel B; Ampullen
2-[N-Methoxynte thyl)-K-C 2,6-di chlorphenyl)-amino]-imidazolin-(2)-hydro3odid 2 mg
Natriumchlorid 18 rag
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff üb unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
Wirkstoff und natriumchlorid werden in Wasser gelöst und
- Patentansprüche -
109845/1891

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Ί). N-Hydroxyalkyl-2-arylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen '-' Formel
    in der R, bis R,, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Cyano-, Trifluorinethyl- oder Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R^, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxyalkyl- oder Methoxyallcylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Hydroxy- oder Methoxygruppen der Formel
    cnH2n+l-x(0R)x
    bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und 1 ^ η ^ 6 und 1 ^ χ ^ 3 gilt, sowie deren Säureadditionssalze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    Ia
    109845/1891
    in der R. und R1- die obige "Bedeutung besitzen und Rg ein Chloratom oder eine Methylgruppe bezeichnet sowie deren bäureadditionssalze.
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie von deren oäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein substituiertes 2-Arylamino-imidazolin-(2) der allgemeinen Formel
    H \f
    in der R, bis R- die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Halogenverbindung der Formel
    in der für η, χ und R die obige Definition gilt und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bezeichnet, oder einem Aldehyd der Formel
    in der für η, χ und Il die obige Definition gilt oder einem Epoxid der Formel
    109845/1891 BAD
    in der für η, χ und Il die obige Definition gilt umsetzt; oder daß man
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    VI,
    fe in der R, bis R. die oben genannte Bedeutung besitzen und R. nicht Wasserstoff ist und A eine der Gruppen
    - C oder - C oder -C =
    bezeichnet, mit Äthylendiamin oder dessen Säureadditionssalzen umsetzt; oder daß man
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Hl
    § X/ N = C\ VI1»
    in der R, bis R™ die oben genannte Bedeutung besitzen und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkylthio-, Alkoxy-, Amino- oder Nitraminogruppe bedeuten, mit einem Diamin der Formel
    H2N-CH2-CH2-NH-R5 VIII,
    109845/1891
    in der R5 die obige Bedeutung hat, jedoch nicht Wasser- , stoff ist, umsetzt; oder daß man
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher min destens einer der Reste R1 bis R, gleich Wasserstoff sein muß, mit Chlor oder Brom umsetzt; oder daß man
    e) eine Verbindung der Formel
    N-
    7 ,
    IX,
    in der R, bis R, die obige Bedeutung besitzen und R~ und Rg, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe c n H2n+l-x ^ 01^x-V2V bedeuten, wobei für χ, η und R die obige Definition gilt und HyO sowie O ^ x-y ^ 2 ist und Z ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine O-Acyl-Gruppe bedeutet, hydrolysiert; oder daß man
    f) eine Verbindung der Formel
    in der R1 bis R~ die oben genannte Bedeutung besitzen und Rg und R10, die voneinander verschieden sein müssen, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe CH. „(OH) (OR')
    109845/189
    bedeuten, wobei für x, y und η die obige .Definition eilt und R1 eine Alkylgruppe bezeichnet, der iitherspaltunr· unterwirft; oder daß man
    eine Verbindung der Formel
    XI,
    12
    In der und R
    bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen
    und Ri
    voneinander verschieden nein
    -^1 iAiiu xi2.2*
    ein tfasserstoffatom oder einen Alkenylreat mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, hydratisiert; oder daß nan
    h) eine Verbindung
    R,
    N-
    N -R13
    XII,
    1U
    in der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R1-, die vonelnader verschieden sein müssen, ein Vfasserstoffatora oder einen Oxoalkylreet der Formel
    oder eln Acylderivat der Pomel yWV °der elnen Aoyloxyalkylrest der Formel CnH2n+1^x(OR) (O-Acyl) bedeuten, wobei für x, y, η und R die obige Definition gilt und 1 < ζ * 3 sowie O ^ x-z ^ 2 1st und W ein Chloratora oder eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe bedeutet, mittels katalytisch erregtem Wasserstoff oder Metallhydriden reduziert; oder daß man
    109845/1891
    i) eine Verbindung der Formel
    XIII,
    R3 R16
    in der R, bis R, die oben genannte Bedeutung besitzen und R15 und R1^ Carbonyl-, Beter-, Carboxyl-, Säurechlorid- oder carboxyanhydrid-Punktionen enthaltende Alkylreste bedeuten, mit Grignard-Regentien umsetzt;
    und daß man gegebenenfalls das naoh einem der Verfahren a bis i erhaltene Endprodukt in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia naoh Anspruch II sowie von deren Säureadditionesalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Auegangsverbindungen Arylderivate der Te1IformeI
    Ol
    in der Rg die obige Bedeutung besitzt, verwendet.
    5. Pharmazeutische Zubereitungen, däduroh gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten·
    109845/1891
    6. Pharmazeutische Zubereitungen naoh Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
    7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureaddltlonssalze mit üblichen galenisohen Hilfe-, Träger-, Sprengoder Schmiermitteln bzw. Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfohen, Lösungen oder Pulvern oompoundiert.
    6. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anepruoh 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder deren Sttureadditionesalze verwendet.
    9. Methode zur Bekämpfung der Hypertonie mittels Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliohen Säureadditionasalze.
    10. Methode naoh Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet.
    11. Methode naoh einem der Ansprüche 9 oder 10, daduroh gekennzeichnet, daß man die Verbindungen oder deren Säureaddltionssalze oral, enteral oder parenteral verabreicht·
    12. Methode naoh einem der Ansprüohe 9 und/oder 10 und/oder 11, daduroh gekennzeichnet, daß man für die orale Anwendung eine Dosis von 0,5 bis 100, vorzugsweise zwisohen 3 und 30 mg verabreicht.
    109845/1891
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125620A (en) * 1974-10-01 1978-11-14 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-[(2',6'-Disubstituted-phenyl)-imino]-imidazolidines and salts thereof
DE2636732A1 (de) * 1976-08-14 1978-02-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino- imidazoline- (2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
MTP837B (en) * 1977-11-07 1979-10-22 Hoffman La Roche And Co Aktien Derivatives 2 finino-imidazolidire
DE2950345A1 (de) * 1979-12-14 1981-07-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3236857A (en) * 1961-10-09 1966-02-22 Boehringer Sohn Ingelheim 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products

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