PL82109B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim n/Renem (Re¬ publika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksyalkilo-2- aryloaminoimidazoliny-2 i s Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksyalfcno-2-aiyloaimi- noimidazoliny-2 i ich sali addycyjnych z kwasami, o wartosciowych wlasciwosciiach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór 1, w którym Hi — R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja ato¬ my wodoru, chloru, fluoru lub bromu albo grupy nitrylowe, trójfluorometylowe lub alkilowe albo al- koksylowe o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza róznic sie miedzy soba i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydrofcsyalkilowa lub metoksyalkilowa o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i 1^3 gru¬ pach hydroksylowych lub metoksylowych, o wzorze C„H2n+i-x(OR)x w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa i 1 Z n ^ 6 i 1 ^ x Z 3, przy czym atom wegla moze byc podstawiony tyllko jedna grupa (OR).Sposród zwiazków objetych ogólnym wzorem 1 szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze la, w którym R4 i R« maja wyzej podane znaczenie, a Re oznacza atom chloru lub grupe metydowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki, o wzorze ogól¬ nym 1 wytwarza sie przez reakcje 2-aryloamino- -imidazoliny-2, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri — R3 maja wyzej podane znaczenie, z zwiaz¬ kiem chlorowcowym, o wzorze 3, w którym n, x i R maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub dla wytworze- 10 15 20 25 30 nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym resz¬ cie CnH2n+i-x(OR)x odpowiada wzór CnH2n+i—x (OH)(OR)x—1, w którym n, x i R maja wyzej poda¬ ne znaczenie, przez reakcje z aldehydem o wzorze 4 lub epoksydem o wzorze 5, w których to wzo¬ rach n, x i R maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek koncowy o wzorze ogólnym 1, ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem.W przypadku wytwarzania szczególnie wartoscio¬ wych zwiazków o wzorze ogólnym la, jako wyj¬ sciowy zwiazek aryiowy stosuje sie pochodna ary- lowa, której pierscien aryiowy stanowi grupe o wzorze 6, w którym Ra ma wyzej podane znacze¬ nie.Zaleznie od sposobu postepowania otrzymuje sie pochodna imidazoliny o wzorze 1, która jest albo przy mostkowym atomie azotu albo przy atomie azotu pierscienia imidazolinowego podstawiona grupa hydroksyallkilowa lub metoksyalkilowa.Sprawdzenie przy którym z obu atomów azotu za¬ chodzi podstawienie, mozna przeprowadzic za po¬ moca spektroskopii jadrowego rezonansu magne¬ tycznego. W przypadku podstawienia przy mostko¬ wym atomie azotu cztery protony metylenowe pierscienia imidazolinowego wystepuja w widmie jako singlet przy okolo 6,5 ppm (w skali l), nato¬ miast w przypadku podstawienia atomu azotu pierscienia imidazolinowego, zamiast singletu w widmie jadrowego rezonansu magnetycznego wy- 821098 8*109 4 stepuje przy okolo 6—7 ppm kompleksowy mul¬ tiplet.Stwierdzono, ze w przypadku reakcji 2-aryloa- minoimidazoliny-2 o ogólnym wzorze 2 z halogen¬ kiem o wzorze 3, otrzymuje sie zawsze taki zwia¬ zek o. wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodo¬ ru, to znaczy zwiazek podstawiony przy mostko¬ wym atomie azotu. Natomiast w przypadku reak¬ cji 2-aryloaminoimidazoliny-2 o ogólnym wzorze 2 z aldehydem o ogólnym wzorze 4, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, to znaczy zwiazek podstawiony przy ato¬ mie azotu pierscienia imidazolinowego. W przy¬ padku reakcji imidazoliny o wzorze 2 ze zwiazkiem epoksydowym sposobem wedlug wynalazku, zalez¬ nie od rodzaju stosowanego zwiazku epoksydowego i stosowanych warunków reakcji, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 podstawione zarówno przy pierscieniowym jak i przy mostkowym atomie azotu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku po¬ chodne N-hydroksyalkilo-2-aryloaminoimidazoliny-2 o ogólnym wzorze 1 mozna przeksztalcac znanym sposobem w ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Do wytwarzania tych soli stosuje sie odpowiednie kwasy takie jak np. kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodo¬ rowy, siarkowy, fosforowy, azotowy, octowy, pro- pionowy, maslowy, kapronowy, walerianowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, jablko¬ wy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-amino- benzoesowy, ftalowy, cynamonowy, salicylowy, askorbinowy, metanosulfonowy, oraz 8-chloroteofi- line i tym podobne.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 oraz kh sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasnosci terapeutycz¬ ne. Wykazuja one dzialanie obnizajace cisnienie krwi, a tym samym moga byc stosowane np. do leczenia róznorodnych postaci objawów nadcisnie¬ nia.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami moga byc stosowane doustnie, dojelitowo i pozajelitowe Przy podawaniu doust¬ nym stosuje sie dawki 0,5—100, zwlaszcza 3—30 mg. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, wzglednie ich sole addycyjne z kwasami mozna stosowac w po¬ staci mieszanin z innymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi, np. z benzotiazyna, albo w miesza¬ ninie z odmiennego rodzaju substancjami czynny¬ mi, np. ze srodkami rozkurczowymi, wywolujacy¬ mi wydalanie soli, moczopednymi, usmierzajacymi ból, nasennymi i podobnymi. Odpowiednimi posta¬ ciami farmaceutycznymi takich mieszanin sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roztwory lub proszki, przy czym do ich wytwarzania stosuje sie dodat¬ kowe znane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace, poslizgowe lub substancje umozliwiajace uzyskanie przedluzonego dzialania.Omawiane srodki wytwarza sie w odpowiedniej postaci znanymi sposobami sporzadzania prepara¬ tów farmaceutycznych.Podane nizej przyklady wyjasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I, 2-{N-(2,3-dwuhydroksypropyk))- -N-(2,6-dwuchlorofenylo)-amino]-imidazolina-2 4,6 g (0,02 mota) 2-[(2,6-dwuchlorofenylo)-amino]- -imidazotiny-2 w 30 ml eteru jednometylowego s glikolu etylenowego ogrzewa sie razem z 7,5 cm1 a-jednochlorohydryny gliceryny na wrzacej lazni wodnej w ciagu 9 godzin. Nastepnie calosc zateza sie do sucha. Otrzymana jako pozostalosc lepka mase wprowadza sie do rozcienczonego (okolo 1 n) 10 roztworu kwasu solnego, po czym roztwór rozdzie¬ la sie na frakcje przy róznych wartosciach pH odczynu i ekstrahuje je za pomoca eteru i chlo¬ roformu.Polaczone ekstrakty (frakcji wykazujacych od- is czyn o wartosciach pH7) suszy sie nad MgS04 i po obróbce weglem aktywnym zadaje stezonym kwasem azotowym az do kwasnego odczynu wo¬ bec wskaznika kongo. Otrzymuje sie przy tym azo¬ tan 2-{N-(2,3-dwuhydroksypropylo)-N-(2,6-dwuchlo- 20 rofenylo)-amino]-imidazoliny-2 w postaci bialych krysztalów, z wydajnoscia 3,0 g (odpowiadajaca 40,8i/# wydajnosci teoretycznej). Po przekrystalizo- waniu z ukladu metanol-eter substancja otrzymana wykazuje temperature topnienia 101—102°C. Zwia- 25 zek ten latwo rozpuszcza sie w wodzie i alkoholu.Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie 2-(N- (2,3-dwuhydroksypropylo) -N- (2-chloro-4- metylofenyflo)-amino]-imidazoline 2, z wydajnoscia równa 35,3^/t wydajnosci teoretycznej. 30 Przyklad II. 2-[N-(metoksymetylo)-N-(2,6- -dwuchlorofenylo)-amino]-imidazolina-2 2,3 g (0,01 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloamino)- -imidazoliny-2 i 1,2 g (0,015 mola) eteru chloro- metylowo-metylowego rozpuszcza sie w 10 ml me- 35 tanolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Nastepnie rozpuszczalnik i nadmiar eteru chlorometylowo- -metylowego oddestylowuje sie, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w niewielkiej ilosci wody. Mieszanine 40 reakcyjna rozdziela sie droga frakcjonowanej, przy róznych wartosciach pH roztworu, ekstrakcji ete¬ rowej. Po odparowaniu eteru z ekstraktów otrzy¬ manych z frakcji o wartosci pH=ll—12, wykrysta- lizowuje 2-(N-(metoksyinetyk)-N-(2,6-dwuchloro- 45 fenylo)-amino]-iittktezoHna-2, o temperaturze top¬ nienia 120—123°C. Wydajnosc produktu wynosi 0,6 g co odpowiada 22i/« wydajnosci teoretycznej.Przyklad III. l-(hydroksymetylo)-2-(2,6-dwu- chlorofenylo)- aimino-imidazolina-2 50 4,6 g (0,02 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloamino)- -imidazoliny-2 ogrzewa sie z 1,5 g 40§/t roztworu formaldehydu (0,02 mola) i 25 ml metanolu w za¬ topionej rurze w ciagu 10 godzin na wrzacej lazni wodnej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie 55 pod próznia do sucha, a otrzymany jako pozosta¬ losc oleisty produkt rozpuszcza sie w rozcienczo¬ nym kwasie solnym. Droga frakcjonowanej, przy róznych wartosciach pH roztworu, ekstrakcji ete¬ rowej oddziela sie nowowytworzona l-(hydroksy- 60 metylo)-2-(2,6^wuchlorofenylo)-aminoimidazoline-2 od nieprzereagowanej imidazoliny wyjsciowej.Stopniowe zobojetnienie wzglednie alkalizowanie, wodnego roztworu produktu w kwasie solnym, prowadzi sie za pomoca 2n lugu sodowego. 65 Ekstrakty eterowe zawierajace nowy zwiazek5 8*109 6 (wykrywanie droga chromatografii cienkowarstwo¬ wej w ukladzie benzen : aceton = 9:1, odczynnik Schlittlera) laczy sie, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem wapnia i odpedza z nich rozpuszczalnik.Jako pozostalosc otrzymuje sie 0,85 g (10^/t wy¬ dajnosci teoretycznej) zasady imidazolinowej, o temperaturze topnienia 138—139°C.Przyklad IV. 2-{N-(2,6-dwuchlorofenylo)-N- -(P-hydroksyetylo)-amino]-imidazolina-2 6,9 g (0,03 mola) 2-(2,6-dwuchlorofenyloamino)- -imidazoliny-2 lacznie z 10 ml tlenku etylenu w 100 ml absolutnego benzenu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 120°C w ciagu 8 godzin. Mieszanine ¦reakcyjna zateza sie nastepnie pod próznia, a olei¬ sta pozostalosc rozpuszcza sie w rozcienczonym kwasie solnym. Oddzielenia zanieczyszczen doko¬ nuje sie droga frakcjonowanej, przy róznych war¬ tosciach pH roztworu, ekstrakcji eterowej, podczas gdy nowoutworzona hydroksyetylo-iimidazoline ekstrahuje sie chloroformem. W celu dokladniej¬ szego oczyszczenia, polaczone ekstrakty chloro¬ formowe chromatografuje sie na 120 g AL2O3 (obo¬ jetnego, o III stopniu aktywnosci). Czyste frakcje eluatu laczy sie i zateza pod próznia. Po krystali¬ zacji pozostalosci z eteru otrzymuje sie 2,5 g (30,l°/« wydajnosci teoretycznej) czystej, bialej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 145—149°C. Ana¬ liza elementarna zwiazku o wzorze sumarycznym C11H13CI2N3O (274,1): Obliczono: C 48,20 H 4,78 Cl 25,87 N 15,33 O 5,84 Znaleziono: C 48,33 H 4,64 Cl 25,76 N 15,23 0%5,84 Analogicznie jak w wyzej podanych przykladach wytwarza sie nastepujace zwiazki: 10 15 20 rze ogólnym 1, w którym Ri—R3 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu lub grupe nitrylowa, trójfTuorometyIo¬ wa lub alkilowa albo alkoksylowa, o 1—3 atomach wegla, a R4 i R5 musza róznic sie miedzy soba i oznaczaja atom wodoru lub grupe hydroksyalki- lowa lub metoksyalkilowa o 1—6 atomach wegla w czesci alkilowej i 1—3 grupach hydroksylowych lub metoksyiowych, o wzorze CnH2n+i-x(OR), w którym R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, a l^n^6 i l^x^3, przy czym atom we- gHa moze byc podstawiony tylko jednym podstaw¬ nikiem (OR) oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 2-aryloamino-imidazoline-2, o wzorze ogólnym 2, w którym Ri—R3 maja wyzej podane znaczenie, wprowadza sie w reakcje z zwiazkiem chlorowcowym o wzorze 3, w którym n, x i R maja wyzej podane znaczenie, a Hal ozna¬ cza atom chloru, bromu lub jodu, albo celem wy¬ tworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym reszcie CnH2n+i-x(OR) odpowiada wzór CnH2n+l—x(OH) (OR)x-i (przy czym n, xi R maja wyzej podane znaczenie), poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze 4, w którym n, x i R maja znaczenie wyzej podane lub z epoksydem o wzo¬ rze 5, w którym n, x i R maja wyzej podane zna¬ czenie i otrzymany produkt koncowy* o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjolo¬ gicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dla wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym la, Ri 2-C1 2-C1 I2-C1 3-CF3 4-OCH3 2-CH3 2-Br 2-C1 4-CN 2-CH3 2-C1 R2 6-C1 6-C1 4-a H H 5-C1 4-Br 4-CH3 H H 6-C1 R8 H H H H H H H H H H H R4 H H H H H H H H H H H3C-CHOH-CH2 *5 HOH2C-CH2 wzór 7 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH2 HOH2C-CH (CH3)-CH2 H Temperatura topnienia °C 234—235°C (chloro¬ wodorek) 201—204°C (chloro¬ wodorek) 163—165°C (chloro¬ wodorek) olej 121—123°C 169—170°C (szczawian) 177—178°C (pikrynian) 180—182°C (chloro¬ wodorek) 126°C olej 169—171°C PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-hydroksyalkilo-2-aryloaminoimidazoliny-2, o wzo- w w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a R6 oznacza atom chloru lub grupe metylowa, stosuje sie Jako zwiazek wyjsciowy pochodna ary- lowa, której pierscien arylowy stanowi grupe o wzorze 6.82409 WZdR 1 R6 RE wzdR ta CnH2n+1-x(°R)x-H°' WZdR 3 C^nA-f0 WZdR 4 Cn_2H2n_2_x(0R)x_rCH-/CH2 0 WZdR 5 Cl O- R6 WZdR 6 H3C-C(0H)-CH(CH3)-CH2 CH, WZdR 2 WZdR 7 W.Z.Graf. Z-d Nr 1, zam. 1770/75, 110 + 15, A4 Cena 10 zl PL PL