FI77858C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77858C FI77858C FI822140A FI822140A FI77858C FI 77858 C FI77858 C FI 77858C FI 822140 A FI822140 A FI 822140A FI 822140 A FI822140 A FI 822140A FI 77858 C FI77858 C FI 77858C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- group
- same
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
77858
Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden substituoitujen imidatsoli johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt värdefulla substituerade imidazolderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla imidatsolijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia; erityisesti niillä on verenpainetta alentava vaikutus.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava JC^ Nr4 u) N^ Ro i
H
jossa On H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli; R2 °n H tai CH-j; R^ on /CH3 -ch3, -ch2ch3, -CH2CH2CH3, -CÄ-—CH3, -CH2CH2CH2CH3 tai ^2^-R6; ja R^ on H tai OH; 77858 tai R3 ja muodostavat yhdessä *CH2, “CH-CH3, =CH-CH2”CH3, ch3 =C—CH3 tai =CH-CH2CH2CH3; R5 ja R$, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, -CH3, -CH2CH3 tai halogeeni, tai R5 ja Rg yhdessä muodostavat -0-CH2-0-sil lan fenyyliryhmän kahden vierekkäisen hiiliatomin välillä; sillä edellytyksellä, että - kun R^ on OH, R^ on H tai CH3 ja R3 on \ Rg 5 silloin R5 ja Rg eivät ole jiitaikaa vetyjä - kun R2, R2 ja R4 kaikki ovat vetyjä ja R3 on ^(3^—R^; silloin R5 ja Rg eivät ole yhtaikaa vetyjä.
Imidatsoiirenkaan tautomerian vuoksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat 4(5)-substituoituja imidatsolijohdannaisia.
US patentissa 2946804 kuvataan yhdisteet 4-( -difenyyli- hydroksimetyyli)-imidatsoli; 4-( £*,£<-difenyylihydroksimetyyli)-2-metyyli-imid at so li ja 4-(^,Oi-difenyylihydroksimetyyli)-5-metyyli-imidatsoli. Julkaisussa H. A. Staab et ai.: "Preparation and reactivity of imidazolides of aromatic sulfonic acids", Ann. Chem. 694, 91-7 (1966), Chem. Abstr. ref.nro 65:121940, kuvataan yhdiste 4- οζί^-difenyyl ime tyyli-imidat so li.
Mainituissa julkaisuissa ei ole kuitenkaan osoitettu mitään antihypertensiivistä tehoa näille yhdisteille.
Suomalaisessa hakemuksessa nro 802404 on kuvattu imidatsolijohdannaisia, joilla on verenpainetta alentava vaikutus ja mahahaa-vanestovaikutus, ja joiden kaava on N-η-X-—R1
/X
XRo
I J
H
3 77858 jossa Rj, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, bromi, fluori, metyyli, etyyli, metoksi, amino, hydroksi tai nitro, R^ On vety tai 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; X on C = 0 tai ^H-Re; Rc on vety, hydroksi tai I . . I ^ -0R6; ja R^ on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat rakenteellisesti suomalaisessa hakemuksessa 802404 esitetyistä yhdisteistä. Imidatsolin ja fenyylirenkaan väliseen hiiliatomiin on kytketty alkyyli-, alkenyyli- tai aryyliryhmä vetyatomin sijasta. Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat myös ominaisuuksiltaan hakemuksessa 802404 kuvatuista yhdisteistä ennen kaikkea siinä, että ne ovat o^-agonisteina huomattavasti potentimpia ja selek-tiivisempia. Ne ovat esim. tehokkaampia verenpainetta alentavia aineita, varsinkin oraalisesti annettuina.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I), muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, -·· sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.
Keksinnön mukaiset menetelmät koskevat esimerkiksi seuraavia ' kaavan I mukaisia yhdisteitä: 4-[ 0^,<Xf-bis(2-me tyyli fenyyl i)hydroks ime tyyli] imidatsoli 4-[ [£*-(2-metyylifenyyli)]-2-metyylibentsyyli]imidatsoli 4 77858 4-[3-dimetyyli fenyyli)]-«^-metyyli]hydroksimetyyliJ-imidat soli 4-[ OC-bis(2-metyylifenyyli)hydroksimetyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4-[[ o<-(2-metyylifenyyli)]-2-metyylibentsyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4-[ (o<-metyyli)-2,6-dimetyylibentsyyli]-imidat soli 4-[( oi-me tyyli)-2,3-d ime tyylibent syyli]-imidat soii 4-[(c<-butyyli)-2-metyylibentsyyli]-imidatsoli 4-(o<-metyyli-2-klooribentsyyli)imidat soli 4-[ ( o('-etyyli)-2,3-dimetyylibentsyyli] imidatsoli 1-(4-imidat solyyli)-1-(2,3-dimetyylifenyyli)etyleeni
Uusilla yhdisteillä on osoitettu olevan erinomaisia verenpainetta alentavia vaikutuksia. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että niillä on myöskin muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia kuten esimerkiksi antitromboottisia ja diureettisia vaikutuksia. Antimykoottisia ja antifungaalisia vaikutuksia on myöskin löydetty.
Vaikka kaikilla kaavan 1 mukaisilla ydisteillä on yllä mainittuja vaikutuksia, niin määrättyjä yhdisteryhmiä voidaan pitää muita parempina. Yhtä tällaista parempaa ryhmää voidaan kuvata kaavalla 1, jossa on vety, R3 on alkyyli ja R5 ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, metyyli, etyyli tai halogeeni.
Keksinnön mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on OH, valmistetaan esimerkiksi Grignard-reaktiolla, jonka mukaan imidatsolyyliketoni, jonka kaava on 0
II
1 L
H
5 77858 jossa Rj» R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, saatetaan reagoimaan aryylialkyylimagnesiumhalidin kanssa, jonka kaava on
Re^^MgRal jossa R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin ennen ja Hai on halogeeni, jolloin saadaan kaavan (11) mukainen yhdiste
H
jossa Rj, R2, r3, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin ennen.
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen voi olla esimerkiksi aryylialkyylimagnesiumbromidijohdannainen, joka valmistetaan saattamalla vastaava aryylialkyylibromidijohdannainen reagoimaan magnesiumin kanssa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat erilaiset eetterit, edullisesti tetrahydrofuraani.
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen valmistetaan tavanomaisella tavalla tiputtamalla aryyliaikyylimagnesiumhalidijohdannainen sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuräänillä peitettyjen magnesiumlastujen päälle reak-tioseokeen kiehumispisteessä. Kun Mg-lastut ovat reagoineet, seos jäähdytetään vähän ja 4-imidatsolijohdannainen lisätään kiinteässä muodossa pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktio-seos keitetään palautuksella kunnes 4-imidatsolijohdannainen on täydellisesti reagoinut. Reaktioaika vaihtelee yhden ja viiden tunnin välillä.
Toinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on Grinard-reaktio, jossa yhdiste, jolla on kaava (III) 6 77858 ^V^Ro I 1
H
jossa Rj - R5 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-jMgHal jossa R3 on alkyyli tai aryyli kuten aikaisemmin ja Hai on halogeeni.
Vielä yksi menetelmä kaavan (li) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on Grignard-reaktio, jossa imidatsolikarboksyylihapon alkyyliesteri, edullisesti metyyliesteri, jolla on kaava 0 N--—1-OCHo I 1
H
jossa R^ ja R2 ovat kuten aikaisemmin, saatetaan ensiksi reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on jossa R^ ja Rg ovat kuten aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (lii) mukainen yhdiste, joka saatetaan edelleen ilman eristystä reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R3MgHal jossa R^ merkitsee samaa kuin ennen.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on H voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (II) mukaisia yhdisteitä. Sopiva katalyytti on esim. palladium-hiili.
77858
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R3 ja yhdessä ovat ^h3 “CH2, -CH-CH3, *CH-CH2CH3, =C-CH3 tai =CH-CH2CH2CH3 valmistetaan lohkaisemalla vettä kaavan (II) mukaisista yhdisteistä OH -- jossa Rj, R2, R^ ja Rg ovat kuten aikaisemmin, R3 on alkyyli tai aryyli kuten ennen, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste nx^'nr2 Ä jossa Rj, R2, R3, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Rg on alkenyyli.
Vedenlohkaisu suoritetaan mieluimmin keittämällä sopivassa happamassa liuoksessa, esimerkiksi väkevässä suolahapossa tai kuumentamalla esimerkiksi kaliumvetysulfaatin kanssa.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan edelleen vedyttää palla-diumhiilen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia tyydyttyneitä yhdisteitä.
Yllä kuvatuissa Grignard-reaktioissa voidaan suojata imidatsoli-lähtoaineen vapaa typpiatomi eri tavoin. Sopivia suojaryhmiä ovat esimerkiksi bentsyyli, trifenyylisilyyli tai dialkoksi-metaani. Suojaryhmien poisto voidaan suorittaa eri tavoin riippuen käytetystä suojaryhmästä. Dialkoksimetaaniryhmiä voidaan esimerkiksi poistaa happamella hydrolyysilla, ja bentsyyliryhmä vedyttäen tai poistetaan natriumilla nestemäisessä ammoniakissa.
77858
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen valmistaa seuraa-van menetelmän mukaisesti. Lähtöaine, jonka kaava on (V) *12*13 r6*_ξΓ J VCH—έ—C —R2 (V) '-' *14 *15 jossa R2> *3» *5 Ja *6 ovat samaa kuin aikaisemmin; *12» *13» r14 ja r15» jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni, tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -O-alkyyli; tai jossa R^2 ja yhdessä voivat muodostaa ketoryhmän, tai *13 ia *15 voivat yhdessä muodostaa ketoryhmän, tai sekä Rj2 ja Rj4 että Rj3 ja Rj5 voivat samanaikaisesti muodostaa ketoryhmiä; saatetaan reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, joka lopputuotteeksi antaa imidatsolijohdannaisen, jonka kaava on: ./7^¾ jossa Rj, R2, R3, R5 ja Rg ovat samaa kuin ennen. Reagensseja, jotka reagoivat kuvatun lähtöaineen kanssa vastaavaksi imidatso-liksi, ovat esimerkiksi NH3 + CH20 (tai ammoniakin ja formaldehydin lähde): HN=C-NH2; H-!-0"-NH4+; HCONH2; Rj-I-N^; tai I^CHO ja NH3.
:*1
Kun R^ on vety käytetään edullisesti formamidia silloin, kun yllä mainituissa lähtöaineissa on bromin sijasta hydroksyyli-, amino- tai asetyyliryhmiä. Näissä tapauksissa käytetään ylimäärää formamidia, joka osittain toimii liuottimena. Tavallisesti reaktio suoritetaan formamidin kiehumispisteessä yhdestä viiteen tunnin ajan.
77858
Vielä yksi menetelmä kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi koskee seuraavien lähtöaineiden hydrausta: R' ' N-\_Aho XN-^-R2 tai Rl-/ | CH, R' ' jossa Y on kaavan (I) määrittämä aralkyyliryhmä ja R' ’ on aryy-li.
Hydraus suoritetaan sopivan katalyytin läsnäollessa vetyatmo-sfäärissä sekoittaen tai käyttäen metallista natriumia nestemäisessä ammoniakissa. Sopivia vedytyskatalyyttejä ovat esimerkiksi platinaoksidi, palladium-hiili ja Raney-nikkeli. Reaktiolämpöti-la vaihtelee lähtöaineista riippuen ja on yleensä 25 - 70”C.
Vielä yhden menetelmän mukaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan N-trialkyylisilyyli-imidateoli, jonka kaava on
O
• i
Y-Si-Y
.' : i
Y
jossa Y on alkyyliryhmä, edullisesti metyyli, reagoimaan aral-kyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on 77858 10
Rlj /- v R3 H-Hal jossa R^, R^ ja ovat samat kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeni Lewis-hapon, esimerkiksi titaanitetrakloridin, aluminium-kloridin tai sinkkikloridin, läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää esimerkiksi metyleenikloridia tai kloroformia. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneenlämpötilassa sekoittaen lähtöaineita 6-12 tuntia.
Vielä yhden menetelmän mukaan kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on v\ H R2 jossa Rj, R2, R5 ja Rg ovat kuten aikaisemmin ja R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, reagoimaan Grignard-reagenesin kanssa, jolla on kaava R3-CH2MgHal jossa R3 on sama kuin aikaisemmin. Reaktio suoritetaan tetra-hydrofuraani-tolueeniseoksessa keittämällä palautuksella. Tällöin lähtöaineen alkoksiryhmä korvautuu nukleofiilisessä substi-tuutioreaktiossa Grignard-reagenssilla.
Kuten yllä on esitetty yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja niiden on osoitettu omaavan erinomaisia verenpainetta alentavia ominaisuuksia.
77858
Kaavan (i) yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöosisesti tai oraalisesti. Tehokas määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla aikaansaadaan toivottua vaikutusta ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen, ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria, ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodoesa.
Kaavan I mukaisten imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyety-leeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoi-tiin reisilaskimoon tai annettiin intraperitonaalisesti ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Toisessa verenpainekokeessa käytettiin nukuttamat tornia Vistar spontaanihypertonia-rottia (SHR). Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti muoviletkun avulla mahaan. Verenpaine mitattiin hännästä epäsuoraa veretöntä menetelmää käyttäen.
Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30-40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.
12 77858
Yhdiste 4-[«* -metyyli)-2,6-dimetyylibentsyyli]imidatsoli, jonka ^50-arvo on 150 mg/kg, antoi 30 %:n verenpainelaskun annoksella 1-10 mg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostukseta.
Yhdiste 4-[<p< -metyyli)-2,3-dimetyylibentsyyli] imidatsoli , jonka ^50~arvo °n 40 mg/kg, aiheutti 55 %:n verenpainelaskun annoksella 10 pg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostuksesta. Annoksella 1 mg/kg p.o. yhdiste antoi 20 %:n verenpainelaskun, joka kesti vähintään 5 h.
Yhdiste 4-(oC-metyyli-2-metyylibentsyyli)imidatsoli, jonka LD^q on 100 mg/kg, antoi 20 %:n verenpainelaskun annoksella 0.3 mg/kg l.p. 30 min. annostuksesta.
Yhdiste 4-(<X-metyyli-2-klooribentsyyli)imidatsoli, jonka LDjg on 140 mg/kg, antoi 20 %:n verenpainelaskun annoksella 10 mg/kg i.v. 30 min. annostuksesta.
Yhdiste 1-(4-imidat solyyli)-l-(2,3-dimetyylifenyyli)etyleeni, jonka LDjg-arvo on 100 mg/kg, antoi 40 %:n verenpainelaskun annoksella 3 mg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostuksesta. Annoksella 10 mg/kg p.o. saatiin 20 %:n verenpainelasku. Vaikutusaika oli vähintään 8 h.
Yhdiste 4-( o£-etyyli-2,3-dimetyylibentsyyli)imidatsoli, jonka LD^g-arvo on 40 mg/kg, antoi 40 %:n verenpainelaskun annoksella 1 mg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostuksesta.
Kaavan 1 mukaisten verenpainetta alentavien yhdisteiden kliininen annostus on arvioitu 0.05 - 1 mg/kg päivässä.
Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty *h-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Perkin Elmer R24- tai Bruker WP80DS-laitteella ulkoista tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (£, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti vai multipletti.
77858
Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkloroformissa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksidissa. ^-NMR-spektrit määritettiin Bruker WP80DS-laitteella.
Massaspektrit on otettu Perkin Elmer RMU-6 E-laitteella "direct inlet"-systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.
14 77858
Esimerkki 1 4-[ o^,o(-bis(2-metyylifenyyli)-hydroksimetyyli]-5-metyyli-imidatsoli 4,9 g (0.2 mol) kuivia magnesiumlastuja peitetään 50 ml:lla kuivaa tetrahydrofuraania. Seos kuumennetaan kiehuvaksi ja liuos, joka sisältää 34 g (0.2 mol) 2-bromitolueenia 50 tnl:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään 50eC:een ja 9,3 g 5-metyyli-4-imidatsolikarboxyylihapon metyyliesteriä lisätään hitaasti pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen seosta keitetään 2 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan sekoittaen 300 ml:aan kylmää vettä, joka sisältää 15 ml väkevää rikkihappoa. Sekoitusta jatketaan vielä 15 min., jonka jälkeen seos suodatetaan. Happamesta liuoksesta erotettu sakka, joka on yhdisteen sulfaattisuola, uutetaan kloroformiin emäksisestä vesietanoli-liuoksesta. Haihdutuksen jälkeen raaka tuote kiteytetään asetonista, s.p. 169 - 171eC.
^-NMR (HCl-suola): 1.7 (s, 3H) , 2.1 (s, 6H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (m, 8H), 8.7 (s, 1H) MS: 292 (55 Z) , 274 (69 Z) , 259 (100 Z) , 232 (7 Z) , 217 (9 Z), 201 (52 Z), 199 (72 Z) , 167 (18 Z), 109 (63 Z)
Esimerkki 2 4-[ <?^,i<-bis(2 -metyylifenyyli)-hydroksimetyyli]imidat soli
Grignard-reagenssi valmistetaan käyttäen 68,4 g o-bromitolueenia ja 9,6 g Mg-1 astuja 200 ml:aea THF. Tähän liuokseen lisätään 12,6 g 4-imidatsolikarboksyylihapon metyyliesteriä 50“C:n lämpötilassa ja reaktioseos keitetään 5h. Sitten seos kaadetaan kylmään veteen, joka sisältää 60 ml väkevää suolahappoa. Tuotteen hydrokloridi suodatetaan, pestään kloroformilla ja kiteytetään isopropanolista; saanto 23 g (73 Z), s.p. 178 - 179*C. Emäksen vapauttaminen suoritetaan natriumhydroksidilla vesietanolissa, s.p. 138 - 140eC.
77858 iH-NMR (HCl-suola): 1.9 (s, 6H), 4.6 (s, 3H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (β, 8H), 8.7 (s, 1H)
Esimerkki 3 4-[[<X-(2-metyylifenyyli)-2-metyylibentsyyli]-imidatsoli Lähtöaine, 4-[ OC , ö< -bis(2-metyylifenyyli)hydroksimetyyli]-imidatsoli liuotetaan 100 ml:aan etikkahappoa. Lisätään 100 mg palladiumhiiltä (Pd/C) ja reaktioseos sekoitetaan voimakkaasti vetyatmosfäärissä noin 60°C:n lämpötilassa kunnes vetyä ei enää kulu. Seos suodatetaan ja haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Lisätään 70 ml vettä, ja tämä seos pestään kahdesti 20 ml :11a kloroformia. Vesifaasi tehdään emäksiseksi NaOH:lla ja uutetaan kloroformilla (3 x 40 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä (1 x 10 ml) ja kuivataan Na2SO^:lla. Liuos haihdutetaan kuiviin. Saanto 93 %, s.p. 228 - 231eC (etanolista). Ebiäs voidaan muuttaa hydrokloridiksi isopropanoli-etyyliasetaatissa.
Hydrokloridin s.p. on 245 - 254eC.
^H-NMR: 2.1 (s, 6H), 4.7 (s, 2H), 5.8 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (m, 8H), 8.7 (s, 1H)
Esimerkki 4 4-[ ^-(2-metyylifenyyli)- <^-(2-metyylibentsyyli)]-5-metyyli-imidatsoli
Yhdiste valmistetaan esimerkissä 3 kuvatun menetelmän mukaan käyttäen 4-[ OCt OC -bis-(2-metyylifenyyli)hydroksimetyyli]-5-metyyli-imidatsolia lähtöaineena. Saanto 79 %, s.p. 178 - 180eC (vesi-etanolista).
iH-NMR: 1.4 (s, 3H), 1.8 (s, 6H), 4.6 (s, 1H), 5.35 (s, 1H) , 7.1 (m, 8H), 7.15 (s, 1H)
Esimerkki 5 7 7 8 5 8 4-[[ ^ -(2,3-dimetyylifenyyli)- -metyyli]hydroksimetyyli]-imidatsoli; 1-(4-imidätsolyyli)-l-(2,3-dimetyylifenyyli)etyleeni j a 4-(Oi-inetyyli-2,3-dimetyylibentsyyli) imidatsoli 2.3- dimetyylimagnesiumbromidi valmistetaan peittämällä 4,9 g kuivia magnesiumiastuja 50 ml :11a tetrahydrofuraania. Seos kuumennetaan kiehuvaksi ja liuos, joka sisältää 37 g 2,3-dimetyyli-bromibentseeniä 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tiputtaen sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta keitetään vielä 30 min. Samalla tavoin valmistetaan metyylimagnesiumbromidi käyttäen 2,4 g mag-nesiumlastuja ja 9,5 g metyylibromidia tetrahydrofuraanissa.
12,6 g 4-imidatsolikarbokeyylihapon metyyliesteriä lisätään 100 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja seos lämmitetään sekoittaen noin 50°C:een. Tähän lisätään tiputtaen aikaisemmin valmistettua 2.3- dimetyylimagnesiumbromidi-liuosta ja välittömästi sen jälkeen metyylimagnesiumbromidiliuosta. Seos keitetään palautuksella useita tunteja. Sen jälkeen haihdutetaan noin puolet liuotti-mesta pois. Seos jäähdytetään ja kaadetaan sekoittaen 350 ml:aan kylmää vettä, joka sisältää 50 ml väkevää rikkihappoa. Sekoitusta jatketaan vielä 15 min. ja seos suodatetaan.
Suodoksen pH säädetään lievästi emäksiseksi ja seos uutetaan kolmesti 50 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleeniklori-di-uutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka sisältää raakaa 4-[[c>^-(2,3-dimetyylifenyyli)-c*-metyyli]-hydroksimetyyli]imidatsolia puhdistetaan edelleen pylväskroma-tografiällä silikageelissa uuttaen pylvästä kloroformi-metanoli-seoksella. Kuumentamalla saatu tuote kaliumvetysulfaatill a 136eC:n lämpötilassa saadaan l-(4-imidatsolyyli)-l-(2,3-dimetyy-lifenyyli)-etyleeniä.
7785 8 1h-NMR (HCl-suola): 2.104 (s, 3H), 2.313 (s, 3H), 5.187 (s, 2H), 5.358 (s, 1H), 6.106 (s, 1H), 7.03-7.22 (m, 4H), 8.98 (s, 1H) 13C-NMR (HCl-suola): Signaalit, ppm: 18.073, 21.857, 118.789, 119.455, 127.961, 129.475, 132.230, 135.802, 136.498, 136.892, 137.921, 139.949, 140.070
Emäksen s.p.: 137 - 140*C.
4-(<* -metyyli-2,3-dimetyylibentsyyli)imidatsoli saadaan vedyt tä-mällä käyttäen Pd/C-katalyyttiä 2-N suolahapossa kuten edellä.
^-NMR (HCl-suola): 1.708 (d, 3H), 2.370 (leveä s, 3H), 4.688 (q, 1H), 4.933 (s, 2H), 7.079-7.263 (m, 3H), 7.361 (s, 1H), 8.780 (s, 1H) l3C-NMR (HCl-suola): Signaalit, ppm: 16.529, 21.917, 22.462, 34.662, 117.881, 126.660, 128.385, 131.079, 135.650, 136.952, 140.161, 140.163, 142.855
Samaa menetelmää käyttäen valmistettiin esimerkiksi seuraavat yhdisteet:
4-(c*'-metyyli-2,6-dimetyylibentsyyli)imidatsoli, s.p. (oksalaat-ti); 98 - 99eC
4-(od-etyyli-2,3-dimetyylibentsyyli)imidatsoli, s.p. (hydro-kloridi): 175 - 177*C
Esimerkki 6 18 77858 4-[(<X-metyyli)-2,6-dimetyylibentsyyli]imidatsoli
Seokseen, joka sisältää 1,4 g N-(trimetyylisilyyli) imidatsolia ja 1,6 ml titaanitetrakloridia 20 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisättiin liuos, joka sisälsi 1,7 g l-kloori-l-(2,6-dimetyylife-nyyli)etaania 10 ml:ssa kuivaa kloroformia. Viiden tunnin sekoituksen jälkeen huonelämpötilassa reaktioseos kaadettiin veteen, pestiin eetterillä ja neutraloitiin natriumvetykarbonaatilla. Suodatuksen ja metyleenikloridi-uuttauksen jälkeen saatiin 4-[(o^-metyyli)-2,6-dimetyylibentsyyli]-imidatsoli, saanto 33 X.
^-NMR: ^CDd3 11.4 (1H, leveä), 7.19 (1H, s), 6.83 (3H, s), 6.56 (1H, s), 4.52 (2H,q 6), 2.11 (6H, s), 1.63 (3H,d 6)
Hydrokloridin s.p.: 208 - 210“C.
13C-NMR (hydrokloridi): £ CD3OD 139.8 (1C, s), 139.1 (1C, s), 137.6 (2C, s), 134.9 (1C, d), 130.8 (2C, d), 128.4 (1C, d), 116.6 (1C, d), 32.8 (1C, d), 20.6 (2C, q), 17.0 (1C, q)
Samalla menetelmällä valmistettin yhdisteet: 4-( oi.-metyyli-2-metyylibentsyyli) imidatsoli. S.p. (hydrokloridi): 156 - 160eC.
^-NMR (hydrokloridi): 1.63 (d, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.52 (q, 1H), 5.10 (s, H20), 6.9 - 7.2 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 8.83 (d, 1H) 4-(£*-metyyli-2,3-d ime tyylibent syyli)imid at so 1i 19 7 7 8 5 8 I3c-NMR (hydrokloridi): 16.529, 21.917, 22.462, 34.662, 117.881, 126.660, 128.385, 131.079, 135.650, 136.952, 140.161, 140.161, 142.855 4-( O^· -metyyl i-2-klooribentsyyli) im id at soli. Oksalaatin s.p. 214 - 216 ®C.
Esimerkki 7 4-(©<(-etyyl i-2,3-dimetyylibentsyyli) imidatsol i 6.0 g 4-[ C^-(2,3-dimetyylifenyyli)etoksimetyyli]-imidatsolia liuotettiin tolueeniin. Tähän liuokseen lisättiin 22.8 g etyyli-magnesiumbromidia te trahydrofuraanissa ja seos keitettiin palautuksella 20 h. Tämän jälkeen seos kaadettiin kylmään suolahappoon ja suurin osa orgaanisia liuottimia haihdutettiin pois. Seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä, laimealla natriumhydroksidilla ja vedellä ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös, joka oli raakaa tuotetta, puhdistettiin pylväskromato-grafialla silikageelissä uuttaen pylvästä kloroformi-metanoli-seoksella. Saadun tuotteen sulamispiste oli 173 - 176®C (hydrokloridi).
Esimerkki 8 a) l-bentsyyli-5-[ [ °<-(2,3-dimetyylifenyyli)-0<'-inetyyli]-hydrok-simetyyli]imidatsoli
Valmistetaan 2,3-dimetyylifenyylimagnesiumbromidiliuos tetrahyd-rofurääniin antamalla 2,3-dimetyylibromibentseenin (9,7 g) reagoida magnesiumlastujen (1,2 g) kanssa 50 ml:ssa tetrahydro-furaania. Liuos jäähdytetään n. 20®C:een ja se tiputetaan sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa on 3,5 g 5-(l-bentsyyli-imidatsolyyli)metyyliketonia. Lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan vielä yli yön huoneen lämpötilassa ja se kaadetaan happamaan veteen.
20 77858
Osa tetrahydrofuräänistä haihdutetaan, jolloin tuote kiteytyy.
Se suodatetaan, pestään vedellä ja käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa. Saanto 3,6 g.
b) 4-(£*-metyyli-2,3-dimetyylibentsyyli)imidatsoli
Edellisessä vaiheessa saatu l-bentsyyli-5-[[^*-(2,3-dimetyyli-fenyyli)-c^-metyyli]hydroksimetyyli] imidatsoli (24,6 g) liuotetaan 100 mlraan 2M suolahappoa, johon on lisätty 20 ml etanolia. Lisätään 10 %:n palladiumhiiltä katalysaattoriksi ja sekoitetaan reaktioseosta 60°C:ssa vetyatmosfäärissä kunnes vedyn kulutus lakkaa. Reaktioseos suodatetaan ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidil la. Tuote uutetaan metyleenikloridiin , joka pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutetaan kuiviin ja raakaemäksestä, joka on Öljy, tehdään hydrokloridi etyyliasetaatissa HCl-etyyliasetaatilla. Saanto 9,0 g, s.p. 165-170*0.
Esimerkki 9
Yhdistetään 25,6 g l-bromi-3-(2,3-dimetyylifenyyli)-3-raetyyli-2-propanonia ja 100 ml formamidia. Seosta keitetään sekoittaen 5 tuntia. Jäähdytetään ja lisätään 300 ml vettä. Tehdään happamaksi suolahapolla ja lisätään 200 ml etyyliasetaattia. Suodatetaan ja orgaaninen £aasi erotetaan. Vesifaasi pestään vielä 100 ml :11a etyyliasetaattia. Vesifaasin pH säädetään sitten emäksiseksi natriumhydroksidilla (pH n. 10). Tuote uutetaan metyleenikloridiin, joka pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutusjäännös, joka on raakatuote emäksenä, liuotetaan pieneen määrään isopropanolia. Lisätään HCl-etyyliasetaattia ja jäähdytetään. Suodatetaan. Saadaan 7,8 g 4-[( o*-metyyli)-2,3-dimetyylibentsyyli]-imidatsolin hydroklori-dia, s.p. 165-170*0.
i
Claims (2)
- 77858 Patenttivaatimus Analog iamenetelmä terapeuttisesti arvokkaiden imidat soli johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on —c——(Tyy-,—Rg M ^4 (i) H jossa Rj on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R2 on H tai CH3; R3 on -CH3, -CH2CH3, -CH2Ch2CH3, -CH-CH3, -CH2Ch2Ch2CH3 taiSvJ^Rg; ja on H tai OH; tai R3 ja muodostavat yhdessä »CH2, /Ch3 »CH-CH3, =CH-CH2-CH3, -C-CH3, tai “CH-CH2CH2CH3; R5 ja Rg, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H, -CH3, -CH2CH3 tai halogeeni tai R5 ja Rg muodostavat yhdessä -0-CH2_0-sillan fenyyliryhmän kahden vierekkäisen hiiliatomin välillä; sillä edellytyksellä, että - - kun R^ on OH, Rj on H tai CH3 ja R3 on Rg ; ; ·.: silloin R5 ja Rg eivät ole yhtaikaa vetyjä : R5 - kun Rp R2 ja R4 ovat kaikki vetyjä ja R3 on (C')) R^i silloin Rg ja Rg eivät ole yhtaikaa vetyjä '-' . . ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 77858 22 a) imidatsolyylike töni, jonka kaava on 0 N—j—<?-Ro -cl H jossa Rj ja R2 ovat samat kuin aikaisemmin ja R3 on alkyyli tai aryyli kuten yllä, saatetaan reagoimaan aryyl imagnesium-halidijohdannaisen kanssa, jonka kaava on jossa R5 ja Rg ovat kuten aikaisemmin ja Hai on halogeeni, jolloin muodostuu kaavan (i) mukainen yhdiste, jossa R^ On OH, b) yhdiste, jonka kaava on r2 i jossa R^-Rg ovat samat kuin aikaisemmin, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R3MgHal jossa R3 On alkyyli tai aryyli kuten aikaisemmin ja Hai on halogeeni, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Ϊ /rl# *: ιϊ— I \ ·: H R2 josta lopuksi lohkaistaan vettä, edullisesti KHSO^:lla, 77858 c) imidatsolikarboksyylihapon alkyyliesteri, jonka kaava on 0 H—s—i-OR' <z, H jossa Rj ja Rj ovat samat kuin aikaisemmin ja R1 on alkyyli, saatetaan ensiksi reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jonka kaava on R6^T^^y-MgHal jossa ja Rg Ovat samat kuin aikaisemmin, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on N-^^Ro I 1 H joka sen jälkeen saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jonka kaava on R3MgHal jossa Rj on alkyyli tai aryyli kuten aikaisemmin, jolloin saadaan yhdiste, josta lopuksi lohkaistaan vettä, yhdiste, jonka kaava on li R2 77858 24 jossa Rj, R2, R5 ja R$ ovat samat kuin aikaisemmin ja R3 on alkyyli tai aryyli kuten aikaisemmin, pelkistetään katalyyt-tisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on vety, e) N-trialkyylisilyyli-iraidatsoli, jonka kaava on -,Ν*·—^ Y—Si—Y jossa Y on alkyyli, edullisesti metyyli, saatetaan Lewis-hapon läsnäollessa reagoimaan aralkyylihalogenidin kanssa, jonka kaava on jossa R3, R5 ja ^ ovat samat kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeni, £) saatetaan lähtöaine, jonka kaava on i3 f12 f13 R6—^y/ 1cn-c-^-R2 *14 R15 jossa
- &2> R3» r5 ja ovat samat kuin aikaisemmin; jossa r12» r13» r14 Ja r15» j°tRa voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -O-alkyyli; tai jossa Rj2 ja R^4 yhdessä muodostavat ketoryhmän, tai Rj^ ja R^ yhdessä muodostavat ketoryh-män, tai sekä R^ ja että Rj3 ja Rjj muodostavat samanaikaisesti ketoryhmiä; reagoimaan ammoniakin ja formaldehydin (tai ammoniakki- ja formaldehydilähteen), ammoniumformiaatin tai formamidin kanssa, 25 77858 g) hydrataan yhdiste, jonka kaava on R' ' iil·, y 1 Y Rj-/ jP tai R1~^V i«2 R' ' jossa Y on kaavan (I) määrittämä aralkyyliryhmä ja R' ' on aryyliryhmä, h) yhdiste, jonka kaava on R <T^ H NR2 jossa Rp R2, R5 ja merkitsevät samaa kuin ennen ja R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, saatetaan reagoimaan Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava R3-CH2MgHal jossa R3 on sama. kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on H, tai i) yhdiste, jonka kaava on CR, OH λ-' I- 26 7 7 8 5 8 jossa R'1 on aryyli, hydrataan, jolloin saadaan ^ldiste, jonka kaava on \/R5 I 2 H jossa Rj, R2, R3, R5 ja Rg merkitsevät samaa kuin ennen, ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolak-si. 27 77858 Analogi for far and e för framställning av terapeutiskt värdefulla imidazolderivat med formeln ... i 2 där R^ är H eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer; R2 är H eller CH3; R3 'är >ch3 -CH3, -CH2Ch3, -CH2CH2CH3> —eli——CH3, -CH2CH2CH2CH3 eller /r>K^ \\jry Rg; och R^ är H eller OH; eller R3 och bildar til 1— /Ch3 sammans “CH2, =CH-CH3, ”CH-CH2~CH3, “C—CH3, eller “CH-CH2Ch2Ch3; R5 och Rg, aom kan vara likadana eller olika, är H, -CH^, -CH2CH3 eller halogen eller R5 och Rg bildar tillsammane en -0-CH2~0-brygga mellan tva närliggande kolatomer i fenylgruppen; under förutsättningen, att - när R^ är OH, Rj^ är H eller CH3 och R3 är ^?^-Rg ; dl är R5 och Rg inte samtidigt väte - när Rj , R2 och R^ är alla väte och R3 är \(/j)—Rg! dl är R5 och Rg inte samtidigt väte och deras icke-toxiska farmaceutiskt acceptable syraaddit ions-ealter, kännetecknat därav, att 77858 28 a) en imidazolylketon med forme In 0 N—-___c!-FU <JL H där Rj och R2 är samma som tidigare och R3 är en alkyl eller aryl 90m ovan, omsättes med ett arylmagnesiumhalidderivat med formeIn där Rj och Rg 'är som fbrut, och Hal är halogen, varvid bildas en forening med formeln (I), där R4 är OH, b) en forening med formeln N—’^"’"‘Ro i H där Rj-Rg är samma som tidigare, omsättes med en forening med formeln R3MgHal där R^ är alkyl eller aryl sisom tidigare och Hal är halogen, varvid erhälles en forening med formeln OH /-v _ R5 I \ fr&n vilken slutligen avspjälkee vatten, fordelaktigt med khso4, 29 77858 c) en imidazolkarboxylsyraalkylester med formeln 0 II , N------C-OR H d’ar Rj och är samma som tidigare och R' är alkyl, forst omsattes med ett Grignard-reagens med formeln dar R^ Och är samma som tidigare, varvid erhalles en förening med formeln H som darefter omsattes med ett Grignard-reagens med formeln R3MgHal dar R3 ar alkyl eller aryl slsom tidigare, varvid erhalles en förening fr&n vilken slutligen avspjälkes vatten, d) en förening med formeln S .yrr^:: i \ 30 77858 där Rp R2, R5 Och Rg är samma soin tidigare och R3 är alkyl eller aryl soin tidigare, reduceras katalytiskt tili en Fdrening med formeln I, där R^ är väte, e) N-trialkylsilylimidazol med formeln ΛΪ·— i Y—Si—Y Y där Y är alkyl, fördelaktigt metyl, omsättes i närvaro av en Lewis-eyra med en aralkylhalogenid med formeln där R3, R5 och Rg är samma som tidigare och Hai är halogen, f) man omeätter ett utg&ngsmaterial med formeln \ j>3 fl2 «13 _ %JjlV>-fcH—fc—i—R2 '-' *14 *15 där R2, R3, R5 och Rg är samma som tidigare; där Rj2> Rj3» R^ och R15» som kan vara likadana eller olika, är väte, hydroxi, halogen eller O-alkyl med 1-7 kolatomer; eller där R^2 och Rj^ tilleammans bildar en ketogrupp, eller R13 och R^j tillsammans bildar en ketogrupp, eller saväl Rj2 °ch Rj^ som Rj3 och Rjj bildar ketogrupper; med ammoniak och formaldehyd (eller en ammoniak- och formaldehydkälla), * ' ammoniumformiat eller formamid, 31 77858 g) man hydrerar en forening med formeln <£........<x 4h2 I·· där Y är en enligt fonnel (I) definierad aralkylgrupp och R'' är en arylgrupp, h) man oras at ter en forening med formeln if—N. H dar , R2, R5 och Rg är samma som tidigare och R är en alkyl .· med 1-4 kolatomer, med ett Grignard-reagens med formeln R3-CH2MgHal där R3 är samma som tidigare, varvid erhllles en forening med formeln (I), där är H, eller i) en forening med formeln N /R2 a CHo OH x' i"
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI861716A FI78474C (fi) | 1981-07-10 | 1986-04-24 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8121333 | 1981-07-10 | ||
| GB08121333A GB2101114B (en) | 1981-07-10 | 1981-07-10 | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822140A0 FI822140A0 (fi) | 1982-06-15 |
| FI822140L FI822140L (fi) | 1983-01-11 |
| FI77858B FI77858B (fi) | 1989-01-31 |
| FI77858C true FI77858C (fi) | 1989-05-10 |
Family
ID=10523160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822140A FI77858C (fi) | 1981-07-10 | 1982-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4544664A (fi) |
| EP (1) | EP0072615B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5818365A (fi) |
| KR (1) | KR860001864B1 (fi) |
| AT (1) | ATE17121T1 (fi) |
| AU (1) | AU554125B2 (fi) |
| BG (1) | BG60763B2 (fi) |
| CA (1) | CA1184559A (fi) |
| DD (1) | DD207713A1 (fi) |
| DE (1) | DE3268111D1 (fi) |
| DK (2) | DK158307C (fi) |
| FI (1) | FI77858C (fi) |
| GB (1) | GB2101114B (fi) |
| HK (1) | HK8289A (fi) |
| HU (1) | HU187773B (fi) |
| IE (1) | IE53244B1 (fi) |
| IL (1) | IL66271A (fi) |
| NO (1) | NO160439C (fi) |
| NZ (1) | NZ201176A (fi) |
| SG (1) | SG65388G (fi) |
| SU (1) | SU1241990A3 (fi) |
| UA (1) | UA5557A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA824875B (fi) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023182903A1 (ru) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Способ получения медетомидина и его производных |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| US4482723A (en) * | 1983-04-11 | 1984-11-13 | Pfizer Inc. | Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles |
| CA1238640A (en) * | 1984-06-18 | 1988-06-28 | Kenneth S. Hirsch | 4(5)-substituted imidazoles |
| US4661508A (en) * | 1984-06-18 | 1987-04-28 | Eli Lilly And Company | Aromatase inhibiting α,α-diphenyl-4(5)imidazole-methanes or -ethanes |
| US4605661A (en) * | 1984-06-18 | 1986-08-12 | Eli Lilly And Company | Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles |
| FI844786A0 (fi) * | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| US4600683A (en) * | 1985-04-22 | 1986-07-15 | International Business Machines Corp. | Cross-linked polyalkenyl phenol based photoresist compositions |
| GB8626287D0 (en) * | 1986-11-04 | 1986-12-03 | Ucb Sa | Substituted 1h-imidazoles |
| FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
| GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2215206B (en) | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| GB8810067D0 (en) | 1988-04-28 | 1988-06-02 | Ucb Sa | Substituted 1-(1h-imidazol-4-yl)alkyl-benzamides |
| US5439928A (en) * | 1989-03-30 | 1995-08-08 | Orion-Yhtyma Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB2229719B (en) * | 1989-03-30 | 1992-04-29 | Farmos Oy | Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5151526A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 4-[1-(1-naphthalenyl)ethyl]-1H-imidazole, method of making and use as an anesthetic |
| DE4033042A1 (de) * | 1990-10-18 | 1992-05-07 | Joseph Heinz W Dr | Verwendung von 4,5 - disubstituierten imidazolen zur herstellung von antimykotischen oder fungiziden mitteln |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2256135B (en) * | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| US5401851A (en) * | 1992-06-03 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
| SE9302333D0 (sv) * | 1993-07-06 | 1993-07-06 | Ab Astra | New compounds |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| UA64751C2 (uk) | 1997-06-25 | 2004-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти) |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| US6231594B1 (en) | 1999-08-11 | 2001-05-15 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| WO2001030764A1 (fr) * | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Alcools de phenyl-1-(1h-imidazol-4-yl) substitues en position 1, procede de preparation et utilisation de ces derniers |
| US6582457B2 (en) * | 2001-02-15 | 2003-06-24 | Radiant Medical, Inc. | Method of controlling body temperature while reducing shivering |
| AU2004218115A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogenous heterocyclic derivative having 2,6-disubstituted styryl |
| CA2637308C (en) * | 2006-01-27 | 2014-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders |
| EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| US20080146523A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| BRPI0811781A2 (pt) | 2007-05-23 | 2014-11-11 | Allergan Inc | Compostos de ((fenil) imidazolil)metilquinolinila terapêuticos. |
| PL2155733T3 (pl) | 2007-05-23 | 2013-02-28 | Allergan Inc | Cykliczne laktamy do leczenia jaskry lub podwyższonego ciśnienia śródgałkowego |
| GB2453982B (en) * | 2007-10-24 | 2009-09-16 | Norbrook Lab Ltd | Chemical process for the preparation of Medetomidine |
| US7902247B2 (en) | 2008-01-09 | 2011-03-08 | Allergan, Inc. | Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| AU2009205539B2 (en) | 2008-01-18 | 2013-12-05 | Allergan.Inc | Substitued-aryl-(imidazole)-methyl)-phenyl compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN101921234B (zh) * | 2009-06-12 | 2012-05-30 | 中国中化股份有限公司 | 一种制备美托咪啶的方法 |
| WO2011070069A1 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-16 | I-Tech Ab | Process for preparation of medetomidine |
| CN101805294B (zh) * | 2010-01-12 | 2015-06-10 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 盐酸右美托咪定关键中间体的制备 |
| RU2448095C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Способ получения детомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| RU2448094C1 (ru) * | 2010-12-09 | 2012-04-20 | Олег Геннадьевич Еремин | Улучшенный способ получения медетомидина или его нетоксичных фармацевтически приемлемых солей |
| WO2013014428A1 (en) | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Cambrex Karlskoga Ab | New processes for preparing 4-substituted imidazoles |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ES2557638T3 (es) * | 2012-05-08 | 2016-01-27 | Lonza Ltd | Método para la preparación de 2-(2,3-dimetilfenil)-1-propanal |
| WO2012172119A2 (en) * | 2012-05-08 | 2012-12-20 | Lonza Ltd | Method for the preparation of medetomidine |
| DK2847173T3 (en) * | 2012-05-08 | 2016-04-04 | Lonza Ag | METHOD OF PRODUCING Medetomidine |
| MY165118A (en) * | 2012-06-28 | 2018-02-28 | Lonza Ag | Method for preparation of 2-(2,3-dimethylphenyl)-1-propanal with chloroacetone |
| WO2013011157A1 (en) | 2012-06-28 | 2013-01-24 | Lonza Ltd | Method for preparation of medetomidine with chloroacetone |
| CN105764496B (zh) | 2013-10-07 | 2020-09-25 | 帝国制药美国公司 | 用于经皮递送非镇静量的右旋美托咪啶的方法和组合物 |
| KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| TWI704933B (zh) | 2013-10-07 | 2020-09-21 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 |
| CN104447562A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-03-25 | 宁波天衡药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的新方法 |
| EP3291808A1 (en) | 2015-05-06 | 2018-03-14 | I-Tech AB | Medetomidine for use in controlling parasitic crustaceans on fish |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| CN105884691B (zh) * | 2016-06-02 | 2017-08-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备右美托咪定及其中间体的方法 |
| WO2018065288A1 (de) | 2016-10-07 | 2018-04-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz |
| TW201837026A (zh) | 2017-01-10 | 2018-10-16 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 作為除害劑之雜環衍生物（二） |
| KR102515694B1 (ko) | 2017-01-10 | 2023-03-29 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체 |
| PT3601446T (pt) | 2017-03-29 | 2021-07-20 | I Tech Ab | Artigo anti-incrustação |
| CN108872431B (zh) * | 2018-07-09 | 2021-03-23 | 成都倍特药业股份有限公司 | 一种检测4-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)-1h-咪唑或/和其盐酸盐的方法 |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN111217756B (zh) * | 2019-12-11 | 2022-03-11 | 南京亿华药业有限公司 | 一种盐酸右美托咪定的制备方法 |
| CN113896684A (zh) * | 2020-07-06 | 2022-01-07 | 复旦大学 | 一种美托咪定的制备方法 |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1981
- 1981-07-10 GB GB08121333A patent/GB2101114B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-06-15 FI FI822140A patent/FI77858C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 NO NO822183A patent/NO160439C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 IE IE1602/82A patent/IE53244B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-02 EP EP82303496A patent/EP0072615B1/en not_active Expired
- 1982-07-02 DE DE8282303496T patent/DE3268111D1/de not_active Expired
- 1982-07-02 AT AT82303496T patent/ATE17121T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-06 CA CA000406694A patent/CA1184559A/en not_active Expired
- 1982-07-06 AU AU85628/82A patent/AU554125B2/en not_active Expired
- 1982-07-06 NZ NZ201176A patent/NZ201176A/en unknown
- 1982-07-07 KR KR828203024A patent/KR860001864B1/ko active
- 1982-07-07 DK DK304382A patent/DK158307C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 US US06/396,000 patent/US4544664A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-08 IL IL66271A patent/IL66271A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-08 JP JP57119692A patent/JPS5818365A/ja active Granted
- 1982-07-08 ZA ZA824875A patent/ZA824875B/xx unknown
- 1982-07-09 UA UA3463047A patent/UA5557A1/uk unknown
- 1982-07-09 DD DD82241554A patent/DD207713A1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-09 HU HU822248A patent/HU187773B/hu unknown
- 1982-07-09 SU SU823463047A patent/SU1241990A3/ru active
-
1985
- 1985-03-19 US US06/713,654 patent/US4639464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-29 DK DK630486A patent/DK160610C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-11 US US07/141,810 patent/US4826864A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-30 SG SG653/88A patent/SG65388G/en unknown
-
1989
- 1989-01-26 HK HK82/89A patent/HK8289A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098382A patent/BG60763B2/bg unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023182903A1 (ru) | 2022-03-22 | 2023-09-28 | Общество с ограниченной ответственностью "ВИК-здоровье животных" | Способ получения медетомидина и его производных |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. | |
| EP0024829B1 (en) | 4-benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| LU84011A1 (fr) | 2-phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-ones antidepressives | |
| FI73415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. | |
| FI76568C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
| US4738979A (en) | α2 -blocking derivatives of imidazole | |
| EP0081324B1 (en) | Substituted pharmacologically acitve imidazole derivatives and their preparation and use | |
| DE69705324T2 (de) | N-hydroxyharnstoffderivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen | |
| US4202892A (en) | Biocidal methyladamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1301174C (en) | Substituted 1h-imidazoles | |
| EP0376223A2 (en) | Azaazulene derivative, process for preparing the same, and antiallergic agent and antiinflammatory agent containing the same | |
| EP0064820A1 (en) | Substituted imidazole and imidazoline derivatives and their preparation and use | |
| EP0002066B1 (en) | 2-adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL168452A (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| Lee et al. | Reactions of nitrilium salts. I. With sodium and dimethylammonium azide | |
| EP0638568A1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5332743A (en) | Benzyl and benzhydryl alcohols | |
| US4140858A (en) | 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-(disubstitutedaminomethyl)indoles and a method for their production | |
| JPS6252740B2 (fi) | ||
| FI80451C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaenbara as-triazino/6,1-a/isokinolinium-derivat och isomerer daerav. | |
| EP0030371A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
| US4598149A (en) | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents | |
| FI78474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. | |
| HUT59107A (en) | Process for producing new 4(5)-imidazole derivatives having aromatase inhibiting activity and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPS5823396B2 (ja) | １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |