FI73415B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73415B FI73415B FI810250A FI810250A FI73415B FI 73415 B FI73415 B FI 73415B FI 810250 A FI810250 A FI 810250A FI 810250 A FI810250 A FI 810250A FI 73415 B FI73415 B FI 73415B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- sub
- hydrogen
- dimethylphenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
7341 5 1 Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 4-substituoitujen imidat-solijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutista aktiva 4-substituerade imidazolderivat 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmiä uusien 4-substituoitujen imidatsolijohdannaisten, sekä niiden myrkyt tornien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näillä uusilla imidatsolijohdannaisilla on arvokkaita farmakologisia 10 ominaisuuksia; erityisesti niillä on verenpainetta alentava vaikutus .
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava N-^X-(CH2)n-/0V~"Rl
U
H R4 R3 20 jossa Rj, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, metyyli tai etyyli, R4 on vety tai metyyli; X on C - O tai CH-R5; R5 on vety tai hydroksi; ja n on kokonaisluku 1-4, sillä edellytyksellä, että kun n on l ja X on -CHj-, 25 niin Rj, R2, R3 ja R4 eivät kaikki voi olla vetyjä.
7341 5 1 Lukuisia antihypertensiivisiä vaikutuksia omaavia aineita tunnetaan ennestään. Farmakologisen mekanismin mukaan ne voidaan jakaa seuraaviin ryhmiin: 5 1. Diureetit, esim. tieniilihappo (U,S.-patentti 3,758,606), metolatsoni (U.S.-patentti 3,360,518) ja bumetaniidi (U.S.-patentti 3,634,583); 2. Sentraalien <?^-adrenergisten reseptorien stimulantit, esim.
10 klonidiini (U.S.-patentti 3,202,660), imidatsolijohdannaiset (Jen et ai., J.Med.Chera. 0-975) 90), guanabents ( saksal . 0LS 1 802 364), BS 100-141 (ranskal. patentti 1 584 670), tiamenidiini (saksal. OLS 1 941 761 ), guanat sodi ini (brit- til. patentti 1 216 096) ja guanetidiini (U.S.-patentti 15 2,928,829); 3. £<.-adrenergisiä reseptoreita salpaavat aineet, esim. pratso-siini (U.S.-patentti 3,511,836); 20 4. 13-adrenergisiä reseptoreita salpaavat aineet, esim. proprano- loli (U.S.-patentti 3,337,628) ja metoprololi (saksal. patentti 2 106 209); 5. Dopamiini-l3-hydroksylaasi-inhibiittorit, esim. bupikomiidi 25 (saksal. OLS 2 217 084); 6. Noradrenaliinia depletoivat aineet, esim. MJ 10459-2 (Mathier et ai., J.Med.Chem. 16 (1973) 901); 30 7. Reniini-angiotensiini systeemin inhibiittorit, esim. sarala- siini (saksal. patentti 2 127 393); 1
Perifeeriset vasodilaattorit, esim. minoksidiili (U.S.- patentti 3,644,364).
3 73415 1 Kaavan I mukaisia yhdisteitä lähellä olevista 4-substituoid uista aryylialkyyli-imidatsolijohdannaisista vain 4-[2-(fenyyli)-etyyli]-imidatsoli (C.A. 56: 14256a, C.A. 60: 14495e) ja 4— [ 2— (3' ,4'-dimetoksifenyyli)-etyyli]-5-metyyli-imidatsoli (C.A.
5 74:142135z) on aikaisemmin kuvattu. Tekniikan tason mukaan näil lä yhdisteillä ei ole mitään farmaseuttista käyttöä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (i), muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten, 10 että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditiosuolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.
15
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on havaittu omaavan erinomaisia verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Alustavat kokeet ovat osoittaneet, että ne myöskin omaavat muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi |3-salpaa-20 via, anti-tromboottisia ja diureettisia vaikutuksia.
Vaikka kaikilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on yllä mainitut vaikutukset, niin joitakin yhdisteryhmiä voidaan pitää muita parempina. Seuraava rakennekaava kuvaa yhtä sellaista erikoisen 25 hyvää ryhmää: jj-1—CH-(CH2)n-^Q\-R'1 <N^'R,4 R’2 (II) 30 H R'3 jossa R5 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin; R’j, R'2, ja R'3 ovat vety, kloori, metyyli tai etyyli; ja R'4 on vety tai metyyli. Erikoisen edullisia ovat ne kaavan (II) mukaiset yhdis-35 teet, joissa R'j, R'2> R'3 ja R5 merkitsevät samaa kuin ennen ja R*4 on vety.
4 73415 1 β-salpaavaa vaikutusta on havaittu erityisesti kaavan (II) mukaisissa yhdisteissä, joissa R^ on hydroksi, R'i, R<2 Ja R'3 ovat samoja kuin aikaisemmin ja R'4 on metyyli.
5 Diureettista vaikutusta on havaittu erityisesti kaavan (il) mukaisissa yhdisteissä, joissa R5 on hydroksi, R'i» R'2 Ja R>3 ovat samoja kuin ennen ja R'^ on vety.
Erään keks innönmukaisen menetelmän mukaan kaavan (I) mukaiset 10 yhdisteet, joissa X on -CHOH- tai -CO-, valmistetaan Grignard reaktiolla, jossa imidatsolialdehydiä, jonka kaava on: or 13 \ H \ jossa R^ merkitsee samaa kuin ennen, saatetaan reagoimaan aryy-lialkyylimagnesiumhalogenidijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: 20
Rl~7^-Ä\ ' 7 (CH2>nMgHal R3'"*'-' 25 jossa Rj, R2, R3 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeniatomi. Tämä reaktio antaa paitsi odotettua tuotetta, jossa X on -CHOH-, myöskin vastaavaa tuotetta, jossa X on -C0-.
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen voi olla esimerkiksi 30 aryylialkyylimagnesiumbromidijohdannainen, joka valmistetaan saattamalla vastaava aryylialkyylibromidijohdannainen reagoimaan magnesiumin kanssa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat erilaiset eetterit, edullisesti tetrahydrofuraani.
5 73415 1 Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen valmistetaan tavanomaisella tavalla tiputtamalla aryylialkyylihalidijohdannainen sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tetrahyd-rofuraanilla peitettyjen magnesiumlastujen päälle reaktioseoksen 5 kiehumispisteessä. Kun Mg-lastut ovat reagoineet, seos jäähdytetään vähän ja 4-imidatsoiialdehydijohdannainen lisätään kiinteässä muodossa pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktioseos keitetään palautuksella kunnes 4-imidatsoiialdehydijohdannainen on täydellisesti reagoinut. Reaktioaika vaihtelee yhden ja vii-10 den tunnin välillä. Reaktiossa käytetään vähintään kaksi ekvivalenttia aryylialkyylimagnesiumhalidia yhtä 4-imidatsolialdehydi-ekvivalenttia kohti, koska viimeksi mainittu yhdiste sisältää aktiivista vetyä, joka sitoo osan Grignard reagenssista.
15 Yllä kuvattu Grignard-reaktio, jossa lähtöaineena käytetään 4-imidatsoiialdehydijohdannaista, on yllättävä ja uusi menetelmä imidatsolijohdannaisten syntetisoimiseksi. Menetelmä on yllättävä tekniikan tasoon verrattuna. Siten esimerkiksi julkaisussa Deulofeu et ai., J. Org. Chera., 1949, 915 sanotaan, ettei 4-20 imidatsoiialdehydi reagoi metyylimagnesiumjodidin kanssa, siis Grignard-reaktiossa.
Lisäksi on yllättävää, että yllä kuvatussa Grignard-reaktiossa muodostuu yhdiste, jonka kaava on (III): 25 li 7oV-Ri R3
30 H
jossa Rj, R2, R3, R4 ja n ovat samoja kuin ennen. Määrä kaavan (lii) mukaista yhdistettä, joka voidaan eristää reaktioseokses-ta, riippuu johdannaisen rakenteesta, reaktioajasta ja käytetys-35 tä Grignard-reagenssimäärästä.
6 73415 1 Esim. kun puolitoista ekvivalenttia pitempiketjuista Grignard-reagenssia saatetaan reagoimaan aldehydijohdannaisen kanssa käyttäen suhteellisesti lyhyempiä reaktioaikoja kuin tavallisesti, noin puolesta tunnista kahteen tuntiin, niin kaavan (III) 5 mukaista yhdistettä voi muodostua niinkin paljon kuin 50 % eristetyn tuotteen määrästä.
Toinen menetelmä, jossa valmistetaan kaavan (i) mukaisia yhdisteitä, joissa X on -CH0H-, koskee kaavan (lii) raukaisen yhdis-10 teen pelkistystä kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -CH0H-. Pelkistys suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi käyttäen natriumboorihydridiä etanolissa.
Kaksivaiheisessa menetelmässä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 15 valmistamiseksi, joissa X on -CH2~, lohkaistaan ensimmäisessä vaiheessa vettä kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä, jossa X on -CH0H-, jolloin muodostuu kaavan (IV) mukainen yhdiste: N---CH=CH-(CH2)nr-/Q)~R2 20 II \\ (IV) r3 jossa Rj, R2, R·} ja merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n' on 0-3 25 ja toisessa vaiheessa hydrataan kaavan (IV) mukainen yhdiste kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on -CH2~.
Vedenlohkaisu suoritetaan mieluimmin keittämällä sopivassa hap-30 pamassa liuoksessa, esimerkiksi väkevässä suolahapossa. Toisessa vaiheessa hydraus sopivasti suoritetaan huoneen lämpötilassa hyvällä sekoituksella yllä mainitussa happamassa liuoksessa katalyytin läsnäollessa vetyatmosfäärissä. Sopivia katalyytteja ovat esimerkiksi platinaoksidi, palladium-hiili tai Raney-35 nikkeli.
7 73415 1 Edelleen voidaan kaavan (i) raukaiset yhdisteet, joissa X on -CH2“, valmistaa formamidin reaktiolla bentseenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: jossa Rj, R2 ja R3 ja n merkitsevät samaa kuin ennen ja Q on 10
A
-CH-(j:-R4
Hai 15 jossa R4 ja Hai ovat samoja kuin ennen. Reaktio suoritetaan edullisesti keittämällä bentseenijohdannaista voimakkaasti for-mamidissa, jolloin reaktioaika vaihtelee riippuen käytetyistä yhdisteistä. Reaktioaika on tyypillisesti 0,5 - 8 tuntia.
20 Edelleen eräässä menetelmässä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH2~, valmistamiseksi hydrolysoidaan vastaava yhdiste, jonka kaava on: li r3 Γ 30 jossa Rj, R2, R3, 84 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti keittämällä lähtöaine, N-asyloitu imidatsolijohdannainen epäorgaanisen hapon vesiliuoksessa kunnes reaktio on mennyt loppuun.
8 73415 1 Vielä yksi menetelmä kaavan (i) mukaisten yhdisteiden, joissa X on -CH2-, valmistamiseksi koskee seuraavien lähtöaineiden hyd-rausta: 5 ί~T-CH2~(CH2)n(Q^R2 I \
ch2 X
R12 10 tai ^12 f"2 /r\
._.CH2-(CH2>-/ OH
f f 15 N-1-R4 R3 jossa , R2, R3, ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja R^2 on aryyliryhraä. Hydraus suoritetaan sopivan katalyytin läsnäollessa vetyatmos fäärissä sekoittaen tai käyttäen metallista 20 natriumia nestemäisessä ammoniakissa. Sopivia katalyyttejä ovat esimerkiksi platinaoksidi, palladium-hiili ja Raney-nikkeli. Reaktiolämpötila vaihtelee lähtöaineista riippuen ja on yleensä 25-70°C.
25 Seuraavan menetelmän mukaan valmistetaan yhdisteitä, joissa on vety ja X on -CH2~. Lähtöaine, jonka kaava on (V): R1------V R8 R9 R2-£0)—CH2-(CH2)n-^ - (J-H (V) 30 R3--^c— Rl0 R11 jossa Rj, R2, R3 ja n ovat samoja kuin aikaisemmin; Rg, Rg, Rjq ja Rjj, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat vety, hyd-roksi, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia sisältävä -0-alkyyli, tai 35 jossa Rg ja Rjq yhdessä voivat muodostaa ke toryhmän, tai Rg ja R^l voivat yhdessä muodostaa ketoryhmän, tai sekä Rg ja R^g että Rg ja R^ voivat samanaikaisesti muodostaa ketoryhmiä; 9 73415 1 saatetaan reagoimaan formamidin tai formamidiinin kanssa, joka lopputuotteeksi antaa imidatsolijohdannaisen, jonka kaava on: "-jpCHr(Cl2)„_/Qy«i
U
H
jossa Rj, R2» R3 ja n ovat samoja kuin ennen.
10
Sopivan reagenssin valinta vaihtelee lähtöaineesta riippuen. Esimerkiksi, kun lähtöaine on haloketoni tai haloaldehydi, esimerkiksi kun Rg ja Rjq yhdessä muodostavat ketoryhmän, Rg on bromi ja Rjj on vety, tai kun Rg ja R^j muodostavat ketoryhmän, 15 Rg on bromi ja Rjq 0n vety, niin on edullista saattaa lähtöaine reagoimaan formamidin kanssa 4-aryylialkyyli-imidatsolin saami-seks i.
Samaten on edullista käyttää formamidia reagenssina sellaisissa 20 tapauksissa, jolloin bromin asemasta edellä mainituissa lähtöaineissa on hydroksyyli tai asetyyliryhmä. Näissä esimerkeissä formamidia käytetään ylimäärin ja toimii osittain liuottimena. Yleensä reaktio suoritetaan formamidin kiehumispisteessä reak-tioajan ollessa 1-5 tuntia.
25
Yllättävä piirre yllä mainitussa reaktiossa on se seikka, että hydroksiaeetaalilähtöaineet, esimerkiksi yhdisteet, joiden kaava on:
Rl___v OH j)-al kyl
30 R2-1 J-CH2(CH2)nCH-C-H
R3 —— I)-ai kyl hyvin helposti reagoivat formamidin kanssa vastaaviksi imidatso-leiksi (katso esimerkki 35c).
'» 7341 5 1 Kaavan (V) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkeissä 35(a) ja (b) kuvataan menetelmiä erilaisten kaavan (V) mukaisten lähtöaineiden valmistamiseksi, jotka esimerkit vain valaisevat menetelmiä, joita voidaan käyttää 5 haluttujen lähtöaineiden valmistamiseksi.
Kuten yllä on esitetty yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä, farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja 10 niiden on havaittu omaavan erinomaisia verenpainetta alentavia ominaisuuksia imettäväisillä. Tämä vaikutus tekee näistä imidat-solijohdannaisista erinomaisen käyttökelpoisia korkean verenpaineen hoidossa. Alustavat kokeet ovat osoittaneet, että niillä on muitakin farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi 13-salpaavia, 15 anti-tromboottisia ja diureettisia vaikutuksia.
Kaavan (I) mukaiset isomeeriset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai 20 oraalisesti. Tehokas määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla aikaansaadaan toivottua vaikutusta ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, imet-25 täväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
Eräs tehokkaimmista verenpainetta alentavista johdannaisista on 4-[2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli, jonka päivit-30 täinen annos yleensä on n. 0,3-0,7 mg/kg imettäväistä.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, 35 sukroosia, gelatiinia ja agaria ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä.
Il 11 7341 5 1 Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.
5 Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa 10 ainetta injisoitiin reisilaskimoon ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Toisessa verenpainekokeessa käytettiin nukuttamattornia Vistar spontaanihypertonia-rottia (SHR). Tutkittavaa yhdistettä annet-15 tiin oraalisesti muoviletkun avulla mahaan. Verenpaine mitattiin hännästä epäsuoraa veretöntä menetelmää käyttäen.
Edelleen eräässä kokeessa käytettiin 3 kuukautta vanhoja SHR koiraspuolisia rottia verenpainetta alentavan vaikutuksen osoit-20 tamiseksi 4 viikon ajanjakson aikana. Tutkittavaa johdannaista annettiin päivittäin jokaiselle rotalle juomavedessä ja verenpaine mitattiin hännästä standardisähkömenetelmällä.
Lieätesteissä tutkittiin antihypertensiivistä vaikutusta koiril-25 la. Näissä testeissä annettiin kerta-annoksia intravenöösisesti ja verenpaine mitattiin valtimon- ja laskimonsisäisesti.
|3-salpaava vaikutus määritettiin in vitro seuraavasti: Marsun sydämen eteinen eristettiin. Yhdisteen estävä vaikutus isoprena-30 liinilla indusoituun eristetyn sydämen eteisen kromotrooppiseen ja ionotrooppiseen toimintaan mitattiin. Anti-tromboottinen vaikutus tutkittiin in vitro. Yhdisteen estävä vaikutus ADPrllä ja kollageenilla indusoituun trombosyyt tien aggregaatioon mitattiin. Kokeessa käytettiin lehmän trombo9yyttejä. 1,2 ml:aan 35 plasmaa, joka sisälsi 250000 trombosyyttiä/mm^, lisättiin 50 yi tutkittavan yhdisteen liuosta. 10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin- joko ADP:tä tai kollageenia.
12 734 1 5 1 Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidimetrieesti (A* 605 mm). Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli noin 7 kuukautta ja paino 30-40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.
5 4-[2—(2',61-dimetyylifenyyli)-etyylil-imidatsoli, jonka LD50 arvo on 60 mg/kg i.v., aiheutti siten yllä kuvatussa verenpaine-tutkimuksessa normaalipainoisilla nukutetuilla rotilla rekisteröitävän verenpaineen alenemisen annoksella 30 yg/kg i.v. Annok-10 sella 100 yg/kg verenpaineen lasku oli aivan selvä ja annoksella 300 yg/kg verenpaineen lasku oli keskimäärin 20 % sydämen lyön-titiheyden alenemisen ollessa keskimäärin 15 %. Vaikutuksen kestoaika oli ainakin 60 min (jonka jälkeen määritys keskeytettiin). Koska LD50 hiirillä on 60 mg/kg i.v., voidaan päätellä, 15 että terapeuttinen alue on hyvin leveä. Kun yhdisteen verenpai-nevaikutusta määritettiin hereillä olevilla SHR-rotilla, havaittiin, että verenpaineen aleneminen oli noin 15 % annoksella 3 mg/kg p.o. ja 20 % annoksella 5 mg/kg p.o. tunnin jälkeen annostuksesta. Verenpainevaikutustestissä 4 viikon jaksoina spontaa-20 nihypertoniarotilla saatiin tulokseksi, että päivittäinen 250 yg/kg p.o. annos aiheutti merkittävän verenpaineen alenemisen. Samanaikaisesti suoritetuissa toksikologisissa kokeissa havaittiin, että yhdisteen päivittäinen 10 mg/kg annostus ei antanut mitään toksisia oireita. Myöskin näistä kokeista voidaan siis 25 päätellä, että yhdisteen terapeuttinen alue on hyvin leveä.
Lisäksi havaittiin verenpaineen alenemisen olevan tasainen ja pitkäaikainen tehdyissä kokeissa. Koirakokeissa havaittiin, että 30 yg/mg i.v. annos antoi 20 % pitkäaikaisen verenpaineen ale-30 nemisen.
Yhdiste 4-(2-(2'-metyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli, jonka LD^q on 50 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 25 % verenpaineen laskun mitattuna tunnin jälkeen annostuksesta, annoksen ollessa 10 35 mg/kg p.o. Vaikutuksen kestoaika oli pitkä, ainakin 6 tuntia (jonka jälkeen määritys keskeytettiin).
11 13 7341 5 1 Yhdisteellä 4-[2-(2',6'-dikloorifenyyli)-etyyli]-imidatsolilla, jonka LD5Q on 50 mg/kg i.v. hiirillä, oli verenpaineen aleneminen 30 % annoksella 0,4 mg/kg i.v. mitattuna 30 minuuttia annostuksesta.
5
Yhdisteellä 4-(3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli, jonka LD50 on 25 mg/kg i.v. hiirillä, saatiin seuraavat tulokset yllä mainituissa kokeissa: verenpaineen aleneminen annoksella 100 yg i.v. oli 13 % 30 min. annostuksesta ja 18 % annoksella 10 10 mg/kg p.o. tunnin jälkeen annostuksesta. Vaikutuksen kesto aika oli pitkä, esimerkiksi viimeksi mainitussa tapauksessa ainakin 6 tuntia.
Yhdiste 4-[4-(2',6'-dimetyylifenyyli)-butyyli]-imidatsoli, jonka 15 LDjq on 135 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti noin 10 % verenpaineen laskun annoksella 10 mg/kg p.o. (tunti annostuksen jälkeen).
Yhdisteellä 4-(2-(2'-kloorifenyyli)-hydroksietyyli]-imidatsoli, jonka LDjq on 110 mg/kg i.v. hiirillä, verenpaineen aleneminen 20 oli 30 % 30 minuuttia annostuksen jälkeen annoksella 0,7 mg/kg i .v.
Yhdiste 4-(2-(21,6'-dimetyylifenyyli)-hydroksietyyli]-imidatso-li, jonka LD50 on 130 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 25 % veren-25 paineen alenemisen annoksella 0,1 mg/kg i.v. mitattuna 30 min. annostuksen jälkeen.
Yhdiste 4-(2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-oksoetyyli]-imidatsoli, jonka LDjq on 150 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 15 X verenpai-30 neen alenemisen annoksella 20 mg/kg p.o. tunti annostuksen jälkeen.
Yhdiste 4-[2-(2' ,3'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli, jonka LD5Q on 45 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti 20 X verenpaineen ale-35 nemieen annoksella 1 mg/kg i.v. 30 min. annostuksen jälkeen. 20 % sydämen lyöntitiheyden aleneminen saatiin annoksella 3 mg/kg i.v. 30 min. annostuksen jälkeen.
14 7341 5 1 Yhdiste 4-[2-(2',6'-dietyylifenyyli)etyyli]-imidatsoli, jolla on LD50 60 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti verenpaineen alenemisen jo annoksella 0,03 - 0,1 mg/kg i.v. 20 % verenpaineen aleneminen mitattiin 30 min. annostuksen jälkeen annoksen ollessa 1-3 mg/kg 5 i.v.
|3-salpaajakokeessa aiheutti yhdiste 4-[2-(2' ,6'-dikloorifenyy-li)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli väkevyydessä 1 yg/ml 68 %-sen isoprenaliinilla indusoidun kronotrooppisen vaikutuksen 10 estymisen ja 59 %-sen isoprenaliinilla indusoidun ionotrooppisen vaikutuksen estymisen. Yhdiste oli β^-selektiivinen. LD^g °li 75 mg/kg hiirillä.
Antitromboosikokeessa estivät yhdisteet 4-[2-(2' ,6'-dimetyyli-15 fenyyli)-etyyli]-5-metyyli-imidatsoli, 4-[2-(2',6'-dikloori- fenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli ja 4—[2—(2' ,6' — dietyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli kollageenilla indusoitua trombosyyttien aggregaatiota täydellisesti ja ADP:llä indusoitua aggregaatiota selvästi.
20
Yhdisteellä 4-[2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidatsoli oli 161 %-nen diureettinen vaikutus rotilla (5 tuntia annostuksesta) annoksella 4 mg/kg i.p. injektiolla. Ennen koetta rotat olivat paastonneet yli yön ja saaneet 10 ml vettä juuri 25 ennen injektiota. Tämä yhdiste on osoittautunut vaikuttavaksi myöskin diureesitesteissä koirilla.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä.
30 Näissä esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR-spektrometri set siirtymät, NMR-spektrit on ajettu Perkin Elmer R24-laitteella ulkoista tetrametyylisilaanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (<^, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, trip-35 letti, vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä.
15 7341 5 1 Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkloroformissa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksidissä. Esitetyt ^c-NMR-spektrit on ajettu JeolFX-100 laitteella.
5
Massaspektrit on ajettu Perkin Elmer RMU-laitteella "direct inlet"-systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhteyteen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat frag-10 mentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.
Esimerkki 1 15 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 4,8 g kuivia Mg-lastuja peitetään 100 ml:lla kuivaa tetrahydro-furaania. Seos lämmitetään kiehuvaksi ja liuos, joka sisältää 20 42,6 g 2-(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-bromietaania 100 ml:ssa kui vaa tetrahydrofuraania, tiputetaan sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseos keitetään vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään 50eC:een ja 7,0 g 4-imidatsolialdehydiä lisätään hitaasti pienissä erissä. Lisäyk-25 sen jälkeen seosta keitetään 5 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 200 ml:aan kylmää vettä, joka sisältää 20 ml väkevää suolahappoa. Pienemmän tilavuuden saamiseksi osa tetrahydrofuraanista tislataan pois ja korvataan vedellä. Seos pestään 2 x 50 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään alkaali-30 seksi natriumhydroksidiliuoksella (pH noin 8). Muodostunut sakka pestään vedellä ja lisätään 100 ml:aan 4N NaOH ja seosta sekoitetaan voimakkaasti tunnin ajan. Sakka suodatetaan, pestään moneen kertaan vedellä ja kuivataan. Raakatuote kiteytetään vesi-etanoliseokseeta, jolloin saadaan 10,1 g tuotetta, jonka 35 s.p. on 157-158®C.
16 7341 5 1 1H-NMR: 2.3 (m, 2H), 2.6 (s, 6H), 3.0 (m, 2H), 5.15 (t, 1H), 5.45 (s, 2H)7.25 (s, 3H) , 7.35 (s, 1H), 8.0 (s, 1H) MS: 230 (21 X) , 212 (20 X) , 197 (13 X), 133 (11 X), 124 5 (7 X), 119 (18 X), 118 ( 23 X), 117 (18 X), 115 (11 X), 111 (98 X), 98 (100 X), 97 (69 X), 95 (8 X), 93 (7 X), 91 (21 X), 82 (27 X), 81 (10 X)
Esimerkki 2 10 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-oksopropyyli]-imidatsoli
Suoritetaan niinkuin esimerkki 1 paitsi, että käytetään 9,6 g 4-imidatsolialdehydiä. pH:ssa noin 8 muodostuva sakka lisätään 15 4N natriumhydroksidilluokseen ja seosta sekoitetaan voimakkaasti tunnin aikana ja suodatetaan. Suodos neutraloidaan suolahapolla ja sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto raakaa tuotetta on 9,5 g, s.p. 132-148*0. Tuote muutetaan hydroklo-ridiksi etyyliasetaatissa. S.p. 172-178*0.
20 ^-NMR (HCl-suola): 2.35 (s, 6H) , 3.1 (s, 4H) , 4,55 (s, 2H), 7.0 (s, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)
Esimerkki 3 25 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 2,3 g 4—[3—(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-ok8opropyyli]-imidatsolia liuotetaan 20 mitään etanolia. 1,0 g natriumboorihydridiä lisä-30 tään sekoittaen huoneen lämpötilassa. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutetaan kuiviin. 30 ml vettä lisätään jäännökseen ja saatu seos sekoitetaan ja jäähdytetään. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Saanto on 2,1 g 4—[3—(21,6'-dimetyylifenyylij-l-hydroksipropyyli]-35 iraidatsolia.
Il 17 7341 5 1 Esimerkeissä 4-27 käytetään esimerkissä 1 kuvattua menetelmää paitsi, että 2-(21,6'-dimetyylifenyylij-l-bromietaanin sijasta käytetään vastaavaa (substituoitu fenyyli)-l-bromialkaania ja esimerkeissä 13, 14, 16, 18, 19, 20 ja 27 käytetään 5-raetyyli-4-5 imidatsolialdehydiä 4-imidatsolialdehydin sijasta.
Esimerkki 4 4— 13—(2 ' ,4 ,-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 10 S.p. 70-74*C (vesi-etanolista) ^-NMR: 2.0 (m, 2H) , 2.2 (s, 6H), 2.6 (m, 2H), 4.5 (t, 1H) , 5.2 (s, 2H), 6.9 (m, 4H), 7.6 (s, 1H) 15
Esimerkki 5 4-(1-h ydroks i-3-fenyyli propyyli)- im id at so1i 20 S.p. 144-146*C (vedestä), hydrokloridin s.p. 153-155*C (isopropanolieta).
: 1H-NMR: 2.25 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 4.75 (t, 1H), 5.15 (s, 2H) 7.0 (s, 1H), 7.25 (s, 5H), 7.65 (s, 1H) 25 MS: 202 (8 %), 181 (13 X), 183 (6 X), 169 (3 X), 156 (3 X), 115 (4%), Hl (10 X), 98 (100 X) , 97 (76 %) , 91 (16 X), 82 (7 X)
Esimerkki 6 30 4—[3—(2',3'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli S.p. 130-134*0 35 ^H-NMR (HCl): 2.1 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 4.85 (t, 1 H), 5.1 (s, 2H), 6.95 (s, 3H) , 7.4 (s, 1H), 8.7 (s, 1H) 18 7341 5 1 Esimerkki 7
4-[3-(3 '-metyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 5 S.p. 104-106°C
^-NMR: 2.15 (m, 2H) , 2.3 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 4.7 (t, 1H) , 5.1 (s, 2H), 7.0 (m, 5H), 7.6 (s, 1H).
10 Esimerkki 8 4-[3-(4'-metyyli fenyyli)-l-hydroksi propyyli]- imIdat soii S.p. 120-124°C 15 1H-NMR: 2.2 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.65 (m, 2H) , 4,75 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.05 (m, 5H), 7.65 (s, 1H).
Esimerkki 9 20 4-[3-(2'-metyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. on 164-166eC (isopropanoli-etyyliasetaatista) 25 ^-NMR (HCl-suola): 1.9 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 2.55 (m, 2H), 4.6 (s, 3H), 4.8 (t, 1H), 7.0 (s, 4H), 7.2 (s, 1H), 8.5 (s, 1H) .
Esimerkki 10 30 4-[5-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipentyyli]-imidatsoli
S.p. 129-134eC
35 ^H-NMR (trifluorietikkahappoa lisätään): 1.2-1.9 (m, 6H), 2.5 (s, 6H), 4.3 (t, 1H), 5.5 (s, 2H), 6.8 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.65 (s, 1H)
II
19 7341 5 1 Esimerkki 11 4-[2-(2'-kloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidat soli 5 Hydrokloridin s.p. on 164-167*0 ^H-NMR (trifluorietikkahappoa on lisätty): 3.85 (d, 2H) , 5.1 (t, 1H), 5.5 (2H), 7.0 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.65 (s, 1H) 10 Esimerkki 12 4-[2-(2',6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidatsoli S.p. 138-141*C. Hydrokloridin s.p. 201-203*0 (vedestä) 15 ^-NMR (HC1-suola): 3.4 (d, 2H), 4.8 (s, 3H), 5.2 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.3 (s, 3H), 8.75 (s, 1H)
Esimerkki 13 20 4-[2-(2'-kloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli ^-NMR (HCl-suola): 1.65 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 4.6 (s, 3H), 5.0 (t, 1H), 7.0 (m, 4H), 8.4 (s, 1H) 25
Esimerkki 14 4-[2-(2',6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli 30
Hydrokloridin s.p. 193-195*0 (vedestä), emäksen s.p. 172-174*0.
^-NMR: 1.5 (s, 3H), 3.3 (d, 2H), 4.3 (s, 2H), 5.1 (t, 1H), 7.0 (s, 3H), 8.4 (s, 1H) 20 7341 5 1 Esimerkki 15 4-[2-(3'-metyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-iraidatsoli 5 Hydrokloridin s.p. 142-145*0 1H-NMR (HC1-suola): 2.2 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 4.65 (s, 3H), 5.05 (t, 1H), 6.9-7.2 (m, 5H), 8.55 (s, 1H).
10 Esimerkki 16 4—[3—(2 *,6 *-dimetyyli fenyyli)-l-hydroksipropyyli]-5-raetyyliini id at so li
15 Hydrokloridin s.p. 166-168°C
H-NMR (HC1-suola): 2.1 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 4.8 (s, 3H), 6.8 (s, 3H), 8.6 (s, 1H) 20 Esimerkki 17 4-[2-(21,6'-diraetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidat soli
Hydrokloridin s.p. 179-181*0 25 1H-NMR: 2.2. (s, 6H), 3.2 (d, 2H), 4.7 (s, 3H), 5.05 (t, 1H), 7.1 (s, 3H), 7.2 (s, 1H), 8.6 (s, 1H)
Esimerkki 18 30 4-(3-fenyyli-l-hydroksipropyyli)-5-metyyli-imidatsoli Emäksen s.p. 134-136*0.
Il 21 7341 5 1 Esimerkki 19 4-[2-(2',3'-dimetyylifenyyli)-1-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli 5
Emäksen s.p. 167-171*0, hydrokloridin s.p. 173-175°C.
Esimerkki 20 10 4-(2-fenyyli-1-hyd roks ie t yy1i)-5-me t yyli-im id a t soii
Emäksen s.p. 111-120*0, hydrokloridin s.p. 154-156*0.
Esimerkki 21 15 4-[3-(21,4',6,-trimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 153-155*0 (isopropanolista).
20 Esimerkki 22 4-[2-(4'-metyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidatsoii
Emäksen s.p. 152-154*0 (isopropanolista).
25
Esimerkki 23 4-[3-(4'-etyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 30 Hydrokloridin s.p. 124-129*0 (etyyliasetaatista).
Esimerkki 24 4-(2-fenyyli-l-hydroks ietyyli)-imidat soli 35
Emäksen s.p. 155-157*0 (isopropanolista).
22 734 1 5 1 Esimerkki 25 4-[4-(2',6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksibutyyli]-imidat8oli 5 Emäksen s.p. 53-55“C.
Esimerkki 26 4-[2-(2'-metyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidatsoli 10
Emäksen s.p. 149-151*C (isopropanolista). Hydrokloridin s.p. 176-178°C (etanolista).
Esimerkki 27 15 4-(2-(2',6'-diraetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 177-179*0.
20
Esimerkki 28 4-(3-(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoii 25 10 g 4-(3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatso- lia keitetään palautuksella 100 ml:ssa väkevää suolahappoa 10 tuntia. Liuos jäähdytetään ja uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään 10 %:sella natriumhydroksidiliuoksel-la, sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. 30 Jäännös, joka on raakaa tuotetta, puhdistetaan pylväskromatogra-fialla käyttäen Merck'in käänteisfaasikolonnia ja kolonni eluoi-daan metanolilla. Tuotteen s.p. on 162-168°C (hydrokloridina etyyliasetaatista).
35 1H-NMR (HCl-suola): 1.9 (s, 6H) , 3.1 (d, 2H), 4.65 (s, 2H) , 5.5-6.1 (m, 2H) , 6.5 (s, 1H), 6.6 (s, 3H), 8.35 (s, 1H).
23 7341 5 1 Esimerkki 29 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli 5 5 g 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatso- lia keitetään palautuksella 5 tuntia 50 ml:ssa väkevää suolahappoa. Liuos jäähdytetään, 0,2 g 10 %:sta palladium-hiiltä lisätään ja reaktioseosta ravistetaan voimakkaasti vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa niin kauan kuin vetyä kuluu. Seos suodate-10 taan sen jälkeen ja suodos tislataan kuiviin. 50 ml vettä lisätään ja liuos uutetaan kloroformilla. Kloroformiuute pestään vedellä, sitten n. 5 %:sella natriumhydroksidiliuoksella ja lopulta vedellä ja haihdutetaan kuiviin.
15 Raaka tuote liuotetaan tolueeniin ja HCl-etyyliasetaattia lisätään hydrokloridin saostamiseksi. Saanto 3,8 g (82 %); s.p.
185-187eC (vedestä).
^-NMR (HCl-suola): 1.3 (m, 2H) , 1.9 (s, 6H) , 2.3 (m, 4H) , 4.6 20 (s, 2H), 6.6 (s, 3H), 6.65 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
13H-NMR (HCl-suola): MS: 214 (18 %), 133 (7 %), 119 (13 X), 117 (7 %) , 115 (6 %) , 25 105 (5 %), 95 (90 l), 91 (13 %), 82 (100 %), 81 (91 %).
Esimerkeissä 30-34 käytetään esimerkin 29 mukaista menetelmää paitsi, että 4—13—(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-30 imidatsolin sijasta käytetään vastaavaa 4-[(substituoitu fenyy-li)-l-hydroksialkyyli]-imidatsolia ja esimerkissä 34 käytetään 4-[2-(21,6'-dimetyylifenyyli)-1-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidät solia.
1 Esimerkki 30 « 73415 4-[3-(21,4'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli 5 1H-NMR: 1.9 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 6.7-7.05 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 11.9 (s, 1H)
Esimerkki 31 10 4—[3—(3'-metyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli ^-NMR: 2.0 (m, 2H) , 2.2 (s, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 6.75 (s, 1H) , 7.0 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 11.7 (s, 1H) 15 Esimerkki 32 4 — [3—(2',3'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli ^-NMR: 2.0 (m, 2H), 2.1 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 4H) , 20 6.8-7.1 (m, 4H), 7.5 (s, 1H), 13 (s, 1H)
Esimerkki 33 4-[5-(2',6'-dimetyyli fenyyli)-pentyyli]-imidatsoli 25 ^-NMR: 1.45 (m, 6H) , 2.2 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 6.7 (s. 1H), 6.9 (s, 3H), 7.9 (s, 1H), 11.8 (s, 1H)
Esimerkki 34 30 4-[2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-5-metyyli-imidat8oli Hydrokloridin s.p. 244-247*C.
35 ^H-NMR: 1.99 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.88 (t, 4H), 4.99 (s, 2H), 7.04 (s, 3H) , 8.62 (s, 1H).
25 7341 5 1 Esimerkki 35 4-(2-(2’,6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli 5 a) 2-(2' ,6'-dimetyylifenyyli)-etyyliglyoksaali-dietyyliasetaali 9 g Mg-lastuja peitetään 400 ml :11a kuivaa tetrahydrofuraania ja seos lämmitetään kiehuvaksi. Seokseen lisätään sitten 2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-bromietaania sellaisella nopeudella, että 10 kiehuminen on tasaista. Kun Mg-lastut ovat reagoineet, jäähdytetään Grignard-reagenesia sisältävä liuos huoneenlämpöiseksi, Reaktioseos tiputetaan sitten 3 tunnin aikana jäähdytettyyn (0-5eC) liuokseen, joka sisältää dietoksietikkahappopiperidinyy-liamidia (80,8 g) 200 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Lisäyk-15 sen jälkeen reaktioeeosta sekoitetaan kaksi tuntia noin 5°C:ssa. Seos kaadetaan sen jälkeen kylmään 2 % rikkihappolluokseen (1000 ml). Liuos uutetaan tolueenilla ja yhdistetyt tolueeniuut-teet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös painaa n. 95 g. Jäännös tislataan alennetussa paineessa. Esifrak-20 tio, joka tislautuu alle 120®C/0,6 mraHg, heitetään pois ja jäännös, n. 66 g, on raakaa 2—(2’,6'-dimetyylifenyyli)-etyyli-glyoksaali-dietyyliasetaalia, jota puhdistamatta käytetään vaiheessa b).
25 b) 1,l-dietoksi-2-hydroksi-4-(21,6'-dimetyylifenyyli)-butaani 66 g raakaa 2-(2',6'-dimetyylifenyylil-etyyliglyoksaali-dietyy-liasetaalia liuotetaan 250 ml:aan etanolia ja 5,0 g natriumboo-rihydridiä lisätään pienissä erissä lämpötilan ollessa alle 30 30®C. Lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan yli yön huoneen läm pötilassa. Noin 100 ml etanolia tislataan pois ja 300 ml vettä lisätään. Liuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatil la ja haihdutetaan kuiviin. Saanto on n. 60 g vaaleanpunertavanruskeata 35 öljyä, joka käytetään suoraan vaiheessa c).
26 734 1 5 1 c) 4- [2-(2 1 ,6 '-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidat soli 6,0 g öljyä edellisestä vaiheesta ja 150 ml formamidia yhdistetään ja sekoitetaan 150e:ssa. Samanaikaisesti johdetaan amraoni-5 akkikaasua liuokseen 6 tuntia. Seos jäähdytetään huoneenlämpöiseksi ja 400 ml vettä lisätään. Väkevää suolahappoa lisätään jäähdyttäen kunnes pH on 3-4. Liuos pestään tolueenilla, jäähdytetään ja pH säädetään 10-12 20 %:sella natriumhydroksidiliuok-sella. Seos uutetaan kloroformilla ja yhdistetyt kloroformiuut-10 teet uutetaan 10 %:sella etikkahappoliuoksella. Yhdistetyt etikkahappouutteet tehdään alkaaliseksi 20 %:sella natriumhyd-roksidiliuoksella (pH 10-12) jäähdyttäen. Tuote uutetaan kloroformiin ja yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin 15 saadaan 4-[2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidat8oli emästä, noin 24 g.
Hydrokloridi valmistetaan liuottamalla emäs etyyliasetaattiin ja lisäämällä HCl-isopropanolia kunnes pH on noin 4. Seos jäähdyte-20 tään, sakka suodatetaan ja pestään pienellä määrällä etyyliasetaattia. Kiteyttämisen jälkeen pienestä määrästä isopropanolia s.p. on 201-204“C. Emäs vapautetaan hydrokloridistä ja emäksen s.p. on 117-118#C.
25 ^-NMR (HCl-suola): 1.9 (s, 6H), 2.6 (s, 4H) , 4.95 (s, 2H), 6.6 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
1 %-NMR (HCl-suola): 19.86 (q) , 24.20 (t), 29.12 (t), 116.19 (d), 127.32 (d). 129.02 (d), 133.48 (d) , 133.89 (s), 137.52 (s), 137.70 (s) 30
Esimerkeissä 36-39 käytetään esimerkin 35 mukaista menetelmää paitsi, että 2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-bromietaanin sijasta käytetään vastaavaa (substituoitu-fenyyli)-l-bromialkaania.
27 7 34 1 5 1 Esimerkki 36 4-[2-(2'-metyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli 5 Hydrokloridin s.p. 179-183eC (isopropanolista) 1H-NMR: 2.2 (s, 3H), 2.8 (s, 4H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (s, 1H) , 7.0 (s, 4H) , 8.45 (s, 1H) MS: 186 (75 %) , 185 (17 X) , 171 (22 X) , 157 (6 X) , 142 10 6 %), 115 (4 %), 105 (47 X), 104 (8 X), 103 (5 X) , 95 (10 X), 91 (4 X), 82 (12 X), 81 (100 X)
Esimerkki 37 15 4— [ 2— (3 '-metyyli fenyyli)-etyyli]-imid at so li
S.p. 78-81*C
1H-NMR (HCl-suola): 2.0 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.8 20 (m, 5H), 8.45 (s, 1H).
; Esimerkki 38 : 4—[2—(21,3'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli 25 S.p. 146-148*0 (193-197*C hydrokloridina) H-NMR (HCl-suola): 2.0 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.75 (s, 4H), 4.7 (s, 2H), 6.75 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 8.5 (s, 1H).
30
Esimerkki 39 4—[4—(2 *,6'-dimetyylifenyyli)-butyyli]-imidatsoli 35 Hydrokloridin s.p. 154-162eC (etyyliasetaatti-isopropanolista) 28 7341 5 1 ^-NMR (HCl-suola): 1.2 (m, 4H) , 1.9 (s, 6H) , 2.2 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 6.55 (s, 4H), 8.4 (s, 1H) 13H-NMR (HCl-suola): 20.33 (q), 24.67 (f), 28.89 (t), 29.00 (t), 29.77 (t), 115.37 (d), 126.21 (d), 128.73 5 (d), 133.59 (d), 134.30 (s), 136.52 (s), 139.80 (s).
Esimerkki 40 10 4—[2—(2 *,6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsoli 13.0 g 1—(2*,6'-dimetyylifenyyli)-4-kloori-3,4-epoksibutaania ja 30 ml formamidia keitetään palautuksella 30 tuntia. Forraamidi-ylimäärä tislataan pois ja 20 ml vettä lisätään. Seos tehdään 15 alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan tolueenilla. Yhdistetyt tolueeniuutteet pestään vedellä, sitten laimealla suolahapolla. Yhdistetyt suolahappouutteet tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja seos uutetaan tolueenilla. Tolueeniuutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on 20 raakaa 4—[2—(2',6'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidatsolia, muutetaan hydrokloridiksi etyyliasetaatissa lisäämällä kuivaa kloori-vetyä sisältävää isopropanoliliuosta. Hydrokloridin s.p. on 198-202’C.
25 Esimerkki 41 4-(2-(21,3'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-imidat soli 10.0 g 4-((2',3'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-N-asetyyli-imidatso-30 lia ja 50 ml 6N suolahappoa keitetään sekoittaen 6 tuntia. Seos tislataan pienempään tilavuuteen ja 50 ml vettä lisätään. pH säädetään natriumhydroksidilla 8-9:ään. Sakka suodatetaan ja pestään vedellä. Tuotteen s.p. on 146®C.
Il 29 7341 5 1 Esimerkki 42 4-[3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatsoli 5 10 g 4-[l-kloori-3-(2',6'-dimetyylifenyyli)-propyyli]-imidatso lia liuotetaan 80 ml:aan etanolia. 0,1 g 10 % palladium-hiiltä lisätään ja reaktioseos sekoitetaan huoneen lämmössä vetyatmos-fäärissä kunnes vedyn kulutus on loppunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan väke-10 vää suolahappoa ja liuos jäähdytetään. Sakka suodatetaan ja pestään pienellä määrällä kylmää vettä. Tuote saadaan hydrokloridi-muodossa ja sulaa 185-187°C.
Esimerkki 43 15 4-[2-(2',31-dimetyyli fenyyli)-etyyli]-imidätsoii 10 g 4-[2-(2',3'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-N-bentsyyli-imidatso-lia liuotetaan 200 ml:aan etanolia. 0,2 g 10 % palladium-hiiltä 20 lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 70*C:ssa vetyatmosfäärissä kunnes vedyn kulutus lakkaa. Seos jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja kuivaa kloorivetyä sisältävää isopropanolia ' lisätään kunnes liuos on heikosti hapan. Sakka suodatetaan ja 25 pestään etyyliasetaatilla. Tuotteen hydrokloridin s.p. on 146-: 148eC.
Esimerkeissä 44-46 käytetään esimerkin 1 menetelmää paitsi, että 30 2-(2',6'-dimetyylifenyyli)-l-bromietaanin asemasta käytetään vastaava (substituoitu fenyyli)-l-bromialkaani ja 4-imidatsoli-aldehydin asemasta käytetään 5-metyyli-4-imidatsolialdehydi.
1 Esimerkki 44 30 7 341 5 4-[2-(2',5'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli-imidatsoli 5
Hydrokloridin s.p. 169-170*0.
Esimerkki 45 10 4—[2—(3 *,4'-diraetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-metyyli- imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 161-163’C.
15 Esimerkki 46 4-[3-(4'-metyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-5-metyyli-imidatsoli 20 Hydrokloridin s.p. 144-145*C.
Esimerkki 47 4—12—(2 *,5'-dimetyylifenyyli)-etyyli]-5-metyyli-imidatsoii 25 Käytetään esimerkin 29 mukaista menetelmää paitsi, että 4—[3— (2',6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsolin asemasta käytetään 4-[2-(2',5'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksietyyli]-5-me tyyli-imidatsolia.
30 Hydrokloridin s.p. 190-192*C.
Il 31 7341 5 1 Esimerkeissä 48-50 käytetään esimerkin 1 mukaista menetelmää. Esimerkki 48 5 4-[4-(2'-kloori fenyy1i)-1-hydroksib ut yy1i]-imid at so 1i
Hydrokloridin s.p. 152-154°C.
Esimerkki 49 10 4-[4-(2'-kloorifenyyli)-l-hydroksibutyyli]-5-metyyli-imidat soli Hydrokloridin s.p. 149-151°C.
15 Esimerkki 50 4-[5-(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-hydroksipentyyli]-5-metyyli-imidat soli 1
Hydrokloridin s.p. 150-151°C.
Claims (10)
- 7341 5
- 1 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 4-substituoitujen imidatsolijohdannaisten, joiden yleinen kaava on 5 /TTV''*' "T- / \\ ^^*3 «> H 10 jossa Rj , R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat vety, kloori, metyyli tai etyyli; R4 on vety tai metyyli; Q R5 15. on -C- tai -Lh-; Rj on vety tai hydroksi; ja n on kokonaisluku 1-4, sillä edellytyksellä, että kun n on 1 ja X on -Cl^-, niin R^, R2, R3 ja R^ eivät kaikki voi olla vetyjä, ja niiden myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 20 a) saatetaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on CXL 25 \R4 H jossa R4 merkitsee samaa kuin aikaisemmin, reagoimaan aryyli-alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on II: 33 734 1 5
- 1 Ri~— R2-(r )- (CH2)nMgHal 5 jossa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Hai on halogeeniatomi, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CHOH-ja/tai -CO-, 10 b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on N T··· C-CCH;) —(^QV-R1
- 15 NjK'-'Rz, Tl3 H jossa R^ , R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CHOH-, 20 ; c) hydrataan yhdiste, jonka kaava on N--;r- : f L
- 25 XR3 H jossa Rj , R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n’ on 0 tai 1-3, 30 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -CH2~, 7341 5 1 d) saatetaan forraamidi reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R2 - ^ CH2 ^ n-cll2-Q
- 5 R,—Λ / jossa Rj , R2, R3 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Q on Λ
- 10 -CH-C-Ra L jossa Hai on halogeeniatomi ja R^ on vety tai metyyli, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on -Cl^-, 15 e) hydrolysoidaan yhdiste, jonka kaava on jj--
- 20 R3 OO r6 25 jossa R}, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai 6-10 hiili-atomia sisältävä aryyliradikaali, jolloin muodostuu kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa X on -CH2-, 35 7 341 5 f) hydrataan yhdiste, jonka kaava on I-|~CH2~(CH2)^\Q/~~ R1
- 5 R4 \^r2 |h2 'r3 r12 jossa Rj, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja ^ Rl2 on aryyliryhmä, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on -CH2-, g) saatetaan yhdiste, jonka kaava on
- 15 RkC—V ?8 ^9 R2-6(3 V CH2-(CH2)n - C - C - H j— k o in r3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 jossa Rg, Rg, Rjq j® Rll» jotka voivat olla samanlaisia tai eri 2 laisia, ovat vety, hydroksi, halogeeni tai 1-7 hiiliatomia 3 sisältävä -0-alkyyli tai jossa Rg ja Rjq voivat yhdessä muodos 4 taa ketoryhmän, tai Rg ja Rj 1 voivat yhdessä muodostaa ketoryh- 5 män, tai sekä Rg ja Rj0 että Rg ja R^ γ voivat samanaikaisesti 6 muodostaa ketoryhmiä, reagoimaan formamidin tai formamid i inin 7 kanssa, edullisesti saatetaan yhdiste, jossa Rg on OH, R^q on H 8 ja Rg ja Rh ovat -0-alkyyli, reagoimaan formamidin kanssa, jol 9 loin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on -CH2- ja 10 R4 On vety, 11 ja haluttaessa näin saatu yhdiste muutetaan happoadditiosuolak-si. — TT— - 36 7 3 4 1 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8004748 | 1980-02-13 | ||
GB8004748A GB2069481B (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Substituted imidazole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI810250L FI810250L (fi) | 1981-08-14 |
FI73415B true FI73415B (fi) | 1987-06-30 |
FI73415C FI73415C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10511309
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI810250A FI73415C (fi) | 1980-02-13 | 1981-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. |
FI810389A FI73416C (fi) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI810389A FI73416C (fi) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4333947A (fi) |
EP (2) | EP0034474B1 (fi) |
JP (2) | JPS56128767A (fi) |
AT (2) | ATE2322T1 (fi) |
AU (2) | AU537028B2 (fi) |
CA (2) | CA1167454A (fi) |
DD (1) | DD156260A1 (fi) |
DE (2) | DE3160905D1 (fi) |
DK (2) | DK157861C (fi) |
FI (2) | FI73415C (fi) |
GB (1) | GB2069481B (fi) |
IE (2) | IE50771B1 (fi) |
IL (2) | IL62110A (fi) |
NO (2) | NO154089C (fi) |
NZ (2) | NZ196251A (fi) |
SU (1) | SU1074404A3 (fi) |
ZA (2) | ZA81977B (fi) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
ES535188A0 (es) * | 1983-08-17 | 1985-12-01 | Syntex Inc | Procedimiento para la preparacion de alfa-aminoacidos alfa-alenicos |
JPH062746B2 (ja) * | 1984-07-23 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | イミダゾ−ル類の製造方法 |
LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
GB8726110D0 (en) * | 1987-11-06 | 1987-12-09 | Shell Int Research | Imidazole ketone derivatives |
US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
US5304569A (en) * | 1989-11-13 | 1994-04-19 | Orion-Yhtyma Oy | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
DE4003243A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Basf Ag | Verwendung von trialkanolaminpolyethern als demulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen |
DE4006255A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Basf Ag | Als emulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen geeignete kondensationsprodukte |
GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
DE4136661A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Basf Ag | Erdoelemulsionsspalter |
US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
DK0841922T3 (da) * | 1995-05-30 | 2002-06-03 | Gliatech Inc | 1H-4(5)-substituerede imidazolderivater |
JPH099441A (ja) * | 1995-06-21 | 1997-01-10 | Yoshinari Denki Kogyosho:Kk | ケーブルベンダー |
WO2000039716A2 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Astrazeneca Ab | Arylpropenylimidazoles as farnesyl-protein transferase inhibitors |
BRPI0408136A (pt) | 2003-03-07 | 2006-03-01 | Astellas Pharma Inc | derivados heterocìclicos contendo nitrogênio tendo estirila 2,6-dissubstituìda |
EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
CN118715219A (zh) * | 2022-01-20 | 2024-09-27 | 瓦勒莱塞逊瑞彻弛Hscm有限合伙公司 | 消退素类似物化合物及其方法和用途 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
US3188315A (en) * | 1960-05-18 | 1965-06-08 | Schering Corp | Novel compounds for lowering blood cholesterol levels |
US3202660A (en) * | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
US3448108A (en) * | 1965-04-16 | 1969-06-03 | Schering Corp | Substituted phenethyl heterocycles and their derivatives |
US3502661A (en) * | 1967-02-14 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines |
BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
US3812111A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-21 | Commercial Solvents Corp | Imidazoline tranquilizing agents |
IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
US4115578A (en) * | 1975-12-18 | 1978-09-19 | Rohm And Haas Company | 1-Substituted aralkyl imidazoles |
DE2862079D1 (en) * | 1977-10-26 | 1982-12-09 | Wellcome Found | Imidazoline derivatives and salts thereof, their synthesis, pesticidal formulations containing the imidazolines, preparation thereof and their use as pesticides |
GB2025934B (en) * | 1978-06-22 | 1982-08-04 | Grissmann Chem Ltd | (1 - alkyl - 5 - nitro - 2 - imidozolyl)-vinylglyoxal-diacetals their preparation and their use |
IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1980
- 1980-02-13 GB GB8004748A patent/GB2069481B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-29 FI FI810250A patent/FI73415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057181A patent/DK157861C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67164/81A patent/AU537028B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 IL IL62110A patent/IL62110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 FI FI810389A patent/FI73416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 CA CA000370645A patent/CA1167454A/en not_active Expired
- 1981-02-11 IL IL62111A patent/IL62111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 US US06/233,305 patent/US4333947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 CA CA000370641A patent/CA1160238A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,306 patent/US4568686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 DK DK057281A patent/DK151627C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67163/81A patent/AU528275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 DD DD81227588A patent/DD156260A1/de unknown
- 1981-02-12 JP JP1999581A patent/JPS56128767A/ja active Granted
- 1981-02-12 NZ NZ196251A patent/NZ196251A/xx unknown
- 1981-02-12 IE IE274/81A patent/IE50771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 IE IE275/81A patent/IE50772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 EP EP81300585A patent/EP0034474B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 AT AT81300585T patent/ATE2322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 DE DE8181300584T patent/DE3160905D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 SU SU813243254A patent/SU1074404A3/ru active
- 1981-02-12 NZ NZ196250A patent/NZ196250A/xx unknown
- 1981-02-12 EP EP81300584A patent/EP0034473B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 DE DE8181300585T patent/DE3160036D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 NO NO810479A patent/NO154089C/no unknown
- 1981-02-12 AT AT81300584T patent/ATE4709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 JP JP1999481A patent/JPS56128768A/ja active Granted
- 1981-02-12 NO NO810478A patent/NO153455C/no unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810977A patent/ZA81977B/xx unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810978A patent/ZA81978B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-28 US US06/823,239 patent/US4684659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI73415B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. | |
FI77858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. | |
EP0024829B1 (en) | 4-benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
EP0058047B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
CA1152515A (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
US3471522A (en) | N-cyclopropyl-n'-furfuryl-n'-methyl ethylene diamines | |
US3365458A (en) | N-aryl-n'-cyclopropyl-ethylene diamine derivatives | |
FI76569B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade imidazolderivat. | |
EP0142283B1 (en) | Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them | |
CA1115716A (en) | Arylimidazoles and processes for their manufacture | |
US4136188A (en) | Treatment of diabetes with 2-substituted-1,3-diazacyclic compounds | |
US4424229A (en) | Fluorine containing 2,4,5-triphenylimidazoles | |
US3065265A (en) | Amino acid hydrazides | |
US3873539A (en) | Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones | |
US3636073A (en) | (4-(2-cyanovinyl)phenoxy)acetic acids | |
US3073840A (en) | Benz[d]soxazole derivatives | |
US4034045A (en) | 2,4-Disubstituted-4b,5,6,7,8,8a,9,10-octahydro-9-oxo-phenanthrenes | |
CA1113090A (en) | Preparation of novel 1,4-cycloalkano-oxazepines | |
US3725432A (en) | Biphenylyl pyrazole compounds | |
FI78474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. | |
SE456583B (sv) | Kondenserade as-triazinderivat, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |