FI73416C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73416C FI73416C FI810389A FI810389A FI73416C FI 73416 C FI73416 C FI 73416C FI 810389 A FI810389 A FI 810389A FI 810389 A FI810389 A FI 810389A FI 73416 C FI73416 C FI 73416C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- tai
- imidazole
- compounds
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
7341 6 1 Terapeuttisesti aktiivisten 4-(fenyylialkenyyli)-imidatsoli- johdannaisten valmistusmenetelmä - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4-(fenyl-alkenyl)-imidazolderivat 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 4-(fenyylialkenyyli)-imidatsolijohdannaisten ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
10
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla imidatsolijohdannaisilla on yleinen kaava: »—CH-CH-<CH2>;r/Q^R2
15 i L
XR3 (I)
H
jossa Rj, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, 20 ovat vety, kloori, metyyli, etyyli tai metoksi; R4 on vety tai metyyli; ja n on kokonaisluku 0-3.
Näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat voidaan myöskin valmistaa keksinnön mukaisesti.
25
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happoadditiosuoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne muodostavat siten monta farmaseuttisesti käyttökelpoista happoadditio-suolaa, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, 30 nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraat-teja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ym.
2 73416 1 Farmaseuttiset koostumukset sisältävät ainakin joiden kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen.
5 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden on huomattu omaavan hyviä verenpainetta alentavia ominaisuuksia. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että ne myöskin omaavat muita arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, esimerkiksi tl-sal paavia, 10 antitromboottisia ja diureettisia vaikutuksia. Lisäksi yhdisteiden on havaittu omaavan huomattavan antiraikrobisen vaikutuksen.
Erään keksinnön mukaisen menetelmän mukaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan lohkaisemalla vettä vastaavista imidatso-15 leista, joiden kaava on:
NsirNsR4 \r3 (III)
20 H
jossa R^, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n on 1-4. Veden lohkaisu suoritetaan tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi refluksoimalla hydroksisubstituoitua yhdistettä sopi-25 vassa happamassa liuoksessa, esimerkiksi väkevässä suolahapossa. Vaihtoehtoisesti voidaan hydroksisubstituoidusta imidatso-lista lohkaista vettä kuumentamalla sitä vedettömän kaliumvety-sulfaatin kanssa.
30 Kaavan (III) mukaiset yhdisteet valmistetaan Grignard-reaktiol-la, jossa imidatsolialdehydi, jonka kaava on:
n-L
35 R4
H
11 3 73416 1 jossa merkitsee samaa kuin aikaisemmin, saatetaan reagoimaan aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannaisen kanssa, jonka kaava on: 5 -(CH2)nMgHal r3 ' jossa R-^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin, n on kokonaisluku 1-4 ja Hai on halogeeniatomi.
10
Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen voi olla esimerkiksi aryylialkyylimagnesiumbromidi, joka valmistetaan saattamalla vastaava aryylialkyylibromidi reagoimaan magnesiumin kanssa. Sopivia liuottimia reaktiossa ovat erilaiset eetterit, edulli-15 sesti tetrahydrofuraani. Aryylialkyylimagnesiumhalidijohdannainen valmistetaan tavanomaisella tavalla tiputtamalla aryylialkyyl ihalidijohdannainen sopivassa liuottimessa, esimerkiksi tet-rahydrofuraanissa, tetrahydrofuraanilla peitettyjen magnesium-lastujen päälle reaktioseoksen kiehumispisteessä. Kun Mg-lastut 20 ovat reagoineet, seos jäähdytetään vähän ja 4-imidatsolialdehy- dijohdannainen lisätään kiinteässä muodossa pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen reaktioseos keitetään palautuksella kunnes 4-imidatsolialdehydijohdannainen on täydellisesti reagoinut. Reaktioaika vaihtelee yhden ja viiden tunnin välillä. Reaktiossa 25 käytetään vähintään kaksi ekvivalenttia aryylialkyylimagnesium- halidia yhtä 4-imidatsolialdehydiekvivalenttia kohti, koska viimeksi mainittu yhdiste sisältää aktiivista vetyä, joka sitoo osan Grignard reagenssista.
30 Yllä kuvattu Grignard-reaktio, jossa lähtöaineena käytetään 4-imidatsolialdehydijohdannaista, on yllättävä ja uusi menetelmä imidatsolijohdannaisten syntetisoimiseksi. Menetelmä on yllättävä tekniikan tasoon verrattuna. Siten esimerkiksi julkaisussa Deulofeu et ai., J. Org. Chem., 1949, 915 sanotaan, ettei 4-35 imidatsolialdehydi reagoi metyylimagnesiumjodidin kanssa, siis
Gr ignard-reakt ios sa.
4 73416 1 Toinen menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on Wittig-reaktio, jonka mukaan imidatsolialdehydi, jonka kaava on:
aCHO
R4
H
jossa R4 merkitsee samaa kuin aikaisemmin, 10 saatetaan reagoimaan aralkylideenitrifenyylifosforaanijohdannai-sen kanssa, jonka kaava on: ( C6H5 >3P-CH-(CH2)n-(ög:R2 jossa R^, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin aikaisemmin ja n on 0-3.
20 Aralkylideenitrifenyylifosforaanit valmistetaan parhaiten saattamalla vastaava aralkyylitrifenyylifosfoniumhalidi, jonka kaava on: R1 —f—\ 0 0 r2-( 0/-<CH2)n-p-(C6H5)3 Hal 25 ' jossa Rj, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin ennen, n on 0-4 ja Hai on halogeeniatorni, 30 reagoimaan emäksisen reagenssin, edullisesti butyylilitiumin, kanssa.
Yllä kuvatut menetelmät kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi antavat pääasiallisesti yhdisteen trans-isomeeria. 35 Trane-isomeeri voidaan tunnetuilla menetelmillä muuttaa cis- isomeeriksi, esimerkiksi kuumentamalla hapon läsnäollessa tai valaisemalla yhdistettä ultraviolettisäteillä.
Il 5 73416 1 Kuten yllä on esitetty, on yleisen kaavan (i) mukaisilla yhdisteillä ja niiden myrkyttömillä farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja on huomattu niiden omaavan hyvän verepainetta alentavan vai-5 kutuksen imettäväisillä. Tämä vaikutus tekee nämä imidatsoli-johdannaiset erikoisen käyttökelpoisiksi korkean verenpaineen hoidossa. Lisäksi näillä yhdisteillä on osoitettu olevan huomattava antimikrobinen teho. Alustavat kokeet ovat näyttäneet, että ne myöskin omaavat muita farmakologisia ominaisuuksia, esi-10 merkiksi |3-salpaavia ja antitromboottisia vaikutuksia.
Kaavan (I) mukaiset isoraeeriset yhdisteet, niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai 15 oraalisesti. Tehokas määrä johdannaista on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla aikaansaadaan toivottua vaikutusta ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, 20 imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se voidaan valita annostusmuodosta riippuen. Siten 25 kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Johdannaisen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulveri-30 muodossa.
6 73416 1 Keksinnön mukaisesti valmistettujen imidatsolijohdannaisten verenpainetta alentavaa vaikutusta on osoitettu käyttämällä nukutettuja normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla. Tämän jälkeen reisivaltimo yhdis-5 tettiin polyetyleeniletkulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoitiin reisilaskimoon ja verenpaine ja sydämen lyöntitiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Antimikrobinen teho tutkittiin in vitro kvalitätiiviseilä tes-10 tiliä antibakteerisen ja antifungaalisen vaikutuksen määrittämiseksi käyttäen agar-diffuusiomenetelmää ja seuraavia standardi-organismeja: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes,
Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosus,
Candida albicans ja Aspergillus niger.
15 13-salpaava vaikutus mitattiin in vitro seuraavasti: marsun sydämen eteinen eristettiin. Yhdisteen estävä vaikutus isoprenalii-nilla indusoituun eristetyn sydämen eteisen kronotrooppiseen ja ionotrooppiseen toimintaan mitattiin.
20
Antitromboottinen efekti tutkittiin in vivo hiirillä seuraavasti: tutkittavat yhdisteet annettiin oraalisesti. Tämän jälkeen annettiin arakidonihappoa i.v. Tutkittavien yhdisteiden vaikutus arakidonihapolla indusoituun pulmonaariseen tromboembolis-25 miin tutkittiin.
Toisessa kokeessa tutkittiin antitromboottinen vaikutus in vitro. Yhdisteiden estävä vaikutus ADP:llä ja kollageenilla indusoituun trombosyyttien aggregaatioon mitattiin. Kokeessa 30 käytettiin lehmän trombosyyttejä. 12 ral:aan plasmaa, joka sisälsi 250000 trombosyyttiä/mm^ lisättiin 50 yl tutkittavan yhdisteen liuosta. 10 minuutin inkubaatioajan jälkeen lisättiin joko ADP:ta tai kollageenia. Trombosyyttien aggregaatio määritettiin turbidimetrisesti ( Λ “ 605 nm).
II
7 73416 1 Akuuttinen toksisuus määritettiin käyttäen NMRI-kantaa olevia naaraspuolisia hiiriä, joiden ikä oli n. 7 kuukautta ja paino 30-40 g. Tutkittavan aineen annostus oli intravenöösinen.
5 Siten osoitettiin yhdisteen 4-[2-(2’,6'-dimetyylifenyyli)- etenyylij-imidatsolin trans-isomeerin, jolla on LDjq arvo 50 mg/kg i.v. hiirillä, yllä kuvatussa verenpainetutkimuksessa nukutetuilla normaalipainoisilla rotilla aiheuttavan rekisteröitävän verenpaineen alenemisen annoksella 10 yg/kg i.v. Annoksel- 10 la 300 yg/kg i.v. verenpaineen aleneminen oli 24 %. Vaikutus mitattiin 30 minuuttia annostuksen jälkeen.
Yhdisteellä 4—[2—(2',6'-dikloorifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsolilla, jonka LD^q on 100 mg/kg i.v. hiirillä, mitattiin 15 rekisteröitävä verenpaineen aleneminen annoksella 300 yg/kg i.v. ja sydämen lyöntitiheyden alenemista todettiin annoksella 1 mg/kg i.v. Annos 3 mg/kg i.v. aiheutti 30 % verenpaineen alenemisen 30 min. annostuksen jälkeen.
20 Yhdiste 4—[3—(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli, jonka LD5Q on 75 mg/kg i.v. hiirillä, antoi annoksella 1-3 mg/kg i.v. 20 % verenpaineen alenemisen mitattuna 30 min. annostuksen jälkeen.
25 Yhdiste 4-[3-(2' ,3'-dimetyylifenyylD-l-propenyylil-imidatsoli, jonka LD50 on 75 mg/kg i.v. hiirillä, aiheutti annoksella 0,3-1 mg/kg i.v. 20 % verenpaineen alenemisen 30 min. annostuksen jälkeen.
30 Yhdisteellä 4-[2-(21,6'-dikloorifenyyli)-etenyyli]-imidatsoli, jonka LD50 on 85 mg/kg i.v. hiirillä, verenpaineen aleneminen oli 25 % annoksella 1 mg/kg i.v. Samalla annoksella pulssitiheys laski 30 Z:lla. Mittaus tehtiin 30 min. annostuksen jälkeen.
8 73416 1 Antimikrobisessa kokeessa yhdiste 4-[2-(2',6'-dikioorifenyyli)- etenyyli]-imidatsoli oli tehokas laimennuksessa 1000 yg/ml kaikkia standardibakteerilajeja ja -sienilajeja vastaan.
5 Yhdiste 4-[2-(2 '-kloorifenyyli)-etenyyli]-5-inetyyli-imidatsoli , jonka LD5Q on 80 mg/kg i.v. hiirillä, oli aktiivinen laimennuksessa 1000 yg/ml kaikkia bakteerilajeja vastaan mutta tehoton s ienil le.
10 Yhdiste 4-[2-(2',6,-dikloorifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidat-soli oli tehokas laimennuksessa 1000 yg/ml kaikkia bakteerilaje-ja ja Candida albicans vastaan mutta tehoton Aspergillus niger-ille.
15 Yhdiste 4-[5-(21,6'-dmetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-imidätsoli , jonka LD50 °n 40 mg/kg i.v. hiirillä, oli tehokas laimennuksessa 100 yg/ml E. coli ja Staph, aureus vastaan. Väkevyydessä 1000 yg/ml se tehosi kaikille muille bakteeri- ja sienilajeille.
20 13-salpaustestissä antoi yhdiste 4-[2-(21-kloorifenyyli)-etenyy-li]-5-metyyli-imidat8oli väkevyydessä 1 yg/ml 67 %-sen isoprena-liinilla indusoidun kronotrooppisen vaikutuksen estymisen.
Antitromboositestissä (in vivo) suojasi yhdiste 4-[2-(2'-kloori- 25 fenyyli)-etenyyli]-imidatsoli 4:ää 5:stä hiirestä arakidoniha-polla indusoidulta tromboembolismiltä annoksella 10 mg/kg p.o.
Antitromboositestin in vitro mukaan yhdiste 4-[3—(2',3'-dimetyy-lifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli esti kollageenilla indusoi- 30 tua trombosyyttiaggregaatiota täydellisesti ja ADP:llä indusoitua aggregaatiota selvästi. LD^q = 75 mg/kg hiirillä.
Il 9 7341 6 1 Yhdisteellä 4-[2-(2',6'-dikloorifenyyli)-etenyyli]-imidatsoli oli seuraava diureettinen teho:
Annostus, mg/kg diureettinen teho %, (5 h) 5 0,005 128 0,05 132 0,5 135
Diureettinen teho tutkittiin rotilla keräämällä virtsan eritystä 0-5 tuntia yhdisteen i.p. injektion jälkeen. Ennen koetta rotat 10 olivat paastonneet yli yön ja saaneet 10 ml vettä p.o. juuri ennen injektiota.
Alla olevissa esimerkeissä, joissa on esitetty ^H-NMR tai ^C-NMR-spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on ajettu Brucker WB 15 80 DS-laitteella käyttäen tetrametyylisilaani- tai 3-(trimetyy~ lisilyyli)-propaanisulfonihapon natriumsuola-standardia, joista esitetyt kemialliset siirtymät (. £, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, tripletti vai multipletti. Samaan yhteyteen on myöskin 20 merkitty vetyatomien lukumäärä. Muutamissa esimerkeissä on trans- ja cis-isomeereille tyypillisille protoneille annettu kytkintävakiot J(HZ). Emäksenä esiintyvät yhdisteet on määritetty deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkloro-formissa. Hydrokloridina esiintyvät yhdisteet on määritetty deu-25 teriumoksidissä.
Massaspektrit on ajettu Perkin Elmer RMU-7 E-laitteella "direct inlet"-systeemiä käyttäen. Lämpötila on ollut alhaisin yhdisteen haihduttamiseksi tarvittava lämpötila. Esimerkkien yhtey-30 teen on otettu voimakkaimmat ja rakenteen kannalta oleellisimmat fragmentti-ionit m/e-arvoina. Suluissa on esitetty fragmentti-ionin intensiteetti pääpiikkiin nähden.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavissa esimerkeissä, joissa 35 tuotteet pääasiallisesti ovat trans-isomeerejä (ellei ole mainintaa isomeerxmuodoeta).
10 7341 6 1 Esimerkki 1 A— E 3—(2',6'-Dimetyylifenyyli)-l-hydroksipropyyli]-imidatsoli 5 4,8 g kuivia Mg-lastuja peitetään 100 ml :11a kuivaa tetrahydro- furaania. Seos lämmitetään kiehuvaksi ja liuos, joka sisältää 42,6 g 2-(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-bromietaania 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, tiputetaan sellaisella nopeudella, että kiehuminen on tasaista. Lisäyksen jälkeen reaktioseoe keitetään 10 vielä 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään 50°C:een ja 7,0 g 4-imidatsolialdehydiä lisätään hitaasti pienissä erissä. Lisäyksen jälkeen seosta keitetään 3 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytetään ja kaadetaan 200 ml:aan kylmää vettä, joka sisältää 20 ml väkevää suolahappoa. Pienemmän tilavuuden saami-15 seksi osa tetrahydrofuräänistä tislataan pois ja korvataan vedellä. Seos pestään 2 x 50 ml :11a kloroformia. Vesikerros tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidiliuoksella (pH noin 8). Muodostunut sakka pestään vedellä ja lisätään 100 ml:aan 4N NaOH ja seosta sekoitetaan voimakkaasti tunnin ajan. Sakka suodate-20 taan, pestään moneen kertaan vedellä ja kuivataan. Raakatuote kiteytetään vesi-etanoliseoksesta, jolloin saadaan 10,1 g tuotetta, jonka s.p. on 157-158*0.
LH-NMR: 2.3 (m, 2H), 2.6 (s, 6H), 3.0 (m, 2H), 5.15 (t, 1H), 25 5.45 (s, 2H)7.25 (s, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.0 (s, 1H) MS: 230 (21 %), 212 (20 %), 197 (13 %), 133 (11 %), 124 (7 %), 119 (18 %), 118 ( 23 %), 117 (18 %), 115 (11 %), 111 (98 %), 98 (100 %), 97 (69 %), 95 (8 %), 93 (7 %) , 30 91 (21 %) , 82 (27 %) , 81 (10 %) II.
11 7341 6 1 Esimerkki 2 4-[2-(2' ,6 '-Dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-iniidatsoli 5 10 g 4-[3-(21^'-dimetyylifenyylij-l-hydroksipropyylil-imidatso- lia keitetään palautuksella 100 ml:ssa väkevää suolahappoa 10 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos uutetaan kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään 10 %-sella natriumhydroksi-diliuoksella, sen jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan 10 kuiviin. Jäännös, joka on raakaa tuotetta, puhdistetaan pylväs-kromatografisesti käyttäen Merck'in käänteisfaasikolonnia ja eluoidaan kolonnia metanolilla. Tuotteen sulamispiste on 162— 168°C (hydrokloridina etyyliasetaatista).
15 ^H-NMR (HCl-suola): trans-isomeeri: 2.0 (s, 6H) , 3.2 (d, 2H) , 4.7 (s, 2H), 5.7 (d, 1H J: 16.5Z, tyypillinen trans-isomeereille), 6.05 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.7 (s, 3H), 8.4 (s, 1H) 20 Esimerkki 3 4—[2—(21,6'-Dikloorifenyyli)-etenyyli]-imidatsoli 6,5 g 4—[2—(21,6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli)-imidatsolia 25 sekoitetaan 25 g vedettömän kaliumvetysulfaatin kanssa ja seos kuumennetaan öljyhauteella 150-155*C:ssa 3 tuntia. Seos jäähdytetään ja 30 ml metanolia lisätään. Seos sekoitetaan ja suodatetaan. Sakka pestään metanolilla, metanolisuodokset yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleeniklorid iin. 30 Liuos pestään ensin laimealla natriumhydroksidiliuoksella, sitten vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan isopro-panoliin ja pH säädetään 4:ään HCl-etyyliasetaatilla. Tuotteen hydrokloridi suodatetaan ja pestään etyyliasetaatilla. Hydroklo-ridisuolan sulamispiste on 207-212*C. Vapaa emäs vapautetaan 35 hydrokloridista vedessä natriumhydroksidilla. Emäksen sulamispiste 156-157°C.
12 7341 6 1 Esimerkki 4 4-[2-(2',3'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli]-imidat8oli 5 51,5 g 2,3-dimetyylibentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridia liuo tetaan 300 ml:aan tetrahydrofuraania. Seos lämmitetään 40*C:-een. Sitten 78 ml butyylilitiumin heksaaniliuosta (butyyliliti-umin väkevyys 1,66 moolia/1) lisätään typpiatmosfäärissä 1-2 tunnin aikana sellaisella nopeudella, että lämpötila vähäisellä 10 jäähdyttämisellä pysyy 40-50°C:ssa. Lisäyksen jälkeen seos sekoitetaan n. 60°C:ssa vielä 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 20eC:een, jonka jälkeen 9,6 g 4-imidatsolialdehydiä lisätään pienissä erissä. Seos sekoitetaan 60°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten 20*C:een ja 300 mi vettä lisätään. Seos 15 haihdutetaan pienempään tilavuuteen, jonka jälkeen vettä taas lisätään haihdutettujen liuottimien tilalle. pH säädetään 3-4:ään kloorivedyllä ja seos pestään tolueenilla. Vesikerros tehdään alkaaliseksi ja sakka, joka sisältää raakaa tuotetta, suodatetaan, pestään ja kuivataan. Tuote muutetaan hydroklori-20 diksi tolueenissa lisäämällä HCl-etyyliasetaattia. Vedestä kite-yttämisen jälkeen hydrokloridi sulaa 204-207eC:ssa. Emäksellä, joka vapautetaan hydrokloridista vedessä, on sulamispiste 179— 183*C.
25 *H-NMR (trans-isomeeri): 2.3 (s, 6H), 3.75 (s, 1H), 6.8 (d, 1H.
J: 16.1 Hz, tyypillinen trans-isomeerille), 7.0-7.57 (m, 6H) 13 7341 6 1 Esimerkki 5 4-[2-(2',6'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli]-imidatsoli 5 Käytetään esimerkin 4 mukaista menetelmää, paitsi että 2,6-dimetyylibentsyyli-trifenyylifos foniumklor id ia käytetään lähtöaineena 2,3-dimetyylibentsyyli-tr i fenyyli fos foniumklor id in asemasta. Reaktiotuotteena saadaan melkein puhdasta trans-isomee-riä. Tämä muutetaan hydrokloridiksi etyyliasetaatissa lisäämällä 10 HCl-etyyliasetaattia. Hydrokloridin sulamispiste on 208-215eC. Emäksellä, joka vapautetaan hydrokloridistä vedessä natriumhyd-roksidilla, on sulamispiste 130eC.
Trans-isomeeri muutetaan cis-isomeeriksi valaisemalla sitä ult-15 raviolettivalolla 2 päivää tolueeniliuoksessa. Tuloksena saadaan seos, joka sisältää noin 30 X trans-isomeeriä ja noin 70 % cis-isomeeriä. Isomeerit erotetaan toisistaan nestekromatografisesti eluoimalla metanoli-kloroformiseoksella. Trans-isomeerillä (HC1-suola) on sulamispiste 213-217°C. Cis-isomeerillä (HCl-suola) on 20 sulamispiste 237-240‘C.
^H-NMR (trans-isomeeri): 2.3 (s, 6H), 5.6 (s, 1H) , 6.45 (d, 1H. J: 16.8 Hz, tyypillinen trans-isomeeril le) , 6.9-7.2 (m, 5H), 7.6 (s, 1H).
25 13C-NMR (trans-isoraeeri): 115.13 (d), 117.67 (d), 127.66 (d), 128.11 (d), 132.14 (d), 132.44 (s), 133.38 (d) , 134.86 (s), 136.20 (s).
30 1H-NMR (cis-isomeeri): 2.2 (s, 6H) , 6.3 (d, 1H. J: 11.8 Hz, tyypillinen cis-isomeereille), 6.4 (s, 1H), 6.6 (d, 1H.
J: 11.8 Hz, tyypillinen cis-isomeerille) , 7.1 (s, 3H) , 7.3 (s, 1H), 9.8 (s, 1H).
14 7 341 6 1 13C-NMR (cis-isomeeri): 114.91 (d), 116.55 (d) , 128.20 (d), 128.20 (d), 130.44 (s), 131.96 (d), 134.62 (d), 134.83 (s), 135.35 (s).
5 Esimerkeissä 6-14 käytetään esimerkin 3 mukaista menetelmää, paitsi että 4—[2—(2’,6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidatsolin asemasta käytetään vastaavaa 4-[(substituoitu fenyy-li)-l-hydrokeialkyyli]-imidatsolia.
10 Esimerkki 6 4-[5-(21,6'-Dimetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 172-180*C.
15
Esimerkki 7 4-[3-(2',41-Dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli 20 S.p. 158-165*C (di-isopropyylieetteristä).
Esimerkki 8 4-[3-(2',3'-Dimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoii 25
Hydrokloridin s.p. 172-182*0 (isopropanolieetteristä).
Esimerkki 9 30 4-(3-Fenyyli-l-propenyyli)-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 148-153eC (isopropanolista).
15 7341 6 1 Esimerkki 10 4-[3-(2'-Metyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli 5 Hydrokloridin s.p. 174-178eC (isopropanolista).
Esimerkki 11 4-[3-(4'-Metyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidat soli 10
Hydrokloridin s.p. 179-184eC (isopropanolista).
Esimerkki 12 15 4-[3-(2',4',6'-Trimetyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli
Emäksen s.p. 74-84*C.
Esimerkki 13 20 4-[3—(4'-Etyylifenyyli)-l-propenyyli]-imidatsoli Emäksen s.p. 70-74eC.
25 Esimerkki 14 4-[5-(2 '-Metyy 1 ifenyyli)-1-pentenyyli]-imidatsoli ^-NMR (HCl-suola): 1.8 (m, 2H), 2.2 (s, 3H) , 2.6 (m, 4H) , 5.0 30 (s, 2H), 5.8-6.3 (m, 2H) , 7.1 (m, 5H), 8.6 (s, 1H).
Esimerkeissä 15-22 käytetään esimerkissä 3 kuvattua menetelmää, paitsi että 4—[2—(2',6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-35 imidatsolin asemasta käytetään vastaavaa 4-[(substituoitu fenyy-1i)-l-hydroksialkyyli]-5-metyyli-imidat soi ia.
16 7341 6 1 Esimerkki 15 4-(3-fenyyli-1-propenyyli)-5-me tyyli-imid at soli 5 Hydrokloridin s.p. 202-205*0.
Esimerkki 16 4-(2-Eenyy1ie tenyyli)-5-me tyyli-imidat so1i 10
Hydrokloridin s.p. 250*0.
Esimerkki 17 15 4-(2-(2',3'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli)-5-metyyli-imidatsoli
Emäksen s.p. 204-206*0.
Esimerkki 18 20 4—[2—(2 *,6'-Dikloorifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 104-109*0. Eineksen s.p. 80-86*0.
25 Esimerkki 19 4-[2-(2'-Kloorifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsoli
Hydrokloridin s.p. 230-234*0 (isopropanoli-eetteristä).
30
Esimerkki 20 4-(2-(2',5'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsoli 35 Hydrokloridin s.p. 204-208*0.
II
1 Esimerkki 21 17 7341 6 4-[ 2-(31,4'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsoli 5 Hydrokloridin s.p. 214-226“C (tuote sisältää n. 10 % cis-isomee-riä).
Esimerkki 22 10 4—[3—(4'-Metyyli fenyyli)-l-propenyyli]-5-metyyli-imidät soii
Hydrokloridin s.p. 215-216eC.
Esimerkki 23 15 4—[3—(3'-Metoksifenyyli)-l-propenyyli]-iraidatsoii Käytetään esimerkin 4 mukaista menetelmää paitsi, että 2— (3— metokeifenyylij-etyylitrifenyylifosfoniumkloridia käytetään 2,3-20 dimetyylibentsyylitrifenyylifosfoniumkloridin asemasta. Hydrokloridin s.p. 128-132eC.
Esimerkki 24 25 4—[2—(2',6'-Dimetyylifenyyli)-etenyyli]-5-metyyli-imidatsoli Käytetään esimerkin 3 mukaista menetelmää paitsi, että 4-[2-(2',6'-dimetyyli fenyyli)-1-hydrokeietyyli]-5-metyyli-imidät solia käytetään 4-[2-(2',6'-dikloorifenyyli)-l-hydroksietyyli]-imidat-30 solin asemasta.
Hydrokloridin s.p. 207-210*C.
XH-NMR: 2.415 (s, 6H), 2.441 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.51 35 (d, 1H), 7.14 (s, 3H), 7.24 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).
18 7341 6 1 Esimerkeissä 25-27 käytetään esimerkin 3 mukaista menetelmää. Esimerkki 25 5 4-[4-(2'-kloorifenyyli)-l-butenyyli]-imdidatsoli
Hydroklorid in s.p. 174-178*C.
Esimerkki 26 10 4-[4-(2'-kloorifenyyli)-l-butenyyli]-5-metyyli-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 214-216eC.
15 Esimerkki 27 4-[5-(21,6'-dimetyylifenyyli)-l-pentenyyli]-5-metyyli-imidatsoli Hydrokloridin s.p. 239-241*0.
Il
Claims (3)
19 7341 6
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004748A GB2069481B (en) | 1980-02-13 | 1980-02-13 | Substituted imidazole derivatives |
| GB8004748 | 1980-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810389L FI810389L (fi) | 1981-08-14 |
| FI73416B FI73416B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73416C true FI73416C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10511309
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810250A FI73415C (fi) | 1980-02-13 | 1981-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. |
| FI810389A FI73416C (fi) | 1980-02-13 | 1981-02-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810250A FI73415C (fi) | 1980-02-13 | 1981-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-substituerade imidazolderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4333947A (fi) |
| EP (2) | EP0034473B1 (fi) |
| JP (2) | JPS56128768A (fi) |
| AT (2) | ATE2322T1 (fi) |
| AU (2) | AU537028B2 (fi) |
| CA (2) | CA1167454A (fi) |
| DD (1) | DD156260A1 (fi) |
| DE (2) | DE3160036D1 (fi) |
| DK (2) | DK151627C (fi) |
| FI (2) | FI73415C (fi) |
| GB (1) | GB2069481B (fi) |
| IE (2) | IE50772B1 (fi) |
| IL (2) | IL62111A (fi) |
| NO (2) | NO154089C (fi) |
| NZ (2) | NZ196251A (fi) |
| SU (1) | SU1074404A3 (fi) |
| ZA (2) | ZA81977B (fi) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| ATE28186T1 (de) * | 1983-08-17 | 1987-07-15 | Syntex Inc | Alpha-allenyl-alpha-amino carbonsaeuren. |
| JPH062746B2 (ja) * | 1984-07-23 | 1994-01-12 | 三井石油化学工業株式会社 | イミダゾ−ル類の製造方法 |
| LU85747A1 (fr) * | 1985-01-28 | 1986-08-04 | Continental Pharma | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives |
| GB8523255D0 (en) * | 1985-09-20 | 1985-10-23 | Shell Int Research | Imidazoles |
| DE3539629A1 (de) * | 1985-11-08 | 1987-05-14 | Basf Ag | Dialkoxyketone und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| GB2210875B (en) * | 1987-10-09 | 1991-05-29 | Farmos Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB8726110D0 (en) * | 1987-11-06 | 1987-12-09 | Shell Int Research | Imidazole ketone derivatives |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5304569A (en) * | 1989-11-13 | 1994-04-19 | Orion-Yhtyma Oy | Compositions and their use in lowering intraocular pressure |
| DE4003243A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Basf Ag | Verwendung von trialkanolaminpolyethern als demulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen |
| DE4006255A1 (de) * | 1990-02-28 | 1991-08-29 | Basf Ag | Als emulgatoren von oel-in-wasser-emulsionen geeignete kondensationsprodukte |
| GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| DE4136661A1 (de) * | 1991-11-07 | 1993-05-13 | Basf Ag | Erdoelemulsionsspalter |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| FR2732017B1 (fr) * | 1995-03-21 | 2000-09-22 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques |
| DK0841922T3 (da) * | 1995-05-30 | 2002-06-03 | Gliatech Inc | 1H-4(5)-substituerede imidazolderivater |
| JPH099441A (ja) * | 1995-06-21 | 1997-01-10 | Yoshinari Denki Kogyosho:Kk | ケーブルベンダー |
| AU1872900A (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2004078715A1 (ja) | 2003-03-07 | 2004-09-16 | Astellas Pharma Inc. | ２，６－ジ置換スチリルを有する含窒素へテロ環誘導体 |
| EP1918282A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-07 | "Joint Stock Company Grindeks" | Method for preparing medetomidine and its salts |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| WO2023137554A1 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Benderdour Mohamed | Resolvin analogs compounds, methods and uses thereof |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2946804A (en) * | 1958-12-29 | 1960-07-26 | Abbott Lab | (5-methyl-4-imidazolyl)-diphenyl carbinol salts and lower alkyl quaternaries |
| US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
| US3188315A (en) * | 1960-05-18 | 1965-06-08 | Schering Corp | Novel compounds for lowering blood cholesterol levels |
| US3202660A (en) * | 1961-10-09 | 1965-08-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes |
| US3448108A (en) * | 1965-04-16 | 1969-06-03 | Schering Corp | Substituted phenethyl heterocycles and their derivatives |
| US3502661A (en) * | 1967-02-14 | 1970-03-24 | Pfizer & Co C | Process for making 1,4,5,6-tetrahydro-2-((2-substituted)vinyl) pyrimidines and 2-((2-substituted)vinyl)-2-imidazolines |
| BE793407A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-28 | Hoechst Ag | Imidazolyl - (2) -carbinols ayant une activite hypolipidemique et leur procede de preparation |
| US3812111A (en) * | 1972-12-04 | 1974-05-21 | Commercial Solvents Corp | Imidazoline tranquilizing agents |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3991201A (en) * | 1974-06-27 | 1976-11-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| US4006137A (en) * | 1975-08-21 | 1977-02-01 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Ethenyl imidazolium derivatives |
| US4115578A (en) * | 1975-12-18 | 1978-09-19 | Rohm And Haas Company | 1-Substituted aralkyl imidazoles |
| NZ188742A (en) * | 1977-10-26 | 1981-03-16 | Wellcome Found | Imidazolines and pesticidal compositions |
| GB2025934B (en) * | 1978-06-22 | 1982-08-04 | Grissmann Chem Ltd | (1 - alkyl - 5 - nitro - 2 - imidozolyl)-vinylglyoxal-diacetals their preparation and their use |
| IT1097314B (it) * | 1978-07-26 | 1985-08-31 | Recordati Chem Pharm | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
| DE2851116A1 (de) * | 1978-11-25 | 1980-06-12 | Bayer Ag | Hydroxyethyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1980
- 1980-02-13 GB GB8004748A patent/GB2069481B/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-29 FI FI810250A patent/FI73415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 FI FI810389A patent/FI73416C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 IL IL62111A patent/IL62111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 DK DK057281A patent/DK151627C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 AU AU67164/81A patent/AU537028B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 US US06/233,305 patent/US4333947A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 AU AU67163/81A patent/AU528275B2/en not_active Ceased
- 1981-02-11 CA CA000370645A patent/CA1167454A/en not_active Expired
- 1981-02-11 CA CA000370641A patent/CA1160238A/en not_active Expired
- 1981-02-11 US US06/233,306 patent/US4568686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-02-11 DK DK057181A patent/DK157861C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 IL IL62110A patent/IL62110A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 NZ NZ196251A patent/NZ196251A/xx unknown
- 1981-02-12 AT AT81300585T patent/ATE2322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 EP EP81300584A patent/EP0034473B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 NO NO810479A patent/NO154089C/no unknown
- 1981-02-12 IE IE275/81A patent/IE50772B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 JP JP1999481A patent/JPS56128768A/ja active Granted
- 1981-02-12 SU SU813243254A patent/SU1074404A3/ru active
- 1981-02-12 AT AT81300584T patent/ATE4709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 DE DE8181300585T patent/DE3160036D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 EP EP81300585A patent/EP0034474B1/en not_active Expired
- 1981-02-12 DD DD81227588A patent/DD156260A1/de unknown
- 1981-02-12 DE DE8181300584T patent/DE3160905D1/de not_active Expired
- 1981-02-12 NZ NZ196250A patent/NZ196250A/xx unknown
- 1981-02-12 IE IE274/81A patent/IE50771B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-12 JP JP1999581A patent/JPS56128767A/ja active Granted
- 1981-02-12 NO NO810478A patent/NO153455C/no unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810977A patent/ZA81977B/xx unknown
- 1981-02-13 ZA ZA00810978A patent/ZA81978B/xx unknown
-
1986
- 1986-01-28 US US06/823,239 patent/US4684659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73416C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. | |
| US4639464A (en) | Antihypertensive substituted imidazole derivatives | |
| FI92196C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi | |
| USRE32400E (en) | Substituted imidazole derivatives and their use as anti-thrombosis agents | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| KR890004129B1 (ko) | 치환된 벤젠 유도체의 제조방법 | |
| US4006180A (en) | [1,3-Dihydroxy-2-substituted and 2,2-disubstituted-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids | |
| US4738979A (en) | α2 -blocking derivatives of imidazole | |
| Soper et al. | Biosynthesis of penicillins. VII. 1 Oxy-and mercaptoacetic acids | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| IL35935A (en) | 4,5-diphenyl imidazole derivatives and their production | |
| EP0396839B1 (en) | Naphthalenepropionic acid salts | |
| JPH0592985A (ja) | ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター | |
| US4228177A (en) | 2,3-Dihydro-3-(1H-imidazol-1-ylmethylene)-4H-1-benzothiopyran-4-ones | |
| EP0014493B1 (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkanoic compounds | |
| US4307105A (en) | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole | |
| US4376122A (en) | Novel 3-substituted amino-1-heteroaryl-2-pyrazolines | |
| US4598149A (en) | 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents | |
| US3836663A (en) | N-tritylimidazoles as antifungal agents | |
| US3842175A (en) | N-tritylimidazoles as antifungal agents | |
| FI78474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla substituerade imidazolderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |