KR890004129B1

KR890004129B1 - 치환된 벤젠 유도체의 제조방법

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Publication number: KR890004129B1
Application number: KR1019860008270A
Authority: KR
Inventors: 프랭크 크레프트 3세 안토니; 루이스 키스 케네드; 헨리 뮤서 존; 제이콥 빅슬러 제임스; 피. 하우세 위니프레드
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션; 조오지 드모트
Priority date: 1985-10-03
Filing date: 1986-10-02
Publication date: 1989-10-21
Also published as: DK462986A; ES2012451B3; CA1267146A; HU196592B; IE58801B1; GB8623616D0; DK167614B1; IE862616L; KR870003991A; AU583153B2; HUT42447A; EP0223368A1; PT83451B; AU6341486A; PT83451A; DK462986D0; GB2181135A; GB2181135B; DE3667786D1; GR3000343T3

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 벤젠 유도체의 제조방법

본 발명은 소염제 및 앨러지 치료제로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기식에서, X는 n이 1인 경우에 CR 또는 N이거나, n이 O인 경우에, O, S, NR 또는 CR이고(여기서, R은 수소 또는 저급알킬이다) ; Y는 -CH₂-, -S-, -O-또는

이며 ; A는

(여기서, Z는 CH 또는 N이고 ; R¹은 할로 또는 트리플루오로메틸이며 ; R²는 수소 또는 할로이고 ; R³는 수소 또는 할로이다)이고 ; 단, A가 나프틸이고, Y가 -O-이며, n이 O인 경우, X는 S가 아니다.

본 발명의 신규한 치환된 벤젠 유도체라는 리포옥시게나제/사이클로옥시게나제 억제활성을 가지며, 소염제 및 앨러지 치료제로서 유용하다.

아라키돈산(AA)가 포유동물에서 두가지 상이한 경로에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다. 아라키돈산은 사이클로옥시게나제 효소에 의해 대사되어 프로스타글란딘과 트롬복산이 생성된다. 프로스타글란딘의 생리활성은 최근에 명백히 밝혀졌다. 프로스타글란딘은 아라키돈산의 사이클로옥시게나제 경로에 의해 엔도퍼-옥사이드PGG₂및 PGH₂로 부터 생성되는 것으로 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제 경로에서 엔도퍼옥사이드로 부터 생성되는 기타 생성물은 프로스타사이클린(PGI₂) 및 트롬복산(T_x)A₂및 B₂이다. 정상상태에서는 트롬복산의 혈관수축작용 및 혈소판 응집작용이 프로스타사이클린(PGI₂)에 의해 평형을 이루고 있다. 아라키돈산의 사이클로옥시게나제 대사 생성물인 각종 프로스타글란딘 중에서 PGE₂가 염증성 홍반, 부종 및 고통의 주된 원인임을 밝히는 상당한 근거가 있다. 홍반의 형성 및 부종의 진전에 있어서 PGE₂의 역할은 사이클로옥시게나제 억제제가 대부분 염증에 관련된 발적 및 부종을 효과적으로 완화시키는 이유를 설명해주고 있다.[참조 : Ferreira and Vane, Handb. Exp. Pharmacol.,50/Ⅱ, 348-98(1979)]. PGE₂및 PGI₂는 또한 염증 진행의 고통에 관련되며, 이들 둘다 히스타민 또는 브라디키닌의 고통유발효과를 강화하는 통각과민 현상(부종성반응 또는 직접 효과에 의한 고통 수용체의 감작)을 유도한다. 사이클로옥시게나제 억제제는 통각과민성 사이클로옥시게나제 생성물을 제거함으로써 진통제로서 작용한다.

인체에 있어서, 사이클로옥시게나제 생성물은 앨러지성 접촉성 습진, 포도막염, 관절염, 궤양성 대장염 및 건선 등을 포함하는 여러가지 염증 상태에서 검출되어 왔다. [참조 : Higgs et al., in Huskisson, E. C. ed. Antirheumatic Drugs, pp 11-36, Praeger, London, 1983].아라키돈산 대사의 사이클로옥시게나제 경로에 효과를 나타내는 약물은 확실히 염증 또는 염증 상태의 치료에 유용한 것으로 생각된다.

아라키돈산 대사의 기타경로는 리포옥시게나제 효소에 관련되며, 그 결과 루코트리엔으로 불리우는 각종 산화성 생성물이 생성된다. 루코트리엔은 LT 명명체계에 의해 표시되며, 리포옥시게나제 대사 경로의 가장 중요한 생성물은 루코트리엔 B₄, C₄, D₄및 E₄이다. 아나필락시스의 서반응성 물질 (SRS-A)로 지칭되는 물질은 루코트리엔 C₄, D₄및 E₄의 혼합물로 이루어지는 것으로 밝혀졌다.[참조 : Bach et al., J. Immun. 215, 115-118(1980), Biochem. Biophys. Res. Commun. 93, 1121-1126(1980)].

루코트리엔이 염증반응에 관여하고 있고, 활성을 나타내며, 라이소좀 효소방출을 자극하여 즉각적인 과민반응의 주요한 인자로서 작용한다는 여러가지 근거가 축적되고 있다는 점에 이의 중요성에 있다. LTC₄및 LTD₄는 인체 기관지의 강력한 기관지 수축제인 것으로 밝혀졌으며[참조 : Dahlen et al., Nature 288,484-486(1980)], 다른 루코트리엔 LTB₄는 백혈구에 대한 강력한 화학적 인자이다[참조 : A. W. ford-Hutchinson. J. Roy. Soc. Med.,74, 831-833(1981)]. 루코트리엔 및 서반응성 물질(SRS)의 염증 및 과민반응의 조절제로서의 활성은 하기 문헌에 상세히 보고되어 있다[참조 : Bailey and Casey, Ann, Reports Med. Chem., 17, 203-217(1982)].

다형핵 백혈구(PMN)는 염증의 초기단계에서 아라키돈산 대사물질의 주요 공급원이므로, 염증이 있는 조직에서 백혈구의 축적을 억제하는 약물은 염증 삼출액중 사이클로옥시게나제 생성물의 농도를 감소시킨다. 따라서, 염증에 있어서 사이클로옥시게나제 활성은 백혈구 이동에 대한 작용을 통해 억제될 수 있다. 따라서, 리포옥시게나제 산화 생성물에 의해 백혈구 이동의 억제를 증진시키는 것 또한 염증의 진행을 억제한다.

따라서, 프로스타글란딘이 중요한 조절제인 일반적인 염증 반응에 있어서, 사이클로옥시게나제 및 리포옥시게나제를 동시에 억제하는 억제제가 가장 유용한 치료제인 것으로 생각된다. 더우기, 루코트리엔 및 SRS, 및 루코트리엔을 생성하는 아라키돈산 대사에 관여하는 효소로서의 리포옥시게나제의 생물학적, 앨러지, 아나필락시스, 천식 및 염증의 증상을 예방, 제거 또는 완화시키는 약물학적 치료법이 이러한 증상의 조절제의 방출을 차단하거나 그러한 효과를 길항하는데 촛점을 맞추어야한다는 것을 시사한다. 따라서, 루코트리엔 및 SRS의 생물학적 효과를 억제하고/하거나 리포옥시게나제를 억제함으로써 이러한 물질의 생합성을 억제하는 화합물을 앨러지성 기관지 천식, 앨러지성 비염 및 기타 즉각 과민 반응의 치료에 유용한 것으로 생각된다.

다시 말해서, 본 발명은 사이클로옥시게나제 및 리포옥시게나제 경로의 생성물을 억제하고/하거나 길항작용함으로써 소염제 및 앨러지 치료제로서 유용한 신규의 치환된 벤젠 화합물에 관한 것이다.

"할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미하고, "저급알킬"이란 탄소쇄중에 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 잔기를 나타낸다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 유도체와 축합시켜 제조한다.

상기식에서, n, X, A 및 Y는 상기에서 정의한 바와같고, hal은 할로 라디칼, 예를들어, 클로로 또는 브로모이다. 상기 반응의 예로서 다음의 반응도식을 들 수있다.

반응은 유기용매(예 : 디메틸포름아미드)중, 예를들어, 저온에서 질소대기하에 수행할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 유도체중의 Y가 -O-인 경우, 유도체는 그의 알칼리 금속 유도체 형태로 사용할 수 있다.

또한, 상기 반응은 출발염기(예 : 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물)의 존재하에, 유기용매(예 : 에탄올)중, 환류하에 출발물질을 반응시켜 수행할 수 있다.

Y가 -S-인 경우, 반응은 다음과 같이 염기(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 수행할 수 있다 :

상기식에서 R¹, R²및 hal은 상기에서 정의한 바와같다.

본 발명의 화합물은 또 다른 방법으로서, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 음이온과 반응시킨 다음, 생성된 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 안정화 그룹을 제거하여 제조할 수도 있다.

상기식에서 n, X, hal, Y 및 A는 상기에서 정의한 바와같고, R⁴및 R⁵는 음이온 안정화 그룹, 예를들어, 에스테르화 카복실(예 : (저급)알콕시카보닐) 또는 알킬티오 (예 : 저급 알킬티오)이다.

R⁴및 R⁵가 에스테르화 카복실 그룹인 경우, 이러한 그룹은, 예를들어, 염기(예 : 수산화나트륨)로 처리한 다음, 산 (예 : 염산)과 가열하는 비누화 공정으로 제거할 수 있다. R⁴및 R⁵가 알킬티오 그룹인 경우에는, 예를들어, 라니 닉켈을 사용한 수소화 반응으로 제거할 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 일반식(Ⅶ)의 화합물을 방향족화하는 것이다.

상기식에서 X, n 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같으며,

이다(여기서, Z, R¹, R², R³및 R⁴는 상기에서 정의한 바와같다).

방향족화는 예를들어, 황과 함께 가열하는 탈수소화로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 화합물은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 할로화합물과 축합시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅷ)의 화합물은 그의 음이온 형태로 축합시킬 수도 있다.

상기식에서, X, Y, n, hal 및 A¹은 상기에서 정의한 바와같다.

염기성 질소를 함유하는 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산 등의 약제학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산의 염이 포함된다.

상기한 공정중에서 본 발명의 화합물이 산 부가염으로 수득되는 경우, 산 부가염의 용액을 염기성화하며 유리염기를 수득할 수 있다. 역으로, 생성물이 유기 염기 형태로 수득되는 경우, 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하는 통상적인 방법에 따라 유리염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고, 이 용액을 산으로 처리하여 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 리포옥시게나제 및 사이클로옥시게나제의 활성을 억제하고, 이러한 효소 경로로 부터의 조절제에 길항작용함으로써 염증 상태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 건염, 점액낭염 및 염증이 있는 유사상태 등의 질병 상태의 치료에 사용된다. 더우기, 리포옥시게나제의 활성을 억제하고, SRS-A의 성분인 LTC₄, LTD₄및 LTE₄의 작용에 길항하는 능력이 있으므로 루코트리엔에 의해 유도된 증상의 억제에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 앨러지성 비염, 앨러지성 기관지 천식 및 기타 루코트리엔-관련된 비-기관지 폐쇄성 질환뿐만 아니라 앨러지성 결막염 등의 즉각적인 과민 반응 등과 같이 LTC₄, LTD₄및 LTE₄가 원인 인자인 질병 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 앨러지성 기관지 천식의 예방 및 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물을 염증 상태의 치료 또는 앨러지성 기관지계 질병의 치료에 사용하는 경우, 정제, 캅셀제 등의 경구 용량형태로 제형화할 수 있다. 화합물은 단독으로 투여하거나, 통상적인 담체, 예를들어, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가간스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등과 함께 혼합하여 투여할 수 있다. 희석제, 향미제, 용해제, 활탁제, 현탁제, 결합제, 정제붕해제 등을 사용할 수 있다. 화합물은 단독으로, 또는 기타의 담체와 함께 캅셀제로 제형화할 수 있다. 모든 경우에 있어서, 상기한 고체 및 액체 조성물중 활성 성분의 비율은 경구투여시 적어도 목적하는 활성을 부여할 수 있는 양이다. 화합물은 비경구적으로 주사할 수도 있으며, 이러한 경우 용액을 등장액으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코오스 등의 기타 용해물을 함유한 멸균용액 형태로 사용된다. 흡입 또는 취입 투여의 경우, 화합물은 에어로솔 형태로 사용할 수 있는 수성 또는 부분적 수성 용액으로 제형화할 수 있다.

투여용량은 사용되는 특정 조성물, 투여경로, 증세의 심각도 및 치료할 특정 대상에 따라 변화된다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 용량보다 낮은 용량에서 시작한다. 그 이후 상황하에 최적 효과가 나타날때까지 용량을 증가시킨다. 일반적으로 유해한 부작용을 나타내지 않고 효과를 나타내는 농도로 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 가장 바람직하며, 화합물은 1회 단위 용량으로 투여하거나, 필요에 따라서는 용량을 편리한 작은 단위로 분할하여 1일 적절한 횟수로 투여할 수 있다.

본 발명 화합물의 리포옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 억제활성, 루코트리엔 길항활성, 트름복산 억제활성 및 소염작용은 표준 약물학적 시험에 의해 입증될 수 있으며, 이는 하기 실시예 보다 상세히 기술되어 있다.

이러한 시험은 본 발명의 화합물이 리포옥시게나제 생성물 5-HETE와 다형핵 백혈구 합성을 억제하는 능력을 설명하고 : 기관지협착의 내성 조절제에 의해 유도된 기관지 경련을 억제하는 화합물의 생체내 활성을 측정하며 : 화합물이 T_xB₂및 PGE₂의 합성을 억제하는 능력을 측정하고 : 마우스귀의 부종 검정에서 리포옥시게나제 및 사이클로옥시게나제 억제제로서의 화합물의 생체내 활성을 측정한다.

다음의 실시예는 본 발명의 화합물의 제조방법 및 약물학적 시험을 설명한다.

[실시예 1]

2-[(3-브로모페녹시)메틸]퀴놀린

250㎖ 디메틸포름아미드중 60%수소화나트륨 (9.8g. 245밀리몰)에 질소대기하에 5℃에서 3-브로모페놀(42.6g, 246밀리몰)을 조금씩 가한다. 30분후, 250㎖ 디메틸포름아미드중 2-(클로로메틸)퀴놀린(43.6g, 246밀리몰)의 용액을 급속히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 1N 수산화나트륨과 메틸렌 클로라이드사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 67.9g의 황색 고체를 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 42.8g(55%)의 갈색 결정(융점 : 79 내지 81℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂Br NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 61.16; H 3.85; N 4.46

실측치 : C 61.20; H 3.73; N 4.56

[실시예 2]

2-[(2-클루오로페녹시)메틸]퀴놀린

20㎖에탄올중 2-플루오로페놀(7.8g, 70밀리몰)의 용액에 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(15.0g 70밀리몰)을 가한 다음, 50㎖에탄올 중 수산화칼륨(7.86g, 140밀리몰)의 용액을 가한다. 반응혼합물을 밤새 환류시킨다. 뜨거운 상태로 여과한 후, 반응혼합물을 8℃로 냉각시켜 9.3g(53%)의 갈색 결정(융점 : 84내지 86℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂F NO에 대한 원소분석

계산치 : C 75.87; H 4.78; N 5.53

실측치 : C 75.49; H 4.71; N 5.54

[실시예 3]

2-[(3-클로로페녹시)메틸]퀴놀린

실시예 2의 방법을 이용하여 목적하는 화합물을 제조하며, 단 3-클로로페놀을 사용하고, 후 처리과정을 다음과 같이 변형시켜 수행한다 : 조질의 결정을 메틸렌 클로라이드를 사용하여 플로리실(Florisil)내로 통과시켜 세척하고, 헥산으로부터 재결정화시켜 5.1g(27%)의 백색 결정(융점 : 71 내지 73℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂Cl NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 71.25 ; H 4.48 ; N 5.19

실측치 : C 71.43 ; H 4.46 ; N 5.17

[실시예 4]

2-[(4-클로로페녹시)메틸]퀴놀린

4-클로로페놀을 사용하여, 실시예 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 8.1g(43%)의 백색결정(융점 : 92 내지 94℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 71.25 ; H 4.48 ; N 5.19

실측치 : C 71.19 ; H 4.45 ; N 5.14

[실시예 5]

2-[(3-플루오로페녹시)메틸]퀴놀린

실시예 2의 방법을 이용하여 목적하는 화합물을 제조하며, 단 3-플루오로페놀을 사용하고, 다음과 같이 후처리한다 : 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 1N 수산화 나트륨과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시켜 검을 수득하고, 이것을 실리카겔상에 크로마토그래피(용출제로 3 :1헥산-에테르 사용)한다. 크로마토그래피한 물질을 에탄올로 부터 재결정화시켜 2.0g(11%)의 백색 결정을 수득한다. 헥산으로부터 다시 재결정화시켜 백색 결정(융점 : 68 내지 70℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂F NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 75.87 ; H 4.78 ; N 5.53

실측치 : C 75.95 ; H 4.83 ; N 5.46

[실시예 6]

2-[(4-브로모페녹시)메틸]퀴놀린

실시예 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조하되, 단 4-브로모페놀을 사용하고, 최종적으로 에탄올로부터 재결정화시킨다. 8.4g (38%)의 백색 결정(융점 : 103 내지 105℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂B_rNO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 61.16 ; H 3.85 ; N 4.46

실측치 : C 60.97 ; H 3.77 ; N 4.56

[실시예 7]

2-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]퀴놀린

실시예 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조하되, 단 3,4-디클로로페놀을 사용한다. 10.7g(50%)의 백색 결정(융점 : 80.5내지 82.0℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₁Cl₂NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 63.18 ; H 3.65 ; N 4.61

실측치 : C 63.18 ; H 3.57 ; N 4.66

[실시예 8]

2-[(2-브로모페녹시)메틸]퀴놀린

실시예 6의 방법에 따르되, 단 2-브로모페놀을 사용하여 목적하는 화합물을 제조한다. 10.9g(50%)의 백색 결정(융점 : 115내지 117℃)을 수득한다.

C₁₆H₁₂Br NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 61.16 ; H 3.85 ; N 4.46

실측치 : C 60.92 ; H 3.79 ; N 4.40

[실시예 9]

2-[(2-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린

실시예 6의 방법에 따르되, 단 2-나프톨을 사용하여 목적하는 화합물을 제조한다. 5.3g(26%)의 백색 결정(융점 : 100 내지 102℃)을 수득한다.

C₂₀H₁₅NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 84.14 ; H 5.30 ; N 4.91

실측치 : C 84.15 ; H 5.05 ; N 4.89

[실시예 10]

2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린

실시예 5의 방법을 이용하여 목적하는 화합물을 제조하며, 단 1-나프톨을 사용하고, 용출용매 및 재결정화용매로서 각각 1 : 1헥산-메틸렌 클로라이드 및 헥산을 사용한다. 6.3g(32%)의 백색 결정(융점 : 99 내지 101℃)을 수득한다.

C₂₀H₁₅NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 84.14 ; H 5.30 ; N 4.91

실측치 : C 84.07 ; H 5.27 ; N 4.92

[실시예 11]

2-[(1-브로모-2-나프틸레닐옥시)메틸]퀴놀린

1-브모로-2-나프톨을 사용하여, 실시예 6의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조한다. 7.3g(29%)의 백색 결정(융점 : 130 내지 132℃)을 수득한다.

C₂₀H₁₄Br NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 65.95 ; H 3.87 ; N 3.85

실측치 : C 65.90 ; H 3.85 ; N 3.87

[실시예 12]

2-[(6-브로모-2-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린

실시예 3의 방법에 따라 목적하는 화합물을 제조하되, 단 6-브로모-2-나프톨을 사용하고, 최종적으로 톨루엔으로부터 재결정화시킨다. 6.9g(27%)의 백색 결정(융점 : 135 내지 137℃)을 수득한다.

C₂₀H₁₄Br NO에 대한 원소분석 :

계산치 : C 65.95 ; H 3.87 ; N 3.85

실측치 : C 65.84 ; H 3.85 ; N 3.72

[실시예 13]

2-[(4-브로모페닐)티오메틸]벤조티아졸

2-(클로로메틸)벤조티아졸(2.44g, 13.3밀리몰). 4-브로모티오페놀 (2.26g, 11.3밀리몰) 및 트리에틸아민(1.82g, 18밀리몰)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 10%염산에 따르고, 유기층을 분리한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 결정(융점 : 65 내지 67.5℃)을 수득한다.

C₁₄H₁₀Br NS₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 50.01 ; H 2.99 ; N 4.16

실측치 : C 50.06 ; H 2.98 ; N 4.22

[실시예 14]

2-[(3-브로모페닐)티오페닐]벤조티아졸

실시예 13의 방법을 이용하여 목적하는 화합물을 제조하되, 단 3-브로모티오페놀을 사용한다. 담황색결정(융점 : 61 내지 64℃)을 수득한다.

C₁₄H₁₀Br NS₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C 50.01 ; H 2.99 ; N 4.16

실측치 : C 50.19 ; H 3.03 ; N 4.17

[실시예 15]

2-[(8-퀴놀리닐옥시)-메틸]퀴놀린

8-하이드록시퀴놀린을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 표제화합물을 제조한다. 후처리공정은 다음과 같이 변형시켜 수행한다 : 용매를 제거하고, 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배한다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다. 수득된 오일을 HPLC로 정제하고, 이소프로필 에테르로부터 최종적으로 재결정화시켜 백색 결정(융점 : 95내지 96℃)을 수득한다.

C₁₉H₁₄N₂O에 대한 원소분석 :

계산치 : C 79.79 ; H 4.94 ; N 9.80

실측치 : C 79.43 ; H 4.91 ; N 9.73

[실시예 16]

2-[[3-(트리플루오르메틸)페녹시]메틸]퀴놀린

100㎖의 메탄올중 나트륨 메톡사이드(1.67g 30.84밀리몰)의 용액에 3-트리플루오로메틸페놀(3.75㎖ 30.84밀리몰)을 가한다. 30분 후, 용매를 진공하에 제거하고, 150㎖의 디메틸포름아미드로 대체한다. 2-(클로로메틸)퀴놀린(5.48g, 30.85밀리몰)을 가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배시킨다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리키겔 칼럼상에서 크로마토그래피(용출제로서 5 : 1 헥산-에틸 아세테이트 사용)한 다음, 톨루엔으로부터 재결정화시켜 1.4g (15%)의 백색결정(융점 : 77 내지 78℃)을 수득한다.

C₁₇H₁₂F₃NC에 대한 원소분석 :

계산치 : C 67.32 ; H 4.00 ; N 4.63

실측치 : C 67.62 ; H 4.06 ; N 4.93

[실시예 17]

5- 및 12-하이드록시아이코사테트라에노산(5-HETE 및 12-HETE) 및 1.12-디하이드록시아이코사테트라에노산(5.12-diHETE)는 리포옥시게나제 경로의 초기단계 아라키돈산 산화생성물로서, 염증 및 앨러지 반응의 몇몇 부분에 관계하는 것으로 알려져 있다. 본 실시예의 검정법은 본 발명의 화합물이 래트의 글리코겐-유도된 다형액 백혈구에 의해서 5-HETE 합성을 억제하는 능력을 측정한다.

검정은 다음과 같이 실시한다 :

6% 글리코겐(10㎖)을 복강내 주사한 암컷 위스타 래트(wistar rat, 150 내지 250g)로부터 복강 PMN을 수득한다. 24시간 후, 래트를 CO₂로 질식시켜 죽이고, Ca⁺⁺및 Mg⁺⁺을 제거한 행크의 평형염용액(HBSS)을 사용하여 복강을 세정하여 복강 세포를 얻는다. 복강 산출액을 400g에서 10분동안 원심분리한다. 원심분리후,세정액을 제거하고, Ca⁺⁺와 Mg⁺⁺및 10mM L-시스테인을 함유한 HBSS에 세포펠렛을 2×10⁷세포/㎖의 농도로 재현탁시킨다. 세포 현탁액 1㎖에 시험약물 또는 비히클을 가하고, 37℃에서 10분동안 배양한다. 이와같이 예비배양시킨후, 칼슘 이오노포어(10㎛), A 23187을 0.5μCi[¹⁴C] 아라키돈산과 함께 가하고, 10분동안 다시 배양한다. 빙욕 온도의 물(3㎖)을 가하여 반응을 정지시키고, pH 3.5로 산성화시킨다. 리포-옥시게나제 생성물을 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 합한 에테르추출물을 질소하에 증발 건조 시키고, 잔사를 소량의 메탄올에 용해시킨 다음, 배면이 알루미늄인 예비코팅된 박층 크로마토그래피판에 스폿팅한다. 헥사 : 에테르 : 아세트산(50 : 50 : 3) 용매계를 사용하여 샘플과 표준 5-HETE를 함께 크로마토그래피한다. 크로마토그래피한 후, 5-HETE 표준과 관련된 부분을 방사선 자동 사진법으로 확인하고, 전달해낸 다음, 액체 신틸레이션으로 정량화한다.

특별한 언급이 없는 한 이 시험에서 본 발명의 화합물을 50㎛ 농도로 사용한다. 결과는 표 1에 요약되어 있으며, 억제율이 50%를 초과하는 화합물은 "+"로 표시하였고, 일부의 결과는 IC₅₀으로 표시하였다.

[표 1]

상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 아라키돈산 리포옥시게나제 산화생성물 5-HETE의 합성을 억제하는 활성이 우수한 것을 알 수 있다.

[실시예 18]

아라키돈산 사이클로옥시게나제 산화생성물 T_xB₂및 PGE₂의 합성을 억제하는 본 발명 화합물의 활성을 측정하기 위하여 실시예 17의 방법을 이용한다.

이 검정법에서, 실시예 17의 방법을 기술한 바와 같이 수행한다. 그러나, 사이클로옥시게나제 활성을 측정하기 위하여, 에틸 아세테이트 : 포름산(80 : 1) 용매계 및 에틸 아세테이트 : 이소옥탄 : 아세트산 : 물(110 : 50 : 20 : 100) 상부상을 사용하여 샘플을 표준 T_xB₂및 PGE₂와 함께 크로마토그래피한다. 크로마토그래피 후, T_xB₂및 PGE₂와 관련된 부분을 방사선자동사진법으로 확인하고, 절단해낸 다음, 액체 신틸레이션 기술로 정량화한다.

결과는 실시예 17과 같이 계산한다.

본 발명의 화합물을 상기 검정법으로 시험한 결과는 다음과 같다.

[표 2]

상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 아라키돈산 사이클로옥시게나제 산화생성물 T_xB₂및 PGE₂의 합성을 억제하는 활성이 우수하다는 것을 알 수 있다.

[실시예 19]

본 실시예의 검정은 기니아 픽에 있어서, 기관지 협착의 내생 조절제에 의해 유도된 기관지경련을 억제하는 본 발명 화합물의 생체내 활성을 측정하는 것이다.

검정은 다음과 같이 실시한다 :

수컷 하틀리(Hartley)종 기니아 픽(250 내지 250g)을 제 1일 및 3일에 병아리의 오브알부민(OA) 10㎎을 복강내 주사하여 감작시키고, 26일에 사용한다. 동물을 펜토바르비탈 나트륨(50㎎/㎏, 복강내 투여)으로 마취시키고, 양측의 미주신경을 절단한 다음, 약물을 주입하기 위해 경정맥에 카뉼레를 상비하고, 혈압을 모니터하기 위해 경동맥에 카뉼레를 삽입한다. 소형 스탈링 펌프(Starling pump)에 의한 인공적 환기 및 호흡량 변화의 간접적 측정을 위해 기관에 카뉼레를 삽입한다[상기 참조]. 자발적 호흡을 억제하기 위하여 숙시닐콜린(2㎎/㎏)을 정맥내 투여한다. 아라키돈산 대사를 리포옥시게나제 경로로 전향시키기 위해 사이클로옥시게나제 억제제인 인도메타신(트리스 완충액중 10㎎/㎏, 9분)을 정맥내 투여한다. 1분 후, 아나필락시성 기관지협착의 히스타민성 성분을 감쇠시키기 위하여 클로로페니라민(생리식염수중 1.0g/㎏)을 정맥내 투여한다. 항원 반응 2 내지 10분전에 시험약물(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 생리식염수중에 용해됨)을 십이지장내 또는 에어로솔에 의해 투여한다. 에어로솔화된 OA 1(%)를 흡입시키거나 생리식염수중의 OA(0.1 내지 0.3㎎/㎏)를 정맥내 투여하여 아나필락시성 기관지 협착을 유도한다. 대조동물에는 시험약물대신에 용매(2㎖/㎏ 십이지장내 투여 또는 적절한 에어로솔)를 투여한다.

벡크만 다이노그래프 레코더(Beckman Dynograph recorder)상에서, 경로가 선형 변환기를 통해 기록되는 눈금 피스톤에 의해 호흡량 변화를 측정한다. 실험의 종기에 기관을 겸착하여 최대 기관지협착 부피를 측정한다. 1,3 및 5분에 기록 차트로부터 과도부피를 수득한다.

1,3 및 5분에서의 과도부피 값을 사용하여 부피과도곡선 아랫부분의 면적(AUC)을 측정하고, 최대 AUC의 퍼센터(식 1)로서 나타낸다 :

(1)적절한 대조동물로부터 수득한 최대 AUC 값의 억제율(%) (식 2)로서 약물효과를 나타낸다.

(2)

통계적 유의를 결정하기 위하여 짝을 이루지 않은 데이타에 대한 스튜던트 t- 테스트를 이용한다. 용량 반응 곡선을 작성하고, ED₅₀용량을 희귀선으로부터 내삽한다.

기관지 경련을 유발시키기 위해 OA를 사용한 상기 검정법의 결과는 다음과 같다 :

[표 3]

정맥내 투여한 오브알부민의 반응 10분 전에 투여한 화합물

[표 1]

상기 결과로부터 시험된 화합물이 아라키돈산의 리포옥시게나제 산화의 내생 생성물에 의해 조절되는, 오브알부민-유도된 기관지 경련을 억제하는 생체내 활성이 우수하다는 것을 알 수 있다.

[실시예 20]

본 발명의 화합물이 아라키돈산의 리포옥시게나제 및/또는 사이클로옥시게나제 경로를 억제하는 능력은 생체내 아라키돈산(AA)/12-0-테트라데카노일포르볼 아세테이트(TPA)-유도된 래트의 귀 부종 시험에서 입증된다.

이 시험에서, 대략 생후 8주의 스위스 웹스터(Swiss Webster) 암컷 마우트(Buckshire)를 여섯마리를 한 그룹으로 하여 플라스틱 상자에 넣는다. 8그룹의 마우스의 오른쪽 귀에 AA를 국소적으로 투여하고, 다른 8개의 그룹에는 오른쪽 귀에 TPA를 국소적으로 투여한다. AA 및 TPA를 아세톤에 각각 100㎎/㎖ 및 100 ㎍/㎖의 농도로 용해시킨다. 자동 피펫을 사용하여 오른쪽 귀에 염증을 유발시킨다. 귀의 내부 및 외부 표면에 10㎕을 적용한다. 각각의 마우스에 2㎎/귀의 AA 또는 4㎍ 귀의 TPA를 투여한다. 왼쪽 귀(대조)에 동일한 방법으로 아세톤을 투여한다. 경구 및 국소적 투여방법은 다음과 같다 : 1) AA 처리하기 30분전에 약물을 투여한다, 2) TPA 처리한 지 30분 후에 약물을 투여한다.

0.01㎜ 간격으로 0 내지 10㎜까지 눈금이 있는 오디테스트 캘리퍼(Oditest Caliper)로 측정한다. 오른쪽 귀 및 왼쪽 귀는 AA-유도된 염증을 일으킨지 1시간 후, 및 TPA-유도된 염증을 일으킨지 4시간 후에 측정한다.

오른쪽 귀와 왼쪽 귀의 두께 차를 계산하고, 대조(P=0.05)에 대한 던네트( Dunnett)의 비교를 이용한 원웨이 분석으로 유의를 결정한다. 약물효과는 대조치로부터의 변화율(%)로서 나타낸다 :

결과는 표 4에 기록되어 있다. 일부의 화합물에 대해서는 ED₅₀값도 주어졌다.

[표 4]

마우스의 귀 부종 검사 대조치로부터의 변화율(%)

a=AA 1㎎/귀

b=TPA 10㎍/귀

ND=측정하지 않음

*=<0.05

상기 결과로부터 본 발명의 화합물이 AA- 및 TPA-유도된 마우스의 귀 부종에 대한 우수한 국소적 활성을 나타내는 것으로 알 수 있으며, 이는 리포옥시게나제 및/또는 사이클로옥시게나제 경로의 생성물에 의해 조절되는 급성 피부염증에 대한 억제효과를 입증한다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염.

상기식에서, X는 n이 1인 경우에 CR 또는 N이거나, n이 0인 경우에 O, S, NR 또는 CR이고 (여기서, R은 수소 또는 저급알킬이다) ; Y는 -CH₂-, -S-, -O- 또는
이며 ;

(여기서, Z는 CH 또는 N이고 ; R¹은 할로 또는 트리플루오로메틸이며 ; R²는 수소 또는 할로이고 ; R³는 수소 또는 할로이다)이고 ; 단, A가 나프틸이고, Y가 -O-이며, n이 0인 경우, X는 S가 아니다.
제1항에 있어서, X가 CH이고, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, X가 S이고, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(3-브로모페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 유도체와 축합시키거나 ; 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 음이온 안정화 그룹을 제거하거나 ; 일반식(Ⅶ)의 화합물을 방향족화하고, 경우에 따라서는 일반식(Ⅰ)의 유리염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, X는 n이 1인 경우에 CR 또는 N이거나, n이 0인 경우에 O, S, NR 또는 CR이고 (여기서, R은 수소 또는 저급알킬이다) ; Y는 -CH₂-, -S-, -O- 또는
이며 ;

(여기서, Z는 CH 또는 N이고 ; R¹은 할로 또는 트리플루오르메틸이며 ; R²는 수소 또는 할로이고 ; R³는 수소 또는 할로이다)이고 ; 단, A가 나프틸이고, Y가 -O-이며, n이 0인 경우, X는 S가 아니며 ; hal은 할로라디칼이고 ; R⁴및 R⁵는 음이온 안정화 그룹이며 ;

이다(여기서, Z, R¹, R², R³및 R⁴는 상기한 바와 같다).
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 청구된 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 청구된 화합물의 의약으로서의 용도.
제1항에 있어서, 2-[(2-플루오로페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(3-클로로페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(4-클로로페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(3-플루오로페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(4-브로모페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(3,4-디클로로페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(2-브로모페녹시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(2-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(1-브로모-2-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(6-브로모-2-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(4-브로모페닐)티오메틸]벤조티아졸인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(3-브로모페닐)티오메틸]벤조티아졸인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[(8-퀴놀리닐옥시)메틸]퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-[[3-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸]퀴놀린인 화합물.