DK167614B1 - Quinolinderivater - Google Patents
Quinolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK167614B1 DK167614B1 DK462986A DK462986A DK167614B1 DK 167614 B1 DK167614 B1 DK 167614B1 DK 462986 A DK462986 A DK 462986A DK 462986 A DK462986 A DK 462986A DK 167614 B1 DK167614 B1 DK 167614B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- cyclooxygenase
- quinoline
- ear
- lipoxygenase
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
o i DK 167614 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte quinolinderivater, som har lipooxygenase/-cyclooxygenase-inhibitorisk aktivitet og er anvendelige som antiinflammatoriske og antiallergiske midler.
5 Det er kendt, at arachidonsyre (AA) metaboliseres hos pattedyr via to forskellige omsætninger. Metabolise-ring af arachidonsyre ved hjælp af cyclooxygenase-enzy-mer medfører dannelse af prostaglandiner og thromboxaner.
Den fysiologiske aktivitet af prostaglandiner er i de 10 senere år blevet opklaret i stort omfang. Det er nu kendt, at prostaglandiner dannes ud fra endoperoxiderne PGG2 og PGH2 ved cyclooxygenase-omsætningen af arachidonsyre-meta-bolisering. Andre produkter, som dannes ud fra endoperoxiderne ved cyclooxygenase-omsætningen, er prostacyclin 15 (PGI2) og thromboxanerne (Tx)A2 og B2· Under normale om stændigheder afbalanceres de karsammentrækkende og blod-pladeaggregerende egenskaber af thromboxanerne af prostacyclin (PGI2) * Der er nu adskilligt, der tyder på, at af de forskellige prostaglandinprodukter af cyclooxygenase-20 -metabolisering af arachidonsyre, spiller PGE2 en væsentlig rolle ved udviklingen af inflammatorisk erythem, ødem og smerte. Det er også kendt nu, at PGI2 også bidrager til disse reaktioner. Rollen af PGE2 ved udvikling af erythem og forøgelse af ødem forklarer, hvorfor cyclooxy-25 genase-inhiberende midler effektivt nedsætter rødme og hævelse, som er knyttet til de fleste inflammatoriske tilstande [Ferreira og Vane, Handb. Exp. Pharmacol.
50/11, 348-98 (1979)]. PGE2 og PGI2 er også involveret i smerten ved den inflammatoriske proces. Begge fremkalder 30 hyperalgesi, nemlig sensibilisering af smertereceptorer ved en ødem-reaktion eller ved en direkte effekt, hvilket medfører potensering af de smertefremkaldende virkninger af histamin eller bradykinin. Cyclooxygenase-in-hibitorer fungerer som analgetika ved at fjerne de hyper-35 algesi-fremkaldende cyclooxygenaseprodukter.
0 UIV 10/0 IH Dl 2
Hos mennesker er cyclooxygenaseprodukter blevet påvist ved et antal inflammatoriske tilstande, herunder allergisk kontakteksem, uveitis, arthritis, ulcerativ colitis og psoriasis [Higgs et al., i Huskisson, E.C.
5 ed. Antirheumatic Drugs, s. 11-36, Praeger, London. 1983]. Lægemidler, som udøver en virkning på cyclooxygenase-om-sætningen af arachidonsyre-metabolisering, betragtes tydeligvis som værende anvendelige ved behandling af inflammation og inflammatoriske tilstande.
1 q Den anden omsætning af AA-metabolisering involve rer lipoxygenase-enzymer og medfører dannelse af et antal oxidative produkter, som betegnes leukotriener. De sidstnævnte betegnes ved LT-nomenklatursysternet, og de væsentligste produkter af den metaboliske lipoxygenase-15 -omsætning er leukotrienerne , C^, D^ og E^. Det er blevet vist, at stoffet, som betegnes "langsomt reagerende anaphylaxis-stof" (SRS-A), består af en blanding af leukotrienerne C^, D^ og E^ [se Bach et al., J. Immun.
215, 115-118 (1980); Biochem. Biophys. Res. Commun. 93, 20 1121-1126 (1980)].
Betydningen af disse leukotriener ligger i, at der fremkommer adskilligt, som viser, at leukotriener deltager i inflammatoriske reaktioner, udviser kemotaktiske aktiviteter, stimulerer lysosomal enzymfrigørelse og vir-25 ker som vigtige faktorer ved umiddelbar overfølsomheds reaktion. Det er blevet vist, at LTC^ og LTD^ er kraftige bronkiesammentrækkende midler i humane bronkier [se Dahlen et al., Nature 288, 484-486 (1980)], og et andet leukotrien, LTB^, er en kraftig kemotaktisk faktor 30 for leukocyter [se A.W. Ford-Hutchinson, J. Roy. Soc.
Med. TA, 831-833 (1981)]. Aktiviteten af leukotriener og langsomt reagerende stoffer (SRS) som mediatorer af inflammation og overfølsomhed er gennemgået omfattende i Bailey og Casey, Ann. Reports Med. Chem. 17, 203-217 35 (1982).
O
DK 167614 B1 3
Polymorfkernede leukocyter (PMN) er en væsentlig kilde til AA-metaboliter i de tidlige stadier af inflammation, og lægemidler, som inhiberer leukocyt-akkumule-ring i inflammeret væv, nedsætter koncentrationen af g cyclooxygenaseprodukter i inflammatoriske eksudater. Cyclo- oxygenase-aktiviteten ved inflammation kan således undertrykkes via en virkning på leukocyt-migrering. Således bidrager undertrykkelsen af leukocyt-migrering, som fremmes af lipoxygenase-oxidationsprodukter, også til at kon-10 troliere inflammationsprocessen.
Det er følgelig klart, at ved generelle inflammatoriske reaktioner, hvor PG er vigtige mediatorer, må inhibitorer af både cyclooxygenase og lipooxygenase betragtes som de mest anvendelige terapeutiske midler. Desuden 15 viser den biologiske aktivitet af leukotriener og SRS, og af lipooxygenase som enzymet, der fører til metaboli-sering af AA til leukotriener, at en rationel lægemiddel--terapi til forebyggelse, fjernelse eller lettelse af allergier, anaphylaxis, asthma og inflammation må foku-20 sere på enten blokering af frigørelsen af mediatorer af disse tilstande eller antagonisering af disses virkninger. Forbindelser, som hæmmer de biologiske virkninger af leukotriener og SRS og/eller regulerer biosyntesen af disse stoffer, f.eks. ved at inhibere lipooxygenase, 25 anses derfor at være af værdi ved behandling af sådanne tilstande som allergisk asthma bronchiale, allergisk rhinitis samt andre umiddelbare overfølsomhedsreaktioner.
Det har nu vist sig, at visse hidtil ukendte quinolinderivater inhiberer og/ eller anta-30 goniserer produkter af både cyclooxygenase- og lipoxy- genase-omsætningerne og således er anvendelige som anti-inflammatoriske og antiallergiske midler. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte forbindelser med formlen 35 5 4 UK Ί676Ί4 ΒΊ
^—CHoY—A
ΜΓ ^ hvori Y betyder -CH2-, -S-, -O- eller -N-,
R
10 R betyder hydrogen eller Cx_6-alkyl, og A betyder R3 hvori 20 R2 betyder hydrogen eller halogen, og R3 betyder hydrogen eller halogen.
Udtrykket halogen refererer til fluor, chlor og brom.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles 25 ved at kondensere en forbindelse med den almene formel II
.N.
—CH2hal (xx) 30 \ hvori hal betyder et halogenatom, f.eks. chlor eller brom,
35 med et derivat med den almene formel III
HY-A (III) DK 167614 B1 5 hvori A og Y har den ovenfor angivne betydning. Reaktionen gennemføres i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl-formamid, ved reduceret temperatur under en nitrogenatmosfære. Når Y i derivatet med den almene formel III betyder 5 -O-, kan derivatet anvendes i alkalimetalderivatformen.
Den ovenfor anførte reaktion kan også gennemføres ved at omsætte udgangsforbindelsen under tilbagesvaling i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, i nærværelse af en stærk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid, såsom ka-10 liumhydroxid.
Når Y betyder -S-, kan reaktionen gennemføres i nærværelse af en base, såsom triethylamin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er anvendelige ved behandling af inflammatoriske tilstande på grund af 15 evnen til at inhibere aktiviteten af lipoxygenase-enzym og cyclooxygenase-enzym og antagoniserer mediatorer, som dannes ved disse enzymatiske omsætninger. Forbindelserne er følgelig indiceret ved behandling af sådanne sygdomstilstande som rheumatoid arthritis, osteoarthritis, 20 tendinitis, bursitis og lignende tilstande, som indebærer inflammation. Endvidere er forbindelserne på grund af deres evne til at inhibere aktiviteten af lipoxygenase-enzym og på grund af deres evne til at antagonisere virkningen af LTC^, LTD^ og LTE^, som er bestanddele af 25 SRS-A, anvendelige til at hindre symptomer fremkaldt af disse leukotriener. Følgelig er forbindelserne indiceret ved forebyggelse og behandling af disse sygdomstilstande, hvorved LTC^, LTD^ og LTE^ er fremkaldende faktorer, f.eks. allergisk rhinitis, allergisk asthma bronchiale 30 og andre leukotrien-medierede naso-bronchiale obstrukti-ve luftpassage-tilstande samt ved andre umiddelbare overfølsomhedsreaktioner, såsom allergisk konjunktivitis. Forbindelserne er særlig værdifulde ved forebyggelse og behandling af allergisk asthma bronchiale.
35
O
6 UK ib/biH· B l Når forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes ved behandling af inflammatoriske tilstande eller ved behandling af allergiske luftvej sygdomme, kan de formuleres i orale dosisformer, såsom tabletter, kapsler og lignende.
5 Forbindelserne kan enten indgives alene eller i kombina tion med konventionelle bærestoffer, såsom magnesiumcar-bonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pektin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, lavtsmeltende voks, kakao-10 smør og lignende. Fortyndingsmidler, smagsstoffer, oplø- seliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, tablet-desintegrerende midler og lignende kan anvendes. Forbindelserne kan indkapsles med eller uden andre bærestoffer. I alle tilfælde vil andelen af aktive 15 bestanddele i præparaterne, både faste og flydende, mindst være af en sådan størrelse, at der opnås den ønskede virkning ved oral indgivelse. Forbindelserne kan også injiceres parenteralt, i hvilket tilfælde de anvendes i form af en steril opløsning indeholdende andre opløste stoffer, 20 f.eks. tilstrækkeligt med salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk. Til indgivelse ved inhalation eller indånding kan forbindelserne formuleres i en vandig eller delvis vandig opløsning, som derefter kan anvendes i form af en aerosol.
25
Den nødvendige dosis vil variere med de bestemte præparater, der anvendes, indgivelsesvejen, sværhedsgraden af de foreliggende symptomer og patienten, der behandles. Behandlingen vil i almindelighed blive påbegyndt med små doseringer, som er mindre end den optimale dosis 30 af forbindelsen. Derefter forøges dosis, indtil der opnås den optimale effekt under de foreliggende omstændigheder. I almindelighed indgives forbindelserne ifølge opfindelsen mest Ønskeligt i en koncentration, som generelt vil give effektive resultater uden at forårsage nogen u-35 behagelige eller skadelige bivirkninger. Forbindelserne DK 167614 B1 7
O
kan enten indgives som en enkelt enheds-dosis, eller doseringen kan om ønsket opdeles i bekvemme underenheder, som indgives på passende tidspunkter i løbet af dagen.
Den lipoxygenase- og cyclooxygenase-inhiberende 5 og leukotrien-antagoniserende og throraboxan-inhiberende virkning samt den antiinflammatoriske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen kan påvises ved farmakologiske standardprocedurer, som beskrives mere fuldstændigt i eksemplerne nedenfor.
10 Disse procedurer illustrerer evnen af forbindel serne ifølge opfindelsen til at inhibere syntesen hos polymorfkernede leukocyter af lipoxygenaseprodukterne 5-HETE, måler forbindelsernes evne in vivo til at forhindre bronchospasmus fremkaldt af endogene mediatorer 15 af bronkiesammentrækning, måler evnen af forbindelserne til at inhibere syntesen af Txl^ og og måler forbin delsernes aktivitet in vivo som lipoxygenase- og cyclooxygenase- inhibitorer ved muse-øreødem-bestemmelsen.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen 20 og den farmakologiske afprøvning af forbindelser ifølge opfindelsen. Referenceeksempel A til D beskriver fremstilling af forbindelser, der er beslægtet med forbindelserne ifølge opfindelsen.
25 30 35 0 8 υκ ιο/ΰ 14 c i
REFERENCEEKSEMPEL A
2-[(2-Fluorphenoxy)-methyl]-quinolin
Til en opløsning af 7,8 g (70 mmol) 2-fluorphe-nol i 20 ml ethanol sættes 15,0 g (70 mmol) 2-chlormethyl-5 -quinolin-hydrochlorid og derefter en opløsning af 7,86 g (140 mmol) kaliumhydroxid i 50 ml ethanol- Reaktionsblandingen tilbagesvales natten over. Reaktionsblandingen filtreres derefter varmt og afkøles til 8°C, hvorved der fås 9,3 g (53%) brune krystaller med et smeltepunkt på 10 84-86°C.
Analyse for ci6Hi2FN0: C% H% N%
Beregnet: 75,87, 4,78, 5,53
Fundet: 75,49, 4,71, 5,54.
15
REFERENCEEKSEMPEL B
2-[(3-Chlorphenoxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel A, men under anvendelse af 20 3-chlorphenol og modificering af oparbejdningen på føl gende måde. De rå krystaller skylles gennem "Florisil" under anvendelse af methylenchlorid og omkrystalliseres fra hexan, hvorved der fås 5,1 g (27%) hvide krystaller med et smeltepunkt på 71-73°C.
25 Analyse for C^gH^ClNO: C% H% N%
Beregnet: 71,25, 4,48, 5,19,
Fundet: 71,43, 4,46, 5,17.
30 RÉFERENCEEKSEMPEL C
2-[(3-Fluorphenoxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel A, men under anvendelse af 3--fluorphenol og modificering af oparbejdningen på føl- 35 gende måde. Opløsningsmidlet fjernes, og reaktionsbian-
O
9 DK 167614 B1 dingen fordeles mellem IN natriumhydroxid og methylenchlo-rid. Det organiske lag fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en gummi, som chromatograferes på silicagel, idet der elueres med en blanding af hexan og 5 ether i forholdet 3:1. Det chromatograferede materiale omkrystalliseres fra ethanol, hvorved der fås 2,0 g (11%) hvide krystaller. Ved yderligere omkrystallisation fra hexan fås hvide krystaller med et smeltepunkt på 68-70°C. Analyse for Cj,gH^2FN0 10 C% H% N%
Beregnet: 75,87, 4,78, 5,53,
Fundet: 75,95, 4,83, 5,46.
REFERENCEÉKSEMPEL D
15 2-[(4-Bromphenoxy) -methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel B, idet der dog anvendes 4--bromphenol, og den sluttelige omkrystallisation foretages fra ethanol. Der fås 8,4 g (38%) hvide krystaller med 20 et smeltepunkt på 103-105°C.
Analyse for cpgH;L2BrN0: C% H% N%
Beregnet: 61,16, 3,85, 4,46,
Fundet: 60,97, 3,77, 4,56.
25 EKSEMPEL 1 2-[(2-Naphthalenyloxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse 30 af metoden ifølge eksempel D, men under anvendelse af 2- -naphthol. Der fås 5,3 g (26%) hvide krystaller med et smeltepunkt på 100-102°C.
Analyse for ^gH-^NO: C% H% N% 35 Beregnet: 84,14, 5,30, 4,91,
Fundet: 84,15, 5,05, 4,89.
o DK 167614 B1 10 EKSEMPEL 2 2-[(1-Naphthalenyloxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel C, idet der anvendes 1-naphthol, 5 og eluerings-opløsningsmidlet ændres til en blanding af hexan og methylenchlorid i forholdet 1:1, og omkrystal-lisation-opløsningsmidlet ændres til hexan. Der fås 6,3 g (32%) hvide krystaller med et smeltepunkt på 99--101°C.
10 Analyse for C20H15NO: C% H% N%
Beregnet: 84,14, 5,30, 4,91,
Fundet: 84,07, 5,27, 4,92.
15 EKSEMPEL 3 2-[(l-Brom-2-naphthalenyloxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel d, men under anvendelse af 1--brom-2-naphthol. Der fås 7,3 g (29%) hvide krystaller 20 med et smeltepunkt på 130-132°C.
Analyse for ^20^1461^°1 C% H% N%
Beregnet: 65,95, 3,87, 3,85,
Fundet: 65,90, 3,85, 3,87.
25 EKSEMPEL 4 2- [ (6-Brom-2-naphthalenyloxy)-methyl]-quinolin
Den ønskede forbindelse fremstilles ved anvendelse af metoden ifølge eksempel B, idet der anvendes 6-brom-30 -2-naphthol, og den sluttelige omkrystallisation gennemføres fra toluen. Der fås 6,9 g (27%) hvide krystaller med et smeltepunkt på 135-137°C.
Analyse for C2oHl4BrNO: C% H% N%
Beregnet: 65,95, 3,87, 3,85,
Fundet: 65,84, 3,85, 3,72.
35 DK 167614 B1 11 o EKSEMPEL 5
Forbindelserne 5- og 12-hydroxyeicosatetraensyre (5-HETE og 12-HETE) og 5,12-dihydroxyeicosatetraensyre (5,12-diHETE) er tidlige arachidonsyre-oxidationsproduk-5 ter i lipoxygenase-kaskaden, for hvilken det er vist, at den medierer flere aspekter af inflammatorisk og allergisk reaktion. Ved bestemmelsen i dette eksempel måles evnen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhi-bere syntesen af 5-HETE af rotteglycogen-fremkaldte poly-10 morfkernede leukocyter.
Bestemmelsen gennemføres på følgende måde:
Peritoneale PMN fås fra Wistar-hunrotter (150--250 g), som modtager en intraperitoneal injektion af 6% glycogen (10 ml). Efter 24 timer aflives rotterne med 15 carbondioxid, og peritoneale celler isoleres ved peri toneal vaskning under anvendelse af calcium- og magnesium-ionfri Hanks afbalancerede saltopløsning (HBSS). Det peritoneale eksudat centrifugeres ved 400 g i 10 minutter.
Efter centrifugering fjernes den udskyllede væske, og den 20 fremkomne cellepellet resuspenderes i HBSS indeholdende calciumion og magnesiumion og 10 mM L-cystein ved en kon-centration på 2 x 10 celler/ml. Til 1 ml's portioner af cellesuspensionen sættes forsøgslægemidler eller bærestof, og de inkuberes ved 37°C i 10 minutter. Efter denne præ- 25 inkubering tilsættes calciumionophoren (10 μΜ) A23187 sam- 14 men med 0,5 pCi C-arachidonsyre, og der inkuberes yder ligere 10 minutter. Reaktionen standses ved tilsætning af iskoldt vand (3 ml) og syrning til en pH-værdi på 3,5. Lipoxygenase-produkter ekstraheres derefter 2 gange med diethylether. De forenede etherekstrakter inddampes til tørhed under nitrogen, og remanensen genopløses i et lille volumen methanol og anbringes som pletter på forud overtrukne tyndtlagschromatografiske plader med aluminiumbagside. Prøverne chromatograferes derefter sammen med 35
O
12 DK 167614 B1 autentisk reference-5-HETE i et opløsningsmiddelsystem af hexan, ether og eddikesyre i forholdet 50:50:3. Efter chromatograferingen identificeres områderne, som svarer til 5-HETE-standarden, ved autoradiografi, udskæres og 5 kvantificeres ved væskescintillation.
Forbindelserne ifølge opfindelsen undersøges ved denne bestemmelse i et niveau på 50 μια, medmindre andet er anført. Resultaterne er sammenfattet i tabel I, hvor forbindelser, som har en inhibering på >50%, betegnes 10 ved Et resultat er udtrykt som en IC^Q-værdi.
TABEL I
Forbindelse ifølge >50% Inhibering Ί5 eksempel nr. _ ved 50 μπι_ ί^-5Q
1 + 2 + 0,4 3 + 20
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en væsentlig aktivitet ved inhibering af syntesen af arachidonsyre-lipoxygenaseoxidationsproduk-tet 5-HETE.
25 EKSEMPEL 6
Proceduren ifølge eksempel 5 anvendes også til bestemmelse af evnen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhibere syntesen af arachidonsyre-cyclooxy-30 genase-oxidationsprodukterne TxB2 og PGE2-
Ved denne bestemmelse gennemføres proceduren ifølge eksempel 5 som beskrevet. Til bestemmelse af cyclo-oxygenaseaktiviteten chromatograferes prøverne imidlertid med autentisk reference-TxB2 og PGE2 i et opløsningsmid-35 delsystem af ethylacetat og myresyre i forholdet 80:1 og en Øvre fase af ethylacetat, isooctan, eddikesyre og vand
O
13 DK 167614 B1 i forholdet 110:50:20:100. Efter chromatografi identificeres områderne svarende til TxB2~ og PGE2~standarder-ne ved autoradiografi, udskæres og kvantificeres ved væs-kescintillationsteknik.
5 Resultaterne beregnes som i eksempel 5.
Ved afprøvning af forbindelserne ifølge opfindelsen ved denne bestemmelse fås de følgende resultater.
TABEL II
10
Forbindelse ifølge >50% Inhibering eksempel nr._ ved 50 Mm_ 10,-^ Mm txb2 pge2 txa2 pge2 1 + + 15 9 + + 6,3 >100 3 +
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en væsentlig aktivitet ved inhibering af 20 syntesen af arachidonsyre-cyclooxygenase-oxidationspro-dukterne TxB2 og PGE2· EKSEMPEL 7 25 Evnen af forbindelserne ifølge opfindelsen til at inhibere lipoxygenase- og/eller cyclooxygenase-omsæt-ningerne af arachidonsyre undersøges ved in vivo-arachi-donsyre (AA)/12-O-tetradecanoylphorbol-acetat (TPA)-induceret muse-øreødem-test.
3q Ved denne test anbringes Swiss Webster hunmus (Buckshire), som er ca. 8 uger gamle, i plastbokse i grupper på seks. Otte grupper af mus modtager AA topisk på det højre øre, og otte andre grupper modtager TPA topisk på det højre øre. AA og TPA er opløst i acetone i koncen-35 trationer på hhv. 100 mg/ml og 100 μg/ml. De phlogistiske midler påføres på det højre øre ved hjælp af en automa-
O
14 DK 167614 B1 tisk pipette. Volumener på 10 pliter påføres på den indre og ydre overflade af øret. Hver mus modtager enten 2 mg/-øre AA eller 4 μg/øre TPA. Det venstre øre (kontrol) modtager acetone påført på samme måde. Der anvendes følgende 5 orale og topiske dosering: 1) lægemidler indgives 30 minut ter før AA-behandling, og 2) lægemidler indgives 30 minutter behandling med TPA.
Målingerne udføres med Oditest-målere, som går fra 0-10 mm med inddelinger på 0,01. Det højre og det 10 venstre øre måles 1 time efter AA-induceret inflammation og 4 timer efter TPA-induceret inflammation.
Forskellen mellem tykkelsen af højre og venstre øre beregnes, og signifikansen bestemmes ved en etsidet variansanalyse med Dunnett-sammenligning til kontrol 15 (P = 0,05). Lægemiddelvirkningerne udtrykkes som procen- tisk ændring i forhold til kontrolværdierne: „ _ , . (højre øre - venstre øre) lægemiddel - . (højre øre - venstre øre)kontrol i forhold =----- x 100 20 til kon- (højre øre - venstre øre)kontrol trol
Resultaterne med en forbindelse ifølge opfindelsen er anført i tabel III.
25 30 35 15 DK 167614 B1
O
TABEL III
Muse-øreødem-bestemmelse, % ændring i forhold til kontrol
TOPISK
5 p ED,.» mg/øre
Forb. iflg. 5<f b) eks. nr. AArt/ ΤΡΑ^; 2 0,3 0,7 10 a)= AA 1 mg/øre TPA, 10 Mg/øre 15 Resultaterne viser, at en forbindelse ifølge op findelsen udviser signifikant topisk aktivitet mod AA-og TPA-induceret muse-øreødem, hvilket viser en inhibi-torisk effekt på akut hudinflammation medieret af produkter af lipoxygenase- og/eller cyclooxygenase-omsæt-20 ning.
25 30 35
Claims (2)
1. Quinolinderivater, kendetegnet ved, at de har formlen ^r-CHoY—A (l) 10 hvori Y betyder -CH2-, -S-, -0- eller -N-, R R betyder hydrogen eller C^^g-alkyl, og 15 A betyder 20 R2 hvori R2 betyder hydrogen eller halogen, og 25 R3 betyder hydrogen eller halogen.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 2-[ (1-naphthalenyloxy) -methyl] -quin-olin, 2-[ (l-brom-2-naphthalenyloxy)-methyl]-quinolin eller 2-[ (6-brom-2-naphthalenyloxy) -methyl]-quinolin. 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78414385A | 1985-10-03 | 1985-10-03 | |
| US78414385 | 1985-10-03 | ||
| US90561986 | 1986-09-12 | ||
| US06/905,619 US4732978A (en) | 1985-10-03 | 1986-09-12 | Novel substituted naphthyloxymethyl quinoline derivatives as anti-inflammatory and antiallergy agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK462986D0 DK462986D0 (da) | 1986-09-29 |
| DK462986A DK462986A (da) | 1987-04-04 |
| DK167614B1 true DK167614B1 (da) | 1993-11-29 |
Family
ID=27120230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK462986A DK167614B1 (da) | 1985-10-03 | 1986-09-29 | Quinolinderivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4732978A (da) |
| EP (1) | EP0223368B1 (da) |
| KR (1) | KR890004129B1 (da) |
| AU (1) | AU583153B2 (da) |
| CA (1) | CA1267146A (da) |
| DE (1) | DE3667786D1 (da) |
| DK (1) | DK167614B1 (da) |
| ES (1) | ES2012451B3 (da) |
| GB (1) | GB2181135B (da) |
| GR (1) | GR3000343T3 (da) |
| HU (1) | HU196592B (da) |
| IE (1) | IE58801B1 (da) |
| PT (1) | PT83451B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4904786A (en) * | 1986-01-27 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
| DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
| DK196688A (da) * | 1987-04-28 | 1988-10-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| US4960892A (en) * | 1988-06-10 | 1990-10-02 | American Home Products Corporation | Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents |
| US4920131A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US5204358A (en) * | 1987-11-25 | 1993-04-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Hetaryl styryl quinolines as leukotriene inhibitors |
| US5104882A (en) * | 1987-11-25 | 1992-04-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diarylstrylquinoline diacids and pharmaceutical compositions thereof |
| NZ233752A (en) * | 1989-05-24 | 1993-05-26 | Merck Frosst Canada Inc | Substituted quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH03173874A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Mitsubishi Kasei Corp | 新規複素環化合物 |
| DE3935139A1 (de) * | 1989-10-21 | 1991-04-25 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| GB9312853D0 (en) * | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) * | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US6372770B1 (en) | 1994-10-12 | 2002-04-16 | Euro-Celtique, S.A. | Benzoxazoles |
| DE69531623T2 (de) * | 1994-10-12 | 2004-06-17 | Euroceltique S.A. | Neue benzoxazole |
| ATE247655T1 (de) * | 1994-12-13 | 2003-09-15 | Euro Celtique Sa | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| DE69531506T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-06-24 | Euroceltique S.A. | Arylthioxanthine |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| EP0725063A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-07 | Ciba-Geigy Ag | Chinolin-Derivate |
| US6166041A (en) * | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) * | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31624A (en) * | 1861-03-05 | Tatting-frame | ||
| GB800713A (en) * | 1955-04-27 | 1958-09-03 | Boots Pure Drug Co Ltd | Sulphur-containing benzoxazole derivatives and compositions containing them |
| USRE31624E (en) | 1979-11-26 | 1984-07-03 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Method of treating inflammation |
| US4563526A (en) * | 1980-09-19 | 1986-01-07 | Forsyth Dental Infirmary For Children | Substituted 2-(arylmethoxy) phenol compounds for the treatment of inflammation |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4661499A (en) * | 1985-06-18 | 1987-04-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines |
-
1986
- 1986-09-12 US US06/905,619 patent/US4732978A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-29 PT PT83451A patent/PT83451B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 DK DK462986A patent/DK167614B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-01 EP EP86307552A patent/EP0223368B1/en not_active Expired
- 1986-10-01 AU AU63414/86A patent/AU583153B2/en not_active Ceased
- 1986-10-01 CA CA000519538A patent/CA1267146A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 GB GB8623616A patent/GB2181135B/en not_active Expired
- 1986-10-01 DE DE8686307552T patent/DE3667786D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-01 ES ES86307552T patent/ES2012451B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 IE IE261686A patent/IE58801B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 KR KR1019860008270A patent/KR890004129B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 HU HU864160A patent/HU196592B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-02-06 GR GR90400067T patent/GR3000343T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0223368A1 (en) | 1987-05-27 |
| EP0223368B1 (en) | 1989-12-27 |
| DK462986A (da) | 1987-04-04 |
| AU6341486A (en) | 1987-04-09 |
| IE58801B1 (en) | 1993-11-17 |
| AU583153B2 (en) | 1989-04-20 |
| PT83451B (pt) | 1988-07-29 |
| CA1267146A (en) | 1990-03-27 |
| KR890004129B1 (ko) | 1989-10-21 |
| HU196592B (en) | 1988-12-28 |
| GR3000343T3 (en) | 1991-06-07 |
| HUT42447A (en) | 1987-07-28 |
| US4732978A (en) | 1988-03-22 |
| DK462986D0 (da) | 1986-09-29 |
| GB2181135A (en) | 1987-04-15 |
| ES2012451B3 (es) | 1990-04-01 |
| DE3667786D1 (de) | 1990-02-01 |
| IE862616L (en) | 1987-04-04 |
| PT83451A (pt) | 1986-10-01 |
| KR870003991A (ko) | 1987-05-06 |
| GB2181135B (en) | 1989-09-13 |
| GB8623616D0 (en) | 1986-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167614B1 (da) | Quinolinderivater | |
| US4769461A (en) | Quinolinyl benzene hydroxamic acids as anti-inflammatory/antiallergic agents | |
| US4826990A (en) | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| US5103014A (en) | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives | |
| US4876346A (en) | Quinoline compounds | |
| US4661596A (en) | Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents | |
| US4675405A (en) | Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents | |
| NO861306L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxamatforbindelser. | |
| DK168523B1 (da) | N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem | |
| US4895953A (en) | 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| US4642347A (en) | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols | |
| US4594425A (en) | Heterocyclic compounds as antiallergic agents | |
| US4681940A (en) | 5-[3-[[2-quinolyl]methoxy]phenyl]-1,3-oxazoles | |
| US4904786A (en) | Quinoline compounds as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| US4942236A (en) | 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents | |
| EP0309541B1 (en) | Sulfonylcarboxamides | |
| US4581457A (en) | Heterocyclic sulfonamides | |
| US4754043A (en) | Oxazole and thiazole naphthalenes as antiallergic agents | |
| US4550172A (en) | Novel heterocyclic compounds as antiallergic agents | |
| US4554355A (en) | Heterocyclic compounds as antiallergic agents | |
| US4528392A (en) | Aromatic compounds as antiallergic agents | |
| US5356921A (en) | Imidazolylphenol compounds, pharmaceutical compositions containing them, and processes for preparing such compounds and compositions | |
| AU595848B2 (en) | Heterocyclic sulphonamides | |
| EP0301813A1 (en) | Naphthalenepropionic acid derivatives | |
| US4889935A (en) | Aminoguanidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |