DK168523B1 - N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem - Google Patents

N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem Download PDF

Info

Publication number
DK168523B1
DK168523B1 DK197786A DK197786A DK168523B1 DK 168523 B1 DK168523 B1 DK 168523B1 DK 197786 A DK197786 A DK 197786A DK 197786 A DK197786 A DK 197786A DK 168523 B1 DK168523 B1 DK 168523B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
acid
hydrogen atom
alkyl
Prior art date
Application number
DK197786A
Other languages
English (en)
Other versions
DK197786D0 (da
DK197786A (da
Inventor
Claude Coquelet
Daniel Sincholle
Claude Bonne
Alain Alazet
Original Assignee
Chauvin Lab Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chauvin Lab Sa filed Critical Chauvin Lab Sa
Publication of DK197786D0 publication Critical patent/DK197786D0/da
Publication of DK197786A publication Critical patent/DK197786A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168523B1 publication Critical patent/DK168523B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

DK 168523 B1 c
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte N-substituerede 2-aminothiazoler med anti-inflammatorisk og anti-allergisk virkning. Disse forbindelser kan især anvendes ved behandling af inflammatoriske fænomener, navnlig ved behandlingen af 5 okularinflammatoriske fænomener.
Den okularinflammatoriske reaktion er en række begivenheder, der fremkaldes ved en læsion eller irritation af vævene i øjet. Den resulterer i en stigning i det intraokulare tryk, 10 en leukocytinfiltration i øjets væv og væsker, og en stigning af proteinniveauet i vandvæsken og uveitis.
Skønt den inflammatoriske reaktions natur er varieret i stort omfang og dens formidlere er mangfoldige (kininer, histamin 15 og lignende), er der altid en produktion af pro-inflammato- riske metabolitter af arachidonsyre i det beskadigede væv, nemlig prostaglandiner (PGer) og hydroxyeicosatetraensyrer (HETEer). Denne produktion forøges ved infiltrationen af poly-morphonukleare leukocytter (PMNer) til inflammationsstedet, 20 hvilket igen udvikler PGer og HETEer under fagocytose. De kendte biologiske virkninger af HETEer er blandt andet kemo-kinestisme og kemotaktisme med hensyn til PMNer.
PGer og HETEer er metabolitter af arachidonsyre, e'n C2Q-fedt-25 syre. De syntetiseres ad to adskilte synteseveje: cyclooxygenase-vejen fører successivt til endoperoxiderne PGG2 og PG^, som er forstadier til forskellige serier 2 PGer. Blandt de sidstnævnte er specielt PGE2 og PGl^ (prostacyclin) 30 vasodilaterende.
lipoxygenase-vejen fører til ikke-ringsluttede mono- og dihy-droxyeicosatetraensyrer (HETEer), som for størstedelens vedkommende er pro-inflammatoriske midler ligesom deres forstadier, 3 5 de tilsvarende hydroxyperoxylerede syrer (HPETEer). Således er 5,12-diHETE eller leukotrien (LTB^) det mest kraftige 5 2 DK 168523 B1 kemotaktiske middel der kendes for humane leukocytter. Metabo-litter fra denne syntesevej er desuden involveret i allergiske reaktioner såsom astma.
I modsætning til prostaglandinerne, der har fælles forstader PGG2 og PGH2i har produkterne af lipoxygenase forskellige forstadier: 10 12-HPETE i blodplader syntetiseret ved indvirkning af en 12- | lipoxygenase fører til dannelse af 12-HETE.
I leukocytterne er 5-HPETE og 15-HPETE hovedsagelig involveret og fører til 5-HETE, 5,12-diHETE og 15-HETE.
15
Eftersøgningen efter terapeutiske midler, der er i stand til at modvirke den inflammatoriske reaktion, var rettet mod følgende veje: 20 inhibering af frigørelsen af arachidonsyre ved hjælp af gluco- ccrticoider. Hovedulempen ved glucocorticoider er, at de fremkalder en forøgelse i det intraokulare tryk og fremmer forekomsten af glaukom eller katarakt.
25 inhibering af cyclooxygenasevejen ved hjælp af ikke-steroide anti-inflammatoriske midler såsom acetylsalicylsyre, indome-thacin eller tanderil. Nylige forsøgsresultater viser imidlertid, at indomethacin forøger leukocytinfiltrationen i vandvæsken: ved inhibering af cyclooxygenase-vejen fremmes 30 lipoxygenase-vejen og derfor sker der frigørelse af kemotaktiske produkter.
Samtidig inhibering af 5-lipoxygenase og cyclooxygenase-vejen er i stand til blokere syntesen af de forskellige pro-inflam-35 matoriske formidlere, sådan som glucocorticoider gør det, men uden at fremkalde sidstnævntes problematiske virkninger.
3 DK 168523 B1
Desuden har inhibering af 5-lipoxygenase-vejen tendens til at blokere syntesen af peptidet leukotrien LTC4 og dets metabolit LTD4 (tidligere kendt ved navnet SRS-A) , som spiller en vigtig patofysiologisk rolle ved direkte overfølsomhedsreaktioner.
5 Den foreliggende opfindelse er netop baseret på den opdagelse, at visse 2-aminothiazoler inhiberer både leukocyt-lipoxygenase og dannelsen af blodplade-prostanoider. De modvirker således udviklingen af inflammationens vaskulære fase (der involverer HETEer).
10 Den foreliggende opfindelse angår således forbindelser med formlen
OH R
R /=( N / \ y-NH^ I (I)
Rft— X S_i hvor: X er en gruppe C-H eller et nitrogenatom, R-l og R2 uafhængigt af hinanden er et hydrogenatom, et halogenatom, en C-j__ 12 alkyl gruppe, en C-^galkoxygruppe, en C1_6alkylthiogruppe, en 15 C2_galkenyloxygruppe, en C5>.7cykloalkylgruppe, en trifluorme-thylgruppe, en nitrogruppe, en aminogruppe, en (C]^galkyl)ami-nogruppe eller en di-(C^galkyl) aminogruppe, og R3 er et hydrogenatom, en gruppe -CH20H eller en gruppe -C00R4, hvor R4 er et hydrogenatom eller en C-^galkylgruppe, eller farmaceu-20 tisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 5's kendetegnende del angivne.
Opfindelsen angår også terapeutiske præparater, der som aktiv 25 bestanddel indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4 DK 168523 B1
Farmaceutiske acceptable salte er additionssalte dannet af forbindelserne med formlen (I) med farmaceutisk acceptable syrer, og endvidere salte dannet af forbindelserne med formlen 5 (I), der har en syregruppe (R^ = COOH) med farmaceutisk accep table baser.
"Additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer" betyder salte, der udviser de frie basers biologiske egenskaber uden 1Q at have nogen skadelig virkning. Disse salte kan især være dem, der er dannet med uorganiske syrer såsom saltsyre, brom-brintesyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre; sure salte af metaller såsom dinatriumortophosphat og monokaliumsulfat; og organiske syrer såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre, 15 glycolsyre, oxalsyre, fumarsyre, mælkesyre, ravsyre, vinsyre og pamoinsyre.
På tilsvarende måde betyder "salte med farmaceutisk acceptable baser" saltene, som ikke modificerer de frie syrers biologiske 20 egenskaber. Disse salte kan især være dem der dannes med uor ganiske baser såsom natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, lithium-hydroxyd, calciumhydroxyd og magnesiumhydroxyd, eller organiske baser såsom glucamin, N-methylglucamin, N,N-dimethylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morpholin, N-methylmorpholin og 2 5 tris (hydroxymethyl)methylamin.
Betegnelsen "halogen" betyder fluor, chlor, brom eller jod.
Alkylgrupperne har fortrinsvis fra 1 til 6 carbonatomer.
30
En foretrukket klasse af forbindelser med formlen (I) er sådanne hvori er et hydrogenatom, et halogenatom i stilling 5 eller en C^_^alkylgruppe i stilling 4 eller 5, og R2 er et hydrogenatom eller alternativt, hvor R^ og R£ er C^_4alkylgrupper 3g i stilling 3 og 5.
Forbindelserne med formlen (I), hvori R^ er et hydrogenatom 5 DK 168523 B1 eller en gruppe -COOR^, hvor R^ er en C^_galkylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af et N-substitueret thiourinstof med formlen 5
OH
s ff-nh - C - NH2 (II)
'-X
10 hvor R^, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger, med 1,2-dichlor-2-ethoxyethan, chloracetaldehyd, chloracetaldehyd-diethylacetal, 1,2-dichlordiethylacetat eller et C^_galkylbrom-pyruvat.
15
Omsætningen mellem et N-substitueret thiourinstof med formel (II) med for eksempel chloracetaldehyd-diethylacetal kan gennemføres ved at bringe en alkoholisk opløsning af ækvimolære mængder af reaktanterne til kogning under tilbagesvaling i 2o 30 minutter til 24 timer i nærværelse af en sur katalysator, såsom saltsyre eller p-toluensulfonsyre.
Thiourinstofferne med formel (II) kan fremstilles ved omsætning af benzoylthiocyanat med en amin med formlen 25
OH
L Λ—nh2 (iii)
X
30 hvor R^, R2 og X har de ovenfor angivne betydninger.
Denne omsætning kan for eksempel gennemføres ved langsom tilsætning af en acetoneopløsning af aminen med formel (III) 35 til en acetoneopløsning, bragt til kogning under tilbagesva ling, af benzoylthiocyanat fremstillet in situ ved en kendt fremgangsmåde. Efter en kort periode med kogning under til- 6 DK 168523 B1 c* bagesvaling hydrolyseres kondensationsproduktet med en alkalisk vandig opløsning for at tilvejebringe et derivat med formel (II).
5 Forbindelser med formel (I), hvori R3 er -COOH, kan vindes ved forsæbning af de tilsvarende alkylestere.
Forbindelser med formel (I), hvori er -CE^OH, kan vindes ved reduktion af disse estere, for eksempel med lithiumalu-10 miniumhydrid.
Additionssaltene af forbindelserne ifølge opfindelsen med farmaceutisk acceptable syrer kan fremstilles på konventionel måde ved at omsætte de frie baser med en syre eller et surt 15 salt, navnlig i etherisk eller alkoholisk opløsning. Saltene af forbindelserne, der har en syregruppe med baser, vindes ved at omsætte syren med en base i et af de sædvanlige opløsningsmidler.
2 0
Eksempler på forbindelser med forbindelser (I) vil blive givet nedenfor i tabel I. De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne med formel (I).
Eksempel 1 25 a) fremstilling af l-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-2-thiourinstof.
0,2 mol benzoylchlorid sættes dråbevis til en opløsning af 0,22 mol ammoniumthiocyanat i 100 ml vandfri acetone. Efter 30 at tilsætningen er tilendebragt koges blandingen under tilbagesvaling i 5 minutter og derefter tilsættes en opløsning af 0,2 mol 6-amino-m-cresol i 50 ml vandfri acetone dråbevis, på en sådan måde, at der opretholdes svag tilbagesvalingskogning. Omrøring og opvarmning fortsættes i 5 minutter efter 3 5 tilsætningen, reaktionsblandingen udhældes i 1,5 1 iskoldt vand, og man lader vandet løbe fra de vundne krystaller, som suspenderes i 300 ml 10% natriumhydroxydopløsning. Blandingen bringes til kogning i 10 minutter og opløsningen filtreres
DK 168523 B1 I
7 I
på glasuld og syrnes kraftigt med koncentreret saltsyre. Opløsningen bringes tilbage på pH 8 med ammoniakopløsning. Man lader væsken løbe fra de ved afkøling udfældede krystaller og disse vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol.
_ Smp 175 - 177°C, udbytte: 65%.
O ^ b) fremstilling af 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)aminothiazol-hydrochlorid.
10 En blanding af det under a) vundne thiourinstof (0,1 mol), chloracetaldehyd-diethylacetat (0,1 mol) og p-toluensulfon-syre (0,015 mol) i 300 ml 70% (70°) alkohol, bringes til kogning under tilbagesvaling i 12 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under vacuum tritureres den olieagtige rema-!5 nens i vandig natriumacetatopløsning. Den organiske fase eks- traheres med ether og den etheriske opløsning vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og affarves med trækul.
Efter filtrering mættes den etheriske opløsning med en strøm af tør hydrochloridgas. De dannede krystaller isoleres og 20 omkrystalliseres derefter fra en blanding af ethanol/ether.
Smp 184 - 186°C, udbytte: 50%.
Eksempel 2 25 Fremstilling af 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)amino-4-carbethoxy- thiazol-hydrobromid.
0,065 mol l-{2-hydroxy-4-methylphenyl)-2-thiourinstof og 0,077 mol ethylbrompyruvat i 100 ml 95% ethanol bringes til kogning 30 under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afdampning af opløsnings midlet fremkaldes krystallisation af den tilbageværende olie i diethylehter. Derefter omkrystalliseres produktet i en blanding af ethanol/ether. Smp 158 - 160°C, udbytte: 65%.
35 8 DK 168523 B1
C
Eksempel 3 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-amino-4-hydroxymethylthiazol.
0,02 mol af det i eksempel 2 vundne produkt sættes i små por-
O
tioner ved stuetemperatur til en suspension af 0,05 mol lithium-aluminiumhydrid i 100 ml vandfrit THP. Omrøring opretholdes i 1 time ved stuetemperatur, blandingen afkøles og overskuddet af hydrid sønderdeles ved tilsætning af vand, vandet får lov 10 til at løbe fra det faste stof, og filtratet inddampes under vacuum på et vandbad- Derefter krystalliseres den olieagtige remanens i ether og omkrystalliseres i en blanding af methanol/ ether. Smp 188 - 190°C, udbytte: 30%.
15 Eksempel 4 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-4-carboxylsyre-hydrochlorid.
20 0,03 mol 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-amino-4-carbethoxythiazol- hydrobromid i 100 ml 1 N natriumhydroxydopløsning bringes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer. Efter at blandingen er afkølet, udfældes hydrochloridet af syren ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Produktet omkrystalliseres fra etha-25 nol. Smp 248 - 250°C, udbytte: 60%.
30 35 —-- 9 DK 168523 B1 --1---- T3 Ό Ό Ό Ό "O Ό ΌΌ
r >r -f— ·Γ— *r~ *r 'f Ό ‘C- T
U l- ΙΟ O O O O OO.E O O
_> —> —’ o _c _e x x x xx t- xx 5 oucju o u u x υο o o o o o o o o o o
4_| L- L> L L te tete t— t. L
—> T3 Ό U Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό m λ λ ^ >» ^ to χ x x x x xx x xx w _» 6 i —< o J t$ c ra φ t.
10 $3 5 i £ ϋ j g 4-> ro ro +j c« Φ ε « tn ·- -» -· —
ri d ro 4> —* —> 01 —’ o —’ —* —' _J
Jj-H c c o o c oc o O o 'S
ffl β O O C C O CIO C «- C C c P^OJ 4J +j rø rj +-1 CO X ro ro ro co ro μ S D 4) X X ro x-M x x x x -g ,¾ 7? U U · 4-> *-> O +-> ro 4_» +J 4J 4-c T.
ggl C«tUJUJ <C LU X LU LU LU UJ ^
15 H
- -P
c-1 S r-OOOOlA · <U Qj U «Ο'ίΌ'ί· <f c— >» ό o tn in £ 5F O I I II · > 1 11 1 Λ °? o-rvj'ffM ru o>co co co co m q o rH m Γ» co Ό r- OM in co tr m æ
11 i r· f\J(M τ-τ—fMfMH
H CO —-------------‘ CD 0 o η >3 £ +* oooo tn o a m o o o ro- ^ υ Ή if* ^ -3- κι in u- ru <-ru -o κι ό f'- tn CQ H ff n pC φ m ~
E-ι W D
-----------
CD X X X X
* m X.XXX X XX ^ § X
-H “ S Ϋ · V V
J3----'-----*
M XCZC3C3I 31 X 2 X X X X
0 X <J o O O O O O CJ C-> ^ 25 ^ ____________ ro
X
u
qj 3; 3C X X X ΙΠ X X X X X X
30 _ /Y\ ft. x-ι ro ro ro ro ro ro x ro ro ro ro = cjxxxxxx xxxxy I (_J CJ LJ O t-j U W W w o
in I I I * * * 1 * I
<j- ro ^ sj in in 7^ -h QJ Λ, .>rQ tn (M Kl <t in O N- WOO*-™ 35 i-l .—I r r- r-t 0 tt) fe c^ _i__i_ 5 10 DK 168523 B1
Resultaterne fra de famakologiske og toksikologiske undersøgelser, der viser egenskaberne hos forbindelserne med formel (I), gives nedenfor.
1 - Biokemisk pharmacology "in vitro" 1.1 - Inhibering af lipoxygenasen fra cirkulerende humane leukocytter (PMNer) ved radioaktiv immunbestemmelse af LTC^.
10
Metoder: - fremstilling af en leukocytsuspension
Hepariniseret humant blod sedimenteres i 1 time ved 37°C i 15 en steril saltopløsning indeholdende 4,5% dextran T 500. Den øvre leukocytrige fase opsamles, anbringes på Ficoll-Paque (7:3 vol/vol) og centrifugeres derefter (20 minutter, 400 x g, 4°C). De ved centrifugeringen fremkomne småkugler behandles med 0,75% NH^Cl for at opnå lysis af de røde blodlegemer. 20 Efter centrifugering (20 minutter, 400 x g, 4°C) fjernes den ovenstående væske og småkuglerne gensuspenderes i Dulbecco's PBS-puffer indeholdende ImM calciumchlorid. Suspensionens rumfang indstilles til at opnå den ønskede leukocytkoncentration.
25 - radioaktiv immunbestemmelse af LTC^
Leukocytsuspensionen for-inkuberes i 2 minutter med prøveforbindelsen med formlen (I) og inkuberes derefter i 8 minutter 30 ved 37°C i nærværelse af calciumionofor A23187 (0,25 μΜ).
Inkuberingen blokeres ved tilsætningen af et rumfang iskoldt vand og suspensionen centrifugeres (15 minutter, 1500 x g, 4°C). Portioner af den ovenstående væske underkastes derefter radioaktiv immunbestemmelse (New England Nuclear Kit).
35
Resultater.
Den procentuelle inhibering af 5-lipoxygenase-syntesevejen 5 11 DK 168523 B1 måles på grundlag af koncentrationen af hver forbindelse.
Ud fra disse kurver kan man udlede den koncentration, der inhiberer 50% af dannelsen af LTC^-røbestof (IC^q).
Som eksempel er der angivet et antal resultater i tabel II.
1.2 - Inhibering af metabolismen af [^Clarachidonat i kaninbi odpi ader.
10
Metoder: - fremstilling af blodpladerig plasma (PRP) 12 ml blod udtrækkes intrakardialt i ACD (antikoagulant bestå-15 ende af en vandig opløsning indeholdende 0,27 g citronsyre, 0,5 g dinatriumcitrat og 0,02 g glucose til 20 ml vand) i et forhold på 1 rumfang ACD til 6 rumfang blod. Blandingen centrifugeres (10 minutter, 200 x g, 20°C) og den ovenstående væske (PRP) omsamles og centrifugeres påny (15 minutter, 1500 20 x g, 20°C). Blodpladesmåkuglerne vaskes i puffer I [NaCl, 8 g/1; tris, 1,21 g/1; KC1, 0,2 g/1; gelatine, 2,5 g/1; denne blanding opvarmes til 90°C for at opløse gelatinen og derefter tilsættes glucose, 1 g/1 og ethylenglycol-bis(8-aminoethyl-ether)-Ν,Ν,Ν1,N'-tetraeddekesyre eller EGTA, 0,075 g/1]. Sus-25 pensionen centrifugeres (15 minutter, 1500 x g, 20°C) og små- kuglerne optages i puffer II (NaCl, 8 g/1; tris, 1,21 g/1; KC1, 0,2 g/1; CaCl2, 0,145 g/1; MgCl2, 0,2 g/1; gelatine, 2,5 g/1; blandingen bringes til 90°C, der tilsættes glucose, 1 g/1 og derefter indstilles pH til 7,4 med 0,1 N HC1).
30 14 - metabolisme af [i4c]arachidonat
Blodpladesuspensionen (0,4 ml/reagensglas) for-inkuberes i 10 minutter ved 37°C enten med 10 yl DMSO (kontrol) eller 35 med varierede koncentrationer af de under afprøvning værende forbindelser opløst i 10 yl DMSO.
i 12 DK 168523 B1
Inkuberingen gennemføres i nærværelse af [^Clarachidonat (1 yg, 0,2 yCi) fordelt i 0,1 ml puffer II og derpå blokeres inkuberingen efter 15 minutter med 50 yl citronsyre og 250 _ yl mættet NaCl.
O
Efter ekstraktion med ethylacetat adskilles metabolitterne 14 af [ CJarachidonat ved tyndtlagskromatografi og de bestemmes kvantitativt under anvendelse af en radio-skanner.
10
Resultater.
Den procentuelle inhibering af prostanoid-syntesevejene bestemmes ved at måle fravær af thromboxan (TXB2) på grundlag 15 af koncentrationen af hver forbindelse.
Resultater svarende til 50 yM og 100 yM af forbindelser med formel (I) er vist som eksempler i tabel II.
20 25 30 35 13 DK 168523 B1 i i i i i i
I I I I I I
i i i i i i I I I I I > 5 ΐ. :::::: ε i i i i i i u a. i i i i i i m . i i i i · ' rrj o i i i · i · i i ft O τ-ΙΟΙΟΙΤ3|·ΠΙΤ3Ι “Hr- O I O I O I · I *1 I Ό
n Ιτ-lr-ICICICIM
f !!!!!l
I I I I I I
10 § !!!!!!
5 I I I I I
"ft i i i i i i 5--1-1-1-1-1-1-
s I I I I I I
Λ I I I I I I
•n i i i I i i - '!!!!!! S llill* £5 ε i i i i i i 15 B a* i i i i i i ‘Η o <γιοιοιοοιόιοιό
Φ ΙΛ fOlOIOIOIN-ir^lrO
,_ I r~ I t— I I I I
I I I I I I
£ i i i i i i
i—I ·Η I I I I I I
H * U I I I I I I
ft I I I I I I
ι-3 Λ I I I I I I
W -H I I I I I I
Λ« ffl & I I I I I I
20 C C i i i i i i
E-) Η I I I I I
1111)1 --j-,-1-,-1-i--
I I I I I I
I I I I I ) I I I I I 1
I I I I I I
I I I I I
I I I I I I
I I I I I I
25 !!!!!!
Ή I i i I I I
i i i I i i
^ I I I i I I
O I I I I I
Eh I i i i i i iJ i i i r i i
I I I I I I
^ ^ I I I I I I
ns μ ε i i i i i 1
<D I I I I I I
CnS o i I I i i i 3 0 .G S I i i i i i i •H (¼ Q I I fO I ΙΛ I I )· Λ s-ι T- roir^iKiiroioiojiT)
(L)<1) x ι-~ι·^Ι·Ι·Ι·Ι·Ι· "G
rQG. V r-IOIOIOIt-IOIC S
•H . (d I I I I I I ft λ g o i i i i i i -ft
Ci in I I i I I i ft h s: o i i i i i i ft I I I I I I_ Λ ! ! 1 ! 1 ! ju 35 · m !!!!!! *
I G I I I I I I
G I I I I I I
•H 1) I I I I I I
Λ W I I I I I I -o μ rH i i i i i i O Φ T-ir\jitni*riini>oiN· c PL, Ό _ I I I I I I w 14 DK 168523 B1 2 - Funktionel farmakologi
Anti-inflammatorisk aktivitet målt ved inhibering af protein-5 indstrømning i forreste øjekammer efter hornhindeparacentese.
Denne aktivitet måles ifølge den teknik, der er angivet af K. Masuda et al. (Bibi. Anat., 1977, 6, 99-104).
10 Virkningen af forskellige koncentrationer af hver forbindelse måles på 6 øjne af New Zealand'ske albinokaniner.
Resultaterne nedenfor er givet som eksempel.
15 Forbindelse Dosis mg/100 ml Inhibering (%)
Indomethacin 1 80
Forbindelse 0,1 20 20 nr. 3 0,5 35 1 50 3 - Akut toksicitet 25 De anvendte rotter var af Wistar-stammen med en gennemsnitlig vægt på 150 g.
LD^Q-værdierne bestemmes efter 14 dages observation.
30 Resultaterne nedenfor viser LD^Q-værdierne for forbindelse nr. 3 ifølge opfindelsen sammen med 5% konfidensinterval.
35 15 DK 168523 B1 LD50 (mg/kg) i.v. 51+2 5 Hanrotte p.o. 2950 + 96 i.v. 51+2
Hunrotte 20 p.o. 2350 + 90
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af betingelser, der indeholder en inflammatorisk komponent, og især: 15 ved oftalmologi til behandling af post-traumatiske inflammatio ner, allergisk konjunktivitis, bakteriekonjunktivitis, viral konjunktivitis, blefaritis, uveitis-iridocyklitis, keratitis, keratokonjunktivitis, retinitis og Gougerot-Sjogren's syndrom, ved ENT til behandling af allergisk og infektiøs rhinitis, 20 rhinofaryngitis, tonsilitis, otitis, stomatitis, gingivitis, alveolitis, laryngitis, epiglottitis og parotiditis, ved dermatologi til behandling af psoriasis, irritativ og allergisk dermititis, inflammationsbølger ved collagensygdomme (lupus, scleroderma, polyarthritis, dermatomyositis og så 25 videre), ulcere og kutan ulceration, inflammatorisk akne, follikulitis og vaskulitis, ved pneumologi til behandling af bronchitis, alveolitis, pleurisi og pneumopathier, ved proktologi til behandling af haermorrhoider og anal-30 fistler, ved rheumatologi til behandling af osteoarthritis, akut eller kronisk polyarthritis, lumbago, ischias, cervikal smerte, tendinitis, post-traumatiske inflammationer og muskulært trauma, ved gynækologi til behandling af bartholinitis, vulvovagini-35 tis, prostatitis, urethritis, cystitis, orchitis og balanitis, såvel som til behandling af flebitis, lymfangitis og perikar-ditis.
5 16 DK 168523 B1
De terapeutiske præparater ifølge opfindelsen kan indgives topikalt, oralt eller parenteralt (indbefattet ved intra-ar-tikulær indgift) til mennesker eller dyr.
De kan foreligge i form af faste, halvfaste eller flydende præparater. Som eksempler kan nævnes tabletter, gelatinekapsler, suppositorier, injicerbare opløsninger eller suspensioner, salver, olieagtige eller vandige øjeskyllemidler, mundvaske-10 midler, nasalopløsninger og øredråber, såvel som former med langsom frigivelse.
I disse materialer er den aktive bestanddel almindeligvis blandet med et eller flere af de sædvanlige farmaceutisk accep-15 table excipienser, som er velkendte for fagfolk.
De terapeutiske præparater, som kan indgives topikalt, kan især indeholde fra 0,1 til 5 vægt% af det aktive stof.
20 De terapeutiske præparater, der kan indgives oralt eller paren teralt, kan især indeholde fra 1 til 60 vægt% af den aktive indgrediens.
Den indgivne mængde af aktiv indgrediens afhænger naturlig-25 vis af den patient, der skal behandles, indgiftsvejen og syg dommens alvor. Imidlertid kan der til oral eller parenteral indgift indgives fra cirka 0,25 til 5 mg/kg/dag svarende til 17,5 til 350 mg/dag og fortrinsvis fra 25 til 250 mg/dag til et menneske, der vejer 70 kg.
30
Forbindelserne med formlen (I) og deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer kan også anvendes på grundlag af deres antioxidantegenskaber, som konserveringsmidler og antioxidanter til levnedsmidler til mennesker og dyr.
Eksempler på terapeutiske præparater ifølge opfindelsen er . givet nedenfor.
35 17 DK 168523 B1
Opløsning 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-hydrochlorid 0,1% 5 Isotonisk opløsning til 100 % BNT-topikal aerosol 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-hydrochlorid 0,2%
Ethylalkohol, 95% 2 % 10 Aromatiseret excipiens til 100 %
Overtryk under nitrogen-tryk Salve 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-hydrochlorid 5 % 15 Flydende paraffin 20 %
Vaseline 75 %
Tablet 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-hydrochlorid 0,100 g 2o Majsstivelse 0,075 g
Magnesiumstearat 0,020 g
Kolloid kiselsyre 0,005 g
Gelatinekapsel 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-25 hydrochlorid 0,100 g
Magnesiumstearat 0,020 g
Suppositorie 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)-aminothiazol-hydrochlorid 0,200 g 30 Semisyntetiske glycerider qs. cirka 1,700 g 35

Claims (8)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved at R^ er et hydrogenatom, et halogenatom i stilling 5 eller en C-j^alkylgruppe i stilling 4 eller 5, og R^ er et hydrogenatom, eller alternativt hvor R^ og R2 er C^_^alkylgrup-per i stilling 3 og 5. 30
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved at X er CH, R^ er en 4-methylgruppe og R2 er et hydrogenatom.
  3. 4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved 35 at det er 2-(2-hydroxy-4-methylphenyl)aminothiazol eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 168523 B1
  4. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-substitueret 2-amino-thiazol ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et N-substitueret thiourinstof med formlen OH r ” - ™2 (II) hvor R^, R2 og X har de i krav 1 angivne betydninger, med 1,2-5 dichlor-2-ethoxyethan, chloracetaldehyd, chloracetaldehyd-diethylacetat, 1,2-dichlorethylacetat eller et C-^galkylbrom-pyruvat og om ønsket, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I) , hvor R3 er en gruppe -COOH, forsæber en tilsvarende ester, og om ønsket til opnåelse af en forbindelse med formlen 10 (I), hvori R3 er en gruppe -CH^OH, reducerer den vundne ester.
  5. 6. Terapeutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4.
  6. 7. Terapeutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet 15 ved, det foreligger i en form, der kan indgives topikalt.
  7. 8. Terapeutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der kan indgives oralt.
  8. 9. Terapeutisk præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det foreligger i en form, der kan indgives parente- 20 ralt.
DK197786A 1985-04-30 1986-04-30 N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem DK168523B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8506568A FR2581063B1 (fr) 1985-04-30 1985-04-30 Amino-2 thiazoles n-substitues, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8506568 1985-04-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK197786D0 DK197786D0 (da) 1986-04-30
DK197786A DK197786A (da) 1986-10-31
DK168523B1 true DK168523B1 (da) 1994-04-11

Family

ID=9318828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK197786A DK168523B1 (da) 1985-04-30 1986-04-30 N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4785008A (da)
EP (1) EP0202157B1 (da)
JP (1) JPH0629270B2 (da)
AT (1) ATE45734T1 (da)
CA (1) CA1289144C (da)
DE (1) DE3665176D1 (da)
DK (1) DK168523B1 (da)
ES (1) ES8900045A1 (da)
FR (1) FR2581063B1 (da)
IE (1) IE59141B1 (da)
PT (1) PT82480B (da)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09504278A (ja) * 1944-06-01 1997-04-28 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
US4868183A (en) * 1986-07-21 1989-09-19 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. N-pyrazinyl substituted P-aminophenols
JPS6339868A (ja) * 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
FR2612187B1 (fr) * 1987-03-12 1989-07-21 Sanofi Sa Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
AU628485B2 (en) * 1989-02-23 1992-09-17 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. P-aminophenol derivative and production and application thereof
JPH03111178U (da) * 1990-02-27 1991-11-14
US6090846A (en) * 1994-06-01 2000-07-18 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
US6225305B1 (en) 1993-10-04 2001-05-01 Glaxo Wellcome Inc. Substituted urea and isothiorea derivatives as no synthase inhibitors
US6297276B1 (en) 1993-10-04 2001-10-02 Glaxosmithkline Substituted urea and isothiourea derivatives as no synthase inhibitors
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
US6100282A (en) 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
ATE365158T1 (de) * 1999-04-28 2007-07-15 Inst Med Molecular Design Inc Pyrimidincarbonsäurederivate
WO2001017995A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20080221088A1 (en) * 2005-06-23 2008-09-11 Vijay Kumar Potluri 3,4-Substituted Thiazoles as Ampk Activators
CN101273022A (zh) * 2005-07-04 2008-09-24 雷迪博士实验室有限公司 作为ampk激活剂的噻唑衍生物
MX2010010135A (es) 2008-03-19 2010-10-25 Bayer Cropscience Ag Derivados de hidroximoil-tetrazol fungicidas.
US10696638B2 (en) 2017-12-26 2020-06-30 Industrial Technology Research Institute Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2019279761A1 (en) 2018-05-29 2020-12-10 Cersci Therapeutics, Inc. Compounds for pain treatment, compositions comprising same, and methods of using same
CN113874360A (zh) 2019-05-10 2021-12-31 瑟赛治疗公司 噻唑啉抗痛觉过敏剂的制造方法和多晶型物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL264710A (da) * 1960-05-13
US3299087A (en) 1961-04-24 1967-01-17 Geigy Chem Corp Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines
US3467666A (en) * 1966-11-07 1969-09-16 Geigy Chem Corp 2-substituted aminothiazoles
BE795907A (fr) * 1972-02-25 1973-06-18 Luso Farmaco Inst 2-amino-4-arylthiazoles 5-substitues et leur preparation
JPS565747B2 (da) * 1973-10-24 1981-02-06
JPS5742629B2 (da) * 1973-10-29 1982-09-09
JPS5833870B2 (ja) * 1976-01-12 1983-07-22 塩野義製薬株式会社 チアゾリン誘導体
DK150068C (da) * 1978-06-02 1987-06-29 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler

Also Published As

Publication number Publication date
FR2581063A1 (fr) 1986-10-31
EP0202157B1 (fr) 1989-08-23
PT82480A (en) 1986-05-01
DE3665176D1 (en) 1989-09-28
ES554503A0 (es) 1988-11-16
DK197786D0 (da) 1986-04-30
ATE45734T1 (de) 1989-09-15
CA1289144C (en) 1991-09-17
IE59141B1 (en) 1994-01-12
PT82480B (pt) 1988-03-03
IE861119L (en) 1986-10-30
FR2581063B1 (fr) 1987-07-17
EP0202157A1 (fr) 1986-11-20
DK197786A (da) 1986-10-31
US4785008A (en) 1988-11-15
JPH0629270B2 (ja) 1994-04-20
JPS6277375A (ja) 1987-04-09
ES8900045A1 (es) 1988-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168523B1 (da) N-substituerede 2-aminothiazoler, fremgangsmåde til deres fremstilling og præparater, der indeholder dem
SU1731051A3 (ru) Способ получени производных бензотиазола или их кислотно-аддитивных солей
US4554276A (en) 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
DK167614B1 (da) Quinolinderivater
HU188852B (en) Process for producing thiazolidine derivatives active against gastric ulcer and intestinal ulcer
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
EP0228959B1 (en) Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
US4034113A (en) Treatment of senile geriatric patients to restore performance
FI83650C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat.
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4600721A (en) Pharmaceutical preparation
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
JPH0124146B2 (da)
JP2967231B2 (ja) １，４―チアジン誘導体
FR2528844A1 (fr) Nouvelles thiazolyl-2 hydrazones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0625213A (ja) フラボン誘導体
US2803627A (en) Therapeutic quinoline compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed