JPH0625213A - フラボン誘導体 - Google Patents

フラボン誘導体

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JPH0625213A
JPH0625213A JP5083383A JP8338393A JPH0625213A JP H0625213 A JPH0625213 A JP H0625213A JP 5083383 A JP5083383 A JP 5083383A JP 8338393 A JP8338393 A JP 8338393A JP H0625213 A JPH0625213 A JP H0625213A
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oxo
benzopyran
phenyl
dimethoxyphenyl
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JP5083383A
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Amedeo Leonardi
レオナルディ アメデオ
Gianni Motta
モッタ ジアンニ
Carlo Riva
リヴァ カルロ
Luciano Guarneri
グァルネーリ ルチアノ
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Recordati SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、−
ＣＯＮ（ＣＨ3 ）−、−ＣＨ2 ＮＨ−、−ＣＨ2 Ｎ（Ｃ
Ｈ3 ）−、−ＣＨ2 ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）
ＣＯ−、−ＣＨ2 Ｏ−、−ＣＨ2 Ｓ−、−ＣＨ2 ＳＯ−
又は−ＣＨ2 ＳＯ2 −であり；ｎは１〜４であり；Ｂは
４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ等のアミンである〕
で表される化合物並びにその鏡像異性体、ジアステレオ
マー、Ｎ−オキサイド及び薬学的に許容される塩並びに
それを含む鎮痙剤。 【効果】 長く持続する鎮痙剤として特に下部尿路の障
害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フラボンアミノ誘導体
及びそれを含有する製剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】尿失禁は、初老期の人間を襲う病的な状
態であって、患者数は次第に増大しつつある。現在はコ
リン作動抑制性−鎮痙性の薬剤で治療する。これらの薬
剤の一つは、コリン作動抑制性効果の実質的な不存在に
より他と区別される８−（２−ピペリジノエトキシカル
ボニル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
Ｈ−１−ベンゾピランである。これは、一般にフラボキ
セート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ）として知られており、こ
れの化学式は次の通りである。
【０００３】
【化７】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、この薬
剤の使用に付随する問題は、その生理的な流体中での低
い安定性である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明が目的とする化合
物は、フラボキセート構造に存在するピペリジノ基の代
りにメトキシフェニル置換した複雑なアミノ基を本質的
に有するフラボキセート様（ｆｌａｖｏｘａｔｅ−ｌｉ
ｋｅ）フラボン誘導体である。本発明が目的とする化合
物の他の構造上の変化は、ベンゾピラン環からアミノ部
分を分離するエトキシカルボニル基へのいくつかのオプ
ション（ｏｐｔｉｏｎ）をカバーする。
【０００６】驚くべきことに、本発明の化合物は、強力
な鎮痙作用（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｄｉｃ ａｃｔｉｏ
ｎ）を有すること及び、その上、生理的なｐＨにおいて
フラボキセートよりも有意に安定であって、それらの半
減期はフラボキセートよりも有意に長いことが認められ
た。その結果、この特性によって、これら化合物は、特
に下部尿路（ｌｏｗｅｒ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃ
ｔ）の障害の治療に関して、長く持続する（ｌｏｎｇ−
ｌａｓｔｉｎｇ）鎮痙剤として使用できる。しかし、こ
れら化合物の治療用途は、この分野に限定されるもので
はない。
【０００７】本発明の化合物 本発明の化合物は、下記一般式Ｉで表わされる：
【０００８】
【化８】
【０００９】式中、Ｘは、左側末端をベンゾピラン環に
結合する末端として且つ右側末端をアルキレン鎖に結合
する末端として示す以下の基の一つである： （Ｘ１） −ＣＯ−、 （Ｘ２） −ＣＯＯ−、 （Ｘ３） −ＣＯＮＨ−、 （Ｘ４） −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）−、 （Ｘ５） −ＣＨ2 ＮＨ−、 （Ｘ６） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）−、 （Ｘ７） −ＣＨ2 ＮＨＣＯ−、 （Ｘ８） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ−、 （Ｘ９） −ＣＨ2 Ｏ−、 （Ｘ１０） −ＣＨ2 Ｓ−、 （Ｘ１１） −ＣＨ2 ＳＯ−、及び （Ｘ１２） −ＣＨ2 ＳＯ2 −； ｎは１から４の整数であり；Ｂは以下の基（Ｂ１）、
（Ｂ２）又は（Ｂ３）の一つである：（Ｂ１）
【００１０】
【化９】
【００１１】〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基であり、Ｒ2 は水素原子若しくは炭素数１〜４の低
級アルキル基であり、Ｒ3 は水素原子若しくはメトキシ
基であり、ｐは１から３の整数であり、且つ、Ｙは、
（Ｙ１）、原子価結合（ｖａｌｅｎｃｅ ｂｏｎｄ）若
しくは以下の基： （Ｙ２）
【００１２】
【化１０】
【００１３】（Ｙ３）
【００１４】
【化１１】
【００１５】から選ばれた１種である。〕、（Ｂ２）
【００１６】
【化１２】
【００１７】（Ｂ３）
【００１８】
【化１３】
【００１９】〔ここでＲ2 は上に定義した通りであ
る〕。
【００２０】本発明は、これらの化合物の鏡像異性体、
ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド及び薬学的に許容さ
れる塩を提供するものでもある。
【００２１】更に、本発明は、薬学的に許容される希釈
剤又は担体と組合された、上記化合物又は上記化合物の
任意の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキサイド
若しくは薬学的に許容される塩を含む製薬組成物を提供
するものである。
【００２２】以下、３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル基をＦｌと略
記する。上記において夫々適用されたように、置換基
Ｘ、Ｂ及びＹの略記法として、記号Ｘ１からＸ１２、Ｂ
１からＢ３及びＹ１からＹ３を使用する。Ｂ１及びＢ３
は、それらのそれぞれの置換基の全ての変異体を表わ
す。置換基Ｂ１に特定の置換パターンを意図する場合、
Ｒ3 ＝ＨのときにはＢ１（Ｒ1 ，Ｒ2 ，ｐ，Ｙ，ａ）で
示し（ａはベンゼン環上のメトキシ基の置換位置であ
る）、Ｒ3 ＝ＯＣＨ3 のときにはＢ１（Ｒ1 ，Ｒ2 ，
ｐ，Ｙ，ａ，ｂ）で示す（ａ及びｂはベンゼン環上のメ
トキシ基の置換位置である）。置換基Ｒ3 に特定の置換
パターンを意図する場合にはＢ３（Ｒ2 ）で表わす。
【００２３】従って、例えば、Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，１，
Ｙ１，３，４）は２−（３，４−ジメトキシフェニル）
−Ｎ−メチル−エチルアミノ基であり、Ｂ１（Ｃ
2 Ｈ5 ，ＣＨ3 ，１，Ｙ１，４）はＮ−エチル−３−
（４−メトキシフェニル）−２−プロピルアミノ基であ
り、そして、Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，３，４）は
４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ基である。同様に、
Ｂ３（Ｈ）は４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−シクロヘキシルアミノ基であり、Ｂ３（ＣＨ
3 ）は４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ基である。
【００２４】Ｘは、好ましくはＸ２基又はＸ３基の一つ
を表わす；ｎは、好ましくは１から３の整数である；そ
してＢは好ましくはＢ１基を表わし、特にＢ１（Ｃ
Ｈ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，３，４）基を表わす。
【００２５】上記の略記法の使用例として、Ｆｌ−Ｘ２
−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，３，
４）は化合物８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルア
ミノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランを表わ
す。
【００２６】本発明において、投与できる製薬組成物
は、経口錠剤、腟の若しくは子宮の錠剤若しくは坐薬、
丸薬、カプセル剤、液体溶液、懸濁液、鼻の噴霧剤又は
その他の形態、好ましくは正確な適量の簡単な投与に適
した単位剤形にすることができる。
【００２７】慣用されている無毒性の固体担体には、例
えば、製剤学的グレードのマンニトール、ラクトース、
デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナ
トリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒｉｎ）、タル
ク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、
炭酸マグネシウム等が包含される。
【００２８】上記に定義した本発明の活性化合物は、担
体として、例えば、半合成のトリグリセリド又はポリア
ルキレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコー
ル）を使用して坐薬として調剤することができる。
【００２９】液体の薬学的に投与できる組成物は、例え
ば、水溶性塩類（ｗａｔｅｒ ｓａｌｉｎｅ）、水性デ
キストロース（ａｑｕｅｏｕｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、
グリセロール、エタノール等の担体に、上記に定義した
活性化合物及び必要に応じて薬学的な佐薬（ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ）を、例えば、
溶解させ又は分散させることにより、水溶液又は懸濁液
を形成することによって調製することができる。必要に
応じて、投与するための薬剤組成物に、湿潤剤若しくは
乳化剤、ｐＨ緩衝剤（ｐＨ ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇ
ｅｎｔｓ）等、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタン・
モノラウレート、トリエタノールアミン・オレエート
（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ ｏｌｅａｔｅ）等
のような無毒性の補助物質を少量含ませることもでき
る。
【００３０】このような剤形を調製する実際的な方法は
公知であるか、又は、当業者にとって自明である；例え
ば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエ
ンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），マック・パブリシング
・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ），イーストン（Ｅａｓｔｏｎ），ペンシル
バニア，第１８版（１９９０）参照。
【００３１】投与するための組成物又は処方は、少なく
とも、治療効果を達成するために有効な量の活性化合物
を含有する。
【００３２】特に、限定するものではないが、本発明の
活性化合物の人間に対する有効な日用量は、通常、１０
から１００ｍｇであり、一般に、一日一回投与されるか
又は一日を通じて定期的に与えられる三若しくは四まで
の少量の投薬量に別けて投与する。勿論、活性化合物の
量は、その相対的な活性に応じて変わり得る。例えば、
静脈内投与（ｉ．ｖ．ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
の場合には、活性化合物の０．５〜５ｍｇを日用量とし
て投与する。
【００３３】本発明の化合物の調製 本発明の化合物は、概して、Ｆｌ−Ｘ−（ＣＨ2 ）n−
Ｈａｌ化合物をＨ−Ｂ化合物と縮合することによって調
製できる。ここで、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは
塩素原子又は臭素原子である。特に限定するものではな
いが、縮合は、ジメチルホルムアミド又はメタノールの
ような溶媒中において、通常は炭酸カリウムのような塩
基の存在下で遂行するのが好ましい。このような縮合に
ついては以下の実施例１、４及び６から２０に記載す
る。
【００３４】本発明の化合物の他の調製方法は、Ｆｌ−
Ｘ−Ｈ化合物とＨａｌ−（ＣＨ2 ）n−Ｂ化合物との縮
合である。ここで、Ｈａｌは上記で定義された通りであ
る。この縮合は、前記の条件下で遂行するのがよく、こ
れについては実施例２に記載する。
【００３５】いくつかの場合、本発明の化合物を、本発
明の他の化合物を転換することによって又は以下に記載
の実施例３及び５に記載したＮ−酸化（Ｎ−ｏｘｉｄａ
ｔｉｏｎ）反応によって調製することができる。
【００３６】さらに、その他の方法についても当業者に
とっては自明であって実施できる。 出発物質 本発明の化合物の調製に使用する化合物Ｆｌ−Ｘ−（Ｃ
Ｈ2 ）n−Ｈａｌ及びＦｌ−Ｘ−Ｈは、公知の転換方法
によって、Ｆｌ−ＣＯＯＨ、Ｆｌ−ＣＯＯＮａ、Ｆｌ−
ＣＯＣｌ及びＦｌ−ＣＨＯのような科学文献で公知の化
合物から得ることができる。以下、これらの転換のいく
つかを詳細に記載する。
【００３７】中間体の詳細な合成法 ８−（３−ブロモプロポキシカルボニル）−３−メチル
−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン
（中間体Ｉ）の製造 ジメチルホルムアミド１５０ｍｌ及び水３５ｍｌに３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−８−カルボン酸ナトリウム３０ｇを懸濁させた
懸濁液に、１，３−ジブロモプロパン３０ｇを室温で滴
下した。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。水１
００ｍｌを加え、更に１５分間撹拌を続けた。沈殿物を
吸引して濾別し、水洗した後、シリカゲルによるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、クロロホルム：酢酸エ
チル＝９５：５で溶離して精製した。集めた画分を減圧
下に蒸発乾固し、残渣をエタノールから再結晶して、標
記化合物２７．７ｇを得た。融点：１１４−１１５℃。
【００３８】上記の合成に用いられたベンゾピランカル
ボン酸塩は熱メタノール（５６０ｍｌ）に対応する酸
（１０４ｇ）を溶解し、炭酸水素ナトリウム（３１ｇ）
を含む水溶液（２８０ｍｌ）を添加することにより調製
した。溶液をアセトン（８５０ｍｌ）中に添加し、目的
とする塩を沈殿させ、吸引により集めた（６２ｇ，融点
＞２８０℃）。対応する酸はＤａ Ｒｅ，Ｐ．等のＪ．
Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ ２，２６３（１９６
０）の記述に基づき調製した。
【００３９】８−ヒドロキシメチル−３−メチル−４−
オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間
体ＩＩ）の製造 無水ジメチルホルムアミド１リットルに〔Ｄａ Ｒｅ，
Ｐ．等のＪ．Ｍｅｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ２，２６３
（１９６０）の記述に基づき調製した〕３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８
−カルボニルクロライド１００ｇを溶解した溶液に、無
水ジメチルホルムアミドに水素化ホウ素ナトリウムを溶
解した１．４８Ｎ溶液４６７ｍｌを、撹拌下、室温で３
０分間かけて添加した。この反応混合物を室温で２．５
時間撹拌した。温度を０〜５℃に維持しながら、２Ｎ塩
酸８８ｍｌを添加した。次いで、１２．７Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１０２ｍｌを添加した。この混合物を水６リ
ットル中に注入し、３時間撹拌した後、吸引濾過した。
固体を４Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗した。得られた白色固体をメタノールから結晶化して
標記化合物５０ｇを得た。融点：１４５−１４７℃。
【００４０】８−アセチル−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＩＩ
Ｉ）の製造 マグネシウム削り屑１．１７ｇ、無水エタノール７．４
ｍｌ及び無水四塩化炭素０．２ｍｌを窒素気流下で丸底
フラスコに入れた。温度が上昇し始めた時、無水クロロ
ベンゼン７．５ｍｌを添加し、次いで、無水エタノール
１６ｍｌに無水マロン酸ジエチル５．２８ｍｌ及び無水
クロロベンゼン３．５ｍｌと共に溶解した溶液を徐々に
滴下した（２５分間）。反応フラスコを７５℃に２時間
加熱した後、２５℃に冷却し、無水クロロベンゼン８８
ｍｌに３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−８−カルボニルクロライド８．８ｇ
を溶解した溶液を、３５℃を上回ることなく、徐々に添
加した。この反応混合物を３５℃で更に２時間撹拌し、
０℃に冷却した。水１３ｍｌ及び硫酸（ｄ＝１．８４）
１．９ｍｌを添加した。得られた溶液を不溶性の無機物
からデカントし、減圧下、ストリッピングした。
【００４１】得られた粗アシルマロネートを酢酸１０．
４ｍｌ、水７ｍｌ及び硫酸（ｄ＝１．８４）１．３ｍｌ
で６時間還流した。冷却後、この溶液を氷水中に注入
し、沈殿物を吸引濾過によって集め、炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄した。９０％エタノールから結晶化して、標
記化合物６．５ｇを得た。融点：１５９−１６１℃。
【００４２】８−ブロモアセチル−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体
ＩＶ）の製造 クロロホルム７００ｍｌに中間体ＩＩＩ １９．５ｇを
溶解した溶液に、クロロホルム２５０ｍｌに臭素１１．
２ｇを溶解した溶液を、２０〜２５℃で２時間かけて添
加した。２０〜２５℃で１時間撹拌した後、この溶液を
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌで洗浄し、次い
で繰り返し水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧下、ストリッピングした。粗生成物をジエチルエーテ
ルで処理し、吸引濾過で集めてアセトンから結晶化し、
標記化合物１６ｇを得た。融点：１３４−１３５℃。
【００４３】８−（２−ヒドロキシエチルカルバモイ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体Ｖ）の製造 ３−アミノプロパノールに代えて、２−アミノエタノー
ルを用いる以外は、中間体ＸＸと同様にして、標記化合
物を得た。融点：２０６−２０８℃。
【００４４】８−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ
−メチル−カルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−
２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＶＩ）
の製造 アセトン６０ｍｌに３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニルクロラ
イド６ｇ及び炭酸カリウム１．５２ｇを懸濁させた懸濁
液に、水１０ｍｌに２−メチルアミノ−エタノール１．
６ｍｌを溶解した溶液を、５分間かけて滴下した。２０
〜２５℃で２．５時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、
残渣をアセトン１５０ｍｌに取った。この混合物を１５
分間還流し、次いで濾過した。濾液から溶媒を蒸発さ
せ、残渣をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、
１．４％炭酸ナトリウム溶液１４ｍｌで処理し、２０〜
２５℃で３０分間撹拌し、水１５０ｍｌを添加して希釈
した。この混合物をクロロホルムで抽出し、有機相を
０．５Ｎ塩酸で洗浄し、次いで水洗した。この溶液を無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下蒸発乾固
した。得られた油状物をジエチルエーテル２００ｍｌに
取り、２０〜２５℃で２時間撹拌した。固形物を濾取
し、酢酸エチルから結晶化して、標記化合物２．９７ｇ
を得た。融点：１２８−１３０℃。
【００４５】８−（２−クロロエチルカルバモイル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＶＩＩ）の製造 中間体ＸＸに代えて、中間体Ｖを使用し、反応を室温で
行う以外は、中間体ＸＸＩと同様にして、標記化合物を
調製した。融点：１８１−１８２℃（酢酸エチル）。
【００４６】８−〔（Ｎ−２−クロロエチル）メチルカ
ルバモイル〕−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＶＩＩＩ）の製造 ジクロロメタン２０ｍｌに中間体ＶＩ３．３７ｇを溶解
した溶液に、ジクロロメタン２ｍｌに塩化チオニル１．
１ｍｌを溶解した溶液を添加し、この混合物を室温で４
時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することにより、油
状物が得られ、これをジエチルエーテルに取った。３ｇ
の標記化合物が白色固形物として沈殿し、これを濾取し
た。これは、更に精製することなく用いられる。融点：
１２６−１２８℃（ジエチルエーテル）。
【００４７】８−（２−クロロエトキシメチル）−３−
メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン（中間体ＩＸ）の製造 クロロホルム１８５ｍｌに中間体ＸＩＩＩ ２３ｇ及び
トリエチルアミン１１ｍｌを加えた撹拌溶液に、クロロ
ホルム１８ｍｌに塩化チオニル６ｍｌを溶解した溶液を
撹拌下０℃で添加した。この反応混合物を７０℃に加温
し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水中
に注入した。有機相を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発
乾固した。標記化合物の収量：２４ｇ。エタノールから
結晶化した試料は、融点１０２−１０３℃であった。
【００４８】８−クロロメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体
Ｘ）の製造 中間体ＩＩ ５３．４ｇ及び無水トリエチルアミン３
８．８ｍｌをクロロホルム４４０ｍｌに溶解した。この
溶液を−１０〜−２℃に維持し、無水クロロホルム８０
ｍｌに塩化チオニル１９．８ｍｌを加えた溶液を滴下し
た。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水４００
ｍｌで希釈した。水相をクロロホルムで抽出し、抽出物
をクロロホルム相に添加した。クロロホルム溶液をブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧
下に蒸発乾固した。標記化合物５６ｇが得られ、エタノ
ールからの再結晶物の融点は１１２−１１３℃であっ
た。
【００４９】８−メチルアミノメチル−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中
間体ＸＩ）の製造 無水メタノール６００ｍｌに〔Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｊａｐ．５８，２３６１（１９８５）のＵｎｅｙ
ａｍａ，Ｋの記述に基づき調製した〕８−ホルミル−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン５８ｇ、メチルアミン塩酸塩６０．７ｇ及びト
リエチルアミン１２５ｍｌを加えた撹拌混合物に、無水
メタノール４００ｍｌに無水塩化亜鉛１５．１ｇ及びナ
トリウムシアノボロハイドライド１４．５ｇを加えた溶
液を、０℃で滴下した。２０〜２５℃で５時間撹拌した
後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水２００ｍｌに取
り、吸引濾過により捕集した。粗生成物を酢酸水溶液に
溶解し、酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウムの
冷溶液を添加して再沈殿させた。標記化合物４９ｇが得
られた。７５％エタノールから結晶化後の融点：９７−
９９℃。
【００５０】８−（２−クロロエチルチオメチル）−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン（中間体ＸＩＩ）の製造 エタノール３７０ｍｌに中間体Ｘ ３７ｇ及びチオ尿素
１０．５ｇを加えた溶液を１時間還流した。反応混合物
を室温に冷却して、８−アミジノチオメチル−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン塩酸塩４２ｇが自然に結晶化した。エタノールから再
結晶した試料の融点は、２３３−２３５℃であった。
【００５１】この様にして得られた化合物３５ｇ及びベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロライド１．０５ｇを
１，２−ジクロロエタン４４０ｍｌ中に懸濁させた懸濁
液に、激しく撹拌しつつ、３５％水酸化ナトリウム水溶
液４８ｍｌを添加した。この混合物を２０℃から２５℃
で２．５時間撹拌し、水３００ｍｌに注入した。水相を
１，２−ジクロロエタンで抽出し、抽出物を有機相に添
加し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥して、減圧下に蒸発乾固した。残渣をメタノ
ールから結晶化して、標記化合物２２ｇを得た。融点：
８２−８３℃。
【００５２】８−（２−ヒドロキシエトキシメチル）−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン（中間体ＸＩＩＩ）の製造 キシレン２５ｍｌ及びジオキサン３ｍｌに中間体Ｘ２．
５ｇを溶解した溶液を調製した。ナトリウム０．１５ｇ
を無水エチレングリコール３．１０ｍｌに溶解し、この
溶液を、中間体Ｘの溶液に室温で滴下した。５．５時間
還流した後、反応混合物を室温に冷却し、水５０ｍｌに
注入した。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、減圧下に蒸発乾固した。固形残渣をエタノールから
結晶化して、標記化合物２．１ｇを得た。融点：１３２
−１３３℃。
【００５３】８−アミノメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＩＶ）の製造 テトラヒドロフラン１６０ｍｌに中間体ＸＶＩＩ ２１
ｇ及びトリフェニルホスフィン１９ｇを加えた混合物を
室温で８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによ
り、中間体ＸＶＩＩの消失が確認された。水３ｍｌを添
加し撹拌を更に２４時間続けた。溶媒を真空下で除去
し、残渣をその酢酸塩として水に溶解した。この水溶液
を酢酸エチルで洗浄し、３７％水酸化ナトリウム溶液で
塩基性とし、吸引濾過した。固体を水洗し、乾燥して、
標記化合物１８ｇを得た。エタノールから再結晶して得
た塩酸塩は、融点２５６−２５８℃であった。
【００５４】８−（２−クロロエチルスルホニルメチ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＶ）の製造 氷酢酸３００ｍｌに中間体ＸＩＩ２６．２ｇを加えた溶
液に、３０％過酸化水素水４１．６ｍｌを４０℃で２０
分間かけて滴下した。この混合物を６０℃に加熱し、同
温度で４．５時間撹拌し、室温に冷却して、水６０ｍｌ
中に注加した。吸引濾過して得た固体を水洗し、乾燥し
て、標記化合物２９．４ｇを得た。エタノールから結晶
化して試料を得た。融点：１５８−１６１℃。
【００５５】８−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−クロロエチ
ル）−アミノメチル〕−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＶＩ）の
製造 ジメチルホルムアミド８８ｍｌに中間体ＸＩ２２ｇ、１
−ブロモ−２−クロロエタン６６ｍｌ及び無水炭酸カリ
ウム１１ｇを加えた混合物を２０〜２５℃で１２時間撹
拌した。次いで、この反応混合物を水６００ｍｌ中に注
加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水洗し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、エタノール性塩酸で酸性
化した。溶媒及び過剰の１−ブロモ−２−クロロエタン
を７０〜８０℃で減圧留去した。残渣を１Ｎ水酸化ナト
リウムの水溶液に取り、ジクロロメタンで抽出した。有
機溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、２５
〜３０℃で減圧下に蒸発乾固した。シリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：石油エ
ーテル＝７：３で溶離して、標記化合物の粗生成物を精
製し、エタノールから結晶化後の融点が１１８−１２０
℃の標記の化合物１８ｇを得た。
【００５６】８−アジドメチル−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体Ｘ
ＶＩＩ）の製造 ジメチルホルムアミド１１０ｍｌに中間体Ｘ２２．８ｇ
及びアジ化ナトリウム６．８ｇを加えた混合物を１００
℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合
物に水１３０ｍｌ及びエタノール８８ｍｌを添加した。
１時間後、結晶を減圧濾過で集め、水洗し、乾燥した。
収量：標記化合物２２ｇ。エタノールから結晶化した試
料は、融点１３２−１３４℃であった。
【００５７】８−（Ｎ−メチル−Ｎ−クロロアセチル−
アミノメチル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン（中間体ＸＶＩＩＩ）の製
造 １，２−ジクロロエタン２００ｍｌに中間体ＸＩ２０ｇ
及びトリエチルアミン１０ｍｌを溶解した溶液に、１，
２−ジクロロエタン６０ｍｌに塩化クロロアセチル６ｍ
ｌを溶解した溶液を、−５〜０℃で滴下した。２０〜２
５℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水１５０ｍｌを
添加することにより、相分離が生じた。有機相を水洗
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧除去
し、残渣をエタノールから結晶化して、標記化合物２
２．５ｇを得た。融点：１４６−１４８℃。
【００５８】８−クロロアセトアミドメチル−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン（中間体ＸＩＸ）の製造 １，２−ジクロロエタン８０ｍｌに中間体ＸＩＶ１０ｇ
及びトリエチルアミン５．５ｍｌを加えた混合物に、
１，２−ジクロロエタン３２ｍｌに塩化クロロアセチル
３．２ｍｌを溶解した溶液を、−５℃で撹拌下に滴下し
た。この反応混合物を室温下で１時間撹拌した後、水１
５０ｍｌを添加した。相分離が生じ、水相を１，２−ジ
クロロエタンで抽出し、抽出物を有機相に添加し、これ
を重炭酸ナトリウムの冷飽和溶液で洗浄し、水洗し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に蒸発乾固し
た。残渣をエタノールから結晶化して、標記の化合物１
０．７ｇを得た。融点：１５２−１５５℃。
【００５９】８−（３−ヒドロキシプロピルカルバモイ
ル）−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
１−ベンゾピラン（中間体ＸＸ）の製造 水５０ｍｌに３−アミノプロパノール７．６ｍｌを溶解
した溶液を、３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボニルクロリド３０
ｇ及び炭酸カリウム１５．２ｇを含むアセトン４００ｍ
ｌ懸濁液に３０分間にわたって滴下した。この濃厚懸濁
液を２０〜２５℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去
し、残渣を３００ｍｌの水に投入した。１時間の攪拌の
後、沈殿物を吸引濾過により回収し、水洗した。粗生成
物を９５％エタノール中から結晶化することにより精製
して、標記化合物２３．８ｇ（融点１９１−１９３℃）
を得た。さらに、減圧下再結晶濾液を濃縮することによ
って標記化合物４．７ｇを得た。
【００６０】８−（３−クロロプロピルカルバモイル）
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン（中間体ＸＸＩ）の製造 塩化チオニル１．１ｍｌをクロロホルム２ｍｌ中に溶解
した溶液を、クロロホルム２０ｍｌ中に中間体ＸＸ３．
３７ｇを溶解した沸騰溶液に加えた。９０分間還流後、
溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル中から結晶化
して、純粋な標記化合物３ｇを得た。融点：１９３−１
９４℃。
【００６１】薬理試験 方法 試験には、イタリア国チャールズ・リバー・ファーム
（ｔｈｅ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｆａｒｍ，Ｉ
ｔａｌｙ）産の体重が２０−３０ｇの雌アルビノ・スイ
ス・マウス（Ａｌｂｉｎｏ Ｓｗｉｓｓ ｍｉｃｅ）
〔Ｃｒｌ： ＣＤ−１（ＩＣＲ）ＢＲ〕及び体重が２０
０−３００ｇの雄シュプラーク・ドーリー・ラット（Ｓ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ）〔Ｃｒｌ：
ＣＤ°ＢＲ〕を使用した。これらの動物については、食
物及び水に自由にアクセスできるように収容し、試験の
日まで、２２−２４℃で明−暗サイクル（ｌｉｇｈｔ−
ｄａｒｋｎｅｓｓ ｃｙｃｌｅ）を強制した。
【００６２】急性毒性：合成した化合物の急性毒性を雌
アルビノ・スイス・マウスへの腹腔内投与及び経口投与
にて評価した。各化合物の４種の対数スケール投与量の
化合物を０．５％水性メトセル（ａｑｕｅｏｕｓ Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）に溶解又は懸濁させ、各投与量を１群４
匹の各群マウスに１０ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。投
与７日後に死亡率を記録した。
【００６３】データ解析：ＬＤ50値及び適切な信頼限界
（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ ｌｉｍｉｔｓ）をウェイル
（Ｗｅｉｌ）の方法（バイオメトリックス（Ｂｉｏｍｅ
ｔｒｉｃｓ），８，２４９，１９５２）に従い計算し
た。
【００６４】Ｋ +−誘発されたラットの膀胱収縮の抑制 頭部を強打して雄ラットを殺し、それらの下腹部を中線
に沿って切開した。それらの膀胱を三角（ｔｒｉｇｏｎ
ｅ）の上で横径の解体（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅｃｕｔ）
によって取り除き、二つの断片（長さ２０−３０ｍｍ、
幅１−２ｍｍ）に切断した。各断片を標準のタイロード
液（ｍＭでの組成：ＮａＣｌ １３７、ＫＣｌ ２．６
８、ＭｇＣｌ2 １．１１、ＣａＣｌ2 １．８、Ｎａ
Ｈ2 ＰＯ4 ０．４１、ＮａＨＣＯ3 １１．９、グル
コース ５．５５）１０ｍｌを含む隔離した臓器浴（ｉ
ｓｏｌａｔｅｄ ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）に吊し、定常
的な１ｇの負荷の下で、等長変換器（ｉｓｏｍｅｔｒｉ
ｃ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）（ＤＹ−１、バシレ（Ｂａ
ｓｉｌｅ））に接続した。その溶液を９５％のＯ2 と５
％のＣＯ2 との混合物でガス処理し、３７℃で加熱し
た。６０分間の平衡化の後、一過性の収縮及び緊張性の
収縮（ｐｈａｓｉｃ ａｎｄ ｔｏｎｉｃｃｏｎｔｒａ
ｃｔｉｏｎｓ）を誘発する単回のＫＣｌ投与量（浴濃度
＝８０ｍＭ）に対する張力応答を等張性の条件（ｉｓｏ
ｍｅｔｒｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）下において３０
分間間隔で測定した。１又はそれ以上の再現性のある応
答が記録された後、供試薬剤の溶液を浴に加え（最終濃
度１０-4〜１０-9Ｍ）、３０分間後に新たな収縮を誘発
した。
【００６５】データ解析：実験群は、試験した各薬剤の
濃度について異なる動物からの少なくとも２の調製品で
編成した。
【００６６】アゴニストにより誘発された収縮（ａｇｏ
ｎｉｓｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ
ｓ）の抑制のＩＣ50値を線形回帰分析によって評価し
た。
【００６７】安定性：エステル誘導体、Ｆ１−Ｘ２−
（ＣＨ2 ）n−Ｂ、の温度３７℃且つ生理的なｐＨ（リ
ン酸緩衝液、ｐＨ７．４）における安定性をエステル基
の加水分解に由来する８−カルボキシ−３−メチル−４
−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランのク
ロマトグラフ分析によって評価した。本発明の他の化合
物の安定性については、それらがエステル類よりも分解
を受けにくいことが知られているので調べなかった。
【００６８】結果 実施例で調製した化合物について上記の方法によって試
験した。そして、その結果をフラボキセートについて得
られた比較結果とともに以下の表１に示す。
【００６９】表１のデータから、実施例１の化合物を除
く全ての試験したアミノ誘導体は、ラット膀胱のＫ+ 誘
発された収縮の抑制においてフラボキセートよりも遥か
に協力であることが立証され、本発明の化合物について
のより良好な鎮痙作用を支持することが確認された。加
えて、前記の化合物は、フラボキセートに比し、低い急
性毒性を有している。フラボキセートよりも明らかに毒
性の高い化合物（例えば、実施例１１及び１４の化合
物）も、また、治療指数（ＬＤ50／ＩＣ50）が高いの
で、前記の標準品よりも安全であると考えることができ
る。また、試験したエステルは生理的なｐＨにおいてフ
ラボキセートよりも大いに安定であることが立証され
た。
【００７０】表１中の結果からすると、Ｎ−オキサイド
化合物（実施例３及び実施例５）はあまり活性でないよ
うに見えるが、それらはより活性のある化合物のプロド
ラッグとして有用であると考えられる（例えば：ジェ
ー．ピー．ゴロッド（Ｊ． Ｐ． Ｇｏｒｒｏｄ）
ら：，キセノビオチカ（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ），
３，３４１（１９７３）；エム．ストロリン ベネデッ
ティ（Ｍ． ＳｔｒｏｌｉｎＢｅｎｅｄｅｔｔｉ），Ａ
ｃｔｕａｌ． Ｃｈｉｍ． Ｔｈｅｒ．，第１８シリー
ズ，ページ２４３（１９９１）参照）。
【００７１】
【表１】
【００７２】実施例１ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−
オキソエチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ１−ＣＨ2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，
３，４） ２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に７．８４ｇの
〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，３５１（１９
９０）のＬａｇｕｅｒｒｅ，Ｍ．の記述に基づき調製し
た〕４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）
−５，Ｎ−ジメチルヘキシルアミン塩酸塩を溶解させた
溶液を、１００ｍｌのジメチルホルムアミド中に７．１
２ｇの中間体ＩＶと６．０８ｇの無水炭酸カリウムを懸
濁させた懸濁液に０−５℃の温度で撹拌下添加した。室
温で２時間かけて撹拌を続け、反応混合物を氷水に添加
した。沈殿物を吸引濾過により回収して、酢酸メチルに
溶解させた。次いでエタノール中に６．７Ｎの塩酸を含
む溶液を過剰に添加し、つづいてジエチルエ−テルを添
加した。沈殿物を濾別し、酢酸エチルから再結晶して
２．７ｇの標記化合物を得た。融点：１２０−１２５
℃。
【００７３】実施例２ ８−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチル−エチルアミノ〕−プロポキシカルボニル｝−
３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，１，Ｙ
１，３，４） １２０ｍｌのジメチルホルムアミド中に８．４ｇの８−
カルボキシ−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピランと８．２８ｇの無水炭酸カリウ
ムを含む混合物を８０−８５℃で３０分間撹拌した。室
温まで冷却した後、９．７８ｇの〔英国特許Ｎｏ１，２
９０，６２５の記述に基づき調製した〕Ｎ−（３−クロ
ロプロピル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチル−エチルアミン塩酸塩を添加した。この混合
物を８０−８５℃の温度で３．５時間撹拌し、４８０ｍ
ｌの水に添加した。溶液をジエチルエ−テルで抽出し、
有機相を分離し、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。溶媒を蒸発除去し、油状の残渣をエタノー
ルに溶解させて、５Ｎのイソプロパノール性塩化水素を
加えて酸性化した。濾別回収して、メタノールから結晶
化させることにより１２．５８ｇの標記化合物を得た。
融点：２２５−２２６℃。
【００７４】実施例３ ８−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチル−Ｎ−オキソ−エチルアミノ〕−プロポキシカ
ルボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−
４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，１，Ｙ
１，３，４）のＮ−オキサイド ２００ｍｌの無水ジクロロメタン中に２．１ｇのｍ−ク
ロロ過安息香酸を溶解させた溶液を１３２ｍｌのジクロ
ロメタン中に５．６７ｇの実施例２で得られた化合物を
含む溶液に０−５℃で２時間かけて滴下し、さらに０−
５℃で２時間の撹拌を行い、この温度のまま一夜放置し
た。真空下蒸発させて４０−４５ｍｌに濃縮したのち、
ジエチルエーテルに３．５Ｎの塩酸を含む溶液によって
酸性化した。ジエチルエーテルの添加により塩を沈殿さ
せ、ペースト状の粗生成物をアセトン中に入れ、粉砕し
た。この固体を濾別回収し、エタノール中で結晶化し
て、５．７２ｇ標記化合物を得た。融点：１４２−１４
４℃。
【００７５】実施例４ ８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチルヘキシルアミノ〕−プロポ
キシカルボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） ３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に１２ｇの中間
体Ｉ、８．６ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミン及び
６．２ｇの無水炭酸カリウムを含む混合物を室温で２日
間、撹拌した。この混合液を冷水中に添加し、母液をデ
カンテーションし、ペースト状の沈殿物をジエチルエー
テルに溶解させた。この有機溶液を水で洗浄して中性に
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下留
去し、油状の残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製
した。標記化合物の純粋な塩基を含む画分を回収し、溶
媒を真空下除去し、残渣をイソプロパノールに溶解させ
て、５Ｎのイソプロパノール性塩化水素で酸性化した。
塩を吸引濾過で回収し、イソプロパノールから再結晶を
行って、９．７２ｇの標記化合物を得た。融点：１４６
℃−１５０℃。
【００７６】実施例５ ８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−Ｎ−オキソ−ヘキシルア
ミノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−オ
キソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩
０．２５水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４）のＮ−オキサイド この化合物は実施例３の方法に従い、実施例２の生成物
の代わりに実施例４の生成物を出発物質として使用する
ことにより得られる。塩を濾過して回収し、メタノー
ル：ジエチルエーテル＝２：５により結晶化した。融
点：１４８−１５１℃。
【００７７】実施例６ ８−｛３−〔Ｎ−エチル−３−（４−メトキシフェニ
ル）−２−プロピルアミノ〕−プロポキシカルボニル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（Ｃ2 Ｈ5 ，ＣＨ3 ，
１，Ｙ１，４） この化合物は実施例４と同様の方法により４−シアノ−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチ
ル−ヘキシルアミンの代わりに〔Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ
３，１２５ （１９４８）のＦｕｓｃｏ，Ｒ．の記述
に基づき調製した〕Ｎ−エチル−３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−プロピルアミンを使用することにより得
られた。反応は室温で２４時間、次いで８５−９０℃で
１２時間行い、２．２４％の水を含んだ標記化合物を得
た。融点：１５２−１５５℃（イソプロパノール）。
【００７８】実施例７ ８−｛３−〔１−（３，４−ジメトキシベンジル）−
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリニル〕−プロポキシカルボニル｝
−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ２ この化合物は実施例４と同様の方法により、４−シアノ
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメ
チル−ヘキシルアミンの代わりに〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．９，２３３（１９７４）のＳｔｅｎｌａ
ｋｅ，Ｊ．Ｂ．の記述に基づき調製した〕１−（３，４
−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを使用す
ることにより得られた。反応は室温で２時間行い、次い
で６０℃で６時間行った。粗製の塩基をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液；酢酸エチル：クロロホルム
＝４：１）で精製した。３Ｎのメタノール性塩化水素を
添加することにより、塩をメタノール：アセトン＝４：
１中で生成させた。融点：２２０−２２２℃（８０％エ
タノール）。標記化合物は１．８３％の水を含んでい
た。
【００７９】実施例８ ８−〈３−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１，１，３，３−テトラオキソ−１，３−ジチア
ン−２−イル〕−Ｎ−メチル−プロピルアミノ｝−プロ
ポキシカルボニル〉−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
３，３，４） この化合物は実施例４と同様の方法により、４−シアノ
−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメ
チル−ヘキシルアミンの代わりに〔Ａｒｚｎｅｉｍ．−
Ｆｏｒｓｃｈ．２８，２０５１（１９７８）のＲａｍｕ
ｚ，Ｈ．の記述に基づき調製した〕３−〔２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−１，１，３，３−テトラオキ
ソ−１，３−ジチアン−２−イル〕−Ｎ−メチル−プロ
ピルアミンを使用することにより得られた。反応は６０
℃で１２時間行い、粗製の塩基をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶離液；酢酸エチル：メタノー
ル、比率７：３から１：１に漸次変化させる）。塩酸塩
は非晶質の形態で単離され、１．１％の酢酸エチルを含
む。融点：１４０−１４５℃（分解）。
【００８０】実施例９ （Ｚ）−８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミ
ノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタンスル
ホン酸塩の製造 シス−Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ３（ＣＨ3 ） この化合物は実施例４と同様の方法により４−シアノ−
４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチ
ルヘキシルアミンの代わりに〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
３４，２２１９（１９９１）のＤｅｉ，Ｓ．の記述に基
づき調製した〕（Ｚ）−４−シアノ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミ
ンを使用することにより得られた。その反応は常温にお
いて５日間行い、粗製塩基をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝
９：１）で精製した。標記化合物の塩基を含んだ画分を
集め、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンに
溶解させた。溶液をメタンスルホン酸で酸性化し、ジエ
チルエーテルの添加で沈殿した塩を濾過し回収した。融
点：２０４−２０６℃（エタノール）。
【００８１】実施例１０ （Ｅ）−８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミ
ノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピランメタンスル
ホン酸塩の製造 トランス−Ｆｌ−Ｘ２−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ３（ＣＨ3 ） この化合物は実施例９と同様の方法で（Ｚ）異性体の代
わりに〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，２２１９（１９
９１）のＤｅｉ，Ｓ．の記述に基づき調製した〕（Ｅ）
−４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−
Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミンを使用することによ
り得られた。反応は７日間行われた。融点：１９４−１
９６℃（ジクロロメタン−酢酸エチル）。
【００８２】実施例１１ ８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−プロ
ピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フ
ェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩半水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ３−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） ５．８ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−Ｎ，５−ジメチルヘキシルアミンと３．５６ｇ
の中間体ＸＸＩとの混合物を１８０℃で２時間加熱し、
その後冷却し、暗色塊をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離液；ジクロロメタン：メタノール＝
１００：３）で精製した。標記化合物の塩基を含む画分
を集め、真空下蒸発乾固した。残渣を沸騰エタノールに
溶解させた。そして濾過を行い、５Ｎのエタノール性塩
化水素で酸性化した。溶媒を真空下留去し、残渣をジエ
チルエーテル中に添加し、こうして生成した懸濁液を５
時間撹拌した。非晶質の塩を濾集し、５０℃、０．２ｍ
ｍＨｇで３０時間乾燥して、５．３ｇの標記化合物を得
た。融点：９５−１２５℃ Ｃ37Ｈ43Ｎ3 Ｏ5 ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏとしての元素
分析 計算値：Ｃ67.82 Ｈ6.92 Ｎ6.41 Cl5.41 Ｈ2 Ｏ1.
37 測定値：Ｃ67.44 Ｈ6.98 Ｎ6.36 Cl5.41 Ｈ2 Ｏ1.
33。
【００８３】実施例１２ ８−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ
−メチルエチルアミノ〕−プロピルカルバモイル｝−３
−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン塩酸塩０．３水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ３−（ＣＨ2 ）3 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，１，Ｙ
１，３，４） この化合物は実施例１１と同様の方法により、４−シア
ノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジ
メチル−ヘキシルアミンの代わりに〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．５２，１３０９（１９８７）のＮｅｌｓｏｎ，
Ｗ．Ｌ．の記述に基づき調製した〕２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−Ｎ−メチル−エチルアミンを使用す
ることにより得られた。反応は５時間行われ、クロマト
グラフィーで精製し得られた粗製塩基をエタノールにか
ら再結晶し、結晶化した塩基から塩酸塩を製造した。融
点：１９５−１９７℃。
【００８４】実施例１３ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エチ
ルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェ
ニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩半水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ３−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） ３０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３．４１ｇの
中間体ＶＩＩ、２．９ｇの４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルア
ミン、２．７５ｇの無水炭酸カリウム及び１．６６ｇの
ヨウ化カリウムを含む混合物を５５−６０℃で３０時
間、その後７０−８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真
空下留去し、残渣を水に添加し、クロロホルムで抽出し
た。有機相を水相から分離し、水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。さらに溶媒を真空下で蒸発除去
し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、溶離液；ジクロロメタン：メタノール＝１００：
２）により精製した。この標記化合物の塩基を含む画分
を集め、真空下蒸発乾固し、残渣を９５％のエタノール
に溶解させた。溶液の濾過を行い、５Ｎのエタノール性
塩化水素によって酸性化した。また溶媒を留去し、７８
℃、０．５ｍｍＨｇで８時間乾燥して、標記化合物２．
３ｇを得た。融点：１０１−１０３℃。
【００８５】実施例１４ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−Ｎ−
メチル−エチルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩水和
物の製造 Ｆｌ−Ｘ４−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） この化合物は実施例１３と同様の方法により中間体ＶＩ
Ｉの代わりに中間体ＶＩＩＩを使用することにより得ら
れた。その反応は１００℃において６時間行われ、塩酸
塩は無水エタノール中で製造された。標記化合物を室温
で、圧力０．５ｍｍＨｇで１６時間乾燥した。融点：１
０２−１０６℃。
【００８６】実施例１５ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−Ｎ−
メチル−エチルアミノメチル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩水和
物の製造 Ｆｌ−Ｘ６−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） １００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に４．５ｇの
中間体ＸＶＩ、７．６８ｇの４−シアノ−４−（３，４
−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシル
アミン及び１．２３ｇのヨウ化カリウムを含む混合物を
８０℃の温度で５．５時間撹拌した。この混合物を室温
に冷却し、水に添加した後、酢酸エチルで抽出した。抽
出物を集め、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、真空下蒸発乾固した。残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液；酢酸
エチル：メタノール＝９：１）で精製した。標記化合物
の塩基を含む画分を集め、蒸発乾固し、残渣をエタノー
ルに溶解させて、１Ｎのエタノール性塩化水素を１モル
当量添加した。そしてエタノールを真空下蒸発除去し、
残渣をイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過して３．
５ｇの標記化合物を得た。融点：１０５℃。
【００８７】実施例１６ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−
オキソ−エチルアミノメチル｝−３−メチル−４−オキ
ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩二水
和物の製造 Ｆｌ−Ｘ７−ＣＨ2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，
３，４） １４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３．５ｇの中
間体ＸＩＸ、３．６４ｇの４−シアノ−４−（３，４−
ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルア
ミン塩酸塩及び３．５７ｇの無水炭酸カリウムを含む混
合物を、室温において２４時間撹拌した。この反応混合
物を水中に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機相
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して、真空下蒸発乾固した。残渣をアセトンから
結晶化して標記化合物の塩基を得た。それを酢酸エチル
に溶解させ、５Ｎのエタノール性塩化水素を過剰に用い
て処理した。固体を濾過により回収し、エタノール中か
ら再結晶して標記化合物を２．４５ｇ得た。融点：１３
９−１４２℃。
【００８８】実施例１７ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−Ｎ−
メチル−１−オキソ−エチルアミノメチル｝−３−メチ
ル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン塩酸塩水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ８−ＣＨ2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ２，
３，４） ４ｇの中間体ＸＶＩＩＩ、３．４ｇの４−シアノ−４−
（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−
ヘキシルアミン及び１．６ｇの無水炭酸カリウムの混合
物を室温において３時間撹拌した。この反応混合物を水
で希釈してジクロロメタンで抽出した。有機相を塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。真空下で有機相を蒸発乾固し、油状の残渣をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液；酢酸エ
チル：石油エーテル＝８：２）で精製した。標記化合物
の塩基を含む画分を集め、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチ
ルに溶解させた。この溶液をジエチルエーテル中に３Ｎ
の塩化水素を含む溶液で酸性化し、アセトンで再結晶し
て３．２５ｇの標記化合物を得た。融点：９４−１２５
℃（分解）。
【００８９】実施例１８ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エト
キシメチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩水和物の製造 Ｆｌ−Ｘ９−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，Ｙ
２，３，４） ５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３．６ｇの中
間体ＩＸ、３．２ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミ
ン、１．７３ｇのヨウ化カリウム及び１．５ｇの無水炭
酸カリウムを含む混合溶液を９５℃の温度で２時間撹拌
した。この混合溶液を室温まで冷却し、水に添加して、
酢酸エチルで抽出した。その抽出物を回収した後、飽和
チオ硫酸ナトリウム溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発乾固し
た。その油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離液；酢酸エチル：メタノール＝９
７：３）で精製した。集めた画分を真空下で蒸発乾固し
ジエチルエーテルに溶解させた。ジエチルエーテル中に
３Ｎの塩化水素を含む溶液を過剰に添加した。溶媒を除
去し、残渣を酢酸エチルで結晶化して３．３ｇの標記の
化合物を得た。融点：１１７−１２０℃。
【００９０】実施例１９ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エチ
ルチオメチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩の製造 Ｆｌ−Ｘ１０−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，
Ｙ２，３，４） ３８ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３．８ｇの中
間体ＸＩＩ、３．５ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミ
ン、１．６３ｇの炭酸カリウム及び１．９２ｇのヨウ化
カリウムを含む混合物を９０℃の温度で２時間撹拌し
た。室温まで冷却し、反応混合物を水に添加して、酢酸
エチルで抽出した。有機相を飽和チオ硫酸ナトリウム溶
液次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した。さらに溶媒を真空下で留去した。
得られた油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、溶離液；酢酸エチル：石油エーテル＝
８：２）により精製した。標記化合物の塩基を含む画分
を集め、真空下で蒸発乾固し、ジエチルエーテルに溶解
させた。ジエチルエーテル中に３Ｎの塩化水素を含む溶
液で処理し、濾過することにより４．８５ｇの標記化合
物を得た。融点：１１０−１１５℃。
【００９１】実施例２０ ８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エチ
ルスルホニルメチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−
フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン塩酸塩半水和物の製
造 Ｆｌ−Ｘ１２−（ＣＨ2 ）2 −Ｂ１（ＣＨ3 ，Ｈ，２，
Ｙ２，３，４） ４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３．９ｇの中
間体ＸＶ、３．２４ｇの４−シアノ−４−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミ
ン及び０．７３ｇの無水炭酸カリウムを含む混合物を室
温で３時間撹拌した。反応混合物を水に添加し、濾過し
た。固体を水で洗浄し、乾燥して、フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、溶離液；石油エーテル：酢酸
エチル＝４：３）により精製し、塩基として標記化合物
を得た。該塩基のアセトン溶液をジエチルエーテル中に
３Ｎの塩酸を含む溶液で処理し、溶媒を蒸発除去し、残
渣をジエチルエーテル中で撹拌し、３．８ｇの標記化合
物を得た。融点：２０６℃。
【００９２】実施例２１ 以下の成分を完全に混合し、単一の錠剤に圧縮成形す
る：成分 錠剤当りの量、ｍｇ 実施例４の化合物 ２５ コーンスターチ ２０ ラクトース １５４ ステアリン酸マグネシウム １。
【００９３】実施例２２ 以下の成分を完全に混合し、単一の刻目をつけた錠剤に
圧縮成形する：成分 錠剤当りの量、ｍｇ 実施例４の化合物 １００ ラクトース ２５ 微結晶質 セルロース ７４ ステアリン酸マグネシウム １。
【００９４】実施例２３ 以下の成分を完全に混合し、硬殻ゼラチンカプセルに導
入する：成分 カプセル当りの量、ｍｇ 実施例１１の化合物 ５０ コーンスターチ １９ ラクトース ４０ ステアリン酸マグネシウム １。
【００９５】実施例２４ ｐＨ７に緩衝化した注射剤を以下の組成を有するように
調製する：成分 実施例４の化合物 ０．２ｇ Ｋ2 ＨＰＯ4 緩衝溶液（０．４Ｍ） ２ｍｌ ＫＯＨ（１Ｎ） ｐＨ７とする量 蒸留した無菌水 ２００ｍｌとする量。
【００９６】実施例２５ 総計で２ｇの坐薬を以下の組成を有するように調製す
る：成分 実施例１３の化合物 ２５ｍｇ ウィテプゾル Ｈ−１５（＊） ２ｇになる量。
【００９７】（＊）ウィテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）
Ｈ−１５は、ダイナマイト−ノーベル（Ｄｙｎａｍｉ
ｔ−Ｎｏｂｅｌ）（ドイツ）社製の飽和植物性脂肪酸の
トリグリセリドの混合物である。
【００９８】実施例２６ 経口懸濁液を以下の組成を有するように調製した：成分 実施例１７の化合物 ０．１ｇ フマル酸 ０．１ｇ 塩化ナトリウム ２．０ｇ メチル・パラベン ０．１ｇ （Ｍｅｔｈｙｌ ｐａｒａｂｅｎ） 粒状化した糖 ２５．５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２．８ｇ ベーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）Ｋ １．０ｇ （バンダービルト カンパニー （Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．）） 香味剤 ０．１ｍｌ 蒸留水 １００ｍｌとする量。
【００９９】実施例２７ 鼻投与に適した溶液１リットルを以下の組成によって調
製した：成分 実施例４の化合物 ５０ ｇ ＥＤＴＡ ジナトリウム ０．１ｇ ニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ） ０．１ｇ 蒸留水 １リットルにする量。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジアンニ モッタ イタリア国 20030 バルラッシナ ヴィ ア ウンガレッティ ８／２ (72)発明者 カルロ リヴァ イタリア国 21100 ヴァレーゼ ヴィア ワルダー 10 (72)発明者 ルチアノ グァルネーリ イタリア国 20024 ガルバグナート ミ ラネースヴィア カノバ 18

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは、左側末端をベンゾピラン環に結合する末
    端として且つ右側末端をアルキレン鎖に結合する末端と
    して示す以下の基： （Ｘ１） −ＣＯ−、 （Ｘ２） −ＣＯＯ−、 （Ｘ３） −ＣＯＮＨ−、 （Ｘ４） −ＣＯＮ（ＣＨ3 ）−、 （Ｘ５） −ＣＨ2 ＮＨ−、 （Ｘ６） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）−、 （Ｘ７） −ＣＨ2 ＮＨＣＯ−、 （Ｘ８） −ＣＨ2 Ｎ（ＣＨ3 ）ＣＯ−、 （Ｘ９） −ＣＨ2 Ｏ−、 （Ｘ１０） −ＣＨ2 Ｓ−、 （Ｘ１１） −ＣＨ2 ＳＯ−、及び （Ｘ１２） −ＣＨ2 ＳＯ2 − から選ばれた一つであり；ｎは１から４の整数であり；
    Ｂは以下の（Ｂ１）、（Ｂ２）及び（Ｂ３）で表される
    基の一つである： （Ｂ１） 【化２】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、
    Ｒ2 は水素原子若しくは炭素数１〜４の低級アルキル基
    であり、Ｒ3 は水素原子若しくはメトキシ基であり、ｐ
    は１から３の整数であり、Ｙは、（Ｙ１）原子価結合若
    しくは以下の基： （Ｙ２） 【化３】 （Ｙ３） 【化４】 から選ばれた１種である。）、（Ｂ２） 【化５】 （Ｂ３） 【化６】 （ここでＲ2 は上に定義した通りである。）〕で表され
    る化合物又は該化合物の鏡像異性体、ジアステレオマ
    ー、Ｎ−オキサイド若しくは薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＸ２基又はＸ３基の一つであること
    を特徴とする請求項１に記載された化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１から３の整数であることを特徴と
    する請求項１又は請求項２に記載された化合物。
  4. 【請求項４】 ＢがＢ１基であることを特徴とする請求
    項１〜３のいずれかに記載された化合物。
  5. 【請求項５】 Ｂが４−シアノ−４−（３，４−ジメト
    キシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ基
    であることを特徴とする請求項４に記載された化合物。
  6. 【請求項６】 以下の化合物、即ち、８−｛２−〔４−
    シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ
    −ジメチル−ヘキシルアミノ〕−１−オキソエチル｝−
    ３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン、８−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフ
    ェニル）−Ｎ−メチル−エチルアミノ〕プロポキシカル
    ボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
    Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛３−〔２−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−オキソ−エチル
    アミノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−
    ｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−プロポキ
    シカルボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
    ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛３−〔４−シアノ
    −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメ
    チル−Ｎ−オキソ−ヘキシルアミノ〕−プロポキシカル
    ボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４
    Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛３−〔Ｎ−エチル−３−
    （４−メトキシフェニル）−２−プロピルアミノ〕−プ
    ロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−オキソ−２−
    フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛３−〔１−
    （３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジメトキシ
    −２Ｈ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
    リニル〕−プロポキシカルボニル｝−３−メチル−４−
    オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−
    ＜３−｛３−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−
    １，１，３，３−テトラオキソ−１，３−ジチアン−２
    −イル〕−Ｎ−メチル−プロピルアミノ｝−プロポキシ
    カルボニル＞−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
    −４Ｈ−１−ベンゾピラン、（Ｚ）−８−｛３−〔４−
    シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メ
    チル−シクロヘキシルアミノ〕−プロポキシカルボニ
    ル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
    １−ベンゾピラン、（Ｅ）−８−｛３−〔４−シアノ−
    ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル−シ
    クロヘキシルアミノ〕−プロポキシカルボニル｝−３−
    メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン、８−｛３−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメ
    トキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミ
    ノ〕−プロピルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキ
    ソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛３
    −〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチル
    −エチルアミノ〕−プロピル−カルバモイル｝−３−メ
    チル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン、８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメト
    キシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕
    −エチルカルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２
    −フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛２−〔４
    −シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，
    ５−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−Ｎ−メチル−エチル
    カルバモイル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニ
    ル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８−｛２−〔４−シアノ
    −４−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメ
    チル−ヘキシルアミノ〕−Ｎ−メチル−エチルアミノメ
    チル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ
    −１−ベンゾピラン、８−｛２−〔４−シアノ−４−
    （３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−
    ヘキシルアミノ〕−１−オキソ−エチルアミノメチル｝
    −３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−
    ベンゾピラン、８−｛２−〔４−シアノ−４−（３，４
    −ジメトキシフェニル）−Ｎ，５−ジメチル−ヘキシル
    アミノ〕−Ｎ−メチル−１−オキソ−エチルアミノメチ
    ル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
    １−ベンゾピラン、８−｛２−〔４−シアノ−４−
    （３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−ジメチル−
    ヘキシルアミノ〕−エトキシメチル｝−３−メチル−４
    −オキソ−２−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン、８
    −｛２−〔４−シアノ−４−（３，４−ジメトキシフェ
    ニル）−５，Ｎ−ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エチル
    チオメチル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル
    −４Ｈ−１−ベンゾピラン、及び、８−｛２−〔４−シ
    アノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，Ｎ−
    ジメチル−ヘキシルアミノ〕−エチルスルホニルメチ
    ル｝−３−メチル−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−
    １−ベンゾピランから選ばれた化合物。
  7. 【請求項７】 薬学的に許容される希釈剤又は担体と組
    合せた請求項１〜請求項６のいずれかに記載された化合
    物又は該化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−
    オキサイド若しくは薬学的に許容される塩を含む鎮痙
    剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6146387A (en) * 1998-08-26 2000-11-14 Linvatec Corporation Cannulated tissue anchor system
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2009535924A (ja) * 2006-04-27 2009-10-01 クレストコム， インク． 信号を適応的に制御する方法及び装置

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5503843A (en) * 1994-04-22 1996-04-02 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
CA2204082A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE401653C (de) * 1924-09-08 Hugo Lentz Fluessigkeitsgetriebe
FR435749A (fr) * 1911-10-27 1912-03-08 Arthur Henry Johnson Perfectionnements aux tringles d'écartement pour aiguilles de chemins de fer
US2921070A (en) * 1957-11-05 1960-01-12 Recordati Lab Farmacologico S Basic esters of 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3350411A (en) * 1963-10-10 1967-10-31 Pharma Seceph S A Soc D Expl C Process for preparing 3-methylflavone-8-carboxylic acid
US3277094A (en) * 1965-05-10 1966-10-04 Ciba Geigy Corp Piperazine derivatives
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
DE2123923A1 (de) * 1971-05-14 1972-11-23 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 4-eckige Klammer auf omega- (Flavon-7yl-oxy) -alkyl eckige Klammer zu -pigerazin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
BE790074A (fr) * 1971-10-21 1973-02-01 Blaise Rolland Nouveaux composes derives de la tetrahydroisoquinoleine et la gamma-benzopyrone et leurs procedes de preparation
US4089969A (en) * 1976-07-14 1978-05-16 Syntex (U.S.A.) Inc. 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4495198A (en) * 1981-05-01 1985-01-22 Pennwalt Corporation Antihypertensive chromonoxypropanolamines
US4668804A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
US4668805A (en) * 1981-05-01 1987-05-26 Pennwalt Corporation Chromones
CA1188311A (en) * 1981-05-01 1985-06-04 Edwin S. Wu Antihypertensive agents
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
AU8045382A (en) * 1981-12-14 1983-06-23 Pennwalt Corp. Chromones
JPS58225083A (ja) * 1982-06-23 1983-12-27 Nippon Shinyaku Co Ltd メチルフラボン誘導体
JPS5955878A (ja) * 1982-09-24 1984-03-31 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なフエニルピペラジン誘導体
JPS5967281A (ja) * 1982-09-30 1984-04-16 Yamamoto Kagaku Kogyo Kk ３−メチルフラボン−８−カルボン酸誘導体及びその製造法
EP0108986A1 (en) * 1982-11-02 1984-05-23 Hokuriku Pharmaceutical Co.,Ltd N-substituted flavone-8-carboxamides
GB8303946D0 (en) * 1983-02-12 1983-03-16 Recordati Chem Pharm Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US4539318A (en) * 1984-06-04 1985-09-03 Merck & Co., Inc. Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4678787A (en) * 1985-01-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 4H-1-benzopyran-4-ones and their sulfur containing analogs
NZ212525A (en) * 1985-06-24 1989-02-24 Dfc New Zealand Ltd Formerly D Nitrogen-containing heterocyclic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4797498A (en) * 1986-07-18 1989-01-10 Pennwalt Corporation Flavonoxypropanolamines and esters of flavonoxypropanolamines as antiarrhythmic agents
HU202108B (en) * 1986-07-30 1991-02-28 Sandoz Ag Process for producing pharmaceutical compositions containing serotonine antqgonistic derivatives of indol-carboxylic acid or imidazolyl-methyl-carbazol
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体
US4889941A (en) * 1987-04-23 1989-12-26 Fisons Corporation Synthetic flavonoids as inhibitors of leukotrienes and 5-lipoxygenase
IT1219876B (it) * 1988-03-18 1990-05-24 Malesci Sas 1-(2-etossi-2-(3'piridil)etil)-4-(2-metossi-fenil)piperazina per il trattamento delle disfunzioni del tratto urinario inferiore e della ipertrofia prostatica bengina
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
JPH01299284A (ja) * 1988-05-26 1989-12-04 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk フラボン誘導体
FR2637596B1 (fr) * 1988-10-11 1992-09-04 Irceba Methyl-4 ((aryl-4 piperazinyl-1)-2 ethyl)-5 thiazole et ses derives, leur procede de preparation et les medicaments en contenant
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
JPH03173885A (ja) * 1989-12-01 1991-07-29 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤
US5278174A (en) * 1990-06-04 1994-01-11 Scios Nova, Inc. Sigma binding site agents
US5091182A (en) * 1990-07-23 1992-02-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Dispensing units for ketorolac topical gel formlations
CA2087423A1 (en) * 1990-07-25 1992-01-26 Tatsuki Shiota Benzopyran derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6146387A (en) * 1998-08-26 2000-11-14 Linvatec Corporation Cannulated tissue anchor system
WO2005037269A1 (ja) * 2003-10-21 2005-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2009535924A (ja) * 2006-04-27 2009-10-01 クレストコム， インク． 信号を適応的に制御する方法及び装置

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Publication number Publication date
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