JPS58225083A

JPS58225083A - メチルフラボン誘導体

Info

Publication number: JPS58225083A
Application number: JP57108928A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Enomoto; 宏榎本; Chukei Nomura; 忠敬野村; Yoshiaki Aoyanagi; 青柳　良明; Shoichi Jokai; 畳開　庄一; Masao Murase; 村瀬　正雄; Yoshiro Inoue; 井上　吉郎; Ichiro Shirahase; 白波瀬　一朗
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1982-06-23
Filing date: 1982-06-23
Publication date: 1983-12-27
Also published as: ES530020A0; ES530019A0; ES530017A0; EP0100250A3; ES530016A0; ES8601957A1; US4594345A; DE3369990D1; EP0100250B1; ES8504761A1; KR900004929B1; ES8601955A1; ES523501A0; JPH0224828B2; EP0100250A2; ES8500259A1; KR840005122A; CA1223012A; ES8601956A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（１）で表わされる新規な３−メチルフ
ラボン誘導体、及びその塩に関する。

２式中Ｒ１，Ｒ２，’　Ｒ３は同−若しくは異なって、水
素、ハロゲン、主鎖炭素数１〜ｌＯの低級アルキル、又
は主鎖炭素数１〜４の低級アルコキシを表わし、　　Ｒ
４４よ水酸基、主鎖炭素数１〜３の低級アルコキシ、主
鎖炭素数１〜３のヒドロキシアルキルオキシ、又は　Ｎ
（負、：（Ｒｓは水素、又は主鎖炭素数１〜７の低級ア
ルキルを表わし　ａｈは主鎖炭素数１〜７の低級アルキ
ル、又は５〜７員のシクロアルキルを表わし、Ｒ５とＲ
６が連結して５〜７員の環を形成する場合を含む。）を
表わす。

本発明に係る化合物は優れた抗アレルギー作用、虚痰作
用を有し、喘息治療剤及び抗アレルギー剤等の医薬品と
して有用である。

本発明に係る化合物は、他の類縁化合物に比べて経口投
与が可能でありしかも長い薬効持続時間を有する等、医
薬品として極めて有利な性質を有する。

ノ崩発されたクロモグリク酸ナトリウムは、コックスら
によりアレルギー性喘息に有効であることが報告されて
いる（Ａｄｖ、　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、、　５．１
５５　（１９７０）　）　、この化合物は肥満細胞から
のケミカルメディエータ−の放出を抑制するものと考え
られている。しかし、この化合物は経口投与では薬効を
示さず、薬効作用持続時間も短いという大きな欠点を有
していた。

ところで近年ケミカルメディエータ−の一つであるＳＲ
５−Ａ（ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　　５ｕｂｓｔａ
ｎｃｅ　　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ）が喘息発作
時に主たる役割を演じることが明らかにされるに伴って
、　５ＲＳ−八に対して拮抗及び阻害作用を有する特異
的な薬物の開発が望まれていた。

本発明者らは１以上の点を満足する薬物の開発研究にと
り組み、経口投与が可能な薬効作用持続時間の長い、し
かも５Ｒ５−Ａ拮抗及び合成阻害作用が強い薬物の開発
を企図し、幸運にも本発明を完成することができたもの
である。

本発明に係る化合物は前記（Ｈの一般式で表わされるが
。

ここに低級アルキルどしては１例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、　ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル等を挙げることが出来、ハロゲンとしては、フン素
、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、低級アルコキシと
しては１例えば、メトキシ。

エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、　
ｔａｒｔ　−ブトキシ等が挙げられ、ヒドロキシアルキ
ルオキシとしては、例えば、ヒドロキシメチルオキシ、
β−ヒドロキシエチルオキシ、γ−ヒドロキシプロピル
オキシ等を挙げることができる。

、Ｒ５Ｎ　、、Ｒｈとしては３例えば、メチルアミン、エチル
アミノ。

プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、
　　ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロへキシルアミ
ノ、シクロヘプチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、
エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ブチルメチ
ルアミノ、ブチルエチルアミノ、ジブチルアミノ等が挙
げられ　ａＳとＲ６が連結して環を形成している場合と
しては例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等
が含まれる。・１本発明化合物の代表例を以下に列挙する。

３−メチルフラボン−８−カルボン酸メチル、３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミ
ド、２′−メトキシ−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸、２′−メトキシ−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エチル、２′−メトキシ−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、２′〜メト
キシ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチ
ルアミド、３（メトキシ−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸、４テメトキシ−３−メチルフラボン−８＝カ
ルボン酸、４（メトキシ−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸エチル、４１メトキシ−３−メチルフラボン−
８−カルボンＭ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、４ｔメトキ
シ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチル
アミド、２′−エトキシ−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸、２ニエトキシ−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸エチル、２（エトキシ−３−メチルフラボン−
８−カルボン酸−β−ハイドロオキシエチルエステル、
２′−エトキシ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、２′−エトキシ−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチルアミド、２′
−イソプロポキシ−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸。

２つイソプロポキシル３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸エチル、２（イソプロポキシ−３−メチルフラボン
−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミドＩ　２’１
３４ジェトキシ−３−メチルフラボン−８−カルボンＭ
、２’、３’−ジメトキシ−３−メチルフラボン−８−
カルボン酸エチルｌ　３’１４′−ジメトキシ−３−メ
チルフラボン−８−カルボン酸、２’、４’−ジメトキ
シ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸。

２：４！−ジメトキシ−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸エチル。

２１４′−ジメトキシ−３−メチルフラボン−８−カル
ボンＭ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、　２：３：４４トリ
メトキシ−３−メチルフラボン−８−カルボンｖ　、　
２′、　３：　４’−）ジメトキシ−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸エチル、　ｚ：３’、４’−トリメ
トキシ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミド、　３’、　４’、　５’−１−ジメ
トキシ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸、２’、
３−ジメチルフラボン−８−カルボン酸、２：３−ジメ
チルフラボン−８−カルボン酸エチル、２’、３−ジメ
チルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミ
ド、２−エチル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
、２′−エチル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
エチル、２′−エチル−３−メチルフラボン−８−カル
ボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、２’、３゜４′−ト
リメチルフラボン−８−カルボン酸、　２’：３．４’
−トリメチルフラボン−８−カルボン酸エチル、　２１
３．４’−トリメチルフラボン−８−カルボン酸−β−
ハイドロオキシエチルエステル、　ｚ’、３．４’−ト
リメチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチル
アミド。

２’、３．４’ａ−リメチルフラポンー８−カルボン酸
−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミド、４チェチル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸、４′−エチル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸エチル、４ツエチル
−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミド３４′−イソプロピル、３−メチルフラボン
−８−カルボン酸、４′−イソプロピル−３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸エチル、４′−イソプロピル−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチルアミ
ド、４′−イソプロピル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミド、４−イソプロピル
−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−シクロへ
キシルアミド、４′−イソプロピル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド。

４′−イソプロピル−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸−Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミド、４′−イソ
プロピル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、
Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミド、４′−イソプロピル−３−
メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ペンタメチ
レンアミド＋　４′−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸。

４’−ＬｅｒＬ−ブチル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸エチル。

４’−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルフラボン−８−カ
ルボン酸−Ｎ、　Ｎ−ジエチルアミド、３−メチル−４
′十ペンチルフラボン−８−カルボン酸、３−メチル−
４１−ｎ−ペンチルフラボン−８−カルボン酸エチル、
３−メチル−４’−ｎ−ペンチルフラボン−８−カルボ
ン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、３−メチル−４−ｎ−
オクチルフラボン−８−カルボン酸、３−メチル−４−
ｎ−才クチルフラボン−８−カルボン酸エチル、３−メ
チ）Ｌｔ−４’−ｎ−オクチルフラボン−８−カルボン
酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、３−メチル−４′−ｎ−
オクチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチルアミド
、２′−クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
、２（クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エ
チル＋２ｉクロル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸−β−ハイドロキシエチルエステル＋　４’クロル−
３−メチルフラボン−８−カルボン酸、４にクロル−３
−メチルフラボン−８−カルボン酸エチル、４′〜クロ
ル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−β−ハイド
ロキシエチルエステル、４４クロル−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミド、４−ク
ロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ−エチ
ルアミド１２’１４′−ジクロル−３−メチルフラボン
−８−カルボン酸、２’、４’−ジクロル−３−メチル
フラボン−８−カルボン酸エチル、　２：４’−ジクロ
ル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアミドｌ　２’１５′−ジクロル−３−メチルフ
ラボン−８−カルボン酸、２′、５′−ジクロル−３−
メチルフラボン−８−カルボン酸エチル＋２’１５ｉジ
クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ
−ジエチルアミド。

本発明の３−メチルフラボン誘導体は次に詳述する種々
の方法によって製造される。

方法１　（米国特許第２９２１０７０　　特公昭４１−
７９５３号）方法２（特開昭４９−８００３５号）３ＣυυＨに（ＪＬＩＨ■ 方法３　（特開昭５１〜６１５０号）方法１〜３に於て、メチルフラボンに閉環する時にいず
れも安息香酸のナトリウム塩を塩基として用いている。

２−位フェニル基に種々の置換基を有する３−メチルフ
ラボン誘導体を合成するにあたり、上記の方法で閉環す
る場合、置換基を有する安息香酸には非常に高価なもの
があり、生成物の収率も置換基によって非常に悪いもの
もある。更に反応後の安息香酸の回収率も比較的悪い。

本発明者らは以上の点を改良するべく種々の合成法の検
討を行なった結果１次式に示すような方法で、２位フェ
ニル基に置換基を有する種々の３−メチルフラボン誘導
体を収率良く合成することが出来た。

方法４ＯＯエチル、プロピル、ブチルなと）を表わす。

方法５上記の方法４〜５について、以下に更に詳細に説明する
。

方法４３−プロピオニルサリチル酸エステルに２当ＭＬ／ｌ上
（好ましくは２．１〜６当量）の塩基（例えば、水素化
ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど）存在下、適
当な溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなど）、置換安息香酸クロリド
又は置換安息香酸エステルを５０〜１００℃で２〜８時
間反応させ、３−（−α−置換ヘンゾイルプ口ピオニル
）サリチル酸エステルとする。この化合物はまた。３−
プロピオニルサリチル酸エステルに適当量の塩基（例え
ば、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸
カリ、ピリジン、トリエチルアミンなど）存在下、適当
な溶媒中（例えば、了セトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン。

ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピリジンなど
）。

置換安息香酸クロリドを一り０℃〜室温で１〜２４時間
反応させ、０−置換ヘンゾイルー３−プロピオニルサリ
チル酸エステルとし、用いた溶媒によっては単離しても
よいが、好ましくは単離することなく、適当量の塩基（
例えば、水素化プ用−リウム、ナトリウムアルコキシド
、炭酸カリなど）を加え、５０〜１３０　’Ｃで１〜８
時間加熱しても得られる。得られた３−（α−置換ヘン
ゾイルプ口ピオニル）サリチル酸エステルを１〜４０％
のエタノール塩酸９１〜３時間室温又は加熱還流するこ
とによりサリチル＃、−８−カルボン酸エステル誘導体
が得られる方法５２−ヒドロキン−３−プロペニルプロピオフェノンに２
当Ｎ以［−（好ましくは２．１〜６当量）の塩基（例え
ば水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシドなど）存
在下、適当な溶媒中（例えば、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、置換安息香酸
クロリド又は置換安息香酸エステルを５０〜１００℃で
２〜８時間反応させ、２−ヒドロキシ−３−プロペニル
−α−置換ペンゾイルプ口ビオフエノンとする。この化
合物は又、２−ヒドロキシ−３−プロペニルプロピオフ
ェノンに適当量の塩基（例えば水素化ナトリウム１ナト
リウムアルコキント、炭酸カリ、ピリジン、トリエチル
アミンなど）存在下、適当な溶媒中（例えばアセトン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ピリジンなど）、置換安息香酸ク
ロリドを一り０℃〜室温で１〜２４時間反応させ、２−
置換ヘンジイルオキシ−３−プロペニルプロピオフェノ
ンとし、用いた溶媒によっては単離してもよいが、好ま
しくは単離することなく適当量の塩基（例えば水素化ナ
トリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸カリなど）を
加え、５０〜１３０℃で１〜８時間加熱しても得られる
。

得られた２−ヒドロキシ−３−プロペニル−α−置換ペ
ンゾイルプ口ビオフェノンを１〜４０％エタノール塩酸
中、　１〜３時間室温又は加熱還流することにより３−
メチル−８−プロペニルフラボン誘導体を合成した。こ
のものを酢酸を主体とする溶媒中で過マンガン酸カリ又
は過ヨウ素酸カリなどのような酸化剤で酸化し、　３−
メチルフラボン−８−カルボン酸誘導体〔■〕を得た。

（ｎ）　　　　　　　　　Ｃｕｆｆ）（ＩＶ　）ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル５ブチル
、　　ｔｅｒＬ−ブチルなど）、ヒドロキシアルキル（
例えば、ヒドロキノメチル、β−ヒドロキンエチル、γ
−ヒドロキシプロピルなど）を表わす。１−記のように
して得られた３−メチルフラボン−８＝力ルボン酸誘導
体ＣＩ＋）は次に示す種々の方法で３−メチルフラボン
、８−カルボン酸エステル誘導体（Ｉｌｒ）に導くこと
ができる。

１、酸ハライド法出発原料のカルボン酸〔ｎ〕、あるいはその塩を有機溶
媒（例えば、塩化メチレン９クロロホルム、ベンゼン、
トルエン１キンレンなど）の存在下あるいは無溶媒で酸
ハライド化試薬（例えば塩化チオニル５三塩化リン、五
塩化リン、オキシ塩化リンなど）と　０〜１００℃で３
０分〜１０時間反応させることによりカルボン酸ハライ
ドを製造する。次いで得られたカルボン酸ハライドに適
当な溶媒中（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、・
＼ンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン１アセトン
、ジメチルホルムアミドなど）、所望により塩基（例え
ば、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、
水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど
）の存在下に、アルコール（例えば、メタノール、エタ
ノール１プロパツール、イソプロパツール、ブタノール
、ＬｅｒＬ−ブタノールなど）を−１０〜１００℃、１
−１０時間反応させることにより３−メチルフラボン−
８−カルボン酸エステル誘導体（ＩＩＩ）を製造する。

２、直接エステル法化合物〔■〕、あるいはその塩を、塩酸、硫酸などの酸
触媒の存在下にアルコールと反応させてエステル体とす
る。あるいは、化合物（ｎ）とアルコールとをジシクロ
へキシルカルボジイミド、ジエチルボスボリルシアナイ
ド、ジフェニルフォスフォリルアシトなどの縮合試薬の
存在下に脱水縮合さゼてエステル体（Ｉ［Ｉ）を製造す
る。

３、酸無水物法化合物（ｎ）をクロル炭酸エステルなどと反応させて混
合酸無水物を形成させ、更にアルコールと反応させエス
テル体〔■〕とする。

４、活性エステル法化合物（ｎ）を２．４−ジニトロフェノール、Ｎ−ヒ１
′ロキシサクシンイミドなどと反応させて活性エステル
を形成させ、更にアルコールと反応させてエステル体（
ＩＩＩ）とする。

５　ハロゲン化アルキル法化合物ＣＩ＋）のナトリウム、カリウムなどの金属塩ま
たはトリエチルアミンなどのアミン塩をハロゲン化アル
キルと反応さ・口てエステル体（［１１）を製造する。

また、３−メチルフラボン−８−カルボン酸（ｎ）は次
に示す種々の方法で３−メチルフラボン−８−カルボン
酸アミド誘導体（ＩＶ）に導（ことができる。

１、酸ハライド法出発原料のカルボン酸〔■〕、あるいはその塩を有機溶
媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、
トルエン。

キシレンなど）の存在下あるいは無溶媒で酸ハライド化
試薬（例えば塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、
オキシ塩化り７など）と　０〜１００℃で３０分〜１０
時間反応させることによりカルボン酸ハライドを製造す
る。次いで得られたカルボン酸ハライドに適当な溶媒中
（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘンゼン、ト
ルエン、キンレン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトン、メチルエステルケトン、ジメチルホルムアミ
Ｆなど）、所望により塩基（例えば１　トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム１水素
化ナトリウムなど）の存在下に３種々のアミン（例えば
、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ＬｅｒＬ
−ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シ
クロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロへ
ブチルアミン、ジメチルアミン、エチルメチルアミン、
ジエチルアミン、メチルプロピルアミン、エチルプロピ
ルアミン。

ジプロピルアミン、ブチルメチルアミン、ブチルエチル
アミン、ジブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルボリン、チオモルホリン、ピペラジンなど）を−１０
−１００’ｃ、　　１〜１ｏ時間反応させることにより
３−メチルフラボン−８−カルボン酸アミド誘導体（Ｔ
Ｖ）を合成した。

２、脱水縮合法化合物〔Ｈ〕、あるいはその塩を、ｋＪ合試薬（例えば
、ジシクロへキシルカルボジイミド、ジエチルボスボリ
ルシアナイド、ジフェニルホスホリルアジドなど）の存
在下にアミンと脱水縮合させてカルボン酸アミド（ＩＶ
）を合成した。

３、酸無水物法化合物（Ｉｆ）あるいはその塩をクロル炭酸エステルな
どと反応させて混合酸無水物を形成さ・ロ、更にアミン
と反応さゼでカルボン酸アミド（ＩＶ）を得る。

４、活性エステル法化合物［ＩＴ）を２，４−ジニトロフェノール、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミドなどと反応させて活性エステル
を形成させ、更にアミンと反応させてカルボン酸アミド
（ＩＶ）を得る。

上記のようにして得られる３−メチルフラボン誘導体は
常法により例えば再結晶、クロマトグラフィーなどを行
なうことにより、容易に単離精製することができる。

かくして製造される本発明の化合物のうち、Ｒがヒドロ
キシである化合物は通審の医薬的に許容され得る塩基化
合物と容易に塩を形成させることができる。

該塩基性化合物としては例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、などの無機塩基性化合物１モルホリ
ン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、メチル
アミン、ジエチルアミン、ブチルエチルアミン、トリエ
チルアミンなどの有機塩基化合物を含む。

３−メチルフラボン誘導体の抗喘息薬及び抗アレルギー
薬としての効力は、ラットにおける受動的皮膚過敏症試
験（ＰＣＡ）及びモルモットの回腸を用いて抗５ＲＳ−
Ａ作用を測定することに試験法（ＰＣＡ）（１）同種細胞固着性抗体（ｈｏｍｏｃｙＬｏｔｒｏｐ
ｉｃ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　）を豊富に含む抗血清を多用
および実相が行なったと同様の方法で調製した。　（Ｊ
、ｒｍｍｕｎｏｌ、　１０６Ｓ　（１９７１年）　、　
１００２頁参照〕すなわち体重１８０〜２００ｇのウィ
スター系ラットに５ｔｒｅｊａｎおよびＣａｍｐｂｅｌ
ｌ　（Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、９８巻（１９７１年）。

８９３頁〕ならびにＥｉｓｅｎ　　（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｂ
ｅｍ、Ｓｏｃ、７５巻（１９５３年）　　、　４５９３
頁〕らの方法により調製したＤＮＰ−Ａｓ　（２，４−
ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−ｃｏｕｐｌｅｄ　ａｓｃ
ａｒｉｓ　ｅｘｔｒａｃｔ　）の１ｍｇ　（蛋白量とし
て）と百日咳ワクチンＩ　Ｘ　１０”Ｉｌｌを足踵に４
分して投与した。５日後再びＤＮＰ−Ａｓ　Ｏ，５ｍｇ
を単独で背部筋肉内に投与した。初回免疫より８日目に
エーテル麻酔下に下行大動脈より採血し、えられた血清
を一８０’Ｃに貯蔵し、使用時にとかして用いた。

（ｉｉ　）被検化学物の効果は次のようにして調べた。

（ｉ）の方法でえられた抗血清を生理食塩水にて５倍々
希釈し、それぞれの希釈液０．０５ｍ１を体重１４０−
１６０ｇのウィスター系ラットの背部皮肉に投与した。

７２時間後蛋白質として２ｍｇのＤＮＰ−＾Ｓとエバン
スブルー（Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ）２、５ｍｇを生理食
塩水１ｍｌに熔解したものを静脈内に５ｍｌ／Ｋｇの割
合で投与した。抗原液投与後３０分にて動物を層殺し、
抗血清を投与した個所に生じた青色スポットの直径を測
定した。スポットが常に１０１ｍｌ１１以上を示す抗血
清の希釈液を用いて前記に準じた方法でＰＣＡ試験を行
ない。

被検化合物の効果を判定した。すなわち抗血清希釈液を
背部２ケ所に投与した。被検化学物は抗原液投与の１時
間前に１０ｍｇ／　Ｋｇ経口投与した。層殺した動物の
反応部の皮膚より、　Ｂｅａｃｋおよび５ｔｅｉｎｅｔ
ｚの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｅｘｐ　Ｔｈｅｒ　
１３１’！！　（１９６１年）４００頁〕に準じて漏出
色素を抽出して色素量を測定した。抑制率は次式に従い
算出した。

抑制率−（１−Ａ′／Ａ）×１００ただしＡ′は被検薬物処理群の色素量、Ａは対照群の色
素量を表わす。

抗５Ｒ３−＾　（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂ
ｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｍａｐｈｙｌａｘｉｓ）作用体重３００ｇ〜３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雄性モルモ
ットを屠殺後直ちに回盲部より　１．０ω〜１．５ａｍ
の回腸を摘出し。

ａｔｒｏｐｉｎｅ　　１０　ｇ／　ｍｌおよびｐｙｒｉ
ｌａｍｉｎｓ　　１０　ｇ　／ｍ＋を含む１０ｍ１　Ｔ
ｙｒｏｄｅ液（９５％０２，５％ｃｏ、飽和）中に懸垂
した。感作したモルモット肺を用いて作製した　５Ｒ３
−Ａ　（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ　５ｍｇと等収縮を示す５
Ｒ５−Ａ量をｌ　ｕｎｉｔとした）　２０ｕｎｉｔを作
用させて惹起する収縮に対して５分前に処理した被検薬
物の拮抗作用を　１ｓｏｔｏｎｉｃ　ｔｒａｎｓｄｕｃ
ｅｒを介して記録測定した。

被検薬の抑制率（％）　＝　（１−Ａ’／Ａ）　Ｘ　　
１００ただし八′は被検薬＋５Ｒ３−Ａの収縮高、Ａは
５Ｒ３−Ａの収縮高で算出した（以下余白）第１表０ＰＣＡ　　　５Ｒ５−Ａ抑制率％実施例隘　１１！、ｌｉ”、Ｉ＋’　　　　１１＋　　
抑制率％　１０’Ｍ　　　ｌ　Ｏ−’Ｍ８　　　　　Ｈ
ＯＭｅ　　　　１７．４　　　６４．９　　　４５．０
９　　　　　ＨＮ（Ｅｔ）、　　２１．９　　６４．７
　　５０．７１１　　２’−ＯＭｅ　　　　ＯＥｔ　　
　１６．３　１００　　　３５．１１２　　２’−ＯＭ
ｅ　　　　Ｎ（ｆ！ｔ）２１９，２　　５２．４　　８
．３１３　　２’−ＯＭｅ　　　　ＮＨＥＬ　　　２３
．０　　４５．２　　３７．４１５　　４’−ＯＭｅ　
　　　ＮＨＥｔ　　　１９．０　　４１．９　　３０．
３１６　　　２−ＯＥｔ　　　　　　ｏｎ　　　　　１
８．６　　　１４．８　　　１０．４１７　　２’−０
Ｅｔ　　　　ｏＥｔ　　　２１．１　　　？２．５　　
５０．０１８　　２−ＯＥＬ　　　　Ｎ（Ｅｔ）、Ｌ２
７．４　　５７．１　　３２．１４　　２’−０れ　　
０Ｃ１１，ＣＨユＯ１ｌ　２０．５　．６７．２　　４
２．４１９　　　２’−ＯＥｔｔ　　　　　ＮＨＥｔ　
　　　１６．０　　　５０．０　　　３０．０２０　２
’−０−ｉｓｏＣ３Ｈ，ＯＨ２０，７３Ｂ、５　　２０
．４２１　２’−０−ｉｓｏＣ３Ｈ７０［Ｅｔ　　　１
７．８　３１．０　１９．８ＰＣＡ　　　５Ｒ５−Ａ抑
制率％実ｍ９１Ｊ＆　　Ｒ’、Ｒ？Ｒ”　　　　Ｒ”　　抑制
率９Ａ　　１０−’Ｍ　　　１０−７Ｍ２２　２’−０
−３ｓｏｃ３１１７　　Ｎ（Ｅｔ）、１６．１　　６６
．７　４０．０２３　　　　２’、３（０１１ｅ）、　
　　　ＯＨ１９，５２４，０６，２２４２’、３’（Ｏ
Ｍｅ）、　　Ｏｕｔ　　　２０．４　１００　　１８．
２２８　　２’、４（ＯＭｅ）２Ｎ（ｔ！ｔ）２２０．
１　　６３．２　　２３．０３１　　３−４ｚ５’ＱＭ
ｅ）、　　　ＯＥｔ　　　　　２０．２　　　６３．０
　　　２０．４３０３’、４−５’（０Ｍ８）３　　Ｎ
　（Ｅｔｃ、に１６．３　３１−０　１８．０３４　２
’−Ｍｅ’　　　　ＯＢｔ　　　１９．５　７１．４　
４７．６３５　　２’−Ｍｅ　　　　Ｎ、（［Ｅｔ）、
Ｌ１３．３　　４８．８　　１８．０３７　　２’−Ｅ
ｔ　　　　ＯＥｔ　　　２０．５　１００　　　２５．
０３８　　醪−ｈ＜ｅｔ＞、１６．０　１００　　２９
．６３９　　　２’、４’−（Ｍｅ）、　　　　　ＯＨ
３７，０５，３０３，２４０２’、４辿也　　ＯＥｔ　
　　１７．３　　７３．−９　　８．１４１　　２’、
４’−ωｅ）、　　Ｎ　（Ｅｔ）、　　３１．４　　５
４．１　　２３．４４５　　４−Ｅｔ　　　　　ＯＥｔ
ｔ　　　　１９．０　　５２．２　　１６．０７　４’
　１ｓｏｃ、Ｈ，ＯＨ１９，７４０，８１９，０４８４
’１ｓｏＣＩＨ７ＮＩＥｔ）２２７．２　１００　　２
３．３　　　　　　”ＰＣＡ　　　５Ｒ５−Ａ抑制率％実施例陶　Ｒ１１Ｒ１１Ｒ十　　抑制率％　１０−６杓
　　１０−’Ｍ４９　４’−１ｓｏＣ３Ｉｆ、　　Ｎ（
ｎ−Ｃ４Ｈ＝Ｊ　２０．０　　８２．８　　５５．６／
ヒ５０　　４′−１ｓｏｃ３１１り　　Ｎ”ｎ−Ｃ４Ｈｃ
１　　２１．４　　　１００　　　　　　　　？０．０
５１４に１ｓｏＣ，Ｈ４ＮＨＩ！ｔ　　　　１９．０　
　　？５．０　　１？、５５２　　４’　　１ｓｏＣ，
Ｈり　　Ｎ１１（ｎ−Ｃ６Ｈ，Ｊ　　１３．５　　　　
６６．１　　　　２０．７５３　４ｉｉｓｏＣ３Ｈ，Ｎ
４ｙｃｌｏＣ４Ｈ，、）　１０．３　５１．９　４０．
０５４　４’−１ｓｏＣ，１１７Ｎ○　　１３．０　６
９．０　３８．６５５　４’ｔｅｒｔＣ４１１−＋　　
　ＯＨ２０，３１００２１−１５６４−ｔｅｒｔｃ４１
１１　　０Ｅｔ　　　　２０．２　　４４．９　　１９
．０５７　４′−ｔｅｒｔＣ４１１ｔ　　Ｎ（Ｅｔ）ｘ
　　１９．１　３９．１　　’１０．４５８　４−ｎ−
Ｃ，−１１＋、　　　　　ｏｉｌ　　　　　２８．８　
　４０．０　　１０４３５９　４’ｎ−Ｃｙｌｌ＋１　
　　０１！ｔ　　　　１９．４　　３８．１　　　９．
８６０　４’−ｎ−Ｃｔｌｌ、ＩＮ（Ｅｔ）、　　１３
．４　１００　　　４４．９６１　４′−ｎ−Ｃ，Ｈ，
、ＯＮａ　　　２２．７　　４０．７　　９．４６２４
うｎ−ＣｅＨ，ｌＯ８１６，３Ｈ３，３３１，０６７２
’−ＣＩ　　　　　ＯＥｔ　　　　１９．８　　１００
　　　４２．９６８　　２’−ＣＩ　　　　Ｎ（Ｅｔ）
、２１．１　　５５．３　　９．８６９　　２−ＣＩ　
　　　　０ＣＩ１１ＣＨ工ＯＨ１４，３５５，３９，８
７１４’−ＣＩ　　　　　　ＯＥｔ　　　　３６．９　
　１０．３　　　６．０ＰＣＡ　　　５Ｒ５−Ａ抑制率
％実施例Ｎ１１Ｒ’＋　Ｒ”＋　Ｒ’　　　　Ｒ”　　　
抑制率％　１０−’　Ｍ　　　１０−’　Ｈ７２４’−
ＣＩ　　　　Ｎ　（Ｅｔ）、　１６．３　　４２．１　
　７．５７３　　４’−ｃｌ　　　　　ＮＨＥｔ　　　
　１９．４　　２９．４　　　６．２７４　　４’−Ｃ
Ｉ　　　　ＯＣＨユＣ１ｌユＯ１ｌ　１？、３　　５２
．０　　１８．７７６　２Ｓ５にＣＩＪ、ＯＨ１３，２
６５，２４０，０７７２：ｓ’−（ｃｌ）、　　　　ｏ
ｇｔ　　　１６．３　　　Ｂ？、４　　６．９７８　２
’、５’−（Ｃ１）、　　　Ｎｎｔ）２２６．３　　７
９．３　　５．６８０　　２’、４’（ＣＩ’入　　　
　　　ＯＥｔ　　　　　２１．３　　　　６１．７　　
　　１７．６８１　２’、４’ＣＩ）ａ　　　　Ｎ（Ｅ
ｌ）ｚ　　２０．４　　５７．１　　　９．８急性毒性
は雄性マウスに４０００　ｍｇ／　ｋｇを経口投与して
２週間観察した。　１群４匹を用い、死亡数を分子に示
した。

実施例隘　　　死亡率４０／４１１　　　　　０／４１３　　　　　１／４１８　　　　　０／４４８　　　　　０／４尤侮阿階　　　死亡率５８　　　　　　　　０／　４６２　　　　　　　　０／　４７４　　　　　　　　０／４他の化合物は３０００ｍｇ／　ｋｇ投与したとき何れも
０／４であった。

本発明化合物の投与方法としては１通常、経ロ投与の場
合には、１回１〜１０００ｍｇを１日　１〜３回投与、
直腸内投与の場合は、　１回１〜５００ｍｇを１日　１
〜３回投与、吸入の場合には１回０．１〜１００ｍｇを
１日　２〜３回気管支に投与、静脈内注射の場合には０
．１〜５０ｍｇを１日　３〜４回投与、鼻腔内投与の場
合には１回０．１〜１００ｍｇを１日　２〜３回投与１
点眼剤としては１回０．１〜５０ｍｇを１日　３〜４回
投与、軟膏剤としては１回１−１００ｍｇを１日　２〜
３回投与するとよいが１体重、症状等により、これらの
範囲以外でも用い得る。

本発明化合物は以下に述べる方法で製剤組成物に適用す
ることができる。このような製剤組成物は任意所要の製
薬用担体あるいは賦形剤により慣用の方法で使用に供す
ることができる。この組成物は胃腸管からの吸収に好適
な形態で提供されるのが望ましいが、これに限定されず
非経口的に投与してもよい。錠剤、散剤、細粒剤、丸剤
、顆粒剤及びカプセル剤（硬カプセル剤１軟カプセル剤
）が単位量投与形態の例であり、結合剤１例えばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント
、またはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。

ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム等、賦形剤１例え
ば、乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉１りん酸カルシウム
、ソルビットまたは結晶セルロース等、滑沢剤１例えば
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ等、崩壊剤３例えば、馬鈴薯澱粉
、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース等、あるいは許容し得る湿潤剤１例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウムのような慣用の賦形剤を含有してもよ
い。錠剤は周知の方法でコーティングしてもよい。又、
軟カプセル剤においては、慣用される植物油、ポリエチ
レングリコール、グリセリン等のビヒクルを含有しても
よく１次に述べる油性の懸濁液、溶液等を含有しても良
く、又、界面活性剤等の湿潤剤を含有してもよい。

液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロップ、エ
リキシル剤、その他、であってもよく、あるいは、使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる凍
結乾燥物を含む乾燥生成物であってもよい。このような
液体製剤は普通に用いられる添加剤３例えば、懸濁化剤
１例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリト
ル、ポリビニルアルコール、アカシア、トラガント、ゼ
ラチン、アルギン酸ソーダ等、乳化剤、例えば、レシチ
ン、ソルビタン、脂肪酸エステル類、またはアラビアゴ
ム、トラガント等、ｆａ潤剤５例えば、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレン
誘導体、非水性ビヒクル、例えば、ゴマ油、ダイズ油等
の植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールまたはエチルアルコール、防腐剤５例えば、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、ρ−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルまたはソルビン酸。

１↑味剤として単シロップ、蔗糖、ソルビット、マンニ
ットを含有してもよい。　直腸投与用の基剤としてはカ
カオ脂、トリグリセライド（ウイデプゾル〔登録商標〕
）等の油脂性基剤又はポリエチレングリコール等の水溶
性基剤が用いられる。また植物油に懸濁してゼラチンカ
プセルとしたいわゆるレフタルカプセルも用いられる。

これらの製剤は通常用いられる方法、形態で持効性の製
剤とすることもでき、マイクロカプセルとすることもで
きる。

本発明の有効成分の−又は二辺上は一般に製剤中に全組
成物の約０．１〜９９％　１通常０．５〜９０％含有さ
せるのがよい。次に本発明化合物を主成分とする製剤例
を挙げて説明する。

製剤例以下に示す組成で実施例４の化合物と賦形剤とを均一に
混合し、硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製
する。

実施例４の化合物　　　　５０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルローズ　２０ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　８４ｍｇ馬鈴薯澱９９１　　　　　　　４０ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　５１＋１ｇステアリン酸マグネシウム　
１ｍｇ総重量　　　　２０Ｏｎ＋ｇ　／カプセル（２）　２，
３．４−）ツメチルフラボン−８−カルボン酸−Ｎ、Ｎ
−ジエ粉末化した実施例４１の化合物１００ｍｇ、乳ｌ
Ｎ１００ｍｇ、結晶セルロース７５ｍｇおよび馬鈴薯澱
粉４０ｍｇを混合し、ポリビニルアルコールｔｏｍｇよ
り調製した結合剤液を加えて練合し、１６メノシユの篩
を通し１粒状化した後、乾燥し、さらに１６メツシユの
篩で整粒する。次いでこの顆粒をステアリン酸マグネシ
ウム３ｍｇ及びタルク　７ｍｇと共に混合し、打錠して
錠剤とする。得られた錠剤は必要に応じて１例えば通常
用いられる被膜基剤あるいは白糖等でコーティングして
もよい。

次に参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説
明する。

参考例１２−ヒドロキシプロピオフェノン２２５ｇを臭化アリル
２４７ｇ。

炭酸カリウム４１５ｇ、ヨウ化カリウム５ｇと共にアセ
トン　ｌｌ中で２４時間加熱還流する。冷却後不溶物を
濾過し、濾液を濃縮して残渣をベンゼンに熔解し１０％
水酸化ナトリウムで洗浄する。水洗後１無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後ベンゼンを留去する。得られた油状物を
減圧蒸留し、　ｂ、ｐ、　１２０〜１２４°Ｃの無色油
状物として２−アリルオキシプロピオフェノン２６６ｇ
を得る。　２−アリルオキシプロピオフェノン２６６ｇ
を２３０〜２４０℃で６時間反応させ、クライゼン転位
を行う。減圧蒸留し、　ｂ、ｐ、　１１２〜１１５’ｃ
の淡黄色油状物として３−アリル−２−ヒドロキシプロ
ピオフェノン２３３ｇを得る。つぎに３−アリル−２−
ヒドロキシプロピオフェノン２３３ｇに水酸化カリウム
２１２ｇ、メタノール２００ｍ１及びｎ−ブタノール１
１００ｍｌを加え、２４時間加熱還流する。氷水中に注
入す、濃塩酸にて酸性にし析出した結晶を濾取し、水洗
後メタノールより再結晶し。

ｍ、ｐ、８３〜８５℃の黄色針状晶として２−ヒドロキ
シ−３−プロペニルプロピオフェノン１０５ｇを得る。

実施例１２−ヒドロキシ−３−プロペニルプロピオフェノン２．
４７ｇにｐ−メトキシ塩化ヘンジイル６．６５ｇ、無水
ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウム６．８８ｇの半量を加
え、窒素気流下加熱し、２−ヒドロキシ−３−プロペニ
ルプロピオフェノンが熔解した後。

残りの無水ｐ−メトキシ安息香酸ナトリウムを加え、内
部温度１８０〜１９０℃にて５時間攪拌する。冷却後酢
酸エチルエステルく熔解し、１０％水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去する。ＩＩｌ、ｐ、　　　　　、１１６９〜１
７ビＣの無色針状晶として４′−メトキシ−３−メチル
−８−プロペニルフラボン３．０ｇを得た。４〈メトキ
シ−３−メチル−８−プロペニルフラボン３ｇを氷酢酸
３５ｍ　ｌに溶解し、少量の氷を加え１内部温度２０〜
３０’Ｃにて過マンガン酸カリウム６．８ｇを攪拌下８
時間かけて添加後向部温度３０〜４０’Ｃで重亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、　１時間攪拌する。析出した結
晶を濾取し水洗後１０％水酸化ナトリウム水溶液に熔か
し、活性炭処理して濾過後濾液を濃塩酸でｐＨ３ＪＳＰ
析出結晶を濾取し水洗する。ｍ、ｐ、　２６６〜２６７
℃の無色針状晶として４イメトキシ−３−メチルフラボ
ン−８−カルボン＠　１．２ｇを得た。

元素分析値　　ＣＩＢＨ，ρよとして８１算値（％）　　：　Ｃ６９，６７Ｈ４，５４分析値
（％）　　Ｆ　Ｃ６９，７４Ｈ４，３５実施例２什ＬＬ午−乞二影ノ」ブタラボノー８−カルボン酸エチ
ル４′−メＩ・キシ−３−メチルフラボン−８−カルボ
ン酸３ｇに３５％エタノール塩酸１００１を加え、４時
間加熱還流し、溶媒を留去し残渣を酢酸エチルに溶かし
、１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し残渣をベン
ゼン、ｎ−へキサンの混合溶媒にて再結晶し、　ｍ、ｐ
、　１３７〜１３９℃の無色針状晶として４−メトキシ
−３−メチルフラボン−８−カルボン酸エチル２．７ｇ
を得る。

元素分析値　　Ｑ」、ρせして計算値（％）　　：　Ｃ７０，９９Ｈ５，３６分析値（
％）　　Ｆ　Ｃ７１，１１Ｈ５，４４実施例３４−メトキシ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸Ｎ
、Ｎ−ジエチルアミド４−メトキシ−３゛−メチルフラボン−８−カルボン酸
１．８ｇに塩化チオニル２０ｍ１を加え室温で７時間攪
拌する。塩化チオニルを留去し、残留物にクロロホルム
５０ｍ１を加え溶解して水冷下ジエチルアミン１０ｎ＋
１を滴下する。室温で２時間攪拌１＆１０％塩酸水溶液
で洗浄後更に１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、水洗後
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し残渣を
ベンゼン、ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、ＩＩｌ
、ｐ、１４３〜１４７℃の無色針状晶として４−メトキ
シ−３−メチルフラボン−８カルボン＠Ｎ、Ｎ−ジエチ
ルアミド２．Ｏｇを得る。

元素分析値　　ｃ、ｔ（、Ａへとして計算値（％）　　ｊ　Ｃ７２，３０Ｈ３，８３分析値（
％”）　　：　Ｃ７２，４８Ｈ３，９２実施例４ラボノー８−カルボンＭ１ｇをジメチルホルムアミド３
０ｍ１に溶解し、無水炭酸カリウム０．５ｇを加え攪拌
下工蚕チレンブロムヒドリン２ｇを滴下し５０℃にて４
時間攪拌する。氷水中に注ぎ１０％塩酸水溶液で中和し
、酢酸エチルで抽出後。

水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し。

残渣をヘンゼン、ｎ−へキサンの混合溶媒から再結晶し
、　ｍ、ｐ。

１４３〜１４４．５℃の無色針状晶として２′−エトキ
シ−３−メチルフラボン−８−カルボン酸β−ヒドロキ
シエチル０．８ｇを得る元素分析値　　勧ルρｂとして計算値（％）　　：　Ｃ６Ｂ、４６　　Ｈ５，４７分析
値（％）　　：　Ｃ６８，６２Ｈ５，４２実施例５ｚ７針１上−’）−１−５−ｔｖ　７ラボンー８−カル
ボン酸ナトリウム塩実施例１と同様の方法で合成した２
１３．４’−トリメチルフラボン−８−カルボン＃ｉ１
ｇをメタノールに溶解し、　　２Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液を等モル加えメタノールを留去する。残渣を少量
の水にとかし、凍結乾燥を行ない、　ｍ、ｐ、　２１８
〜２２０℃の白色粉末として２’、３．４’−トリメチ
ルフラボン−８−カルボン酸計算値（％）　　：　Ｃ６
９，０８Ｈ４，５７分析値（％）　　：　Ｃ６８，８７
Ｈ４，６４実施例６実施例１と同様の方法で合成した４イクロル−３−メチ
ルフラボン−８−カルボン酸２ｇをクロロホルム　１０
０ｍ１に溶解し、ブチルエチルアミン０．６５ｇを加え
クロロホルムを留去する。残渣をエタノールより再結晶
し、　ｍ、ｐ、　１８４〜１８９’Ｃの無色鱗片状晶と
して４（クロル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸
　Ｎ％チル−Ｎ−エチルアミン塩　２，２ｇを得る。

元素分析値　　Ｃ２九〇ＩＮ告として計算値（％）；　Ｃ６６，４１）１６．３０　　Ｎ　３
．３６分析値（％）　　；　Ｃ６６，３６Ｈ６，３８Ｎ
　３．２６実施例７４ツイソプロビル−３−メチルフラボン−８−カルボン
酸２−ヒドロキシ−３−プロペニルプロピオフェノン２
．４ｇをジメチルホルムアミド３０ｍ　ｌにとかし、５
０％水素化ナトリウム０．６ｇを少量ずつ室温で攪拌下
に加える。同一温度で１時間攪拌後、水冷下ｐ−イソプ
ロピル塩化ベンゾイル２．４ｇを滴下する。室温で１時
間攪拌後、５０％水素化ナトリウム０．６ｇを加え、６
０〜７０°Ｃで１時間加熱し、冷却後氷水中に注入する
。酢酸エチルで抽出し、水洗し無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を留去する。得られた結晶をｎ−ヘキサン
で洗浄し、　ｍ、ρ、Ｉ０８〜１１０℃の淡黄色粉とし
て２−ヒドロキシ−３−プロペニル−α−ｐ−イソプロ
ピルベンゾイルプロピオフェノン３．６ｇを得た。

得うれた２−ヒドロキシ−３−プロペニル−α−ｐ−イ
ソプロピルへンゾイルブロピオフエノン３．６ｇに　４
０％エタノール；主塩＠　１０ｍ１を加え室温で３０分間放置する。氷水中
に吹入し。

炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出し
、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をメタノールで洗浄後メタノールから再結晶し
てｍ、ｐ、　１０５〜１０７℃の無色プリズム品として
４′−イソプロピル−３−メチル−８プロペニルフラボ
ン　３．４ｇを得た。

４−イソプロピル−３−メチル−８−プロペニルフラボ
ン　３．４ｇを氷酢酸４０ｍ１に熔解し、少量の水を加
え内部温度２０〜３０℃で過マンガン酸カリウム６．６
ｇを攪拌下８時間かけて添加後。

内部温度３０〜４０℃で重亜硫酸ナトリウム水溶液を加
え１時間攪拌する。析出した結晶を濾取し水洗後、　１
０％水酸化ナトリウム水溶液にとかし、活性炭処理して
濾過後濾液を濃塩酸でｐＨ３とし、析出した結晶を濾取
し、水洗する。メタノールより再結晶してｍ、ｐ、　２
１６〜２２０℃の無色プリズム晶として４−イソプロピ
ル−３〜メチルフラボン−８−カルボン酸１．９ｇを得
る元素分析値　　−几へとして計算値（％）　　：　Ｃ’　７４．５１　　Ｈ５，６２
分析値（％）　　：　Ｃ７４，４４Ｈ５，６３実施例１
〜７の方法を用いて実施例８〜８１までの化合物を合成
した。それらを以下の一覧表に示す。

（以下余白）第１頁の続き０発　明　者　白波瀬−朗京都吉祥区吉祥院西ノ庄門ロ町１４番地日本新薬株式会社内手続ネ市正書　（自発）昭和５７年特許願第１０８９２８号２、発明の名称メチルフラボン誘導体３、補正をする者事件との関係　　　　特許出願人住所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地名称　（４１５）日本新薬株式会社取締役社長　脚下　　弘４．１シ理人居所　　〒６０１京都市南区吉祥院西ノ庄門口町１４番
地明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容（１）明細書第２真下から３行目に、「虚痰」とあるの
を、「去痰」に訂正する。

（２）明細書第１３頁第４行に「サリチル酸」とあるの
を、（−３−メチルフラホン」に訂正する。

（３）明細書第１５頁第１行にｒＲＪとあるのを、「Ｒ
」に６１正する。

（４）明細書第１９頁第８行にｒＲＪとあるのを、［Ｒ
町に訂正する。

（５）明細書第２０頁第７行に、　　ｒ１９７１年」と
あるのを。

ｒ　１９６７年」に訂正する。

（６）明細書第２０頁第１６行に、「化学物」とあるの
を。

「化合物」に訂正する。

（７）明細書第２０頁第１９行に、「蛋白質」とあるの
を。

［−蛋白量」に訂正する。

（８）明細書第２１頁第７行に、「化学物」とあるのを
。

１−化合物」に訂正する。

（９）明細書第２１頁第１４行に３　「薬物」とあるの
を、「化合物」に６ｊ正する。

（１（１）明細書第２１頁最下行に、　　Ｆｌｏｇ／ｍ
ｌおよびｐｙｒｉｌａｍｉｎｓ　　１０　ｇ／　ｍｌＪ
とあるのを、　　ｒｌｏｇ／ｍｌおよび　ｐｙｒｉｌａ
ｍｉｎｓ　　１０　ｇ／　ｍｌＪに訂正する。

（１１）明細書第２２頁第３行に、　　ｒ　５ｍｇＪと
あるのを、［５ｎｇＪに訂正する。

（１２）明細書第１３頁第４行に、「薬物」とあるのを
、「化合物」に訂正する。

（１３）明細書第２２頁第７行及び第８行に、「被検薬
」とあるのを、ともに「被検化合物」に言１正する。

（１４）明細書第２７頁第９行に、「気管支」とあるの
を。

「気管内」に訂正する。　　　　− （１５）　明細！第３１ｉｆｆＳ　ｌ　行ニ、　　ｌ’
　２，３．４−　）　’）　Ｊ　チル−）　ラボン」と
あるのを、　　ｒ２’、３．４’−）リメチルフラボン
」に訂正する。

（１６）明細書第３２頁第７行に、「注入ず」とあるの
を。

「注入し」にｄ１°正−Ｊる。

（１７）明細書第３３頁９Ａ８行ニ、　　ｒＪｓｌｌＪ
とある（Ｄを、［とし９．］に百１−正する。

（１８）明細書第３４頁第１行に、「４−メトギシ」と
あるのを、［４′メトキシｊにｄ１正する。

（１９）明細書第３４頁第７行に、［４−メトキシ−Ｉ
とあるのを、「４′−メトキシ１に訂正する。

（２０）明細書第３４頁第９行に、［４−メトキシ−１
とあるのを、［−４７−メトキシ」に訂正する。

（２１）明細書第３４頁第１６行に、「４−メ１〜キシ
」とあるのを、１４′−メトキシ」に訂正する。

（２２）明細書第３４頁第１８行以下の次の文。

［元素分析値　　Ｃよ、１１よ、０≠とし°ζ計算値（
％）　　：Ｃ７２，３０１１３，８３分析値゛（％）：
Ｃ７２，４８ＩＩ　　３．９２　　　　Ｊとあるのを。

「　　元素分析値　　Ｃ，、Ｉｌｌ、Ｎ〜として計算値
（％）　　ＦＣ７２，３０１１６，３４Ｎ　　３．８３
分析値（％）　　：Ｃ７２，４ＥＩ　　１１　６．１８
　　Ｎ　　３．９２Ｊに訂正する。

（２３）明細書第３８頁第９行から第１０行に、［４−
イソプロピル−３−メチルフラボン−８−カルボン酸」
とあるのを、ｌ−４’−イソプロピル−３−メチルフラ
ボン−８−カルホン酸］に訂正する。

（２４）明細書第３９頁に掲げる表中第５欄（実施例１
１１ｏ、　１２）の「元素分析値（％）ｊの欄に。

ｒ　　　Ｃ６９，６７ＩＩ　　４．５４Ｎ　　３．８３Ｃ６９，６７１１４，４５Ｎ３．７８ｊとあるのを。

Ｉ　　Ｃ７２，３０１（６，３４Ｎ　　３．８３Ｃ７２，０９ＩＩ　　６．２９Ｎ３．７８Ｊに訂正する。

（２５）明細書第４１頁に掲げる表中、第３１１ｉ（実
施例陽２７）のｒ　Ｒ’ｌ肖（１」の欄に、　　ｌ−２
’、４つ（（１１：Ｌ　）２Ｊとあるのを、　　ｌ−２
’、　４’−（ＯＭｅ）、Ｊに訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】次の一般式［１）〔式中Ｒ’、　　Ｒ”、　　Ｒ”は同−若しくは異なっ
て、水素、ハロゲン、主鎖炭素数１〜１０の低級アルキ
ル、又は主鎖炭素数１〜４の低級アルコキシを表わし、
畿は水酸基、主鎖炭素数１〜３の低級アルコキシ、主鎖
炭素数１〜３のヒドロキシアルキルオキシ、又は　ＮＣ
：：　　（Ｒｓは水素、又は主鎖炭素数１〜７の低級ア
ルキルを表わし　Ｒ６は主鎖炭素数１〜７の低級アルキ
ル、又は５〜７員のシクロアルキルを表わし　ＢＳとＲ
′が連結して５〜７員の環を形成する場合を含む。）を
表わす。〕で表わされる２３−メチルフラボン誘導体及びその塩
。