SU1364623A1 - Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность - Google Patents
Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность Download PDFInfo
- Publication number
- SU1364623A1 SU1364623A1 SU843804098A SU3804098A SU1364623A1 SU 1364623 A1 SU1364623 A1 SU 1364623A1 SU 843804098 A SU843804098 A SU 843804098A SU 3804098 A SU3804098 A SU 3804098A SU 1364623 A1 SU1364623 A1 SU 1364623A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dibenzo
- dihydro
- diazepin
- mol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс замещенR ,H R, ных диазепинов, в частности 5,10- -дигидро-11Н-дибензо в,е 1,41 ди- азепин-11-онов общей формулы (ДБ) -NK-. где К - С(0) - А - NR,R,A--CH2- при R, - И, С1; R - И, СИ,; 2-гидроксиэтил или R и R4 - вместе с азотом - пиперазинил, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)кар- бонилом, или А -СН (СН,) при R, - С1; R - Н; R, и R - 2-гид- роксиэтил, или их соли с неорганическими или органическими кислотами, которые про вл ют противо звенную и подавл ющую секрецию активность. Цель - создание более активных веществ указанного класса, Цолучение ДБ ведут из соответствующего диазе- пинона и замещенного амина в среде СНС1з при кипении. Испытани ДБ показывают , что они преп тствуют возникновению зв различного генеза и по активности лучше известного пи- рензепина (без побочных действий). 1табл. ел
Description
Изобретение относитс к новым замещенным в 5-м положении 5,10- -дигидро-11Н-дибензо- в.е -диазепин-11-онам общей формулы
о с-А-1 ;
R
или их физиологически совместимым сол м с неорганическими или органическими кислотами, в которой А обозначает либо группу формулы -CHj-, тогда R означает водород или хлор, Rj, - водород или метил, R и R - 2-гид- 20 роксиэтильную группуили R и R . вместе с атомом N,c которым они св заны , означают пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фу- ранил)-карбонильным остатком, или если А означает группу формулы -СН(СН,) , тогда R, означает хлор, RJ .- водород и R, и R4 означают соответственно 2-гидроксиэтильную группу, про вл ющим противо звенное и подавливающее секрецию действи .
Цель изобретени - новые производные диазепина, обладающие улучшенными свойствами.
Пример 1. 8-хлор-5,10-ди- гидpo-5-(б.иc)-2-oкcиэтил(минoaцe- тил)-11H-дибeнзo в,е l,4J-диазепин-1 1-он.
6,4 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,0-дигидро-11Н-дибензо в,,А -диазепин-11-она в 200 мл хлороформа нагревают до кипени и прикапывают 8,4 г (0,08 моль) ди- зтаноламина.
Реакционную смесь перемешивают
сиэтил(аминоацетил)-11Н-дибензо 5 s l ,4 -диазепин-11-она раствор ют в 80 мл изопропанола при нагре вании и еще теплым раствор смешивают с 40 мл примерно 13%-ной изопро- панольной сол ной кислоты. После 10 охлаждени кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизуют из 140 мл 93%-ного этанола.. Выход составл ет 4,6 г (53,8% от теории). Т.пл. 225-226 С (при разложении). U Найдено, %: С 53,79; Н 4,79; N 9,83; С1 16,34. C,qH2,
Вычислено, %: С 53,53; Н 4,97; N 9,86; С1 16,63.
Фумарат. 9,75 г (0,025 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-ок- сиэтил)аминоцетил1-11Н-дибенз в,е 1,4 -диазепин-11-она раствор ют пр нагревании в 400 мл ацетона, после 25 чего приготовленный раствор смешива ют с гор чим раствором 2,90 г (0,02 моль) фумаровой кислоты в 480 мл ац тона. Непосредственно после этого раствор упаривают наполовину, при 30 комнатной температуре дают возможность произойти кристаллизации, про извод т фильтрование, кристаллическ продукт промывают ацетоном и сушат при комнатной температуре. Выход со ставл ет 7,5 г (59,3% от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл. 208°С (с разложением).
Найдено, %: С 54,51; Н 4,66; N 8,44; С1 7,17. С„Н„Ы,ОзС1
вычислено, %: С 54,61; Н 4,78; N 8,31; С1 7,01.
Фосфат; 4,88 г (0,0125 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-окси35
40
о,. 45 этил)аминоацетил1-11Н-дибензо Гв.е
2 ч при температуре кипени с обрат- г. /т .L j
11.4 -диазепин-11-она раствор ют в ным холодильником, концентрируют в - J г г
200 мл ацетона при нагревании до тем пературы кипени . После охлаждени к раствору прибавл ют 100 мл толуол
вакууме, остаток кип т т с бутилац татом и перекристаллизовывают из ацетонитрила при добавке CFO-угл . Выход составл ет 3,4 г (43,7% от теории). Т.пл. 188-192°С (при разложении ) .. .
Найдено,%: С 58,32; Н 4,85; N 10,69; С1 9,18.
С„НгоК,04С1
Вычислено, %: С 58,54; Н 5,17; N 10,78; С1 9,09.
20
3646232
Гидрохлорид. 7,8 г (0,02 моль) 8-ХЛОР-5,10-дигидро-5-(бис)-2-оксиэтил (аминоацетил)-11Н-дибензо 5 s l ,4 -диазепин-11-она раствор ют в 80 мл изопропанола при нагревании и еще теплым раствор смешивают с 40 мл примерно 13%-ной изопро- панольной сол ной кислоты. После 10 охлаждени кристаллический продукт отсасывают и перекристаллизуют из 140 мл 93%-ного этанола.. Выход составл ет 4,6 г (53,8% от теории). Т.пл. 225-226 С (при разложении). U Найдено, %: С 53,79; Н 4,79; N 9,83; С1 16,34. C,qH2,
Вычислено, %: С 53,53; Н 4,97; N 9,86; С1 16,63.
Фумарат. 9,75 г (0,025 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-ок- сиэтил)аминоцетил1-11Н-дибенз в,е 1,4 -диазепин-11-она раствор ют при нагревании в 400 мл ацетона, после 25 чего приготовленный раствор смешивают с гор чим раствором 2,90 г (0,025 моль) фумаровой кислоты в 480 мл ацетона . Непосредственно после этого раствор упаривают наполовину, при 30 комнатной температуре дают возможность произойти кристаллизации, производ т фильтрование, кристаллический продукт промывают ацетоном и сушат . при комнатной температуре. Выход составл ет 7,5 г (59,3% от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл. 208°С (с разложением).
Найдено, %: С 54,51; Н 4,66; N 8,44; С1 7,17. С„Н„Ы,ОзС1
вычислено, %: С 54,61; Н 4,78; N 8,31; С1 7,01.
Фосфат; 4,88 г (0,0125 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- бис-(2-окси35
40
45 этил)аминоацетил1-11Н-дибензо Гв.е
11.4 -диазепин-11-она раствор ют в - J г г
200 мл ацетона при нагревании до температуры кипени . После охлаждени к раствору прибавл ют 100 мл толуола,
0 после чего производ т смешение с не- ,сколькими капл ми фосфорной кислоты до кислой реакции. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и
5 сушат в эксикаторе над п тиокисью фосфора. Выход составл ет 3,5 г (54,4% от теоретически рассчитанного значени ). Т.пл. 110-120°С (с разложением ) .
31364623
Найдено, %: С 44,41; Н 5,10; N 7,84; С1 6,60; 4,90. ,. С1,Р, Вычислено, %: С 44,33; Н 5,10; N 8,16; С1 6,88; 5,25.
Используемый в качестве исходного продукта 8-хлор-5-хлораи,етил-5 ,10-ДИГИДРО-1 1Н-дибензо в,е 1, перемешивают 6 ч при температуре ки- -диазепин-11-он можно получить еле- 10 пени с обратным холодильником. К реакционной смеси после охлаждени добавл ют 200 мл воды, хорошо перемешивают и смесь отсасывают. Остаток на фильтре промывают водой, 15 раствор ют в 100 мл хлороформа,
встр хивают все в 100 мл воды и за-пиперазинил (ацетил)-11Н-дибензо в,е 1,4 диазепин-1 1-он.
12,8 г (0,04 моль) 8-хлор-5-хлор- f- ацетил-5, 10-дигидро-1 1-Н-дибензо в,,43диазепин-1 1-она в 200 мл толуола вместе с 15,4 г (0,08 моль) 1- (2-фуранил)карбонил пиперазина
тем концентрируют в вакууме. Остаток смешивают дважды с хлороформом и каждый раз концентрируют в вакууме,
кристаллизуют после затравки, отсасывают и перекристаллизуют из 200 мл изопропанола при добавке CFO-угл .Выдующим образом.
39,2 г (0,16 моль) 8-хлор-5,10- -дигидро-11Н-дибензо в,е 1, азепин-11-она суспендируют в 400 мл ксилола, нагревают на масл ной бане при температуре бани 100 С, смешивают с 18,1 г (0,16 моль) хлорацетил- хлорида и перемешивают 3 ч при указанной температуре. Затем прикапывают
еще раз 9,04 г (0,08 моль) хлораце- . 20 затем добавл ют 20 мл изопропанола, тилхлорида, перемешивают час при тем- нагревают 10 мин на паровой бане, пературе бани , после охлаждени кристаллизат отсасывают и высушивают прИ комнатной температуре. Сырой продукт перекристаллизовывают из 25 ход составл ет 12,6 г (67,8% от те- 800 мл ацетонитрила при добавке ории). Т.пл. 190-193 С. EPN-угл . Выход составл ет 34,1 т Найдено, %: С 62,68; Н 4,74;
N 11,42; С1 7,68.
Cz4HziN404Cl
30 Вычислено,%: С 62,00, Н 4,55} ; N 12,05; С1 7,63.
Гидрохлорид. 22 г (0,047 моль) 8-хлор-5,10-дигидро-5- 4-(2-фуранил)- -карбонил-(1-пиперазинил)ацетил „g -11Н-дибензо в,е l ,4J диазепин-11- -она раствор ют в 350 мл изопропанола при легком нагревании и после осторожного охлаждени добавл ют 200 мл примерно 19%-ного раствора
(66,3% от теории). Т.пл. 245,5 - 247, (при разложении).
Аналогичным образом путем взаимодействи соответствуюш;их исходных соединений получают следующие продукты:
с хлорацетилхлоридом в ксилоле в качестве растворител 5-хлораце- тил-5,10-дигидро-11Н-дибензо в, е Cl ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 238,5 - 240°С (из бутилацетата);
с хлорацетилхлоридом в толуоле в
качестве растворител 8-хлор-5-хлор- 40 изопропаноле хлористого водорода.
перемешивают 6 ч при температуре ки- пени с обратным холодильником. К реакционной смеси после охлаждени добавл ют 200 мл воды, хорошо перемешивают и смесь отсасывают. Остаток на фильтре промывают водой, раствор ют в 100 мл хлороформа,
-пиперазинил(ацетил)-11Н-дибензо в,е 1,4 диазепин-1 1-он.
12,8 г (0,04 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5, 10-дигидро-1 1-Н-дибензо в,,43диазепин-1 1-она в 200 мл толуола вместе с 15,4 г (0,08 моль) 1- (2-фуранил)карбонил пиперазина
тем концентрируют в вакууме. Остаток смешивают дважды с хлороформом и каждый раз концентрируют в вакууме,
кристаллизуют после затравки, отсасывают и перекристаллизуют из 200 мл изопропанола при добавке CFO-угл .Вызатем добавл ют 20 мл изопропанола, нагревают 10 мин на паровой бане, ход составл ет 12,6 г (67,8% от те- рии). Т.пл. 190-193 С. Найдено, %: С 62,68; Н 4,74;
ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо fB,e l ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 220-221, 5-хлорацетил- -5,10-дигидро-10-метил-11Н-дибензо в,ё l ,4 -диазепин-11-он, т.пл. 178,5-181 с (из ацетонитрила);
с 2-бромп15опионилхлоридом в толуоле в качестве растворител 5-(2- -бром)пропионил -8-хлор-5,10-дигидро- 11 Н-дибензо в, е l, 4 -диазепин- -11-он, т.пл. 268-289,
с 2-хлорпропионилхлоридом в толуоле в качестве растворител 5-(2После сто ни в течение 1 ч раствор концентрируют в вакууме досуха, еще раз добавл ют немного изопропанола, снова концентрируют и перекристалли 45 зовывают несколько мазеобразный остаток из 100 г н-пропанола с CFO-yr - лем. Затем еще раз перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход составл ет 15,2% (61,8%. от теории). Т.пл. 209-215°С (при разложении).
Найдено, %: С 54,99; Н 4,93; N 11,37; С1 13,70.
50
-хлор)пропионил -8-хлор-5,10-дигидро-11 Н-дибензо в,е 1,4 -диазепин-11- Вычислено, %: С 55,50; Н 4,66; -он, т.пл. 281-284°С (при разложе-N 10,79; С1 13,65.
нии).П р и м е р 3. 5,10-Дигидpo-5П р и м е р 2. 8-Хлор-5,10-ди-- бис-(2-оксизтил)аминоацетил -11Нгидро-5- 4- (2-фуранил)-карбонилЗ-1--дибензо в,е J3 ,4 диазепин-11-он.
После сто ни в течение 1 ч раствор концентрируют в вакууме досуха, еще раз добавл ют немного изопропанола, снова концентрируют и перекристалли- зовывают несколько мазеобразный остаток из 100 г н-пропанола с CFO-yr- лем. Затем еще раз перекристаллизовывают из 50%-ного этанола. Выход составл ет 15,2% (61,8%. от теории). Т.пл. 209-215°С (при разложении).
Найдено, %: С 54,99; Н 4,93; N 11,37; С1 13,70.
513646236
5,73 г (0,t)2 моль). 5-хлорацетил- . диазепин-11-она, 100 мл хлороформа -5,10-ДИГИДРО-11Н-дибензо в.е и 7,2 г (0,04 моль) 1-(2-фуран)карбонилЗпиперазина в течение 7 ч при
с перемешивании кип т т с обратным холодильником. После взаимодействи охлажденный реакционный раствор встр хивают дважды с 30 мл воды, , дважды с 10 мл и один раз с 5 мл
диазепин-11-она и 100 мл хлороформа нагревают до кипени , в течение 1 ч прикапывают 8,44 г (0,08 моль) диэта- ноламина в небольшом количестве хлороформа и перемешивают в течение 3 ч при температуре кипени . После
охлаждени хлороформную фазу встр хи- юразбавленной 1:1 сол ной кислоты,
вают с 20 мл раствора NaHCOj (2 гОбъединенные сол но-кислые фазы
NaHCOj в 50 мл воды), дважды с 10 млвстр хивают один раз с 30 мл хлорои один раз с 5 мл разбавленной 1:1форма и выливают в 100 мл разбавленсол ной кислоты. Объединенные сол -ного 1:1 раствора аммиака, причем выно-кислые фазы выливают в 50 мл раз- 15дел етс масл нистый продукт, котобавленного 1:1 раствора аммиака.рый после сливани водно-щелочной
Основной раствор экстрагируют затемфазы раствор ют в 50 мл хлороформа,
трижды 50 мл хлороформа, сушат объ-Водно-щелочную фазу встр хивают дважды с 50 мл хлороформа и объединенные
20хлороформные фазы после высушивани над концентрируют в вакууме
единенные хлороформные фазы над и концентрируют досуха. Остаток смешивают с 10 мл изопропанола.
досуха. Остаток кип т т с 20 мл толуола , после охлаждени кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем . Выход составл ет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.
при нагревании перевод т в раствор и после затравки кристаллизат отсасывают . Перекристаллизовывают из 35 мл ацетонитрила. Выход составл ет 1,8 г (25,3% от теории), т.пл. 144 С (при разложении).
Найдено,%: С 64,65;Н6,12; N 11,82
.NjO,
Вычислено,%: С 64,21; Н 5,96; В 11,82.
Гидрохлорид. 7 г (0,015 моль) 5,1О-дигидро-5- бис-(2-оксиэтил)- -аминоацетил - 1Н-дибензо ) диазепин-11-она раствор ют в 210 мл изопропанола при нагревании. После охлаждени при перемешивании добавл ют 7 мл изопропанольного раствора хлористого водорода сол ной кислоты (примерно 19%-ного) и затем добавл ют 35 мл эфира, реакционную смесь оставл ют сто ть в течение 12 ч,кристаллизат отсасывают и высушивают его в эксикаторе. Сырой продукт пе- рекристаллизовывают из 60 мл метанола с CFO-углем. Выход составл ет 2,99 г (39,5% от теории), т.пл. 211-214°С (при разложении).
- Найдено, %: С 58,23; Н 5,73; N 11,01; С1 9,15.
досуха. Остаток кип т т с 20 мл толуола , после охлаждени кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем . Выход составл ет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.
Найдено, %: С 66,54; Н 5,19;
N 12,33.
30
C,,,,04
С 66,97; Н 5,15;
Вычислено, / N 13,02.
Гидрохлорид. 10 г (0,023 моль) 5,1О-дигидро-5- 2-(4-(2-фуранил)- 2 -карбонил -1-пиперазинил)ацетил -11Н -дибензо в,е 1,4 -диазепин-11Н-она раствор ют в 675 мл изопропанола, ки п т т в течение 15 мин с CFO-углем, отсасывают и еще гор чим смешивают с 10 мл изопропанольного раствора НС1 Хпримерно 19%-ного). При охлаждении выкристаллизовываетс гидро- хорид с 1 моль воды.
Найдено, %: С 59,08; Н 5,38; 45 N 11,03; С1 7,17; .3,4.
CI H N OJ-CI
Вычислено, %: С 59,44; Н 5,20; N 11,55; С1 7,31; Hj.0 3,7.
40
C,,,0,C1
Вычислено, %: С 57,24; Н 5,66; N 10,72; С1 9,05.
Пример 4. 5,10-Дигидро-550 Пример 5. 5,10-Дигидро-5- - бис- (2-оксиэтил) аминоацетшт -10- -метил-11Н-дибензо в , е 1,4 диазепин-1 1-он HCl.
6,02 г (0,02 моль) 5-хлорацетил- (2-(4-(2-фуранил) карбонил)-1-пипе- 55 5 10 ДИгидро-10-метил-11Н-дибензо разинил ацетилЗ-11Н-дибензо в,,е) 1,4 диазепин-11-она в 100 мл
l ,4 -диазепин-11-он.1,2-дихлорэтана нагревают до темпе . 5,8 г (0,02 моль) 5-хлорацетил-ратуры кипени с обратным холодиль-5 ,10-ДИГИДРО-1 lll-дибензо в,еЗ l,4|-HJIKOM, медленно прикапывают 8,44 г
перемешивании кип т т с обратным холодильником. После взаимодействи охлажденный реакционный раствор встр хивают дважды с 30 мл воды, , дважды с 10 мл и один раз с 5 мл
20хлороформные фазы после высушивани над концентрируют в вакууме
досуха. Остаток кип т т с 20 мл толуола , после охлаждени кристаллизат отсасывают и Перекристаллизовывают 25 из 110 мл 96%-ного этанола с CFO-углем . Выход составл ет 3,8 г (44,2% от теории), т.пл. 230-233°С.
Найдено, %: С 66,54; Н 5,19;
N 12,33.
C,,,,04
С 66,97; Н 5,15;
Вычислено, / N 13,02.
Гидрохлорид. 10 г (0,023 моль) 5,1О-дигидро-5- 2-(4-(2-фуранил)- -карбонил -1-пиперазинил)ацетил -11Н- -дибензо в,е 1,4 -диазепин-11Н-она раствор ют в 675 мл изопропанола, кип т т в течение 15 мин с CFO-углем, отсасывают и еще гор чим смешивают с 10 мл изопропанольного раствора НС1 Хпримерно 19%-ного). При охлаждении выкристаллизовываетс гидро- хорид с 1 моль воды.
Найдено, %: С 59,08; Н 5,38; N 11,03; С1 7,17; .3,4.
CI H N OJ-CI
Вычислено, %: С 59,44; Н 5,20; N 11,55; С1 7,31; Hj.0 3,7.
(0,08 моль) диэтаноламина и реакционную смесь перемешивают 4 ч при температуре кипени с обратным холодильником . После охлаждени встр хивают один раз с 30 мл 10%-ного раствора NaHCO, дважды с 10 мл и один раз с 5 мл разбавленной 1:1 сол ной кислоты , и объединенные сол но-кислые фазы встр хивают однократно с 30. мл хлороформа.
К сол но-кислым фазам добавл ют 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака , встр хивают трижды с 30 мл хлороформа, хлороформные фазы сушат над и концентрируют в вакууме досуха. Остаток раствор ют в 30 безводного ацетона и пропускают хлористый водород до кислой реакции. Пр этом выдел етс мазеобразный продукт который кристаллизуетс при кип че-; НИИ (выв.аривании) . Гидрохлорид пере- кристаллизовывают из АО мл 96%-ного этанола с CFO-углем и высушивают при 100 С и давлении 1 торр. Выход соста л ет 4,0 г (49,3% от теории), т.пл. 196-199°С (при разложении).
Найдено, %: С Н 5,97;
N 10,42; С1 8,70. Вычислено, %:
С 59,19; Н 5,96; N 10,35; С1 8,74.
Пример 6. 8-Хлор-5,10-ди- гидро-5- бис-(2-оксиэтил)аминоаце- тил -10-ме тил-11 Н-диб е н з о в, е l, 4 диазепин-11-она«НС1.
6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо в,е 1,4 диазепин-11-она и 100 мл хлороформа при перемешивани нагревают до кипени и медленно прикапывают 8,44 г (0,08 моль) диэтил- амина в 5 мл хлороформа. Перемешивают 7 ч при температуре кипени с обратным холодильником, охлажденную реакционную смесь встр хивают дважды с 50 мл воды, экстрагируют хлороформную фазу дважды с 10 мл и однократно с 5 мл разбавленной 1:1 сол ной кислты , объединенные сол но-кислотные л j , v 1 11 v i. fi ti i.j 1 nuic C
ЗЫ экстрагируют 50 мл хлороформа, см шивают со 100 мл разбавленного 1:1
раствора аммиака и трижды встр хивают с 50 мл хлороформа, причем вьщелив- шийс продукт раствор етс .
Объединенные хлороформные фазы встр хивают с 50 мл воды, сушат над и концентрируют в вакууме досуха . Остаток раствор ют в 30 мл
изопропанола при нагревании, раствор снова охлаждают и пропускают хлористый водород вплоть до кислой реакции. Выдел етс мазеобразный продукт, который кристаллизуетс при кип чении. Его отсасырают и высушивают при комнатной температуре. Выход составл ет 6,2 г (70,4% от теории), т.пл. 127 (при разложении). Найдено, %: С 54,43; Н 6,01;
150°С
5
N 9,03; С1
15,48,
г
С 54,56; Н 5,27;
10 « ,4
Вычислено, 5 N 9,54; С1 16,10.
Найдено, %: С 58,09; Н 4,91; N 11,37; С1 9,45. C,gH,gN,04Cl Вычислено, %:
0
f
С 57,60; Н 4,83; N 11,18; С1 9,44.
Пример 7. 8-Хлор-5,10-ди- гидро-5- (4- (2-фуранил) карбонил - -пиперазин-1-ил)ацетил -10-метил- -11Н-дибензо в,е l ,4j диазепин-11- -он.
6,7 г (0,02 моль) 8-хлор-5-хлор- ацетил-5,10-дигидро-10-метил-11Н- -дибензо в,е 1,4 диазепин-11-она 8,8 г (0,04 моль) 1-(2-фуранил)кар- 0 бонил пиперазингидрохлорида и 6,0 г (0,06 моль) триэтиламина в 70 мл хлороформа перемешивают в течение 7 ч при температуре кипени с обратным холодильником. К охлажденному реакционному раствору добавл ют 100 мл воды, хорошо перемешивают, фазы раздел ют и хлороформную фазу экстрагируют 100 мл разбавленной 2:1 сол ной кислоты. X сол но-кислой фазе добавл ют 100 мл хлороформа и 140 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака, хорошо перемешивают, отделенную хлороформную фазу сушат над и концентрируют досуха в вакууме. Остаток кип т т с 10 мл изопропанола, отсасывают, высушивают при комнатной температуре и перекристаллизуют из абсолютного спирта в CFO-углем. Выход составл ет 5,4 г (56,01% от теории), т.пл. 189-194°С (при раз5
0
5
ложении),
Найдено, %: С 62,33; Н 4,89; N 11,43; С1 7,61. С„Н„Ы О С1
55 Вычислено, %: С 62,70; Н 4,84; N 11,70; С1 7,40.
Гидрохлорид. 14,4 г (0,03 моль) 8-ХЛОР-5,10-ДИГИДРО-5- (4- (2-фу- ранил)карбонил -1-пиперазинил)аце9
тил1-10-метил-11Н-дибензо Гв,е1 Cl« диазепин-11-она суспендируют в 80 изопропанола и смешивают со 100 мл йзопропанольной сол ной кислоты (при мерно 19%-ной). Затем слегка нагревают , причем все свободное основан раствор етс . Раствор концетрируют в вакууме досуха и кип т т со .спиртом , причем мазеобразна тверда м са кристаллизуетс . Остаток снова перевод т в раствор с помощью изопропанола и гидрохлорид осаждают 500 мл эфира. Кристаллизат отсасывают , высушивают в эксикаторе над NaOH (вакуум водоструйного насоса) и в течение 8 ч при давлении 2 тор над 5-. Выход составл ет 11,4 г (72,3% от теории), т.пл. 100°С (160-169 С при разложении).
Найдено, %: С 57,43; Н 5,04; N 10,48; С1 13,53; 0,5 моль 2,40..
Cj5H2sN,0,.5 Cl,
Вычислено, %: С 57,26; Н 4,81; N iO,68; С1 13,73; 0,5 моль 1,72. ,
Пример 8. 5,10-Дигидро-5- - бис- ( 2-оксиэ тил ) аминоацетшт -11Н -дибензо LB,ё р,4 диазепин-11-он к к НС1.
46 г (0,16 моль) 5-хлорацетил- 5,10-ДИГИДРО-11Н-дибензо в,е диазепин-11-она, 200 мл диметилформа30 100 мл хлороформа и при охлаждении и перемешивании смешивают со 100 мл разбавленного в соотношении 1:1 раствора аммиака. Отделенную фазу хлороформа высушивают над сульфатом на„„ . .три , испар ют в вакууме, остаток
МИДа и 33,76 г (0,32 моль) диэтанола- 35 смешивают с 3 мл изопропанола и кри- мина перемешивают в течение 8 ч при сталлизат отсасывают. Вькод состав- комнатной температуре и оставл ют Q (7,44% от теории). Т.пл. сто ть в течение 12 ч при этой тем- 169-174 с
пературе. Затем смешивают реакционную Найдено, %: С 59,98; Н 5,91; смесь с 1 г CFO-угл , перемешивают N 10 10- С1
1 ч при комнатной температуре, уголь г и ы п ч
1 и
отсасывают и раствор концентрируют Вычислено,%: С 59.48; Н 5,49; в вакууме досуха. Жидкий остаток N 10 40- С1 8 78
смешивают с 200 мл хлороформа, встр - п р и м е р 10. 5,10-дигидро- :хивают с 20 мл воды и снова концен- 45 5-Г4-(2-фypaнил)-кapбoнил1-1-пи- тpиpyют. После этого добавл ют перазинил -ацетил-10-метил-11Н-ди- ацетона и смешивают со свежеприготовлен- г- Ц г7 /i ньп. раствором НС1 в ацетоне или с концен- бензо в,е 1 4 диазепин-11-он. - „ „ „ / 6,02 г (0,02 моль) 5-хлорацетил- трированнои сол ной кислотой (пример- .п .те
г --5,1О-дигидро-1О-метил-11Н-дибензо
но 15 мл) вплоть до кислой реакции. 50 г - п /1 , ,
,.„„„„„ „„ в,е 1,4 диазепин-11-она переме- Сначала выдел етс мазеобразна мае- - ,n п с
шивают в 100 мл хлороформа с 0,5 г
са, котора медленно кристаллизуетс % а
f г/ о л г. (0,05 моль) триэтиламина и 6,5 г (выход 54 г, 86,1% от теории). Сы- /А о . г/т л. ч т
(0,03 моль) 1-Г(2-фуранш1)карбонил рой продукт отсасывают, промывают аде- L v j
. о .,0пиперазина; х НС1 в течение 5 ч с
тоном, раствор ют в 1Z-1J-кратном ее
количестве метанола, нагревают полча-обратным холодильником. са с 5 г CFO-угл , отсасывают освет- После осаждени реакционную смесь
ленный раствор, концентрируют пример-дважды встр хивают с 50 мл воды,
но на 1/3 и смешивают с 200 мп ацета-дважды с 10 мл и один раз с разбав10
та. Кристаллизат раствор ют еще раз в 15-кратном количестве метанола,снова нагревают с 2,5 г CFO-угл , отсасывают , концентрируют на 1/3 и крис- таллизат отсасывают. Продукт кип т т с 5-кратным количеством ацетона. Выход составл ет 43,5 г (69,4% от теории ). Т.пл. 208°С (при разложении).
Пример 9. 8-Хлор-5,10-ди- гидpo-5 2- биc-(2 ,2-ГИДРОКСИЭТШ1)- амино пропионил -11Н-дибензо Св,е 1,43диазепин-11-он.
7,6 г (0,02 моль) 5- 2-бром(про5 пионил)-8-хлор-5,1О-дигидро-11Н-ди- бензо Св,еЗ 1,4 -диазепин-11-она в 100 мл циклогексанона при добавлении 2,46 г (0,03 моль) ацетата натри нагревают до температуры бани 150 С и в течение 30 мин смешивают с 3,13 г (0,03 моль) диэтаноламина. Реакционную смесь перемешивают 7 ч при указанной температуре бани, после чего испар ют ее в вакууме, остаток вно5 с т в 100 мл хлороформа, встр хивают с 100 мл вода и непосредственно после этого с разбавленной в соотношении 1:2 сол ной кислотой..
Сол но-кислую фазу смешивают с
0 100 мл хлороформа и при охлаждении и перемешивании смешивают со 100 мл разбавленного в соотношении 1:1 раствора аммиака. Отделенную фазу хлороформа высушивают над сульфатом на0
1 113
ленной 1:1 сол ной кислотой (5 мл). Соединенные сол но-кислые фазы встр хивают с 50 мл хлороформа, соедин ют со 100 мл разбавленного 1:1 раствора аммиака и трижды встр хивают с 50 мл хлороформа.
Соединенные фазы хлороформа встр хивают еще один раз с 50 мл воды, высушивают над сульфатом натри и испар ют в вакууме досуха. Остаток раствор ют в кип щем изопропаноле и оставл ют сто ть до кристаллизации при комнатной температуре.
Выход составл ет 5,8 г (65,2%
от теории). Т.пл. (1бГс) 1б6-170 с.
Гидрохлорид. 5 г (0,0113 моль) 5,10-дигидро-5-( 4- (2-фуранил)-кар- бонил -1 -пиперазинил ацетил) -10-ме- тил-11 Н-дибеизо в, е 1,4 -диазепин- -11-она раствор ют в 110 мл этилового эфира этановой кислоты при нагревании , раствор дл осветлени кип т т немного с активированным углем. В ещ теплый раствор при перемешивании пропускают хлористый водород дл кис лой реакции, при этом кристаллизуетс гидрохлорид.
Выход составл ет 5 г (89,1% от теории ). Т.пл. (разл.).
Найдено,%: С 59,51; Н 5,17; N 10,99; С1 7,70; 3,65.
С .
Вычисленоj %: С 60,18; Н 5,45; N 11,23; С1 7,11 ; H,jO 3,65.
Тормоз щее действие на образование вызванной стрессом звы желудка определено по методу I.A.Brodce на женских особ х крыс весом 150-180 г. Врем приема пищи до начала испытаний составл ет 48 ч. Испытываемые ве щества ввод т непосредственно перед началом опыта ор.ально с помощью желудочного зонда. Иммобилизацию провод т с помощью гипсовой пов зки чере 18 ч. В течение всего опыта температура помещени посто нна 20°С. По окончании опыта животные умерщвл ютс эфиром, у них извлекают желудок, берут пробу вдоль малого искривлени и оценивают дефекты в слизистой оболочке железы по числу и длине в сравнении с контрольной группой. Дл статистического расчета служит анализ пробит-регрессии.
Действие веществ на размер зрачка исследуют на самках мышей весом 18-23 г по методике испытани R.Pu- lenka. Спуст 30,60, 90, 120, 180 и 240 мин после введени препарата
12
0
20
25
орально определ ют ширину зрачка и рассчитывают х-кратное изменение по сравнению с исходным значением. В качестве служит доза, при которой наступает трехкратное расширение зрачка по сравнению с исходным значением.
Острую токсичность Ьпредел ют на 5 самцах и 5 самках мьшей весом 18 - 23 г на дозу. Введение испытуемых веществ осуществл ют орально. Расчет ДЦ« осуществл ют согласно Zitchfi- eld и Wilcoxon.
Результаты всех исследований пред- ставле 1ы в таблице.
Результаты показывают,что новые соединени преп тствуют возникновению зв желудка различного генеза. На модели иммобилизированной звы они показывают равную силу действи , котора сравнима с таковой структурно подобного соединени пирензепина, соответственно , лучше его.
Дл всех соедине ний соотношение
30
35
25
40 -.
ЭД,
5- кратка
моторики зрачка к ЭД
50
Claims (1)
- подавление звы больше, соответственно , существенно больше, чем дл атропина . Таким образом, в терапевтической области доз не наступают никакие мидриатические: действи . Формула изобретениЗамещенные в 5-м положении 5,10- -дигидро-11Н-дибензо в, fl,4 диазе ПИН-11-ОНЫ общей формулы: Я, о.N-C0 С-А-15/Rгде А - либо группа формулы тогда-CHj -,R- водород или хлор; Rj - водород или метил; R , и R - 2-гидроксиэтильна группа или вместе с N-атомом, с которым они св заны, пиперазиновый остаток, который у иминогруппы замещен (2-фуранил)-карбонильным остатком , или А - группа формулы -СН(СН,),- тогда R,-xлop, Rj - водород, RjHR - соответственно 2-гидроксиэтильна группа, или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность.Соединение 5,10-дигидро-5- |( метил)-1-пиперази- нил -ацетил)-11Н-дибензо в,еЗ 1 (ДПдиазепин- 1-он. Соединение 8-хлор-5, 10-дигидро-5- L( мeтил)-1-пи- пepaзинил ацетил -11Н-дибензо в,е, 1,4 диазепин-11-он .Составитель Г.КонноваРедактор Н.Бобкова Техред М.Дидык Корректор А.ЗимокосовЗаказ 6534/19 Тираж 370ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.4/5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD83255766A DD236731B3 (de) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1364623A1 true SU1364623A1 (ru) | 1988-01-07 |
Family
ID=5551179
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843804098A SU1364623A1 (ru) | 1983-10-19 | 1984-10-19 | Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0139627B1 (ru) |
JP (1) | JPS60172972A (ru) |
AT (1) | ATE63743T1 (ru) |
CS (1) | CS247562B1 (ru) |
DD (1) | DD236731B3 (ru) |
DE (1) | DE3484611D1 (ru) |
HU (1) | HU192876B (ru) |
SU (1) | SU1364623A1 (ru) |
YU (1) | YU45668B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3421133A1 (de) * | 1984-06-07 | 1985-12-12 | Philips Patentverwaltung | Schaltungsanordnung zur versorgung der regel- und steuereinrichtung eines geregelten gleichspannungswandlers |
DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4931436A (en) * | 1988-08-09 | 1990-06-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE4117123A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
US3727046A (en) * | 1971-01-04 | 1973-04-10 | D Woods | Vehicle travel speed control and monitoring method and apparatus |
JPS4913192A (ru) * | 1972-06-01 | 1974-02-05 | ||
DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-10-19 DD DD83255766A patent/DD236731B3/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 DE DE8484890185T patent/DE3484611D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-09 EP EP84890185A patent/EP0139627B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-09 AT AT84890185T patent/ATE63743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-15 HU HU843852A patent/HU192876B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-15 YU YU175484A patent/YU45668B/sh unknown
- 1984-10-18 CS CS847923A patent/CS247562B1/cs unknown
- 1984-10-19 SU SU843804098A patent/SU1364623A1/ru active
- 1984-10-19 JP JP59220339A patent/JPS60172972A/ja active Granted
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
За вка DE № 1795176, кл. 12р 10/01, опублик. 1974. Патент DD № 135490, кл. С 07 D 471/04, опублик. 1978. Европейский, патент № 44989, кл. С 07 D 243/38, опублик. 1982. .(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ В 5-М ПОЛОЖЕНИИ 5,10-ДИУИДРО-11Н-ДИБЕНЗО в, е 1, -ДИАЗЕПИН-11-ОНЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ СОЛИ С НЕОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЩИЕ ПРОТИВОЯЗВЕННУЮ И ПОДАВЛЯЮЩУЮ СЕКРЕЦИЮ АКТИВНОСТЬ * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD236731A1 (de) | 1986-06-18 |
HU192876B (en) | 1987-07-28 |
EP0139627A1 (de) | 1985-05-02 |
YU45668B (sh) | 1992-07-20 |
CS247562B1 (en) | 1987-01-15 |
DE3484611D1 (de) | 1991-06-27 |
JPS60172972A (ja) | 1985-09-06 |
DD236731B3 (de) | 1992-12-10 |
EP0139627B1 (de) | 1991-05-22 |
HUT37131A (en) | 1985-11-28 |
YU175484A (en) | 1987-08-31 |
JPH0440348B2 (ru) | 1992-07-02 |
ATE63743T1 (de) | 1991-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU852174A3 (ru) | Способ получени циклоалкилтри-АзОлОВ или иХ СОлЕй | |
SU862826A3 (ru) | Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами | |
AU640289B2 (en) | New oxazolopyridine derivatives, processes for preparing these and pharmaceutical compositions containing them | |
US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
EP0524146A1 (de) | Aminosubstituierte Piperazinderivate | |
SU1364623A1 (ru) | Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность | |
US4691018A (en) | Pyridine derivatives and their use as anti-allergic agents | |
SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
JPS58225083A (ja) | メチルフラボン誘導体 | |
HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
HUT61002A (en) | Process for producing 2-aminopyrimdine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
SU1584749A3 (ru) | Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты | |
JPS6231719B2 (ru) | ||
US4246272A (en) | Benzamidine derivatives | |
KR20030010575A (ko) | 담즙산과의 4-벤질아미노퀴놀린 결합체, 이의 이종동족체, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및이의 용도 | |
DE2361757A1 (de) | Neue imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine | |
NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
LT3947B (en) | Process for the preparation of 5-halogen-thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide containing basic substituents | |
US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
SU1301315A3 (ru) | Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты) | |
DE1801205A1 (de) | Aminoalkylierte Thioaether von 2-Mercaptoindolen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2030714A1 (de) | Neue tricychsche Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |