SU1584749A3 - Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
SU1584749A3
SU1584749A3 SU864027833A SU4027833A SU1584749A3 SU 1584749 A3 SU1584749 A3 SU 1584749A3 SU 864027833 A SU864027833 A SU 864027833A SU 4027833 A SU4027833 A SU 4027833A SU 1584749 A3 SU1584749 A3 SU 1584749A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
product
hydrogen
Prior art date
Application number
SU864027833A
Other languages
English (en)
Inventor
Клеменс Франсуа
Ле Мартре Одиль
Дельвалле Франсуаз
Original Assignee
Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Руссель-Юклаф (Фирма) filed Critical Руссель-Юклаф (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1584749A3 publication Critical patent/SU1584749A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты общей ф-лы @ где X - 8-CF 3 или 7-галоген
R 1 - тиазолил
R 2 и R 3 - одинаковые или разные - H, C 1-C 4-алкил, -C(O)-R 5 при R 5 - C 1-C 4-алкил или арил или (R 2+R 3) - остаток ацетонида
R 4 - C 1-C 4-алкил, обладающих болеутол ющей и противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут последовательной обработкой соединени  общей ф-лы @ где X и R 4 см.выше
X 1-галоген
R 3 - C 1-C 4-алкил, соединением ф-лы CH 3-C(O)-NHR 1, где R 1 - см.выше, щелочным агентом (дл  циклизации), трет-бутилатом кали  (повторна  циклизаци ) в среде органического растворител , кислотой дл  получени  соединени  с R 2-H и R 3 - C 1-C 4-алкил и его выделением или превращением R 3 в водород, который может быть превращен в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп, или обработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующий ацетонид, или обработкой кислотой R 5-C(O)-OH с выделением целевого продукта. Новые соединени  активны при артритах в большей степени, чем известный индометацин, и  вл ютс  малотоксичными веществами. Так, эти вещества в 40 раз лучше переносимы, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.

Description

ы
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты, ббладающих болеутол ющими и противовоспалительными свойствами при хронических воспалени х.
Цель изобретени  - синтез новых соединений р да 4-оксихинолинкарбо- новых кислот, по своим противовоспалительным свойствам превосход щих примен емьй препарат индометацин.
Пример К 4-Гидрокси-2(1-ги рокси-2-метоксиэтил)-N-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолинкарбокса- мид.
Стади  А: 2- С(2-хлор-3-метокси-1- -оксопропил)амино -Ь-OKCO--N( 2-тиазолил )-3-т рифторметилбензолпропана мид.
При 0°С ввод т 350 см-5 н-бутилли- ти  в растворе в гексане в суспензию 34 г 2-ацетиламинотиазола в 1100см5 тетрагидрофурана. Охлаждают до -70- 75°С и прибавл ют раствор 36,78 г 2-(1-хлор-2-метоксиэтил)8-трифтор- метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-она - продукта , полученного исход  из 2-хлор- -3-метоксипропановой кислоты и 2-ами но-3-трифторметилбензойной кислоты в 250 тетрагидрофурана.
Полученный раствор выпивают в вод , ный раствор сол ной кислоты, экстрагируют эфиром, промывают 1 н.сол ной кислотой, , сушат, концентрирую под уменьшенным давлениемо
Полученный остаток превращают в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 33,35 г целевого продукта, плав щегос  при .
Найдено, %: С 45,6; Н 3,4; N 9,0; F 12,4; С1 7,8; S 7,8.
(449,845)
Вычислено, %: С 45,39, Н 3,36, N 9,34; F 12,67; С1 7,88; S 7,13.
Стади  Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)4-гидрокси-М -(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.
В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 33,35 г продукта стадии А и 10 г диметиламинопиридина в 300 см тетрагидрофурана.
Охлаждают до комнатной температуры , выливают в смесь воды и 2 н, раствора сол ной кислоты, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают, сушат и- концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток cry-1 щают в эфире, отсасывают, промывают, сушат при 60°С под уменьшенным давлением и получают 28,2 г целевого продукта , плав щегос  при 186 С„ „
Q
п
5
0
5
0
5
Стади  В: 1,3-дигидро-3-(метокси- мегап)-1- Г(2-тиазолил)имино 1-5-три- фторметилфуро-(3,4 б)-хинолин-9-ол.
В течение 30 мин нагревают с реф- люксом 23,9 г продукта стадии Б и 7,7 г третбутилата кали  в 550 см диоксана. Диоксан удал ют под уменьшенным давлением, остаток забирают в смесь воды и 2 н. раствора сол ной кислоты, нерастворимое вещество экстрагируют смесью этилового э$нра уксусной кислоты и тетрагидрофурана (80 - 20)0 Органический слой промывают водой и соедин ют водные слои.
Водный слой нейтрализируют прибавкой водного раствора (насыщенного) бикарбоната натри , экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 22 г целевого продукта.
Стади  Г: 4-гидрокси-2-(1-гидро- кси-3-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолин карбокса- мид.
При комнатной температуре перемешивают 16ч раствор, содержащий 22 г продукта стадии В, 70 см5 воды, 130 см концентрированной сол ной кислоты .
Полученный осадок отсасывают, промывают его водой, забирают его в 200 см3 воды, экстрагируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты и тет- рагидрофуран (50 - 50), органический слой промывают водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 15 г продукта, которьй очищают хроматографическим способом на двуокиси кремни  под давлением (элю- ант : этиловый эфир уксусной кислоты ) с Получают 12,5 г продукта, который сушат в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 100°С„
Получают 11,83 г цепевого продукта , плав щегос  при 216 - 218°С.
Найдено, %: С 49,5; К 3,4; N 10, F 13,9; S 7,7.
)4 04N3F3S (413,384)
Вычислено, %: С 49,39; Н 3,41, N 10,16, F 13,76, S 7,76.
Пример 2. 2-(1,2-Дигидрокси- этил)-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.
В инертной атмосфере медленно ввод т 6,7 см иодида триметилсилана в смесь, содержащую 6,5 г продукта при
515
мера 1 и 120 смЭ ацетонитрила, перемешивают 16 ч при комнатной температуре , выпивают на 400 смэ воды, содержащей 50 см3 бисульфата натри .
Перемешивают 45 мин при комнатной температуре полученную суспензию, прибавл ют 100 смэ этилового эфира, перемешивают 30 мин, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшенным давлением при 75°С в течение 16 ч. Получают 5,9 г продукта, которые раствор ют в 75 см5 диметилформамида, отфильтровывают, к фильтрату прибавл ют эфир, лед н т, отсасывают полученные кристаллы, промывают эфиром, сушат при под уменьшенным давлением и получают 4,86 г целевого продукта, плав щегос  при .
Найдено, %: С 48,OJ Н 3,0, N 10,4, F 14,1; S 8,0.
С &Н«НзР3048 (339,356)
Вычислено, %: С 48,12; Н 3,03, N 10,52; F 14,27, S 8,03.
П р и м е р 3. 2-(1,2-Дигидрокси- пропил)-4-гидрокси-М-(2-тиазолил)-8- -трифторметил-3-хинолинкарбоксамид.
Стади  А: |3-оксо-2 Г(1-оксо-2-бу- тенил)-амино -М-(2-тиазолил)-3-три- фторметил бензол пропанамид.
Действуют, как указано в стадии А примера 1, но исход  из 19,44 г 2-ацетиламинотиазола и 17,3 г 2-(1- -пропенкл)-8-трифторметил-4Н-3,1-бен- зоксазин-4-она0 Получают 19,03tr целевого продукта, плав щегос  при 206 - .
Стади  Б: 4-гидрокси-2-(1-пропе- нил-N-(2-тиазолил)-8-трифторметил-3- -хинолин карбоксамид.
17,5 г продукта стадии А в растворе в 175 см5 диметилацетамида прибавл ют к смеси, содержащей 2,11 г гидрида натри  в 50%-ной дисперсии в масле и 100 смэ диметилацетамида. Нагревают до 120°С и выдерживают при этой температуре 30 мино
Охлаждают раствор, затем выливают его на смесь воды и 2 н„ сол ной кислоты Отсасывают полученный осадок, промывают его водой, сушат его при 80°С под уменьшенным давлением и получают 16,7 г целевого продукта, плав щегос  при 2651.
Стади  В: 1-(1,2-дигидроксипропил) -4-гидрокси-и-(2-тиазоли)-8-трифтор- метил-3-хинолинкарбоксамид.
В инертной атмосфере при перемешивают 1 ч смесь, содержащую 12,2 г
0
5
5
749
,
продукта стадии Б в 300 см3 хлористого метилена, 9,16 г хлористого метил- бензиламмони  и 6,32 г перманганата кали .
Прибавл ют 150 см3 лед ной воды, а затем 150 см3 раствора бисульфида натри , отсасывают полученное нерастворимое вещество, промывают его водой , частично раствор ют его в тетра- гидрофуране.
Сушат органический раствор, концентрируют его под уменьшенным давлением и получают 5,8 г сырого продукта , который раствор ют в теплом ди- метилформамиде. Полученный раствор фильтруют, концентрируют его до 40 см, прибавл ют 60 см3 этилового эфира, лед н т, отсасывают крис- 0 таллы, промывают их эфиром, сушат их при 100°С под уменьшенным давлением. Полученный продукт раствор етс  в тетрагидрофуране.
Фильтруют, концентрируют под уменьшенным давлением, сгущают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты , отсасывают, промывают, сушат при 100°С под уменьшенным давлением и получают 3,04 г целевого продукта, плав щегос  при 275°С.
Найдено, %: С 49,3; Н 3,3; N 10,1; F 14,1; S 7,8.
С THrt (413,384)
Вычислено, %: С 49,39, Н 3,41; N 10,16; F 13,79, S 7,76.
П р и м е р 4. ,2-Бис-(1-оксо- пропокси)этил7 4-гидрокси-Ы-(2-тиазолил )-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.
При 20°С смешивают 2,15 г полученного в примере 2 продукта, 70 см хлористого метилена и 0,96 см3 про- пионовой кислоты. По истечении 5 мин прибавл ют 2,9 г дициклогексилкарбо- диимида, а затем 2,4 г диметиламино- пиридина и выдерживают при перемешивании 1 ч 30 мин. Фильтруют, промывают фильтрат насыщенным водным раствором карбоната натри , водным раст- п вором сол ной кислоты, а затем водой. Сушат, упаривают досуха и остаток перекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,34 г целевого продукта. Т.пл. .
Найдено, %: С 51,7; Н 3,9; N 8,1, S 6,2; F 11,1.
CQQHuoF3N3ObS (511,479)
Вычислено, %: С 51,66, Н 3,94, N 8,22; g 6,27; F 11,14.
0
5
0
IT р и -м е р 5. 2-С2-Метокси-1-(1- -оксопропокси)этил -4-гидрокси-М-(2- -тиазолил)-8-трифторметил-3-хинолин- карбоксамид.
Действуют согласно способу, описанному в примере 4, употребл   на исходе 2 г продукта, полученного в примере 1. 0,4 см пропионовой кислоты , 1,2 г дициклогексилкарбодиими- да и 0,3 г диметиламинопиридина. После кристаллизации в этиловом эфире уксусной кислоты получают 1 г целевого продукта. Т.пл. 190°С.
Найдено, %: С 51,5; Н 4,0; F 11,9; м 8,9, S 6,5.
CieHieF N305S (469,442)
Вычислено, %: С 51,17; Н 3,87, F 12,14; N 8,95, S 6,83.
Пример 6. 2- 0,2-(Дибeнзoил- oкcи)этилД-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.
Действуют согласно способу, описанному в примере 4, исход  из 0,5 г полученного в примере 2 продукта, 0,37 г бензойной кислоты, 0,67 г ди- |.циклогексилкарбодиимида и 0,075 г диметиламинопиридина. Получают 0,8 г сырого продукта, который раствор ют в 15 см5 тетрагидрофурана. Прибавл ют 0,3 смэ 5,7 н. раствора сол ной кислоты в этаноле. Образованные кристаллы отсасывают и раствор ют в смеси этилового эфира - воды. Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты , сушат и концентрируют досуха. Остаток раствор ют в тетрагидрофуране, прибавл ют этиловый эфир, охлаждают до 0°С в течение 2 ч, отсасывают кристаллы и сушат их. Получают 0,33 г целевого продукта. Т.пл. 240°С.
Найдено, %: С 59,2, Н 3,2; N 6,9,
19,6, S 5,4.
CteHeeF9N306S (607,563)
Вычислено, %: С 59,31, Н 3,32, N 6,91,- F 9,38,г S 5,28.
Пример. 2-Јl,2-(Диaцeтилoк- cи)этилl-4-rидpoкcи-N-(2-тиaзoлил)- -8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.
Действуют согласно способу, который описан в примере 4, исход  из
2г полученного в примере 2 продукта, 0,7 см уксусной кислоты, 2,7 г ди- циклогексилкарбодиимида и 0,3 г диметиламинопиридина . Получают 0,9 г сырого продукта, содержащего малое количество дициклогексилмочевины, которую удал ют промыванием тетрагидро- фураном, перекристаллизацией в ди
5
0
5
метилформамиде, а затем образованием хлоргидрата в тетрагидрофуране, к которому прибавл ют этанолового раствора сол ной кислоты. После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 0,38 г целевого продукта. Т.пл. .
Найдено, %: С 49,4; Н 3,2; N 8,4; F 11,9, S 6,8.
C H FsNgOeS (483,432) Вычислено, %: С 49,69; Н 3,34; N 8,69; F 11,79; S 6,63.
ПримерЗ. 2-(2,2-Диметил-1,3- -диоксолан-4-ил)-4-гидрокси-М-(2-тиа- золил)-8-трифторметил-3-хинолинкар- боксамид.
3 г полученного в примере 2 продукта ввод т в суспензию в 80 см ацетона. Нагревают с рефлюксом, а затем прибавл ют 0,3 г паратолуол- сульфоновой кислоты и выдерживают рефлюкс в течение 5 ч. Охлаждают до 20°С, отсасывают и сушат кристаллы под уменьшенным давлением. Раствор ют в 100 см-5 тетрагидрофурана, нагрева  до 40°С, фильтруют, концентрируют до половины объема, охлаждают до 20 °С и прибавл ют этиловый эфир. 0 Отсасывают кристаллы, промывают их этиловым эфиром и сушат. Получают 1,2 г целевого продукта. Т.пл. 250°С.
Найдено, %: С 51,8; Н 3,5; N 9,4; F 12,8; S 7,1.
CigH 6F3N304S (439,417) Вычислено, %: С 51,94; Н 3,67; N 9,56«, F 12,97; S 7,30.
П р и м е р 9. 4-Гидрокси-2-(1- -гидрокси-2-метоксиэтил)ЧМ-(2-тиазо- лил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид. Стади  А:
2- (2-хлор-3-метокси-1-оксопро- пил)-амино - &-оксо-М-(2-тиазолил)- -4-хлорбензолпропанамид.
Действуют как и в стадии А примера 1, исход  из 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-7-хлор-4Н-3,1-бензоксазин-4- -она. Т.пл. . Получают целевой продукт, плав щийс  при 180°С с выходом 76%.
Стади  Б: 2-(1-хлор-2-метокси- этил)-4-гидрокси -(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.
Действуют как и в стадии Б примера 1. Продукт употребл етс  дл  следующей стадии без его выделени .
Стади  В: 1,3-дигидро-3-(метокси- метил)-1- |(2-тиазолил)-иминоЗ-6-хлор- фуро-Ез,4-6 Т-хинолин-9-ол.
5
0
5
0
5
Действуют аналогично способу, описанному в стадии В примера 1 без промежуточного выделени  хинолина стадии Б, Реакцию ведут с рефлюксом с тетрагидрофураном в течение 24 ч. Получают целевой продукт с выходом в 65%. Т.пл. 2706С.
Стади  Г: 4-гидрокси-2-(1-гидрок- си-2-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)-7- -хлор-3-хинолинкарбоксамид.
Действуют аналогично способу, описанному в стадии Г примера 1, выдержива  при перемешивании в 6 н. сол ной кислоте 36 ч. Получают целевой продукт. Т.пл. 270°С.
Предложенный продукт по крайней мере в 40 раз лучше переносим, чем индометацин, и в 20 раз лучше, чем пироксикам.
Фармакологическое изучение.
Противовоспалительна  активность: наведенный хронический артрит (профилактическое лечение).
Инъекци  адъюванта типа Freund, вызывающего артрит, в заднюю лапу вызывает у крысы быстрое по вление первичного воспалительного заболевани  в этой лапе, затем после времени скрытого периода 13 - 15 дн возникает вторичньй артрит, приобретенный другой задней лапой. Тест осуществл ют на самцах крыс в возрасте 42 - 50 дн, которые получают-внутриподош- венную инъекцию мл адъювант а типа Freund (суспензи  в вазелиновом масле 6 мг на мл умерщвленных My co- bacterium butyricum).
Животные получают изучаемый продукт перорально, начина  со дн  О (день инъекции адъюванта) вплоть до дн  накануне умерщвлени  животных дл .опытов, осуществл емых в день 17 Артритные контрольные животные, нор- мальные-(здоровые) контрольные живот- ные получают только эксципиент. Кри
степень изъ звлени  Х«число крыс, имеющих  зву . пл
-------------------------л.--------- - jp e
ЧИСЛО КрЫС
Доза, соответствующа  индексу изъ звлени  100 или ДИ 100 определ етс  графически (индекс изъ звлени  максимально составл ет 300)
Продукт примера 2 ДИ 100 мг/кг
200
Индометацин5
Пироксикам9
Полученные соединени  малотоксичны .
0
5
0
5
5
0
5
0
тери ми оценки активности изучаемых веществ  вл ютс  увеличени  объема задних, в которые произведена инъекци  (первичное и вторичное воспаление ) и в которые не произведена инъекци  (вторичное воспаление) лап по отношению к среднему объему соответствующих лап контрольных животных.
Определ ют ДА so т„е. дозу, котора  снижает на 50% увеличение объема задних лап обработанных животных по сравнению с контрольными животными.
t
Найденные величины ДА50 составл ют около 2, 0,7, 3, 1 и 5 мг/кг соответственно дл  продуктов примеров 1-5.
Найденные значени  ДА5& соответственно дл  индометацина и пироксикама составл ют 0,6 и 0,8 мг/кг.
Желудочный ульцерогенный эффект.
Эффект исследуют на самках крыс весом 120 - 150 г при водной диете начина  с 24 ч с момента обработки и распредел   их по блокам.
Продукты ввод т перорально. Спуст  7 ч животных умерщевл ют, и их желудки , вскрытые по большой кривизне, промывают изотоническим раствором хлорида натри  и расшир ют путем обтирани  ватным тампоном, пропитанным тем же самым раствором.
Значительность  звенных поражений по числу .и высоте оценивают согласно шкале 0-3 двум  посто нными наблюдател ми обработок: оценка 1 указывает на наличие подлинной  звы или нескольких точкообразных изъ звлений.
Дл  того, чтобы также учитывать процент крыс, имеющих  звы (степень изъ влени  выше 0,5: оценка, которой приписываетс  гиперемии или пете- хии, часто встречающимс  у контроль- , ных. живютных, вз тых натощак, индекс . изъ звлени  рассчитываетс  дл  каждой группы согласно формуле

Claims (1)

  1. 50 Формула изобретени 
    Способ получени  производных 4-ок- .сихинолинкарбоновой кислоты общей формулы
    ОН
    55x v- v-CONHRl
    N
    CH-CH-Rct OR2 OR3
    CD
    111584749
    е X - .трифторметил в положении 8 или галоген в положении 7, RJ - тиазолил,
    и R-j - одинаковые или различные и означают водород, Сх-С4-алкил или С - RS,
    ч О
    где Rs - С,-С4 алкил или арил, или R.2. и Ra образуют остаток ацетонида R4 водород или С -С4 алкил, тличающийс  тем, что единение общей формулы
    О
    ю
    ю
    (и)
    У- CH-CH-OR115 г
    Ч
    R
    где X и R имеют указанные значени ;
    R - Сц -С4 алкил;
    Х - галоген,
    Подвергают взаимодействию с соедине- 1{ием формулы
    СН3 CONHR,
    (III)
    де R имеет указанные значени ,
    Й полученное соединение общей форму- 3Q щением в простой или сложный эфир од- лыной или двух гидроксильных групп
    дл  получени  соединений формулы (I), где R0 и/или Ra одинаковые или разные и означают С -С4 алкил, арил или ,е группу - С - , с выделением целево0 продукта или, при необходимости,
    соединение формулы (I), где Rg и R - водород, обрабатывают ацетоном в при4Q сутствии кислого агента дл  получени  соответствующего ацетонида, или с обработкой кислотой формулы Rg- COOH дл  получени  соединений формулы (I), где X, R , R4 имеют указанные значе-45 ни  Кз С(-С4 алкил; RЈ-С - С - Rg,
    О с выделением целевого продукта
    COClb-CONH-Rt (iv) II,
    х -ш-с-ш-сн-о о it Яц
    t
    где X, R|, X), Rj, R4 имеют указанные
    значени ,
    подвергают циклизации в присутствии щелочного агента с образованием соединени  общей формулы
    ОН(V)
    1 ,CONH-RI
    N -r,H-i:N-UH , Xi Щ
    X
    2
    где X, Rj, Xf, ., R 3 имеют указанные
    значени ,
    которые циклизуют в присутствии трет- -бутилата кали  в среде органического растворител  с получением соединени  общей формулы
    он N-RI о
    (VI)
    CH-OFU
    i 5
    где Х{, RI, R3 R4 имеют указанные
    значени ,
    которые обрабатывают либо кислотой дл  получени  соединени  формулы (I), где X, R и R4 имеют указанные значени ; Rg водород; R - С -С4 алкил, с выделением целевого продукта или с превращением соединени  формулы (I), где Rэ - Сь-Сд-алкил, в соединение формулы (I), где R3 водород, с выделением целевого продукта или с превращением соединени  формулы (I), где RS - 1,4-С4-алкил, в соединение формулы (I), где RJ - водород, с выделением целевого продукта или с превра
SU864027833A 1985-07-25 1986-07-23 Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты SU1584749A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8511389A FR2585356B1 (fr) 1985-07-25 1985-07-25 Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1584749A3 true SU1584749A3 (ru) 1990-08-07

Family

ID=9321642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027833A SU1584749A3 (ru) 1985-07-25 1986-07-23 Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0214004B1 (ru)
JP (1) JPH0710863B2 (ru)
KR (1) KR940003759B1 (ru)
AT (1) ATE87625T1 (ru)
AU (1) AU609377B2 (ru)
CA (1) CA1262903A (ru)
DE (1) DE3688161T2 (ru)
DK (1) DK172034B1 (ru)
ES (1) ES2000739A6 (ru)
FI (1) FI86426C (ru)
FR (1) FR2585356B1 (ru)
GR (1) GR861924B (ru)
HU (1) HU202526B (ru)
PT (1) PT83064B (ru)
SU (1) SU1584749A3 (ru)
ZA (1) ZA865260B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
US5438344A (en) * 1990-11-05 1995-08-01 Oliva; Anthony Portable video book
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1997048707A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Smithkline Beecham Plc 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
JP4804590B1 (ja) 2010-04-14 2011-11-02 帝人テクノプロダクツ株式会社 メタ型全芳香族ポリアミド繊維

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS593996B2 (ja) * 1975-11-25 1984-01-27 キツセイ薬品工業株式会社 ２−スチリル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体及びその製造方法
JPS593995B2 (ja) * 1975-12-31 1984-01-27 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ ２− スチリル −３，１− ベンゾオキサジン −４− オンユウドウタイノセイゾウホウホウ
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
ZA871658B (en) * 1986-03-27 1987-08-28 Warner-Lambert Company Chewing gum and confectionery compositions containing a soy flavor enhancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединени . Т.П. М.: И.Л. 1954, с.41. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU6050986A (en) 1987-01-29
FR2585356B1 (fr) 1987-10-23
EP0214004A3 (en) 1989-04-05
FI86426B (fi) 1992-05-15
JPH0710863B2 (ja) 1995-02-08
DK351886A (da) 1987-01-26
KR870001206A (ko) 1987-03-12
DE3688161D1 (de) 1993-05-06
FI863040A0 (fi) 1986-07-24
KR940003759B1 (ko) 1994-04-30
ZA865260B (en) 1987-09-30
DK172034B1 (da) 1997-09-22
EP0214004A2 (fr) 1987-03-11
FI863040A (fi) 1987-01-26
GR861924B (en) 1986-11-25
HUT43598A (en) 1987-11-30
PT83064B (pt) 1989-02-28
EP0214004B1 (fr) 1993-03-31
CA1262903A (fr) 1989-11-14
DE3688161T2 (de) 1993-10-14
FR2585356A1 (fr) 1987-01-30
ES2000739A6 (es) 1988-03-16
FI86426C (fi) 1992-08-25
DK351886D0 (da) 1986-07-24
ATE87625T1 (de) 1993-04-15
PT83064A (en) 1986-08-01
AU609377B2 (en) 1991-05-02
HU202526B (en) 1991-03-28
JPS6229585A (ja) 1987-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524114T2 (de) Naphthyridinonderivate
JPH0272136A (ja) ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE60012883T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]benzodiazepin-3-hydroxamsäure als matrix metalloproteinaseinhibitoren
US4254122A (en) Triazine derivatives
EP0124476A1 (de) Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
SU1584749A3 (ru) Способ получени производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
DE3131527A1 (de) 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4190659A (en) Pharmaceutical preparation and use of 4-hydroxy-2-quinolinone-3-carboxylic acid esters
CH635092A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.
US4575514A (en) Anxiety alleviating compositions containing loweralkyl-N-[amino(arylaminocarbonyl)-iminomethyl]-N-methylglycinates
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
US4277496A (en) Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
DE2612926A1 (de) Neue acyl-derivate der 6-(alpha- amino-phenylacetamido)-penicillansaeure
JPH01250316A (ja) 抗脂血剤
JPS6231719B2 (ru)
PL90581B1 (en) 6-(methyleneamino)-penicillanic acid derivs[FR2073338A1]
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
EP0015065B1 (en) Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.
US4256760A (en) Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
NO134153B (ru)
EP0003360B1 (de) Neue Azathianaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung
US4690933A (en) Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity
JPH05345765A (ja) ジベンズアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20040724