HU202526B - Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU202526B HU202526B HU862842A HU284286A HU202526B HU 202526 B HU202526 B HU 202526B HU 862842 A HU862842 A HU 862842A HU 284286 A HU284286 A HU 284286A HU 202526 B HU202526 B HU 202526B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- defined above
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek gyulladásgátló hatásuk van.
ONH— (i)
HU 202 526 B
-1HU 202526Β
A találmány tárgya eljárásúj, (I) általános képletű a 2-es helyzetben adott esetben éterezett vagy észterezett dihidroxil-csoportot tartalmazó szubsztituenssel helyettesített 4-OH-kinolin-karbonsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó 5 gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vagy sóik képletében
X jelentése 7 vagy 8-as helyzetben elhelyezkedő halogénatom vagy trifluor-metilcsoport, 10
Rl jelentése tiazolilcsoport, vagy
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-f-Rs
15 általános képletű csoport, ahol
Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy
R2 és R3 jelentése együttesen izopropilidéncsoportot jelentenek, 20
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek savakkal vagy bázisokkal képzett addíciós sóinak előállítási eljárása is. 25
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 mindegyikének jelentése azonosan vagy különbözően hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 30 általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése
-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben, ha X je- 35 lentése halogénatom, az előnyösen klóratom.
Ha a találmány szerinti (I) ál tlaános képletben R2 vagy R3 vagy R4 jelentése alkilcsoport, az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy izobutil-csoport. 40
Ha R2 vagy R3 jelentése általános képletű csoport, R5 jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy fenilcsoport. 45
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek a következő savakkal képzett sók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, alkil- vagy arilszolfonsavak, például metán- vagy ptoluolszulfonsav. 50
Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sói közül előnyösek például az alkálifémekkel, így például nátriummal vagy káliummal, továbbá a trimetil-aminnal vagy dimetil-aminnal képzett sók. 55
Előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyek képletében X a 8-as helyzetben van és jelentése trifluor-metil-csoport, továbbá előnyösek azok, amelyek képletében Rí jelentése 2-tiazolil- 60 csoport vagy R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított következő vegyületek, valamint só- 65 ik
2-(l,2-dihidro-etil)-4-hldroxi-N-(2-tiazolil)-8trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid,
2-( 1,2-dihidro-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil) -8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid,
2-[l,2-bisz(l-oxo-propoxi)etil]-4-hidroxi-N-(2
-tiazoIiI)-8-trifluor-metil-3-kinolm-karboxamid.
A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom és R, R4 és X jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben X és R4 jelentése a fenti, R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport ésX’ jelentése halogénatom - egy (ΠΙα) általános képletű vegyűlettel - a képletben Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, X, X’, R’3 és R4 jelentése a fenti - lápunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet alkálikus szer jelenlétében ciklizál juk és a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben X, R, X’, R’3 és R4 jelentése a fenti - (VI) általános képletű vegyületté - a képletben X, Rt, R’3 és R4 jelentése a fenti - alakítjuk, amelyet savas hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyülettá alakítunk amelynek képletében Rt, R4 és X jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és amelyet kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében X, Rí, R2 és R4 jelentése a fenti, és R3 jelentése hidrogénatom, majd kivánt esetben az egy vagy két hidroxilcsoportot éterezzük vagy észterezzük, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 és/vagy R3 jelentése azonos vagy különböző és jelentésűk 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Γ5 csoport, amelyben R5 jelentése a fenti, vagy R2 és R3 együttesen izopropílidéncsoport. Továbbá fenti eljárással nyert (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kivánt esetben savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
A találmány szerinti eljárásnál, ha a (Π) általános képletű vegyületben X’ jelentése klóratom, a (ΠΙα) képletű vegyűlettel való reakciót szerves lítium-vegyűlet vagy lítium-amid, előnyösen butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében alacsony hőmérsékleten, előnyösen -70 ’C környezetében végezzük
A reakciókörülmények a fenti reakciónál azonosakaO 141713 számú európai szabadalmi leírásban megadottakkal.
A (TV) általános képletű vegyület ciklizálását alkálifém-vegyület, előnyösen alkálifém-karbonát, hidrid vagy amin, így például nátrium-hidrid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, piperidin, 4amino-piperidin, dimetil-amino-piridin, trietilamin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán vagy l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5-én jelenlétében végezzük A ciklizálásnál oldószert, így például tetrahidrofuránt, benzolt vagy toluolt is alkalmazunk
Az (VI) általános képletű vegyületek savas hidrolízisét előnyösen sósavval végezzük, de más savak
-2HU 202526Β így például kénsav is használható.
Olyan (I) általános képletű vegyületek átalakítását, amelyek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, például trimetil-szilil-jodid vagy bór-tribromid jelenlétében végezzük, általában oldószer, így például acetonitril vagy metil-klorid jelenlétében.
Az egy vagy két hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek észterezését vagy éterezését ismert eljárások szerint végezzük.
Az izopropilidén-származékok előállítását savak például p-tuoluolszulfonsav jelenlétében végezzük
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében Rj és R3 jelentése hidrogénatom, X, R, R4 jelentése a fenti - úgy is végezhetjük, hogy egy (Πα) általános képletű vegyületet a képletben R4 jelentése a fenti - (HU) általános képletű vegyülettel - a képletben Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (IVa) általános képletű vegyületet alkálikus vegyület jelenlétében ciklizáljuk és a kapott (Va) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X, Rí és R4 jelentése a fenti és amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, majd kívánt esetben a kapott vegyületet a megfelelő észterszármazékká alakítjuk, és ekkor R2 és/vagy R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy
Γ5 csoport és az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 és R3 jelentése hidrogénatom kívánt esetben acetonnal kezelünk, és bármely fentiek szerint nyert (I) általános képletű vegyület kívánt esetben savval vagy bázissal sóvá alakítunk.
A (Πα) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyületté való átalakítását, valamint az (Va) általános képletű vegyületek ciklizálását az előzőekben leírtak szerint végezzük
Az (Va) általános képletű vegyületek (I) általános képletű dihidroxilezett vegyületté való átalakítását előnyösen kálium-permanganáttal trietil-benzil-ammónium-klorid jelenlétében végezzük
Az (I) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjainak észterezését vagy éterezését ismert eljárások szerint végezzük
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak előnyös farmakológia! hatásuk, elsősorban analgetikus és gyulladáscsökkentő hatásuk van és így előnyösen alkalmazhatók krónikus gyulladásos megbetegedések kezelésére.
Különösen aktívak a következő vegyületek és sóik
2-(l,2-dihidroxi-etil)-3-hidroxi-N-(2-tiazolil)8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxiamid,
2- (l,2-dihidroxi-propil)-3-hidroxi-N-(2-tiazoli l)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid,
3- kinolin-karboxamid,
2-[ 1,2-bisz( 1 -oxo-propoxi)-etil]-4-hidroxi-N(2-tiazolü)-8-trifluor-3-kinolin-karboxamid.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok alkalmasak degeneratív gyulladásos megbetegedések, így például osteoarthrosis, különböző kollagén (pl. tendinitís) vagy reumatikus megbete4 gedések (pl. reumatikus polyarthritis, ankylosis spondylarthtritis) kezelésére, valamint auto-immun jellegű betegségek, pl. lupus arrythematosus, glomerulonephritis, multiplex sclerosis kezelésére, továbbá különböző izom, ideg- vagy ízületi eredetű fájdalmak, pl. migrén, övsőmös stb. kezelésére fertőzéses és lázas állapotokban egyaránt.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan vagy helyileg bőrön és izomzaton.
A készítmények előállíthatok szilárd vagy folyékony formában, így például sima és bevonatos pasztillák, tabletták, kaszulák, granulátumok, kúpok, injekciózható készítmények, kenőcsök, krémek, paszták vagy aeroszolok formájában ismert eljárások szerint oly módon, hogy a hatóanyagot ismert hordozóanyagokkal elkeverjük Hordozóanyagként alkalmazhatók például a következők: talkum, gumi arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes- vagy nem-vizes anyagok, növényi és állati eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, valamint különböző egyéb segédanyagok, például nedvesítőszerek, emulgeátorok, diszpergáló- és konzerválószerek
Az adagolás függ az alkalmazott készítmény formájától, a kezelendő betegtől és betegségtől. Felnőtt betegek esetében a napi adag például 20 és 2g közötti mennyiség, orális adagolás esetén.
A kiindulási (Π) általános képletű vegyületek például a 40573 számú európai szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatók elő.
A (Π), (Πα). (IV), (IVa), (V), (Va), és (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek újak
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkkal közelebbről illusztráljuk
1. Példa
4-Hidroxi-2-( 1 -hidroxi-2-metoxi-etil)-N-(2-ti azolil)-8-(trifluor-metÍl)-3-kinolin-karboxamÍd
A lépés: 2-[(2-klór-3-metoxi-l-oxo-propil)amino]-p-oxo-N-(2-tiazolil)- 3-trifluor-metil-benzolpropánamid ’C hőmérsékleten 350 ml n-butil-lítium hexános oldatát 1100 ml tetrahidrofuránban szuszpendált 34 g 2-acetil-amino-tiazolhoz adagoljuk, majd lehűtjük -70/75 ’C-ra és hozzáadunk 36,78 g 2-(lklór-2-metoxi-etil)-8-trifluor-metil-4H-3,1 -benz oxazin-4-ont (előállítása a 40 573 sz. európai szabadalmi leírás 12. példája szerint 2-klór-3-metoxipropionsavból (Chem. Bér. 92,1959,1 081-7) és 2amino-3-trifluor-metil-benzosav 250 ml tetrahidrofurános oldatából kiindulva). A kapott oldatot vizes sósav oldatba öntjük és éterrel extraháljuk, az extraktumokat 1 n sósavval, majd vízzel mossuk szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk A tennék 33,35 g cím szerinti vegyület, op: 190 ’C.
Elemanalízis a C17H15N3O4F3SCI (449,845) képletű vegyületre számított: C% 45,39 H% 3,36 N% 9,34 F% 12,67
-3HU 202526Β
C1%7,88S%7,13 mért: 45,6 3,4 9,0 12,4 7,8 7,1
B lépés: 2-(l-klór-2-metoxi-etil)-4-hidroxi-N(2-tiazolü)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamÍd
33,35 g A lépés szerinti terméket 10 g dimetilamino-piridinnel visszafolyatás mellett 30 percig 300 ml tetrahidrofuránban melegítünk, majd környezeti hőmérsékletre lehűtjük, víz és 2 n sósav elegyébe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk. A maradékot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, csökkentett nyomáson 60 ‘C-on szárítjuk. A tennék 28,2 g cím szerinti vegyület, op: 186 'C.
C lépés: l,3-dihidro-3-(metoxi-metil)-l-[(2-tiazolil)-imino]-5-trifluor-metü-furo[3,4,b]kinolin-9 -ol
23,9 g B lépés szerinti terméket és 7,7 g káliumterc-butilátot visszafolyatás mellett 30 percig 550 ml dioxánban melegítünk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot 2 n sósavban felvesszük, az oldhatatlan anyagot etil-acetát-tetrahidrofurán 80/20 eleggyel kiextraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és a vizes fázisokat egyesítjük. Az egyesített vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk és csökkentett nyomáson beszárítjuk.
D lépés: 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-2-metoxi-etil)N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-3-kinolin-karbox amid g C lépés szerinti terméket 70mlvízésl30ml konc. sósav elegyében oldunk és 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverünk. A kiváló anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk, 200 ml vízben felvesszük és etil-acetát-tetrahidrofurán 50/50 arányú elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betőményítjűk és a kapott 15 g terméket szilikagélen (etil-acetát) kromatografáljuk, majd a kapott 12,5 g terméket éterrel elkeverjük, éterrel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson, 100 ’C-on. A termék 11,83 g cím szerinti vegyület, op: 216-218 ’C.
Elemanalízis aCi7Hi4O4N3F3S (413,384)képletű vegyületre számított: C%49,39H% 3,41N% 10,16F% 13,76 S%7,76 mért: 49,5 3,4 10,213,9 7,7
2. Példa
2-(l,2-dihidroxi-etil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
Inért atmoszférában 6,7 ml trimetil-szilil-jodidot adagolunk lassan 6,5 g 1. példa szerinti termék 120 ml acetonitriles oldatához, majd 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 100 ml etil-étert, 30 percig keverjük, majd elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson 75 ’C-on 16 órán át szárítjuk. A kapott 5,9 g terméket 75 ml dimetil-formamidban oldjuk, szűrjük, a szűrlethez étert adunk, majd lehűtjük és a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, éterrel mossuk és 120 ’C-on csökkentett nyomáson szárítjuk. A termék 4,86 g cím szerinti vegyület, op: 225 ’C.
Elemanalizis A C16H12N3F3O4S (399,356) képletű vegyületre számított: C% 48,12 H% 3,03 N% 10,52 F% 14,27 S% 8,03 mért: 48,0 3,010,414,18,0
3. Példa
2-(l,2-dihldroxi-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazoli
l)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
A lépés: p-oxo-2-[(l-oxo-2-butenil)-amino]-N(2-tiazolil)-3-trifluor-metil-benzol-propánamid
Az 1. példa A lépése szerint járunk el, 19,44 g 2acetil-amino-tiazolból és 17,3 g 2-(l-propenil)-8trifluor-metil-4H-3,1 -benzoxazin-4-onból kiindulva (a kiindulási anyagot a 40 573 számú európai szabadalmi leírás 12. példája szerint állítjuk elő. A kapott tennék 19,03 g cím szerinti vegyület, op: 206208’C.
B lépés: 4-hidroxi-2-(l -propenil)-N-(2-tÍazolil)8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
17,5 g A lépés szerinti terméket 175 ml dimetilacetamidban oldunk, hozzáadunk 50%-os, olajban diszpergált 2,11 g nátrium-hidridet és 100 ml dimetil-acetamidot, majd a reakciókeveréket 120’-on 30 percig melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük, víz és 2 n sósav keverékébe öntjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk.
A termék 16,7 g cím szerinti vegyület, op: 265 ’C.
C lépés: 2-(l,2-dihidroxi-propil)-4-hidroxi-N(2-tiazolil)-8-trifluor-metiI-3-kinolin-karboxamid
12,2 g B lépés szerinti termék és 300 ml metilénklorid, 9,16 g metil-benzil-ammónium-kloríd és 6,32 g kálium-permanganát keverékét 1 órán át 0’on keverjük, hozzáadunk 150 ml vizet, 150 ml nátrium-hidrogén-szulfátot, az oldhatatlan részt elválasztjuk, vízzel mossuk és tetrahidrofuránban oldjuk. A szerves oldatot szárítjuk, csökkentett nyomáson betőményítjűk, a kapott 5,8 g nyers terméket dimetil-formamidban oldjuk, a kapott oldatot szűrjük és 40 ml-re betőményítjűk, majd 60 ml étert adunk hozzá. Lehűtés után a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, éterrel mossuk, lOO’-on csökkentett nyomáson szárítjuk és tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot szűrjük, betőményítjűk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal elkeverjük, elválasztjuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson 100’on szárítjuk. A termék 3,04 g cím szerinti vegyület, op:275’C.
Elemanalizis a C17H14N3F3S (413,384) képletű vegyületre számított:C%49,39H%3,41N% 10,16F% 13,79 S%7,76 mért: 49,3 3,3 10,114,17,8
4. példa
2-[ 1,2-bisz( 1 -oxo-propoxi-etil]-4-hidroxi-N-(2 -tiazolil)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
2,15 g 2. példa szerinti terméket 20‘-on 2,7 g metilén-kloriddal és 0,96 g propíonsawal elkeverünk, majd 5 perc után hozzáadunk 2,9 g diciklohexilkarbodiimidet és 2,4 g dimetil-amino-piridint és a kapott keveréket 1 óra 30 percig keverjük, majd
-4HU 202526Β szűrjük A szűrletet telített vizes nátrium-karbonáttal, majd vizes sósav oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk Hy módon 1,34 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op: 206 ’C.
Elemanalízis a C22H20F3N3O6S (511,479) képletű vegyületre számított: C% 51,66 H% 3,94 N% 8,22 S% 6,27 F% 11,14 mért: 51,7 3,9 8,16,211,1
5. példa
2-[2-metoxi-l-(l-oxo-propoxi-etil]-4-hidroxi
-N-(2-tiazolü)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxa mid
A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 1. példa szerinti terméket, 0,4 ml propionsavat, 1,2 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,3 g dimetil-amino-piridint alkalmazva. Etil-acetátból való átkristályosítás után 1 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 190 ’C.
Elemanalízis a C20H18F3N3O5S (469,442) képletű vegyületre számított: C% 51,17 H% 3,87 F% 12,14 N% 8,95 S%6,83 mért: 51,5 4,011,9 8,9 6,5
6. Példa
2-[ 1,2-(dibenzoil-oxi)-etil]-4-hidroxi-N-(2-tia zolil)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,5 g 2. példa szerinti terméket, 0,37 g benzoesavat, 0,67 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,075 g dimetU-amino-piridint alkalmazva. A kapott 0,8 g nyers terméket 15 ml tetrahidrofuránban oldjuk, hozzáadunk 0,3 g 5,7 n etanolos sósavat, a kiváló kristályos anyagot etü-acetáttal és vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk és szárazra pároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, etü-étert adunk hozzá, lehűtjük O’-ra, majd 2 óra után a kristályos anyagot elválasztjuk, szárítjuk. A termék 0,33 g cím szerinti vegyület, op: 240 ’C.
Elemanalízis a C30H20F3N3O6S (607,658) képletű vegyületre számított: C% 59,31 H% 3,32 N% 6,91 F% 9,38 S%5,28 mért: 59,2 3,2 6,9 9,6 5,4
7. Példa
2-[l,2-(diacetil-oxi)-etil]-4-hidroxi-N-(2-tiazol il)-8-trifluor-metil-3-kinolin-karboxamid
A 4. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 2. példa szerinti terméket, 0,7 g ecetsavat, 2,7 g diciklohexil-karbodiimidet és 0,3 g dimetii-amino-piridint alkalmazva. A kapott 0,9 g nyers termék kevés diciklo-hexil-karbamidot tartalmaz, amelyet tetrahidrofurános mosással eltávolítunk, majd a visszamaradó anyagot dimetil-formamidból átkristályosítjuk és a hidroklorid só előállítására etanolos sósavval reagáltatjuk. A kapott sót ecetsavból átkristályositjuk, a termék 0,38 g, op: 270 ’C.
Elemanalízis a C20H16F3N3O6S (483,432) képletű vegyületre számított: C% 49,69 H% 3,34 N% 8,69 F% 11,79 S%6,63 mért: 49,4 3,2 8,4 11,9 6,8
8. Példa
2-(2,2-dimetü-l,3-dioxolán-4-il)-4-hidroxi-N(2-tiazolil)-8-trifluor-metü-3-kinolin-karboxamid g 2. példa szerint nyert terméket 80 ml acetonban szuszpendálunk, visszafolyatásig melegítjük, hozzáadunk 0,3 g p-toluolszulf onsavat és a visszafolyatást még 5 órán át végezzük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, a kiváló kristályos anyagot elválasztjuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 100 ml tetrahidrofuránban 40’-on oldjuk, szűrjük, a szűrletet felére betöményítjük, 2O’-ra lehűtjük, etilétert adunk hozzá, a kristályos anyagot elválasztjuk, etü-éterrel mossuk, szárítjuk. Ily módon 1,2 g cím szerinti terméket nyerünk, op: 250 ’C.
Elemanalízis a C19H16F3N3O4S (439,417) képletű vegyületre számított: C% 51,93 H% 3,67 N% 9,56 F% 12,97 S%7,30 mért: 51,8 3,59,412,87,1
9. Példa
4-Hidroxi-2-( 1 -hidroxi-2-metoxi-etil)-N-(2-ti azolil)-7-klór-3-kinolin-karboxamid
A lépés: 2-[(2-klór-3-metoxi-l-oxo-propil)amino]p-oxo-N-(2-tiazolil)-4-klór- benzol-propánamid
Az 1. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-(l-klór-2-metoxi-etil)-7-klór-4H-3,lbenzoxazin-4-ont (op: 82’, előállítása a 40573 számú európai szabadalmi leírás szerinti eljárással 2klór-3-metoxi-propionsavból és 2-amino-4-klórbenzoesavból kiindulva) alkalmazva, a kapott termék op-ja 180 ‘C, kitermelés 76%.
B lépés: 2-(l-klór-metoxi-etil)-4-hidroxi-N-(2tiazolil)-7-klór-3-kinolin-karboxamid
Az 1. példa B lépése szerint járunk el. A terméket a következő lépésnél izolálás nélkül alkalmazzuk.
C lépés: l,3-dihidro-3-(metoxi-etil)-l-[(2-tiazolil)imino]-6-klórfuro[3,4-b]kinolin-9-ol
Az 1. példa C lépése szerint járunk el és a reakciót tetrahidrofuránban 24 órán át visszafolyatás mellett végezzük Op: 270 ’C.
D lépés: 4-hidroxi-2-(l-hidroxi-2-metoxi-etil)N-(2-tiazolü)-7-klór-3-kinolin-karboxamid
Az 1. példa D lépése szerint járunk el és a keverést 6 n sósavban 36 órán át végezzük A tennék opja 270’C.
Gyógyszerkészítési példa
Tablettakészítmény előállítása
Összetétel:
2. példa szerint előállított hatóanyag 50 mg
Laktóz, talkum, amidőn, magnézium-sztearát keveréke 350 mg
Farmakológiai vizsgálat
Gyulladásgátló hatás vizsgálata (megelőző kezelés)
Freund-féle adjuvánst injekciózunk patkányok hátsó mancsába elsődleges gyulladás gyors előidézésére, majd 13-15 nap elteltével a másik hátsó lábban szekunder arthtritist idézünk elő. A Freund5
-5HU 202526Β féle adjuváns (6 mg/ml elpusztított mycobacterium butyricum vazelin-olajos szuszpenziója) beadagolt mennyisége 0,1 ml.
A kísérleti állatoknak a vizsgálandó hatóanyagot orálisan adagoltuk a fenti kezelést követően 17 napon át, majd megöltük őket. Akontroll és arthritises kontroll-áílatoknak hatóanyag nélküli hordozóanyagot adagoltunk. A vizsgálat alapja ill. a hatásosság mértéke a primer és szekunder gyulladásos és szekunder gyulladásos patkánylábak méretének növekedése (dagadás) a kontroll-hoz viszonyítva.
Meghatároztuk a DA50 értéket, amely az állatoknál a gyulladás okozta dagadást 50%-kal csökkenti.
DA50 értékére a következő eredményeket állapítottukmeg:2,0,7,3,1 ill. 5 mg/kg az 1.,2., 3., 4. ill. az 5. példa szerinti vegyületek esetében.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletü 4-OH-kinolinkarbonsavszármazékok - a képletbenX jelentése a 7 vagy 8-as helyzetben elhelyezkedő halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,Rl jelentése tiazolilcsoport,R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy s*5 általános képletü csoport, aholRs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagyR2 és R3 jelentése együttesen izopropilcsoport,R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport valamint savakkal és bázisokkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletü vegyűletet - a képletbenXésR4 jelentéseafenti,R’3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és X’ jelentése halogénatom egy (ΠΙα) általános képletü vegyülettel - a képletben Rí jelentése a fenti - reagáltatunk, amikoris (IV) általános képletü vegyűletet - a képletben Rí, X, X’, R’3 és R4 jelentése a fenti - kapunk, amelyet alkálikus szer jelenlétében ciklizálunk és a kapott (V) általános képletü vegyűletet-aképletbenX.Ri, X’, R’3 és R4 jelentése a fenti - (VI) általános képle10 tű vegyűletté - a képletben X, Rt, R’3 és R4 jelentése a fenti - ciklizáljuk, amelyet savas hidrolízissel (I) általános képletü vegyületté alakítunk - amelynek képletében Rt, R4 ésX je5 lentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és amelyet kívánt esetben olyan (I) általános képletü vegyűletté alakítunk, amelynek képletében X, Rí, R2 és R4 jelentése a fenti, és R3 jelentése hidrogénatom,10 b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom és X, Rí és R4 jelentése a fenti, egy (Ha) általános képletü vegyűletet - a képletben R4 és X jelentése a fenti - egy (ΠΙα) általános képletü ve15 gyülettel - a képletben Rí jelentése a fenti -reagáltatunk, majd a kapott (IVa) általános képletü vegyületet alkálikus vegyület jelenlétében cÚdizáljuk és a kapott (Va) általános képletü vegyűletet olyan (I) általános képletü vegyűletté dihidroxilezzük,20 amelynekképletébenX,Ri ésR4 jelentése a fenti és R2 és R3 jelentése hidrogénatom, majd bármely fentiek szerint nyert vegyűletet kívánt esetben R2 és R3 helyén a fentiek szerinti valamely éter- vagy észterszámrazékká vagy izopropili25 dénszármazékká alakítjuk, vagy bármely fenti módon nyert (I) általános képletü vegyűletet kívánt esetben savaddíciós vagy bázisos sóvá alakítjuk
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle30 mezve, hogy olyan (Π) vagy (Πα) képletü vegyűletet alkalmazunk, amelynekképletébenX jelentése 8-as helyzetben elhelyezkedő trifluor-metilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (Π) vagy (Πα) képletü vegyűletet35 alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése 7 -es helyzetben elhelyezkedő klóratom.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ΠΙα) képletü vegyűletet alkalmazunk, amelynek képletében Rí jelentése 2-tiazo40 lil-csoport.
- 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyűletet vagy annak savval vagy bázissal képzett sóját - a45 képletben X,Ri,R2,R3 ésR4 jelentése az 1. igénypont szerinti - győgyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakítjuk
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8511389A FR2585356B1 (fr) | 1985-07-25 | 1985-07-25 | Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43598A HUT43598A (en) | 1987-11-30 |
| HU202526B true HU202526B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=9321642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862842A HU202526B (en) | 1985-07-25 | 1986-07-08 | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214004B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0710863B2 (hu) |
| KR (1) | KR940003759B1 (hu) |
| AT (1) | ATE87625T1 (hu) |
| AU (1) | AU609377B2 (hu) |
| CA (1) | CA1262903A (hu) |
| DE (1) | DE3688161T2 (hu) |
| DK (1) | DK172034B1 (hu) |
| ES (1) | ES2000739A6 (hu) |
| FI (1) | FI86426C (hu) |
| FR (1) | FR2585356B1 (hu) |
| GR (1) | GR861924B (hu) |
| HU (1) | HU202526B (hu) |
| PT (1) | PT83064B (hu) |
| SU (1) | SU1584749A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA865260B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4845105A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-04 | Roussel Uclaf | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity |
| US5438344A (en) * | 1990-11-05 | 1995-08-01 | Oliva; Anthony | Portable video book |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| WO1997048707A1 (en) * | 1996-06-20 | 1997-12-24 | Smithkline Beecham Plc | 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents |
| JP3337992B2 (ja) * | 1997-11-04 | 2002-10-28 | ファイザー製薬株式会社 | ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法 |
| JP4804590B1 (ja) | 2010-04-14 | 2011-11-02 | 帝人テクノプロダクツ株式会社 | メタ型全芳香族ポリアミド繊維 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS593996B2 (ja) * | 1975-11-25 | 1984-01-27 | キツセイ薬品工業株式会社 | ２−スチリル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体及びその製造方法 |
| JPS593995B2 (ja) * | 1975-12-31 | 1984-01-27 | キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ | ２− スチリル −３，１− ベンゾオキサジン −４− オンユウドウタイノセイゾウホウホウ |
| FR2509728A1 (fr) * | 1981-07-17 | 1983-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR2530633A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1984-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
| FR2566405B1 (fr) * | 1984-06-25 | 1986-09-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus |
| ZA871658B (en) * | 1986-03-27 | 1987-08-28 | Warner-Lambert Company | Chewing gum and confectionery compositions containing a soy flavor enhancer |
-
1985
- 1985-07-25 FR FR8511389A patent/FR2585356B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-08 HU HU862842A patent/HU202526B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 ZA ZA865260A patent/ZA865260B/xx unknown
- 1986-07-22 JP JP61170961A patent/JPH0710863B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-23 GR GR861924A patent/GR861924B/el unknown
- 1986-07-23 SU SU864027833A patent/SU1584749A3/ru active
- 1986-07-24 DE DE86401661T patent/DE3688161T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-24 EP EP86401661A patent/EP0214004B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 KR KR1019860006045A patent/KR940003759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 FI FI863040A patent/FI86426C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AT AT86401661T patent/ATE87625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 CA CA000514629A patent/CA1262903A/fr not_active Expired
- 1986-07-24 DK DK351886A patent/DK172034B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AU AU60509/86A patent/AU609377B2/en not_active Ceased
- 1986-07-24 ES ES8600554A patent/ES2000739A6/es not_active Expired
- 1986-07-25 PT PT83064A patent/PT83064B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1584749A3 (ru) | 1990-08-07 |
| FI863040A0 (fi) | 1986-07-24 |
| FI863040A (fi) | 1987-01-26 |
| DE3688161D1 (de) | 1993-05-06 |
| DK351886A (da) | 1987-01-26 |
| PT83064B (pt) | 1989-02-28 |
| FI86426B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86426C (fi) | 1992-08-25 |
| JPH0710863B2 (ja) | 1995-02-08 |
| ATE87625T1 (de) | 1993-04-15 |
| AU6050986A (en) | 1987-01-29 |
| AU609377B2 (en) | 1991-05-02 |
| EP0214004B1 (fr) | 1993-03-31 |
| DK351886D0 (da) | 1986-07-24 |
| DK172034B1 (da) | 1997-09-22 |
| FR2585356A1 (fr) | 1987-01-30 |
| KR940003759B1 (ko) | 1994-04-30 |
| EP0214004A3 (en) | 1989-04-05 |
| EP0214004A2 (fr) | 1987-03-11 |
| ES2000739A6 (es) | 1988-03-16 |
| HUT43598A (en) | 1987-11-30 |
| ZA865260B (en) | 1987-09-30 |
| JPS6229585A (ja) | 1987-02-07 |
| KR870001206A (ko) | 1987-03-12 |
| CA1262903A (fr) | 1989-11-14 |
| PT83064A (en) | 1986-08-01 |
| FR2585356B1 (fr) | 1987-10-23 |
| GR861924B (en) | 1986-11-25 |
| DE3688161T2 (de) | 1993-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4107310A (en) | Quinoline-3-carboxamides | |
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| RU2014334C1 (ru) | Производные имидазо(1,2-б)бензотиазолов в качестве антагонистов бензодиазепинов | |
| EP0003893B1 (en) | Novel dibenz (b,f) oxepin and dibenzo (b,f) thiepin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK152212B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-substituerede 4-hydroxy-3-quinolincarboxylsyrederivater | |
| US3933905A (en) | (5-Oxo-10,11-dihydrodibenzo[a,d]-cyclohepten-2-yl)-alkanoic acids | |
| US4845105A (en) | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity | |
| DE3131527A1 (de) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| HU202526B (en) | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4450275A (en) | Cyclic iminocarboxylic acid derivatives | |
| US3816443A (en) | 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids | |
| Zinnes et al. | 1, 2-Benzothiazines. 6. 3-Carbamoyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzothiazine 1, 1-dioxides as antiinflammatory agents | |
| GB2061274A (en) | 3-benzoyl-2-nitrophenylacetic acids metal salts amides and esters | |
| EP0096890B1 (en) | Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives | |
| US4736033A (en) | Certain 1,3-dihydro-1-[heterocyclic)imino]-furo-[3,4-b]quinoline 9-ol compounds having analgesic and anti-inflammatory activity | |
| US4486594A (en) | Thiazolidine derivatives and production thereof | |
| CZ590689A3 (en) | 3-acyl-2-octindole-1-carboxamides, and process for preparing thereof | |
| HU180209B (en) | Process for producing substituted acyl-bracket-bicyclic aryl-bracket closed-amino alkanoic acids | |
| US4735951A (en) | Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity | |
| US4297369A (en) | Certain muscle relaxant 3-methyl-2-benzofuran acetamides | |
| GB2054593A (en) | 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives | |
| FI70574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra | |
| US3975437A (en) | Dibenzo (a,d) cycloheptene derivatives | |
| US4588812A (en) | Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |