FI86426C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI86426C
FI86426C FI863040A FI863040A FI86426C FI 86426 C FI86426 C FI 86426C FI 863040 A FI863040 A FI 863040A FI 863040 A FI863040 A FI 863040A FI 86426 C FI86426 C FI 86426C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
acid
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI863040A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI863040A0 (fi
FI86426B (fi
FI863040A (fi
Inventor
Francois Clemence
Martret Odile Le
Francoise Delevallee
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI863040A0 publication Critical patent/FI863040A0/fi
Publication of FI863040A publication Critical patent/FI863040A/fi
Publication of FI86426B publication Critical patent/FI86426B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86426C publication Critical patent/FI86426C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

i 86426
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-0H-kinoliinikarboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happo- ja emäsadditiosuolojen valmistamiseksi
OH
J^j:onh-r 1 io Il 1 (I) CH— CH -r4 OR2 0R^ jossa 15 X asemassa 5, 6, 7 tai 8 merkitsee vetyatomia, halogeeni-atomia, 1-5 hiiliatomia käsittävää lineaarista tai haarautunutta alkyyliradikaalia, 1-4 hiiliatomia käsittävää lineaarista tai haarautunutta alkoksiradikaalia, tai tri-fluorimetyyliradikaalia, 20 Rx merkitsee tiatsolyyliradikaalia, 4,5-dihydro-tiatsolyy-liradikaalia tai fenyyliradikaalia, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyatomia, 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia tai radikaalia -C-Rs, jossa
' 25 S
R5 merkitsee 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä asetonidijäännöksen, ja R4 merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia.
30 Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä valmis taa kaavan (I) mukaisia yllä määriteltyjä yhdisteitä, joissa identtiset tai erilaiset R2 ja R3 merkitsevät vety- atomia tai radikaalia -C-Rc, jossa Rs
M
O
35 merkitsee 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia.
2 86426
Kun X merkitsee halogeeniatomia, kyseessä on edullisesti klooriatomi.
Kun X merkitsee alkyyliradikaalia, kyseessä on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, n-5 pentyyli-, isopropyyli- tai isobutyyliradikaali.
Kun X merkitsee alkoksiradikaalia, kyseessä on edullisesti metoksi-, etoksi- tai n-propoksiradikaali.
Kun R2 tai R3 tai R4 esittävät alkyyliradikaalia, kyseessä on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso- 10 propyyli-, butyyli- tai isobutyyliradikaali.
Kun R9 ja R~ merkitsevät radikaalia -C-R5, R5 on 0 edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai fenyylira-dikaali.
15 Happojen additiosuoloista mainittakoon ne, jotka on muodostettu mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromive-tyhapon, rikkihapon ja fosforihapon kanssa, sekä ne, jotka on muodostettu sulfonihappojen, kuten alkyylisulfonihappo-jen ja aryylisulfonihappojen, esimerkiksi metaanisulfoni- 20 hapon tai paratolueenisulfonihapon, kanssa.
Emästen additiosuoloista mainittakoon ne, jotka on muodostettu alkalimetallien, kuten natriumin ja kaliumin, sekä amiinien, esimerkiksi trimetyyliamiinin tai dimetyy-liamiinin kanssa.
25 Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä valmis taa yhdisteitä, joissa X on asemassa 8, kuten myös niiden happo- tai emäsadditiosuoloja, ja joissa X merkitsee tri-fluorimetyyliradikaalia, kuten myös niiden happo- tai emäsadditiosuoloja.
30 Keksinnön kohteena on myös erityisesti menetelmä valmistaa yhdisteitä, joissa X on asemassa 7 ja merkitsee klooriatomia, sekä näiden happo- ja emäsadditiosuoloja.
Keksinnön kohteena on lisäksi erityisesti menetelmä valmistaa yhdisteitä, joissa Rx merkitsee tiatsolyyliradi-• 35 kaalia, sekä näiden happo- ja emäsadditiosuoloja, ja jois- 3 86426 sa R2 ja R3 merkitsevät vetyatomia ja R4 merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia, sekä näiden happo- ja emäsadditiosuoloja.
Lisäksi keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä 5 valmistaa esimerkeissä esitetyt yhdisteet ja erityisemmin: - 2-(1,2-dihydroksietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sekä sen happo- ja emäsadditiosuolat, - 2-(1,2-dihyroksipropyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 10 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sekä sen happo- ja emäsadditiosuolat, - 2-[1,2-bis(1-oksopropoksi)etyyli]-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi-amidi, sekä sen happo- ja emäsadditiosuolat.
15 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen: 0 20 ^ (H) n^ch_ck-or3 * X· k jossa X ja R4 ovat yllä määriteltyjä, R'3 on 1-4 hiiliato-""· 25 mia käsittävä alkyyliradikaali ja X' on halogeeniatomi, annetaan reagoida joko - kaavan (IIIX) mukaisen yhdisteen kanssa: CI^-CONH-Rj (IIIA) jossa Rx on yllä määritelty, jolloin saadaan kaavan (IV) 30 mukainen yhdiste:
Il (IV) 35 ^^NH-C-CT-CH-ORj ° X’ R4 4 86426 - tai emäksen läsnäollessa kaavan (IIIB) mukaisen yhdisteen kanssa: RO-C-CH->-C-NH R«
Il II (m \ o 0 'LA-LB^ 5 jossa Rx on yllä määritelty ja R on 1-8 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, jolloin saadaan kaavan (A) mukainen yhdiste:
0 COrH
10 11 1 ^ iU ^sv^C-CH-CO-NK-R1 ^ Ί LI , (A) ^NH-CO-CH-CH-OR^ X* R* 15 joka dekarbalkoksyloidaan, jolloin saadaan yllä määritelty kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka syklisoidaan alkalisen aineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste: 20
OH
* jL T <v' ·. 25 l i 3 X' R4 joka muutetaan kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi: 30 OH N-R1 I 11 ^ I l (VI)
. 35 I
X CK-OR'
K
s 86426 kaavan (VI) mukaista yhdistettä käsitellään joko - happamalla hydrolysointiaineella, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X, R: ja R4 ovat yllä määriteltyjä, R2 on vetyatomi ja R3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä 5 alkyyliradikaali, joka haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X, Rj, R2 ja R4 ovat yllä määriteltyjä ja R3 merkitsee vetyatomia, sekä lisäksi haluttaessa eetteröidään tai esteröidään toinen tai molemmat hydroksyyliryhmä(t), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 10 yhdiste, jossa R2 ja/tai R3 merkitsevät 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia tai ryhmää -C-R5, 0 tai haluttaessa käsitellään kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R3 merkitsevät vetyatomia, asetonilla hapon 15 läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava asetonidi, - tai kaavan R5-C00H mukaisella hapolla, jossa R5 on yllä määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X, Rx ja R4 ovat yllä määriteltyjä, R2 on kaavan -C-R5 mukainen radikaali ja R3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä 20 0 alkyyliradikaali, jonka jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan suoloiksi hapon tai emäksen kanssa, tai b) saatetaan kaavan (IIA) mukainen yhdiste: ’ , : 25 0
(IIJ
jossa r4 on yllä määritelty, reagoimaan kaavan (IIIA) mukaisen yhdisteen kanssa: : 35 CHj-CONH-Rj (mj 6 86426 jossa R3 on yllä määritelty, kaavan (IVA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ^ COCH^-CONK-R.
5 ^^^NH-CO-CH=CH-R,. (IVa) joka syklisoidaan alkalisen aineen läsnäollessa, jolloin 10 saadaan kaavan (VA) mukainen yhdiste:
OH
A C CNH- R, ^ |j (VA) nch= ch-r4 joka muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X, Rx ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja R2 ja R3 merkitsevät 20 vetyatomia, ja näin saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen toinen tai molemmat hydroksyyliryhmät eetteröidään tai esteröidään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja/tai R3 merkitsevät joko 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia 25 tai radikaalia -C-Rs,
II
0 tai kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R3 merkitsevät vetyatomia, haluttaessa käsitellään asetonilla happaman aineen läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava aseto-30 nidi, jonka jälkeen haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan suoloiksi hapon tai emäksen kanssa.
Menetelmä (a) suoritetaan edullisissa olosuhteissa seuraavasti: - X’ on kaavassa II klooriatomi, 35 - kaavan II mukaisen yhdisteen ja kaavan IIIA mukaisen yh- li 7 8 6 4 2 6 disteen välinen reaktio suoritetaan organolitiumin tai litiumamidin, esimerkiksi butyylilitiumin tai litium-di-isopropyyliamidin, läsnäollessa; reaktion tapahtuessa alhaisessa lämpötilassa, noin -70 °C;ssa.
5 Kun kaavan II mukainen yhdiste reagoi kaavan IIIB
mukaisen yhdisteen kanssa, käytetään esimerkiksi natrium-hydroksidia ja reaktio tapahtuu huoneen lämpötilassa.
Menetelmän tämän vaiheen, kuten myöskin kaavan A mukaisen yhdisteen dekarbalkoksyloinnin reaktio-olosuhteet 10 vastaavat EP-patenttijulkaisussa nro 0 141 713 esitettyjä.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi tapahtuu alkalisen aineen läsnäollessa, kuten hydridin tai alka-likarbonaatin tai amiinin, esimerkiksi natriumhydridin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, piperidiinin, 4-aminopyri-15 diinin, dimetyyliaminopyridiinin, trietyyliamiinin, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-eenin,1,4-diatsabisyklo[2,2,2]-oktaanin tai 1,5-diatsabisyklo[5,4,0]undek-5-eenin, läsnäollessa.
Tämä syklisointi toteutetaan liuottimen läsnäolles-20 sa, joka on edullisesti tetrahydrofuraani, vaikka muitakin liuottimia kuten dimetyyliformamidia, bentseeniä tai tolueenia voidaan käyttää.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen hapan hydrolyysi aikaansaadaan edullisesti suolahapon avulla, mutta muita - 25 happoja voidaan käyttää, kuten rikkihappoa.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa R3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 edustaa vetyatomia, voidaan aikaansaada trimetyylisilaanijodidin tai booritri-. 30 bromidin läsnäollessa.
Voidaan toimia liuottimessa kuten asetonitriilissä . . tai metyleenikloridissa.
Kaavan (I) mukaisen yhden tai kaksi hydroksyyliryh-mää sisältävän yhdisteen eetteröinti- tai esteröintireak-: 35 tiot aikaansaadaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen.
8 86426
Asetonidin muodostuksessa käytetty hapan reagenssi on esimerkiksi paratolueenisulfonihappo.
Menetelmässä (b) kaavan IIA mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan IVA mukaiseksi yhdisteeksi, ja tämän yhdis-5 teen renkaaksi sulkeminen kaavan VA mukaisen yhdisteen muodostamiseksi aikaansaadaan samoissa edullisissa olosuhteissa kuin yllä on esitetty menetelmälle (a).
Kaavan VA mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan (I) mukaiseksi hydroksyloiduksi tuotteeksi aikaansaadaan edul-10 lisesti kaliumpermanganaatin avulla trietyylibentsyyliam-moniumkloridin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaisen tuotteen toisen tai kummankin hydroksyyliryhmän eetteröinti- tai esteröintireaktiot aikaansaadaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Asetonidin 15 muodostuksessa käytetty hapan reagenssi on kuten yllä esimerkiksi paratolueenisulfonihappo.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, kuten myös niiden happo- ja emäsadditiosuolat, omaavat mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat yhdisteitä, jotka ovat 20 luonteeltaan erittäin aktiivisia analgeettisia ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia omaavia kroonisen tulehduksen malleissa.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat kaavan (I) mukaisten yllä määritettyjen yhdisteiden, kuten myös niiden farma-25 seuttisesti hyväksyttävien happo- ja emäsadditiosuolojen, terapeuttiset sovellutukset.
Näistä lääkkeistä mainittakoon erityisesti: -2-(l,2-dihydroksietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, kuten myös . 30 sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsaddi tiosuolat, ja . . -2-(1,2-dihydroksipropyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorometyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, kuten myös sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsaddi-35 tiosuolat, ja
II
9 86426 - 2-[l,2-bis (1-oksopropoksi) etyyli]-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, kuten myös sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo- ja emäsadditiosuolat.
5 Farmakologinen tutkimus
Anti-inflammatorinen aktiivisuus: adjuvantin ai heuttama krooninen artriitti (preventiivinen hoito)
Freund'n kaltaisen adjuvantin ruiskuttaminen taka-raajaan aikaansaa rotalla primaarisen inflammatorisen vau-10 rion nopean ilmestymisen kyseiseen raajaan, jota seuraa 13-15 vuorokauden latenssikauden jälkeen sekundaarisen artriitin puhkeaminen erityisesti toiseen takaraajaan. Koe suoritettiin 42-50 vuorokauden ikäisillä urosrotilla, joille annettiin jalkapohjaan ruiske 0,1 ml Freund’n kal-15 täistä adjuvanttia (6 mg/ml tapettua mycobacterium butyri-cumia suspensiona vaseliiniöljyssä).
Eläimille annettiin tutkittavaa tuotetta oraalisesti alkaen päivästä 0 (adjuvantin antopäivä) päivänä 17 tapahtunutta lopettamista edeltävään iltaan saakka. Artriit-20 tisille kontrollieläimille ja normaaleille kontrollieläi-mille annettiin vain väliainetta. Tutkittavien aineiden aktiivisuuden arviointikriteerit ovat injektoidun takajalan ja ei-injektoidun takaraajan volyymin kasvu (primaarinen ja sekundaarinen tulehdus) verrattuna kontrollieläin-... 25 ten vastaavien raajojen volyymien keskiarvoon.
Määritettiin AD50, so. annos joka vähentää takaraa-jojen volyymin kasvun 50 %:lla hoidetuissa eläimissä verrattuna kontrollieläimiin.
Saadut AD50-arvot ovat noin 2 mg/kg, 0,7 mg/kg, 30 3 mg/kg, 1 mg/kg ja 5 mg/kg esimerkkien 1, 2, 3, 4 ja 5 tuotteille.
. . Vastaavat arvot lähintä tekniikan tasoa edusta ville, DE-patenttijulkaisusta 3 320 102 tunnetuille yhdisteille ovat 15 mg/kg (DE-julkaisun esimerkin 2 mukainen 35 tuote) ja 12 mg/kg (DE-julkaisun esimerkin 10 mukainen ίο 86 426 tuote). Keskinnön mukaiset yhdisteet ovat täten huomattavasti aktiivisempia kuin DE-patenttijulkaisusta 3 320 102 tunnetut tuotteet.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan 5 suositella degeneratiivisten tulehdustautien hoidossa, kuten luu-niveltulehduksessa, erilaisissa kollageenisairauksissa (jännetulehduksessa, jne.), reumaattisissa taudeissa (reumassa, selkärangan reumassa) kuten myös muiden luonteeltaan autoimmuunisten tautien, kuten LED-ihotaudin, 10 munuaiskerästulehduksen ja keskushermoston pesäkekovettu mataudin hoidossa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan yhtäläisesti käyttää lihas-, nivel- tai hermosärkyjen, hammassäryn, migreenin ja vyöruusun hoidossa, kuten myös infektioiden 15 ja kuumetilojen hoidossa täydentävänä hoitona.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, kuten myös niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- ja emäsadditiosuolo-ja, voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, joihin niitä sisällytetään aktiivisena aineena. 20 Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti, parenteraalisesti tai ulkoisesti paikallisesti iholle tai limakalvoille.
Nämä koostumukset voivat olla kiinteitä tai liuoksia ja esiintyä ihmislääketieteessä tavallisesti käytet-.. 25 tyinä farmaseuttisina formulaatioina, kuten yksinkertaisina tai päällystettyinä tabletteina, kapseleina, rakeina, peräpuikkoina, ruiskeina, salvoina, voiteina, geeleinä ja aerosoleina; joita valmistetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Aktiivinen aine voi olla sisällytettynä tämän . 30 kaltaisissa farmaseuttisissa koostumuksissa tavallisesti käytettyihin täyteaineisiin kuten talkki, arabikumi, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesipe-räiset tai ei-vesiperäiset väliaineet, animaaliset tai vegetabiiliset rasva-aineet, paraffiinijohdannaiset, gly-35 kölit, erilaiset kosteuttavat dispergoivat tai emulgoivat aineet, säilöntäaineet.
U 86426
Annostus vaihtelee erityisesti antomuodon, hoidettavan tilan ja hoitokohteen mukaisesti.
Esimerkiksi aikuisella annostus voi vaihdella välillä 20 mg ja 2 mg aktiivista ainetta päivässä, oraali-5 sesti annettuna.
Kaavan II ja IIA mukaiset tuotteet voidaan valmistaa EP-patenttijulkaisussa 40 573 esitetyn menetelmän mukaisesti .
Kaavojen II, IIA, IV, IVA, V, VA, A ja VI mukaiset 10 välituotteet ovat uusia.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä rajoittamatta sitä.
Esimerkki 1 4-hydroksi-2-(l-hydroksi-2-metoksi-etyyli)-N-( 2-15 tlatsolyyli) -8- (tri fluor ime tyyli) -3-kinoliinikarboksiamidi
Vaihe A: 2-[(2-kloori-3-metoksi-l-oksopropyyli)- amino] -okso-N- ( 2-tiatsolyyli ) -3-trif luorometyylibentseeni-propaaniamidi.
Lisättiin 0 °C:ssa 350 cm3 n-butyylilitium heksaani-20 liuoksessa 1100 cm3:iin tetrahydrofuraanisuspensiota, joka sisälsi 34 g 2-asetyyliaminotiatsolia. Jäädytettiin -70/75 °C:seen ja lisättiin 36,78 g 2-(l-kloori-2-metoksi-etyyli)-8-trifluorimetyyli-4H-3,l-bentsoatsin-4-onia sisältävää liuosta (joka on valmistettu EP-patentin 40 573 .. 25 esimerkin 12 vaiheen A mukaisesti 2-kloori-3-metoksipro-paanihaposta (Chem. Ber 92 1 081-7 (1959) ) ja 2-amino-3-trif luorimetyylibentsoehaposta 250 cm3:ssa tetrahydrofuraania ).
Saatu liuos kaadettiin suolahappolluokseen, uutet-30 tiin eetterillä, pestiin lN-suolahapolla ja vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alipaineessa.
Saatu jäännös liuotettiin eetteriin, sentrifugoi-tiin, pestiin eetterillä, kuivattiin alipaineessa ja saatiin 33,35 g ja haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on / 35 190 °C.
i2 86426
Analyysi: C17H15N304F3SC1 : 449,845
Laskettu: C% 45,39 H% 3,36 N% 9,34 F% 12,67 Cl% 7,88 S% 7,13 Löydetty: 45,6 3,4 9,0 12,4 7,8 5 7,1
Vaihe B: 2-(l-kloori-2-metoksietyyli)-4-hydroksi- N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi-amidi.
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min 33,35 g A-10 vaiheen tuotetta ja 10 g dimetyyliaminopyridiiniä 300 cm3:ssa tetrahydrofuraania.
Jäädytettiin huoneen lämpöiseksi, kaadettiin 2N suolahapon ja veden seokseen, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin, kuivattiin ja väkevöitiin alipaineessa. Liuotet-15 tiin jäännös eetteriin, sentrifugoitiin, pestiin, kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa ja saatiin 28,2 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 186 °C.
Vaihe C: 1,3-dihydro-3-(metoksimetyyli)-l-[(2-tiatsolyyli )imino]-5-trifluorimetyyli-furo[3,4-b]-kino-20 lin-9-oli.
Kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 min 23,9 g B-vaiheen tuotetta ja 7,7 g kalium-tert.-butylaattia 550 cm3:ssa dioksaania. Poistettiin dioksaani alipaineessa, otettiin jäännös talteen 2 N suolahapon ja veden seokseen, 25 uutettiin liukenematon osa etyyliasetaatin ja tetrahydro-furaanin seoksella (80/20). Pestiin orgaaninen faasi vedellä ja yhdistettiin vesifaasit.
Vesifaasi neutraloitiin lisäämällä natriumbikarbonaatilla kyllästettyä vesiliuosta, uutettiin etyyliasetaa-30 tiliä, pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin alipai neessa. Saatiin 22 g haluttua tuotetta.
VaiheD: 4-hydroksi-2-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)-N-(2-tiatsolyyli)-8-(trifluorimetyyli)-3-kinoliinikarbok-siamidi.
35 Sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämmössä liuosta, joka sisälsi 22 g C vaiheen tuotetta, 70 cm3 vettä, 130 cm3 väkevää suolahappoa.
Il i3 86426
Sentrifugoitiin saatu saostuma, pestiin vedellä, lisättiin 200 cm3 vettä, uutettiin etyyliasetaatin ja tet-rahydrofuraanin seoksella (50/50), pestiin orgaaninen faasi vedellä, kuivattiin, väkevöitiin alipaineessa ja saa-5 tiin 15 g tuotetta, joka puhdistettiin kromatografiällä piidioksidilla paineella (eluointiaine: etyyliasetaatti). Saatiin 12,5 g tuotetta, johon lisättiin eetteriä, sentrifugoitiin ja kuivattiin alipaineessa 100 °C:ssa.
Saatiin 11,83 g haluttua tuotetta, jonka sulamis-10 piste on 216-218 °C.
Analyysi: C17H1404N3F3S : 413,384
Laskettu: C% 49,39 H% 3,41 N% 10,16 F% 13,76 S% 7,76 Löydetty: 49,5 3,4 10,2 13,9 7,7
Esimerkki 2 15 2-( 1,2-dihydroksietyyli)-4-hydroksi-N-( 2-tiatsolyy- li)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi._
Lisättiin varovaisesti normaalipaineessa 6,7 cm3 trimetyylisilaani-jodidia seokseen, joka sisälsi 6,5 g esimerkin 1 mukaista tuotetta ja 120 cm3 asetonitriiliä, 20 sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämmössä, kaadettiin 400 cm3:iin vettä, johon oli lisätty 50 cm3 natriumbisulfaat-tia.
Saatua suspensiota sekoitettiin 45 min huoneen lämmössä, lisättiin 100 cm3 etyylieetteriä, sekoitettiin - 25 30 min, sentrifugoitiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa 75 °C:ssa 16 tuntia. Saatiin 5,9 g tuotetta, joka liuotettiin 75 cm3:iin dimetyyliformamidia, suodatettiin, lisättiin suodokseen eetteriä, jäädytettiin, sentrifugoitiin saadut kiteet, pestiin eetterillä, kuivattiin 30 alipaineessa 120 °C:ssa, ja saatiin 4,86 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 255 °C.
Analyysi: C16H12N3F304S : 399,356 C% H% N% F% S%
Laskettu: 48,12 3,03 10,52 14,27 8,03 35 Löydetty: 48,0 3,0 10,4 14,1 8,0 14 86426
Esimerkki 3 2-(1,2-dihydroksipropyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatso-lyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi._
Vaihe A: 3-okso-2-[(l-okso-2-butenyyli)amino]-N- 5 (2-tiatsolyyli)-3-trifluorimetyylibentseenipropaaniamidi.
Toimittiin kuten esimerkin 1 A-vaiheessa lähtöaineina 19,44 g 2-asetyyliaminotiatsolia ja 17,3 g 2-(l-pro-penyyli ) - 8-trifluorimetyyli-4H-3,l-bentsoatsin-4-onia; tuote käsiteltiin kuten EP-patentissa 40 573 esimerkin 12 10 A-vaiheessa lähtöaineina 2-aminotrifluorimetyylibentsoe- happo ja krotonyylikloridi.
Saatiin 19,03 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 206-208 °C.
Vaihe B. 4-hydroksi-2-(1-propenyyli)-N-(2-tiatso-15 lyyli)-8-trifluorometyyli-3-kinoliinikarboksiamidi.
Lisättiin 17,5 g A-vaiheen tuotetta 175 cm3 dimetyy-liasetamidia liuotettuna seokseen, joka sisälsi 2,11 g natriumhydridiä 50-%:isena öljydispersiona ja 100 cm3 dime-tyyliasetamidia.
20 Kuumennettiin 120 °C:seen ja pidettiin tässä lämpö tilassa 30 min. Jäähdytettiin liuos, jonka jälkeen se kaadettiin 2N suolahapon ja veden seokseen. Sentrifugoitiin saatu saostuma, pestiin vedellä, kuivattiin alipaineessa 80 °C:ssa ja saatiin 16,7 g haluttua tuotetta, jonka sula-. 25 mispiste on 265 °C.
Vaihe C: 2-(1,2-dihydroksipropyyli)-4-hydroksi-N- ( 2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi-amidi.
Sekoitettiin 1 tunti 0 °C:ssa normaalipaineessa 30 12,2 g B-vaiheen tuotetta seoksessa, joka sisälsi 300 cm3 metyleenikloridia, 9,16 g ammoniummetyyli-bentsyyliklori-idia ja 6,32 g kaliumpermanganaattia.
Lisättiin 150 cm3 jääkylmää vettä, sitten 150 cm3 natriumbisulfiittiliuosta, saatu liukenematon osa sentri-35 fugoitiin, pestiin vedellä ja liuotettiin osittain tetra-hydrofuraaniin.
is 86426
Orgaaninen liuos kuivattiin, väkevöitiin alipaineessa ja saatiin 5,8 g raakatuotetta, joka liuotettiin haaleaan dimetyyliformamidiin. Saatu liuos suodatettiin, väkevöitiin noin 40 cm3:ksi, lisättiin 60 cm3 etyylieette-5 riä, jäädytettiin, kiteet sentrifugoitiin, pestiin eetterillä, kuivattiin alipaineessa 100 °C:ssa. Saatu tuote liuotettiin tetrahydrofuraaniin.
Suodatettiin, väkevöitiin alipaineessa, jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, sentrifugoitiin, pestiin, kui-10 vattiin alipaineessa 100 °C:ssa ja saatiin 3,04 g haluttua tuotetta, jonka sulamispiste on 275 °C.
Analyysi: C17H14N304F3S : 413,384
Laskettu: C% 49,39 H% 3,41 N% 10,16 F% 13,79 S% 7,76 Löydetty: 49,3 3,3 10,1 14,1 7,8 15 Esimerkki 4 2-[1,2-bis(1-oksopropoksi)etyyli]-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi.
Sekoitettiin 20 °C:ssa 2,15 g esimerkissä 2 saatua tuotetta, 70 cm3 metyleenikloridia ja 0,96 cm3 propionihap-20 poa. 5 min kuluttua lisättiin 2,9 g disykloheksyylikarbo-imidiä ja 2,4 g dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitettiin 1 tunti 30 min. Suodatettiin, pestiin suodos kyllästetyllä natriumkarbonaattivesiliuoksella, suolahappoliuoksella ja lopuksi vedellä. Kuivattiin, haihdutettiin kuivaksi ja 25 kiteytettiin jäännös asetonitriilistä. Saatiin 1,34 g haluttua tuotetta. Sulamispiste = 206 °C.
Analyysi: C22H20F3N3O6S : 511,479
Laskettu: C% 51,66 H% 3,94 N% 8,22 S% 6,27 F% 11,14 Löydetty: 51,7 3,9 8,1 6,2 11,1 30 Esimerkki 5 2-[2-metoksi-l-(oksopropoksi)etyyli]-4-hydroksi-N-( 2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi-amidi._
Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 35 on esitetty, käyttäen lähtöaineina 2 g esimerkissä 1 saa- ie 86426 tua tuotetta, 0,4 cm3 propionihappoa, 1,2 g disykloheksyy-likarboimidiä ja 0,3 g dimetyyliaminopyridiiniä. Etyyliasetaatista kiteyttämisen jälkeen saatiin 1 g haluttua tuotetta. Sulamispiste = 190 °C.
5 Analyysi: C20HieF3N3O5S : 469,442
Laskettu: C% 51,17 H% 3,87 F% 12,14 N% 8,95 S% 6,83 Löydetty: 51,5 4,0 11,9 8,9 6,5
Esimerkki 6 2-[1,2-(dibentsyylioksi)etyyli]-4-hydroksi-N-( 2-10 tlatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi.
Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 on esitetty, käyttäen lähtöaineina 0,5 g esimerkissä 2 saatua tuotetta, 0,37 g bentsoehappoa, 0,67 g disyklohek-syylikarboimidia ja 0,075 g dimetyyliaminopyridiiniä. Saa-15 tiin 0,8 g raakatuotetta, joka liuotettiin 15 cm3:iin tet-rahydrofuraaniia. Lisättiin 0,3 cm3 5,7 N suolahappoa etanolissa. Saadut kiteet sentrifugoitiin ja liuotettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi. Jäännös liuotet-20 tiin tetrahydrofuraaniin, lisättiin etyylieetteriä, jääh dytettiin 0 °C:een 2 tunniksi, sentrifugoitiin kiteet ja kuivattiin. Saatiin 0,33 g haluttua tuotetta. Sulamispiste = 240 °C.
Analyysi: C30H20F3N3O6S : 607,568 25 Laskettu: C% 59,31 H% 3,32 N% 6,91 F% 9,38 S% 5,28 Löydetty: 59,2 3,2 6,9 9,6 5,4
Esimerkki 7 2-[1,2-(diasetyloksi)etyyli]-4-hydroksi-N-(2-tiat- solyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi._ 30 Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 on esitetty, käyttäen lähtöaineina 2 g esimerkissä 2 saatua tuotetta, 0,7 cm3 etikkahappoa, 2,7 g disykloheksyyli-karboimidia ja 0,3 g dimetyyliaminopyridiiniä. Saatiin 0,9 g raakatuotetta, joka sisälsi vähän disykloheksyyli-35 ureaa, joka poistettiin tetrahydrofuraanipesulla, kiteyt- li i7 86426 tämällä dimetyyliformamidissa, ja lopuksi muodostamalla kloorihydraatti tetrahydrofuraanissa, johon lisättiin suolahappoa etanolissa. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen etik-kahapossa saatiin 0,38 g haluttua tuotetta. Sulamispiste = 5 270 °C.
Analyysi: C20H16F3N3O6S : 483,432
Laskettu: C% 49,69 H% 3,34 N% 8,69 F% 11,79 S% 6,63 Löydetty: 49,4 3,2 8,4 11,9 6,8
Esimerkki 8 10 2-(2,2-dimetyyli-l,3-dioksolan-4-yyli)-4-hydroksi- N-(2-tiatsolyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi- amidi._____________________________
Suspendoitiin 3 g esimerkissä 2 saatua tuotetta 80 cm3:iin asetonia. Sekoitettiin ja lisättiin 0,3 g parato-15 lueenisulfonihappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Jäähdytettiin 20 °C:seen, sentrifugoitiin ja kuivattiin kiteet alipaineessa. Liuotettiin 100 cm3:iin haaleata tetrahydrofuraania 40 °C:ssa, suodatettiin, väkevöi-tiin puoleen tilavuuteen, jäähdytettiin 20 °C:seen ja li-20 sättiin etyylieetteriä. Kiteet sentrifugoitiin, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1,2 g haluttua tuotetta. Sulamispiste = 250 °C.
Analyysi: C19H16F3N304S : 439,417
Laskettu: C% 51,94 H% 3,67 N% 9,56 F% 12,97 S% 7,30 25 Löydetty: 51,8 3,5 9,4 12,8 7,1
Esimerkki 9 4-hydroksi-2-(l-hydroksi-2-metoksietyyli)-N-(2- tiatsolyyli)-7-kloori-3-kinollinikarbokslamldi ♦_
Vaihe A: 2-[(2-kloori-3-metoksi-l-oksopropyyli)- 30 amino]-3-okso-N-( 2-tiatsolyyli )-4-kloor ibentseenipropaani- amidi.
Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkin 1 A-vaiheessa on esitetty, käyttäen lähtöaineena 2-(l-kloori-2-metoksietyyli)-7-kloori-4H-3,l-bentsoatsin-4-onia(tuote 35 jonka sulamispiste on 82 °C, joka on valmistettu EP-paten- ie 86426 tin 40 573 esimerkin 12 A-vaiheen mukaisesti 2-kloori-3-metoksi-propaanihaposta ja 2-amino-4-klooribentsoehapos-ta). Saatiin tuote, jonka sulamispiste on 180 °C 76 % saannolla.
5 Vaihe B: 2-(l-kloori-2-metoksietyyli)-4-hydroksi- N-(2-tiatsolyyli)-7-kloori-3-kinoliinikarboksiamidi.
Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1 B-vaiheessa on esitetty. Tuote käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eristystä.
10 Vaihe C: 1,3-dihydro-3-(metoksimetyyli)-l-[(2- tiatsolyyli)imino]-6-kloori-furo[3,4-b]kinolin-9-oli.
Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkin 1 C-vaiheessa on esitetty, ilman yllä olevan B-vaiheen kino-liinin erottamista välillä. Tetrahydrofuraania keitettiin 15 palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Saatiin haluttu tuote 65 % saannolla. Sulamispiste >270 °C.
Vaihe D: 4-hydroksi-2-(l-hydroksi-2-metoksi- etyyli)-N-(2-tiatsolyyli)-7-kloori-3-kinoliinikarboksi-amidi.
20 Toimittiin vastaavalla tavalla kuin esimerkin 1 D- vaiheessa, sekoittaen 6 N suolahapossa 36 tuntia. Saatiin haluttu tuote. Sulamispiste >270 °C.
Esimerkki 10 2-(1,2-dihydroksietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiat-·. 25 solyyli)-7-kloori-3-kinoliinikarboksiamidi.
Esimerkki farmaseuttisesta koostumuksesta:
Valmistettiin tabletteja, jotka vastasivat seuraa-vaa kaavaa:
Esimerkin 2 tuotetta 50 mg 30 Täyteainetta q.s. yhdelle puristeelle ad 350 mg (Täyteaine sisälsi: laktoosia, talkkia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia).

Claims (6)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sekä niiden happo- ja emäs-5 additiosuolojen valmistamiseksi OH (i) 0Ro 0R~ 2 3 jossa X asemassa 5, 6, 7 tai 8 merkitsee vetyatomia, halogeeni-15 atomia, 1-5 hiiliatomia käsittävää lineaarista tai haarau tunutta alkyyliradikaalia, 1-4 hiiliatomia käsittävää lineaarista tai haarautunutta alkoksiradikaalia, tai tri-fluorimetyyliradikaalia, Rj merkitsee tiatsolyyliradikaalia, 4,5-dihydro-tiatsolyy-20 liradikaalia tai fenyyliradikaalia, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, merkitsevät vetyatomia, 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia tai radikaalia -C-R=, jossa II 0
25 R5 merkitsee 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä asetonidijäännöksen, ja R4 merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukaisen yhdisteen: 30 0 ' · (II) 70^^ n^^^ch-ch-or!
35. X' R4 ^ 20 8 6 4 2 6 jossa X ja R4 ovat yllä määriteltyjä, R'3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali ja X' on halogeeniatomi, annetaan reagoida joko - kaavan (IIIA) mukaisen yhdisteen kanssa:
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) tai (IIA) mukaista yhdistettä, jossa X merkitsee tri- 15 fluorimetyyliradikaalia asemassa 8.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (II) tai (IIA) mukaista yhdistettä, jossa X merkitsee klooriatomia asemassa 7.
4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (IIIA) mukaista yhdistettä, jossa Rj merkitsee tiat-solyyliradikaalia.
5. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3 tai 4 mukainen mene-25 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R3 merkitsevät vety-atomia ja R4 merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia, sekä niiden happo- tai emäsad-ditiosuoloja.
5 CHj-CONH-Ri (IIIA) jossa Ri on yllä määritelty, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: 10 ^^^XOCH^-CO NH-R1 v/ IL (iv) 7^^-nh-c-ch-ch-or; X II 1 i D o X' R4 15. tai emäksen läsnäollessa kaavan (IIIB) mukaisen yhdis teen kanssa: RO-C-CHp-C-NH R- 1' 2 11 1 (TTT \ 0 0 ( ' 20 jossa Ri on yllä määritelty ja R on 1-8 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, jolloin saadaan kaavan (A) mukainen yhdiste:
0 COrR M i 2 /P^^C-CH-CO-NH-rL 25 ""il j/^^mh-co-ch-ch-or; <A) I I 3 X' r4 1 35 joka dekarbalkoksyloidaan, jolloin saadaan yllä määritelty kaavan (IV) mukainen yhdiste, joka syklisoidaan alkalisen aineen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste: 2i 86426 OH Il (v) x'^'' u ^ch-ch-crI 5. i 3 X' R4 joka muutetaan kaavan (VI) mukaiseksi yhdisteeksi: 10 °H N-R1 ^ \ I °\ (VI) -i ch-or; 15 l 3 R4 kaavan (VI) mukaista yhdistettä käsitellään joko - happamalla hydrolysointiaineella, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X, Rx ja R4 ovat yllä määri- 20 teltyjä, R2 on vetyatomi ja R3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä alkyyliradikaali, joka haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X, Rlf r2 ja R4 ovat yllä määriteltyjä ja R3 merkitsee vetyatomia, sekä lisäksi haluttaessa eetteröidään tai esteröidään toinen tai molemmat 25 hydroksyyliryhmä(t), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja/tai R3 merkitsevät 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia tai ryhmää -C-R5, 0 tai haluttaessa käsitellään kaavan (I) mukaista yhdistet-30 tä, jossa R2 ja R3 merkitsevät vetyatomia, asetonilla hapon läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava asetonidi, - tai kaavan R5-C00H mukaisella hapolla, jossa R5 on yllä määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X, Rj ja R4 ovat yllä määriteltyjä, R2 on kaavan
35 -C-R5 mukainen radikaali ja R3 on 1-4 hiiliatomia käsittävä o 22 86426 alkyyliradikaali, jonka jälkeen kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan suoloiksi hapon tai emäksen kanssa, tai b) saatetaan kaavan (IIA) mukainen yhdiste: 5 ΓϊΛ 10 x>^nA:h=ch-r4 jossa R4 on yllä määritelty, reagoimaan kaavan (IIIA) mukaisen yhdisteen kanssa:
15 CHj-CONH-Rj (IIIA) jossa Rx on yllä määritelty, kaavan (IVA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, ^^COCH2-COMH-R1
20. I ^n^^NH-C0-CH=CH-R4 (IVä) joka syklisoidaan alkalisen aineen läsnäollessa, jolloin 25 saadaan kaavan (VA) mukainen yhdiste: OH Js. CONH-R. Tr 1 | w joka muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X, Ri ja R4 ovat edellä määriteltyjä ja R2 ja R3 merkitsevät _ 35 vetyatomia, ja näin saadun kaavan (I) mukaisen yhdisteen 23 8 6 4 2 6 toinen tai molemmat hydroksyyliryhmät eetteröidään tai esteröidään, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 ja/tai R3 merkitsevät joko 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia 5 tai radikaalia -C-R«, H 0 tai kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R2 ja R3 merkitsevät vetyatomia, haluttaessa käsitellään asetonilla happaman aineen läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava aseto-10 nidi, jonka jälkeen haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan suoloiksi hapon tai emäksen kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 2-(1,2-dihydroksietyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sekä sen hap-35 po- ja emäsadditiosuolat, 24 86426 2-(1,2-dihydroksipropyyli)-4-hydroksi-N-(2-tiatsolyyli)- 8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksiamidi, sekä sen happo- ja emäsadditiosuolat, ja 2-[1,2-bis(1-oksopropoksi)etyyli]-4-hydroksi-N-(2-tiatso-5 lyyli)-8-trifluorimetyyli-3-kinoliinikarboksi-amidi, sekä sen happo- ja emäsadditiosuolat. Il 25 86426
FI863040A 1985-07-25 1986-07-24 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat. FI86426C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8511389A FR2585356B1 (fr) 1985-07-25 1985-07-25 Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR8511389 1985-07-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI863040A0 FI863040A0 (fi) 1986-07-24
FI863040A FI863040A (fi) 1987-01-26
FI86426B FI86426B (fi) 1992-05-15
FI86426C true FI86426C (fi) 1992-08-25

Family

ID=9321642

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI863040A FI86426C (fi) 1985-07-25 1986-07-24 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0214004B1 (fi)
JP (1) JPH0710863B2 (fi)
KR (1) KR940003759B1 (fi)
AT (1) ATE87625T1 (fi)
AU (1) AU609377B2 (fi)
CA (1) CA1262903A (fi)
DE (1) DE3688161T2 (fi)
DK (1) DK172034B1 (fi)
ES (1) ES2000739A6 (fi)
FI (1) FI86426C (fi)
FR (1) FR2585356B1 (fi)
GR (1) GR861924B (fi)
HU (1) HU202526B (fi)
PT (1) PT83064B (fi)
SU (1) SU1584749A3 (fi)
ZA (1) ZA865260B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
US5438344A (en) * 1990-11-05 1995-08-01 Oliva; Anthony Portable video book
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1997048707A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Smithkline Beecham Plc 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
JP4804590B1 (ja) 2010-04-14 2011-11-02 帝人テクノプロダクツ株式会社 メタ型全芳香族ポリアミド繊維

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS593996B2 (ja) * 1975-11-25 1984-01-27 キツセイ薬品工業株式会社 ２−スチリル−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体及びその製造方法
JPS593995B2 (ja) * 1975-12-31 1984-01-27 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ ２− スチリル −３，１− ベンゾオキサジン −４− オンユウドウタイノセイゾウホウホウ
FR2509728A1 (fr) * 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2530633A1 (fr) * 1982-06-03 1984-01-27 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
ZA871658B (en) * 1986-03-27 1987-08-28 Warner-Lambert Company Chewing gum and confectionery compositions containing a soy flavor enhancer

Also Published As

Publication number Publication date
HU202526B (en) 1991-03-28
FI863040A0 (fi) 1986-07-24
EP0214004A3 (en) 1989-04-05
DK351886D0 (da) 1986-07-24
SU1584749A3 (ru) 1990-08-07
GR861924B (en) 1986-11-25
DK172034B1 (da) 1997-09-22
FR2585356B1 (fr) 1987-10-23
PT83064A (en) 1986-08-01
ATE87625T1 (de) 1993-04-15
JPS6229585A (ja) 1987-02-07
FI86426B (fi) 1992-05-15
CA1262903A (fr) 1989-11-14
EP0214004A2 (fr) 1987-03-11
FI863040A (fi) 1987-01-26
AU6050986A (en) 1987-01-29
DE3688161T2 (de) 1993-10-14
PT83064B (pt) 1989-02-28
AU609377B2 (en) 1991-05-02
FR2585356A1 (fr) 1987-01-30
DK351886A (da) 1987-01-26
EP0214004B1 (fr) 1993-03-31
KR940003759B1 (ko) 1994-04-30
DE3688161D1 (de) 1993-05-06
JPH0710863B2 (ja) 1995-02-08
ES2000739A6 (es) 1988-03-16
HUT43598A (en) 1987-11-30
ZA865260B (en) 1987-09-30
KR870001206A (ko) 1987-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02191281A (ja) 新規チエノ―トリアゾロ―１，４―ジアゼピノ―２―カルボン酸
FI77227C (fi) Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider.
JPH09301958A (ja) 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤
HU211852A9 (en) Pharmaceutical composition containing quinoline and quinazoline derivatives and novel compounds thereof
FI86426C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oh-kinolinkarboxylsyraderivat.
EP0472116B1 (en) Thienopyridine Derivatives, their production and use
HU182937B (en) Process for producing new benzodiazepine derivatives
SE461041B (sv) 4-hydroxi-3-kinolein-karboxylsyraderivat, substituerade i 2-staellning, framstaellning daerav, anvaendning daerav som laekemedel samt farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat
US3953449A (en) 2-(4-M-CF3 or -SCF3 phenylpiperazino)-ethyl benzoates
FI59097B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimido(4,5-b)kinolin-4(3h)-on-2-karboxylsyraderivat
FI68823B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 2-amino-8-cyklopropyl-5-oxo-5,8-dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin-6-karboxylsyror
NO824331L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser
JPS6055503B2 (ja) 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
US3949081A (en) 4-Carbamoyl-1-benzazepines as antiinflammatory agents
Bayomi et al. Synthesis of 1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [3, 4‐b] pyridine‐3‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents
GB2054593A (en) 6-Alkyl-7-phenyl-1,6-naphthyridine- 5(6H)-one derivatives
EP2260034B1 (en) Process for the preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-beta-carbolin-3-carboxylic acid esters
FI96417B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI70574B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara derivat av 2-((4-kinolinyl)-amino)-5-fluor- bensoesyra
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
JPH08134044A (ja) 新規ピリミジン化合物、中間体及びそれらの製造法
IE47677B1 (en) Naphthalene derivatives,their preparation and their therapeutic application
NO792590L (no) Alfa-aminofenyleddiksyrederivater.
JPH0848680A (ja) 新規なスルホンアミドジオキセパン化合物、その製造法、その中間体及びそれを含有する糖尿病治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL

MM Patent lapsed

Owner name: AVENTIS PHARMA S.A.