HU192876B - Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192876B
HU192876B HU843852A HU385284A HU192876B HU 192876 B HU192876 B HU 192876B HU 843852 A HU843852 A HU 843852A HU 385284 A HU385284 A HU 385284A HU 192876 B HU192876 B HU 192876B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dibenzo
dihydro
diazepin
iii
Prior art date
Application number
HU843852A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT37131A (en
Inventor
Carla Rueger
Helmut Roehnert
Fritz Bahr
Dieter Lohmann
Evelyn Hoffmann
Reni Bartsch
Steffen Schumann
Original Assignee
Dresden Arzneimittel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dresden Arzneimittel filed Critical Dresden Arzneimittel
Publication of HUT37131A publication Critical patent/HUT37131A/hu
Publication of HU192876B publication Critical patent/HU192876B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, 5-ös helyzetben szubsztituált 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e](l,4]diazepin-ll-on-szérmazékok ás az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyűletek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletben
R‘ jelentése hidrogén- vagy klóratom,
R* jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R’ jelentése hidrogénatom, metil-
vagy 2-hidroxi-etil-c söpört,
R« jelentése 2-hidroxi-etil-ceopor t,
morfolino- kar bonil-metil-csoport vagy 2-acetil-amino-etil-caoport, vagy
R’ és R* a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperazínocaoportot alkot, amely az iminoceoportban 2-furanil-karbonil-, acetil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzoil-caoporttal szubsztituálva van, éa
A jelentése -CH»-, -CHiCHj- vagy
-CH(CHa)- képletű csoport vagy vegyi kötés.
A találmány az (I) általános képletű vegyülitek fiziológiailag elfogadható savaddícióe sóira ia kiterjed.
Αζ'·(Ι) általános képletű vegyületeknek kiváló fekély elleni hatása, valamint az emésztőnedv képződését gátló hatása van.
Fekélyek elleni és a gyomoreav képződését gátló hatással rendelkező, 5-ós helyzetben szubsztituált llH-dibenzo(b,e][l,4]-diazepin-ll-on-azármazékok (20 22 790,
65 570, 19 36 670, 17 95 176, 19 31 487 ez. NSZK-beli közzétételi irat; 44 989 az. európai szabadalmi leírás, 3 028 001 ez. NSZK-beli közrebocsátási leírás), valamint 11-os helyzetben azubeztituált 5,6-dihidro-llH-pirido[2,3-b ][l,4]-benzodiazepin-6-on-azármazéko k (pl. piperezin; 135 490 sz. NDK-beli szabadalmi leírás) ismertek. Mellékhatásaik (pl. midraitikus hatás) csekélyek vagy egyáltalán nincsenek.
A találmány célkitűzése új, 5-ös helyzetben Bzubeztituált, értékes gyógyászati hatással rendelkező 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-származékok, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddiciós sóik előállítása volt.
A találmány szerint előállított vegyületeknek főleg fekélyek elleni hatása, valamint az emésztőnedv képződését gátló hatása van.
Az alábbi új vegyűletek hatását az immobilizációs fekély, valamint a fenilbu fazonnal kiváltott fekély modellkísérletekben vizsgáltuk, továbbá meghatároztuk a vegyűletek midriatikus hatását és akut toxicitását, és a kapott értékeket a pirezepin és atropin referencia anyagok hatásával hasonlítottuk össze.
Λ A 8-klór-5,10-dihid ro-5-[ bisz( 2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-11 H-di benzol b,e)(l,4]diazepin-ll-on,
B 5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-l lH-dibenzo[b,e]diazepin-l 1-on,
C 5,10-dihidro-5-{2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil}-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-an,
D 8-Klór-5,10-dihidro-5-{2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil]-10-metil-llH-dibenzo-[b,e][l,4]-diazepin-ll-on,
E 5,10-díhidro-10-metil-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetill-ll-dibenzo[b,e][l,4)diazepin-l 1-on.
A stresszel kiváltott gyomorfekély képződésére kifejtett gátló hatást D.A. Brodie [Gastroenterology 38 (1960)1 módszerével
150-180 g súlyú nőnemű patkányokon (VEB Vereuchstierproduktion Schönwald intézetből) határoztuk meg. A kísérlet előtt az állatokat 48 órán keresztül éheztettük, tetszőleges vízfogyasztás mellett. A vizsgálandó vegyületeket közvetlenül a kísérlet előtt p.o. szondán keresztül adagoltuk. Az immobilizációt gipszkötésekkel idéztük elő. A 18 órás kísérlet alatt a helyiség hőmérséklete állandóan 20 ’C volt. A kísérlet befejeztével az állatokat éterrel megöltük, a gyomrot kivettük, a kis ív mentén felvágtuk, és a mirigyes nyálkahártyán észlelhető roncsolások számát és hosszát összehasonlítottuk a kontrollcsoport leletével. A statisztikái kiértékeléshez a regressziós probit elemzést alkalmaztuk.
A fenilbutazonnal kiváltott gyomorfekélyre kifejtett gátló hatást Beattie ée munkatársai [Arzneimittelforschung 29 (1979),
1812] módosított módszerével vizsgáltuk saját tenyésztésből származó, 150-180 g súlyú nőnemű patkányokon. A kísérlet előtt az állatokat 24 órán át éheztettük, tetszőleges vízfogyasztás mellett. A kísérlet alatt a klimatizált helyiség hőmérséklete 22-23 ’C volt. A patkányoknak két napon át reggel 7 órakor 150 mg/kg mennyiségben fenilbutazont adtunk be (a.c.), fél órával korábban a teaztvegyületet applikáltuk perorálisan. Az utolsó fenilbutazon-injekció után 6 órával az állatokat tarkóra mért ütéssel megöltük, a gyomrot kivettük, a kis iv mentén felvágtuk, és a nyálkahártyán észlelhető roncsoláaok számát és hosszát kiértékeltük.
A szembogár méretére kifejteti hatást 18-23 g súlyú, nőnemű egereken vizsgáltuk R. Pulewa [Exp. Pathol. Pharmakol. 167, 307 (1932)] módszerével. A hatóanyag p.o. végzett beadása után 30, 60, 90, 120, 180 és 240 perccel a szembogár méretét meghatároztuk, és e kiindulási állapotot l-nek véve az x-szeres változást kiszámítottuk. EDr-nak a dózist nevezzük, amelynek alkalmazása mellett a pupilla mérete n kiindulási méret háromszorosa.
Az akut toxicitást 18-23 g súlyú egereken mértük, dózisonként 5-5 himnemű és 5-5 nőnemű állatot alkalmazva. Az anyagokat orálisan adtuk be, az LDso értéket Litchfield ee
Wilcoxon szerint számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza.
Anyag immobilizációs fekély EDso (mg/kg) fenilbutazon fekély EDso (mg/kg) pupilla motorika EDs-ezor mg/kg akut toxicitás LDso (mg/kg) EDj és immobilizációs fekély (EDso) aránya
A 6 5 30 2000 5
B 1 1.6 4 2000 4
C 14 20 67 2000 5
D 26 36 250 1600 10
E 27 22 95 1000 3.5
Pirezepin 11 18 30 1460 3
Atropin 0.6 0.8 0.8 850 1
Minden vizsgált vegyület esetén az ED3/ED30 arány nagyobb, illetve lényegesen nagyobb az atropinénál, azaz terápiás dózisok esetén midriatikus hatás nincs.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint többféleképpen állíthatjuk elő, például úgy, hogy
a) egy (II) általánoe képletű 5,10-dihidro-5-halogén-acil-11 H-dibenzo[ b,e ][ 1,4 ] diazepin-ll-ont - a (II) általános képletben R1, R* és A jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - egy (III) általánoe képletű aminnal a (III) általános képletben R3 ée R4 jelentése a fenti - reagáltatunk.
A reagáltatást szobahőmérséklet és 150 ’C közötti, előnyösen 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben, adott eeetben savmegkötöezer, igy tercier amin, például trietil-amin, piridin, dimetil-anilin, vagy alkálifémkarbonát, alkálifémhidrogánkarbonét vagy nétrium-acetát jelenlétében vagy a (III) általános képletű amin feleslegében végezhetjük.
Amennyiben savmegkötöezer jelenlétében végezzük a reagáltatást, a (III) általános képletű vegyület hidrokloridját is alkalmazhatjuk aminkomponenskánt.
Közömbös szerves oldószerként például az alábbiak jöhetnek számításba: alkoholok, így etanol, n-propanol, izopropanol; éterek, például dioxán, tetrahidrofurán; ketonok, így aceton, ciklohexanon; aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol; halogénezett alifás és aromás szénhidrogének, például kloroform, 1,2-, -diklór-etán, klór-benzol vagy a (III) áltálé- [ nos képletű vegyület feleslege.
A (II) általánoe képletű kiindulási anya-ί gok egy része az irodalomból ismert, a többieket az irodalomban leírt módszerekkel [A.M. Monro et al., J. Med. Chem. 6, 255 (1963)] úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 5,10-dih.idro-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-ont - a (IV) általánoe képletben R1 és R’ jelentése a fenti - egy (V) általános képletű halogén-acil-halogeniddel - az (V) általánoe képletben A jelentése a fenti, míg X és X' függetlenül egymástól halogénatomot, így klóy- vagy brómatomot jelent - adott esetben hidrogénhalogenid-megkötő anyag jelenlétében regeneráltatunk.
A reagáltatást előnyösen közömbös szerves oldószerben, emelt hőmérsékleten végezzük. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, így benzolt vagy toluolt, xilolt, továbbá ciklusos étereket, így dioxánt, tetrahidrofurant, valamint észtereket, például etilacetátot alkalmazhatunk.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása során felszabaduló hídrogén-halogenid megkötésére bázisokat, így alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, vagy
- abban az esetben, ha A jelentése inetiléncsoport vagy vegyi kötés - tercier szerves aminokat, Így trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy piridint is alkalmazhatunk.
A (II) általános képletű halogón-acil-vegyűleteket további tisztítás nélkül vihetjük reakcióba.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának egy további módszere az, hogy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1, R2, R3 és
R4 jelentése a fenti és A jelentése etiléncsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet a (VI) általnos képletben R> és R2 jelentése a fenti - közömböe szerves oldószer, például alkoholok, így etanol, n-propanol, izopropanol, ketonok, pl. aceton, vagy magas forráspontú éterek, így tetrahidrofurán, dioxán vagy aromás szénhidrogének, így benzol vagy toluol jelenlétében egy (III) általános képletű aminnal - a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, előnyösen a reakciőelegy forráspontján.
A (VI) általános képlelű kiindulási anyagok részben ismertek, illetve ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben Rl és R2 jelentése n fenti
- nkrilsav-halogeniddel reagáltatunk, vagy pedig egy (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletben R1, R2 és X jelen-37 tése a fenti ée A etilóncaoportot jelent - közömbös szerves oldószerben, például magasabb forréspontú éterekben, igy tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy aromás szénhidrogénben, igy benzolban vagy toluolban tertier amin, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dimetil-anilin jelenlétében melegítünk, előnyösen a reakcióelegy forráspontjáig.
A (VI) általános képletű 5-akriloil-vegyületekhez vezető, a fentivel azonos eliminációé reakció a (II) általánoe képletű vegyületek (A = etilén) előállításakor is lezajlik, ha a (IV) általános képletű vegyületet A helyén etiléncsoportot tartalmazó (V) általános képletű halogén-acil-halogeniddel reagáltatjuk. Az ilyenkor a (II) általános képletű kiindulási anyagban melléktermékként jelenlévő (VI) általános képletű vegyület nemcsak hogy nem zavarja a további reagáltatást, de az A helyén etiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület felépítésében is részt vesz.
Az (I) általános képletű vegyületekből ismert módon szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag elfogadható savaddiciós sókat képzehetünk. Savként például sósav, hidrogénbromldsav, kénsav, foszforsav, borkósav, citromsav, fumársav, maleinsav, boroatyánkőeav vagy oxélsav alkalmazható.
Kiviteli példák
1. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hídroxi-etil)-amino-acetil]-llH-dibenzo[b,e3[l,4]diazepin-ll-on
6,4 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dlhidro~llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on 200 ml kloroformmal készített elegyéhez forrásponton 8,4 g (0,08 mól) dietanol-amint csepegtetünk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával állandó keverés mellett 2 órán ét forraljuk, majd vákuumban bepéroljuk és a maradékot butii-acetáttal kifőzzük, acetonitrilből átkristélyositjuk, aktívszén adagolás mellett. Hozam: 3,4 g (az elméleti hozam 43,7%-a). Olvadáspont: 188-192 ’C (bomlás közben) ·
Elemzési adatok a Ci*HioNiO*Cl képlet alapján számított, X: C 68,54 H 5,17 N 10,78 Cl 9,09 talált, X: C 58,32 H 4,85 N 10,69 Cl 9,18
A hidroklorid előállítása:
7,8 g (0,02 mól) terméket 80 ml izopropanolban forrón oldunk, és a még meleg oldathoz 40 ml, mintegy 13X-oe aóaavas izopropanolt adunk. Lehűtés után a kristályokat leszivatjuk és 140 ml 93%-os etanolból étkristályosítjuk. Hozam: 4,6 g (az elméleti hozam 63,8%-a). Olvadáspont: 225-226 ’C (bomlás közben)
Elemzési adatok a CmHiiN*0«C1i képlet alapján:
számított, X: C 53,53 H 4,97 N 9,86 Cl 16,63 talált, X: C 53,79 H 4,79 N 9,83 Cl 16,34
A kiindulási anyag előállítása:
8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo-(b,e][l,41-diazepin-ll-on
39,2 g (0,16 mól) 8-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4)-diazepin-ll-on 400 ml xilollal készített szuszpenzióját olajfúrdőn 100 ’C fürdőhőmérsákletig melegítjük. A szuszpenzióhoz 18,1 g (0,16 mól) klór-acetil-kloridot adunk, és az elegyet a megadott fűrdöhőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezt követően újabb 9,04 g (0,08 mól) klór-acetil-klorídot csepegtetünk hozzá, és 1 órás keverés után a reakcióelegyet lehűtjük. A kristályokat leszivatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A nyers terméket 800 ml acetonitrilből aktivszén jelenlétében átkristályositjuk. Hozam: 34,1 g (az elméleti hozam 66,3X-a), op.: 245,5-247,5 ’C (bomlás közben).
Hasonlóképpen eljárva a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekből az alábbi (II) általános képletű vegyületeket álUtjuk eló:
- 5-klór-acetil-5,10-dihidro-l lH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, Op.: 238,5-240 ’C (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: xilol; átkristályosítás: butil-acetátból)
- 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e](l,4]diazepin-ll-on, op.: 220-221,5 ’C (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: toluol)
- 5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on, op: 178,5-181 ’C, (reagens: klór-acetil-klorid, oldószer: toluol; átkristélyositás: acetonitrilből)
- 8-klór-5-(3-klór-propionil)-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on, op.: 223-225 ’C (reagens: 3-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol),
- 8-klór-5-(3-klór-propíonil)-5,10~dihidro-10-metil-l lH-dibenzo[b,e][ l,4]diazepin-ll-on, op.: 163,5-166 ’C (reagens:
3-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol),
- 5- (3-klór-propionil )-5,10-dihidro-10-metil-1 lH-dibenzo[ b,e)[ 1,4 ]diazepin-11-on, op.: 181,5-182,5 ’C (reagens:
3-klór-propionil-klorid: oldóezer: toluol).
- 5-(2-bróm-propionil)-8-klór-5,10-di hidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-11-on, op: 268-269,5 ’C (reagens: 2-bróm-propinol-klorid; oldószer: toluol),
- 5-(2-klór-propionil)-8-klór-5,10-dihidro-llH-díbenzo[b,e][ l,4)-diazepin-ll-on, op.: 281-284 ’C (bomlás közben), (reagens: 2-klór-propionil-klorid; oldószer: toluol).
Hasonlóképpen, de szobahőmérsékleten az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
- 8-klór-5-klór-karbonil-5,10-dihidro-1 lH-dibenzo[b,el( 1,41diazepin-l 1-on, op.: 259-262 ’C (reagens: foszgén felesleg; oldószer: etil-acetát vagy dioxán),
- 5-klór-karbonil-6,10-dihidro-llH-dibenzo-(b,e][l,4]diazepin-ll-on, op.: 251-254 eC (bomlás közben) (reagens: foszfogén felesleg; oldószer: tetrahidrofurán; átkristályositás: acetonból).
2. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-(2-t4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil}-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
12,8 g (0,04 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-l lH-dibenzo[b,e] [ l,4]diazepin-11-on, 200 ml toluol és 15,4 g (0,08 mól) 1-[ (2-furanil)-karbonil]-piper azin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Lehűlés utánra reakcióelegyet 200 ml .vízzel jól elkeverjük és a kivált anyagot leszivatjuk. A kiszúrt anyagot vízzel mossuk, 100 ml kloroformban feloldjuk, az oldatot 100 ml vízzel kirézzuk, majd a szerves fázist vákuumban ezérltjuk. :
A maradék kloroformban oldjuk, és az oldatot vákuumban betöményítjük. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. Végül 20 ml izopropanolt adunk hozzá, az elegyet gőzfürdőn 10 percen át melegítjük, oltókristállyal beoltjuk, és a kapott kristályokat leszivatjuk. A terméket 200 ml izopropanolból átkristályositjuk. Hozam: 12,6 g (elméleti hozam 67,8%-a), op.: 190-193 °C. Elemzési adatok a CnHjiN«O«Cl képlet alapján: ezámitottX: C 62,00 H 4,55 N 12,05 Cl 7,63 talált X: C 62,68 H 4,74 N 11,42 Cl 7,68 : A hidroklorid előállítása:
A fentiek szerint kapott termék 22 g-ját 350 ml izopropanolban enyhe melegítés közben feloldjuk, és óvatos lehűtés után 200 ml mintegy 19%-os sósavas izopropanolt adunk az oldathoz. Az oldatot 1 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot újból izopropanolban feloldjuk, újra betöményítjük, majd az enyhén ragacBos maradékot aktív szén jelenlétében 100 ml n-propanolból átkristályositjuk. Ezt követően a terméket 50%-os etanolból még egyszer átkristályosítjuk. Hozam: 15,2 g (az elméleti hozam 61,8%-a), op.: 209-215 eC (bomlás közben)
Elemzési adatok a CmHuNíOsCIj (hldroklorid-hidrát) alapján:
ezámitottX: C 55,50 H 4,66 N 10,79 Cl 13,65 találtX: C 54,99 H 4,93 N 11,37 Cl 13,70
3. példa
8-klór-5,10-dihidro-5{[(morfolÍno-karbonil-metU)-amino]-acetil)-llH-dibenzo(b,e](l,4]-diazepin-11-on
6,4 g (0,02 mól) 8-klór-klór-5-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on, 100 ml diklór-etán, 14,4 g (0,08 mól) glicil-morfolid és 10,0 g (1,00 mól) trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át keverjük. A reakció során bizonyos mennyiségű diszubsztituált termék is keletkezik.
A reakcióelegyet háromszor 50-50 ml vízzel majd kétszer 10-10 ml 1:1 arányban hígítottuk BÓsavval kirázzuk, és az egyesített sósavas fázisokat 1:1 arányban hígított vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A lúgoB oldatot háromszor 50-50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
A hidroklorid előállítása
A fentiek szerint kapott maradékot 100 ml vízmentes acetonban feloldjuk, és szobahőmérsékleten sósav-gázt buborékoltatunk az oldaton át, míg az savas kémhatású nem lesz. Az elegyet még 30 percen át keverjük, utána a kristályokat leszivatjuk, kevés vízmentes acetonnal mossuk, majd szárítás után 96X-OS etanolból átkristályositjuk, aktivazenes derítéssel. Hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 32,1%-a), op.: 212 °C (bomlás közben).
Elemzési adatok a CmHmNiOsCIi képlet alapján:
ezámitottX: C 52,18 H 4,79 N 11,59 Cl 14,66
HjO 3,73 találtX: C 51,76 H 4,94 N 11,47 Cl 14,68
HO 3,1
4. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-{[4-(3,4,5-trimetoxi- benzoil) - 1-piperazinil ]-ace til)-11 H-dibenzo[b,e][l,4]-diazepin-ll-on
6,4 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on, 50 ml toluol, 8,37 g (0,025 mól) N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazin és 2,53 g (0,025 mól) trietil-amin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz kloroformot adunk és addig melegítjük, mig majdnem az egész szilárd anyag feloldódott. A kloroformos fázist kétszer 50-50 ml vízzel kirázzuk. Tiszta oldatot kapunk, amelyet 20-20 ml 2:1 arányban hígított sósavval kétszer extraháljuk. Az egyesített sósavas fázisokat 20 ml kloroformmal kíráz,zuk, 1:1 arányban hígított aramónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk és ezt követően 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázist 20 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal vízmenteeítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrillel felforraljuk, és lehűlés után a kristályokat leszivatjuk. Szárítás után a kristályokat 50 ml izopropanolba tesszük, melegítjük, éa a meleg elegyhez sósavas izopropanolt adunk savas kémhatásig, amikoris a termék mara-511 déktalanul feloldódik. Az oldatot aktiv szénnel forraljuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk.
A maradékot még egyszer izopropanollal felforraljuk, és lehűlés után a hidrokloridot 5 leszivatjuk.
Hozam: 5,24 g (elméleti hozam 41,7%-a) op.: 236 ’C (bomlás közben).
Elemzési adatok a C2«H33N«Cb,sCl (hidrát 1/2 mól vizzel) képlet alapján: 10 számitott%: C 55,42 H 5,29 N 8,91 Cl 11,45 viz 4,4% találtX: C 55,07 H 5,33 N 8,21 Cl 11,20 víz 4,5%
5. példa
5,10-dihidro-5-(bisz(2-hidroxi-etil)-amjno-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 20
5,73 g (0,02 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihídro-llH-dibenzo(b,e][l,4]diazepÍn-ll-on és 100 ml kloroform elegyét forrásig melegítjük, óra alatt 8,44 g (0,08 mól) dietanolamin kevés kloroformmal készített oldatát csepegtet- 25 jük az elegyhez és a forró elegyet 3 órán ót keverjük. Lehűlés után a kloroformos fázist 20 ml 4 s%—os nátriumhidrogén-karbonót-oldattal, utána kétszer 10-10 ml, majd egyszer 5 ml 1:2 higítású sósavval kirázzuk. Az 30 egyesített sósaVas fázisokat 1:1 higítású ammóniumhidroxid-oldatba öntjük. A lúgos oldatot 50-50 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és szárazra pé- 35 roljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban melegen oldjuk és az oldatot oltókristállyal oltjuk. A kapott kristályokat leszivatjuk és 35 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Hozam:
1,8 g (az elméleti hozam 25,3%-a), op.: 144 ’C 4Q (bomlás közben)
Elemzési adatok a CisHsiNsOa képlet alapján: ezámítottX: C 64,21 H 5,96 N 11,82 talált*: C 64,65 H 6,12 N 11,82
A hidroklorid előállítása 4=
A fentiek ezerint kapott vegyület 7 g-ját (0,015 mól) 210 ml izopropanolban melegen oldjuk. Lehűlés után keverés közben 7 ml mintegy 13%-os sóeavas izopropanolt adunk az oldathoz. 35 ml éter hozzáadása után az elegyet 12 órán át állni hagyjuk, a kristályokat leszivatjuk és exszikkátorban szárítjuk. A nyers terméket 60 ml metanolból átkristályosítjuk aktív szón jelenlétében. Hozam: 2,99 g (az elméleti hozam 39,5%-a), op.: 211-214 ’C (bomlás közben)
Elemózési adatok a CuHaaNaOiCl képlet alapján:
számított,%: C 58,24 H 5,66 N 10,72 Cl 9,05 talált,%: C 53,23 H 5,73 N 11,01 Cl 9,15
6. példa
5,10-dihidro-5-(2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-acetil)-llH-dibenzo(b,e][l,4]diazepin-l 1-cn
5,8 g (0,02 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidro-llH-dibenzo( b,e([ 1,4]-diazepin-l 1-on,
100 ml kloroform és 7,2 g (0,04 mól) 1-((2-furanil)-karbonil]-piperazin elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán ét forraljuk. A kihűlt reakcióelegyet kétszer 30- 30 ml vízzel, kétszer 10-10 ml és agyszer 5 ml 1:1 higítású sósavval kirázzuk, áz egyesített sósavas fázisokat 30 ml kloroformmal kirázzuk és 100 ml 1:1 hígítáBÚ ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. Olajos termék válik ki, amelyet 50 ml kloroformban oldunk. A vizes-lúgos részt még kétszer 50-50 ml kloroformmal kirázzük, éa az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml toíuolban felforraljuk, a kristályokat leszivatjuk, és 110 ml 96X-os etanolból, aktívazén jelenlétében átkristályoeítjuk. Hozam: 3,8 (az elméleti hozam 44,2%-a). op.: 230-233 ’C.
Elemzési adatok a CaaHaaNaOa képlet alapján: számított,%: C 66,97 H 5,15 N 13,02 Ulált,%: C 66,54 H 5,19 N 12,33
Hidroklorid előállítása
A fentiek szerint előállított termék 10 g-ját (0,023 mól) 675 ml izopropanolban feloldjuk, az oldatot aktívszén jelenlétében 15 percen át forraljuk, utána szűrjük, ée a még meleg oldathoz 10 ml mintegy 19%-os sósavas izopropanolt adunk. Lehűléskor a hidroklorid kristályosodik, 1 mól hidrátvízzel. Elemzési adatok a CasHasNaOsCl képlet alapján:
számított,%: C 59,44 H 5,20 N 11,55 Cl 7,31 v'z 3,7 talált,%: C 59,08 H 5,38 N 11,03 Cl 7,17 víz 3,4
7. példa
5,10-díhidro-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-10-metil-llH-dibenzo[b,e][ l,4]diazepin-11-on
6,02 (0,002 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidrc-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on és 100 ml 1,2-diklór-etán elegyét refluxhőmérsékletre melegítjük, majd 8,44 g (0.08 mól) dietanolamint csepegtetünk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtó alkalmazásával órán át forraljuk, majd lehűlés után 30 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt. kővetően kétszer 10-10 ml és egyszer ml 1:1 higítású sósavval kirázzuk, és az egyesített sóeavas fázisokat 30 ml kloroformmal extraháljuk.
A sósavas fázishoz 100 ml 1:1 higítású ammónium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet háromszor 30-30 ml kloroformmal kirázzük, a szerves fázist nátrium-BZulfáttal vizmentesitjul·, majd vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot 30 ml vízmentes acetonban feloldjuk és az oldaton át sósav-gázt veze-613 tünk, míg a kémhatás savas nem lesz. Kátrányszerű termék keletkezik, amely felforraláskor kristályosodik. A hidrokloridot 40 ml 96%-os etanolból átkristályositjuk, majd 100 ’C-on 133,3 Pa nyomáson szárítjuk. Ho- 5 zam: 4,0 g (az elméleti hozam 49,3%-a), op.: 196-199 ’C (bomlás közben)
Elemzési adatok az CjoHuNjOíCI képlet alapján:
számított,%: C 59,19 H 5,96 N 10,35 Cl 8,74 10 talált,%: C 59,33 H 5,97 N 10,42 Cl 8,70
8. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-acetil]-10-metil-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
6,7 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]- 20 diazepin-ll-on 100 ml kloroformmal készített forró oldathoz 8,44 g (0,08 mól) dietanolamin 5 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán át forraljuk, és lehűlés 25 után kétszer 50-50 ml vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist kétezer 10—10 ml, majd egyszer 5 ml 1:1 higítású sósav-oldattal extraháljuk, az egyesített sósavas fázisokat 50 ml kloroformmal kirázzuk, 100 ml 1:1 higítású 30 ammónium-hidroklorid-oldatba öntjük és az elegyet háromszor 50-50 ml kloroformmal kirázzuk, amikoris a kicsapódott termék a kloroformban feloldódik. Az egyesitett kloroformos fázisokat 50 ml vízzel mossuk, nátrium- 35 -szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot 30 ml izopropanolban melegen feloldjuk, az oldatot lehűtjük, majd savas kémhatásig aósavgázt vezetünk az olda- 40 tón keresztül. Kátrányos termék keletkezik, amely felforraláskor kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 6,2 g (az elraeleti hozam 70,4%-a), op: 127-150 ’C (bomlás közben). 45 Elemzési adatok a CjoHsaNjOíCli képlet alapján:
számított,%: C 54,56 H 5,27 N 9,54 Cl 16,10 talált,%: C 54,43 H 6,01 N 9,03 Cl 15,48
9. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-karbonil]-HH-dibenzo[b,e][l,4]- 55 diazepin-ll-on
12,3 g (0,04 mól) 8-klór-5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-11-on (op.: 257-260 ’l) és 4,0 g (0,04 mól) trietil-amin 200 ml kloroformmal kéazitett g( forró elegyéhez keverés közben visszafolyató hűtő alatt 30 percen belül 5,3 g (0,05 mól) dietanolamint csepegtetünk. A reakcíóelegyet visszafolyató hűtő alatt még 30 percen át keverjük, és lehűlés után a kloroformos fá- gj zist 100 ml vízzel kirázzuk. Nátrium-szulfáttál végzett szárítás után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml izopropanolból kristályosítjuk. Hozam: 9,7 g (az elméleti hozam 66,9%-a), op.: 190-195 “C (bomlás közben).
Elemzési adatok a CisHisNjOíCI képlet alapján:
számított,%: C 57,60 H 4,83 N 11,18 Cl 9,44 talált,%: C 58,09 H 4,91 N 11,37 Cl 9,45
10. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-(3-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino]-propionil)-llH-dibenzo(b,e][l,4]diazepin-ll-on
40,2 g (0,12 mól) 8-klór-5-klór-propionil-5,10-dihidro-llH-dibenzo(b,e][l,4]diazepin-ll-on, 27,4 g (0,26 mól) dietanolamin és 300 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a csapadékot (dietanolamin-hidroklorid) kiszűrjük ás a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml kloroform ós 200 ml 1:2 higítású sósav között elosztjuk és a sósavas fázist elválasztjuk. A sósavas fázis alá 300 ml kloroformot rátegezünk és a pH-értéket ammónium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A két fázist jól összerázzuk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk és nátriujp-szulfáttal szárítjuk. Bizonyos idő elteltével a termék kiválik. (Nyers termék 28,1 g = · = 58%, op.: 164-168 ’C). A nyers terméket 750 ml acetonitrilből átkristályositjuk. A termék szennyeződésként akriloilszármazékot tartalmaz. Hozam: 19,1 g (az elméleti hozam 39,4%-a) op.: 165-171 »C.
A hidroklorid előállítása
A 10. példa szerint kapott termék 14 g-ját (0,035 mól) 200 ml forró izopropanolban feloldjuk. Lehűlés utón annyi sósavas izopropanolt adunk az oldathoz, hogy annak kémhatása savas lesz. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 10 ml izopropanolt adunk és megint bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a száraz maradékhoz 15 ml izopropanolt adunk, az elegyet gőzfürdőn forraljuk, lehűlés után a kristályokat leszívatjuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. A hidrokloridot 100 ml 96%/os etanolból aktívszén jelenlétében átkristályositjuk. Hozam: 5,3 g (az elméleti hozam 34,6%-a), op.: 17Ő-186 ’C (bomlás közben)
Elemezést adatok a CjoHjaNjOiCh képlet alapján:
számított,%: C 54,56 H 5,27 N 9,54 Cl 16,10 talált,%: C 54,58 H 5,44 N 10,22 Cl 16,26
11. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-(2-[4-(/2-furanil/-karbonil)-l-piperazinil]-propionil)-l lH-dibenzo[b,e]( 1,4 ]-diazepin-l 1-on
-715
12,2 g (0,04 mól) 5-(2-bróm-porpionil-8-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 17,2 g (0,04 mól) l-[(2-furanil)-karbonill-piperazin-hidroklorid, 16 g (0,16 mól) trietil-amin és 200 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán ét keverjük. Ezt követően újabb 4,4 g (0,01 mól) l-[(2-furanil)-karbonil]-piperazin-hidrokloridot és 1,0 g (0,01 mól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és a forralást további 8 őrén ét folytatjuk. Utána a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, az elegyet 200 ml kloroformmal ée 100 ml vízzel hígítjuk, és alapos összekeverés után a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 100 ml 2:1 higitésú sósav-oldattal, majd 50 ml 1:2 higitésú sósav-oldattal kirázzuk. Az egyesített sósavas fázisok álé kloroformot rétegezünk, keverés és hűtés közben a pH-értéket tömény ammónium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk, a kloroformos fézsit elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékot 10 ml izopropanolban gőzfürdőn melegítjük, kristályosodni hagyjuk, a kristályokat leszivatjuk, kevés izopropanollal mossuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 7,3 g (az elméleti hozam 38,1%-a), op.: 238-244 eC (bomlás közben),
Elemzési adatok a CasHnNtOsCl képlet alapján:
számított,*: C 62,70 H 4,84 N 10,87 Cl 7,40 táléit,*: C 62,10 H 5,15 N 11,45 Cl 7,40
A hidroklorid előállítása
A fentiek ezerint kapott termék 22,7 g-ját (0,047 mól) 200 ml izopropanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 200 ml mintegy 19%-os izopropanolos sósavat adunk. Az elegyet 30 percen ét melegítjük vízfürdőn. A kevés maradékot kiszűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A kátrényoe maradékhoz 20 ml izopropanolt adunk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, utána a maradékhoz 20 ml vízmentes etanolt adunk és újból szárazra pároljuk. A maradékot 175 ml 60%-os izopropanolból kristályosítjuk, és a fenti szárítást megismételjük. Hozam: 6,2 g (az elméleti hozam 25%-a) op.: 212 ’C (bomlás közben)
Elemzési adatok a C«sH>sN«O<,5Cli (szemihidrét) számított,*: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,52 víz 3,4 talált,*: C 57,23 H 5,02 N 10,73 Cl 12,38 viz 2,50
Az átkristályosítás anyalúgjéhoz 500 ml izopropanolt adunk, mire újból hidroklorid kristályosodik. A sót leszivatjuk és a fent leírtak szerint szárítjuk. A második frakció hozama 3,0 g (az alméleti hozam 12,1%-a) op.: 224-231 ®C (bomlás közben).
Elemzési adatok a CjsHjsNíOi.sCI (szemihidrát) képlet alapján:
számított,*: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,52 talált,*: C 57,51 H 4,74 N 10,48 Cl 13,41
12. példa
8-klór-5,10-dihidro-5-{[4-(/2-furanil/-karbonil)-piperazin-l-il]-acetil)-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4] diazepin-11 -on
6,7 g (0,02 mól) 8-klór-5-klór-acetil-5,10-dihidro-10-metil-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 8,8 g (0,04 mól) l-((2-furanil)-karbonil]-piperazin-hidroklorid, 6,0 g '0,06 mól) trietil-amin ée 70 ml kloroform elegyét vísszafolyató hűtő alkalmazáséval 7 őrén át forraljuk. Lehűlés után az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, jól összerézzuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist 100 ml 2:1 higitésú sósav-oldattal extraháljuk. A sósavaa részhez 100 ml kloroformot és 140 ml 1:1 higitésú ammónium-hidroxid-oldatot adunk, az elegyet keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml izopropanolban felforraljuk, utána leszívatjuk, szobahőmérsékleten szárítjuk és vízmentes alkoholból átkristályositjuk (aktívszénnel derítve). Hozam: 5,4 g (az elméleti hozam 56,01%-a, op.: 189-194 ’C (bomlás közben), Elemzési adatok a C2sH«N«O»Cl képlet alapján:
számított,*: C 62,70 Η 4,B4 N 11,70 Cl 7,40 Talált,*: C 62,33 H 4,89 N 11,43 Cl 7,61
A hidroklorid előállítása:
A fentiek szerint kapott termék 14,4 gjét (0,03 mól) 80 ml izopropanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 100 ml mintegy 19X-os sósavas izopropanolt adunk. Enyhe melegítés közben a szabad bázist maradéktalanul oldatba visszük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolban felforraljuk. A kristályosodott kátrányos masszát újból izopropanolban feloldjuk, és 500 ml éter hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk. A kristályokat leszivatjuk, vákuumexszikkátorban (vízszivattyús vákuum) nátrium-hidroxid felett, majd 8 órán át 266,6 Pa vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Hozam: 11,4 g (az elméletei hozam 72,3%-a), op.: 100 «C/160-169 ’C (bomlás közben).
Elemzési adatok a CisH2sN«O«,bC1í képlet alapján (hidrát) számított,*: C 57,26 H 4,81 N 10,68 Cl 13,73 0,5 mól víz: 1,72 talált,*: C 57,43 H 5,04 N 10,48 Cl 13,53
0,5 mól víz: 2,40
Az 1-12. példákban leírtak szerint az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
-817
Példa R1 RJ R3 R* A op., °C (átkristályosltáshoz használt ol- dószer) hozam %
13 Cl H -CHa -C2H4OH -CHa- 161-162.5 (butil-acetát) Hidroklorid: 244.5-246 (bomlás közben) 59.7
14 Cl H H -CaH«OH -CHa- 134-139 (bomlás közben) (izopropanol) hidroklorid: 252.5-255 (bomlás közben) 49.6
15 Cl H -CHa 4-morfolino- -karbonil- -metil -CHa- 120 (bomlás közben) (etil-acetát) hidroklorid: 204 (bomlás közben) 54.2
16 Cl H -CHaCHa-N-CHaCHa- COCHa -CHa- hidroklorid 222 (bomlás közben (vízmentes etanol) 36
17 Cl H H -CHaCHaNH-g-CHa -CHa- hidroklorid 223-226 (bomlás közben) (izopropanol) 58.9
18 Cl H -CaHtOH -CaH«OH -CH(CHa)- 167-170 (izopropanol) 7.4
19 H H -CHa 4-morfolino- -karbonil-metil -CHa- 172.5-177 (izopropanol) hidroklorid 190 (bomlás közben) 57.6
20 H -CHa -CHa-CHa-N-CHa-CHa r° 2-furanil -CHa- (161) 166-170 (izopropanol) hidroklorid 160 (bomlás közben) 65.2
21. példa
5,10-dihidro-5-[ bisz (2-hidroxi-etil) -amino-acetil]-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on. HC1 40 g (0,16 mól) 5-klór-acetil-5,10-dihidro-11 H-dibenzo[ b,e] [ 1,4) diazepin-11-on, 200 ml dimetil-formamid és 33,76 g (0,32 mól) dietanol-amin elegyét szobahőmérsékleten 8 őrén keresztül keverjük, utána 12 órán át állni 45 hagyjuk. Utána a reakcióelegyhez 1 g aktívazenet adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a szenet kiszűrjük és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A folyékony maradókhoz 200 ml kloroformot 50 adunk, az elegyet 20 ml vízzel kirázzuk ós újból betöményítjűk. A maradékhoz 200 ml acetont, majd frissen készített acetonos sósavat vagy (mintegy 15 ml) tömény sósavat adunk, míg a kémhatás savas nem lesz. Kátrányos massza vélik ki, lassan kristályosodik (hozam: 54 g=86,l%). A nyers terméket leszívatjuk, acetonnal mossuk, a 12-szeres menynyiségű metanolban feloldjuk, és az oldatot 5 g aktív szénnel 30 percen ét melegítjük.
Az oldatot szűrjük, térfogaténak egy harmadéra betöményítjűk, és a terméket 200 ml acetonnal kicsapjuk. A kristályokat újból feloldjuk a 15-azörös mennyiségű metanolban, az oldatot 2,5 g szénnel melegítve derítjük, szűrjük ós térfogatának 1/3-éra betőmónyítjűk. A kristályokat leszívatjuk és 5-szörös mennyiségű acetonnal kiforraljuk. Hozam:
43,5 g (az elméleti hozam 69,4%-a), op.: 208 °C (bomlás közben).
22. példa
a) 5-akriloil-8-klór-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on
17,1 g (0,051 mól) 8-klór-5-klór-propionil-5,10-dihidro-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on és 6 g (0,06 mól) trietilamin 750 ml vízmentes etanollal készített elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6,5 órán át melegítjük. A tiszta oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml vízzel elegyítjük, leszívatjuk, a csapadékot 100 ml vízzel mossuk, majd 80 °C-on szárítjuk. A nyers terméket 150 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 9 g (az elméleti hozam 59,1%-a) op.: 204-207 ®C.
Elemanalízis a CieHuNaCl összegképlet alapján:
számított,%: C 64,33 H 3,71 N 9,38 Cl 11,87 talált,%: C 64,10 H 3,70 N 9,34 Cl 12,30
b) 8-klór-5,10-dihidro-5-{3-íbisz(2-hidroxi-etil)-amino]-propianil)-llH-dibenzo[b,ejti,4]diazepin-ll-on
5,3 g (0,02 mól) 5-akriloil-8-klór-5,1010
-919
-dihidro-HH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-ont szobahőmérsékleten keverés közben 25 ml dimetil-formamidban feloldunk. Az oldathoz 4 csepp tömény ecetsavat, majd 2,32 g (0,022 raol) dietanolamin 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatét adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz 25 ml kloroformot adunk, az elegyet felforraljuk, majd mintegy három órán át állni hagyjuk és a csapadékot leszivatjuk. A terméket 95 ml acetonitrilből (10% aktívszénnel derítve) átkristályositjuk. 3,5 g (az elméleti hozam 43,3%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely* 150-159 ’C-on olvad.
Elemanalízis a CjoHsjNsCI összegképlet alapján számított,%: C 59,48 H 5,49 N 10,40 Cl 8,78 talált,%: C 59,06 H 5,80 N 10,40 Cl 8,90

Claims (10)

1. Eljárás 5-ös helyzetben szubsztituált (I) általános képletű 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on-származékok - az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy klóratom,
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, metilvagy 2-hidroxi-etil-csoport,
R4 jelentése 2-hidroxi-etil-csoport, morfolino-kar bonil-metil-csoport vagy 2-acetil-amino-etil-csoport, vagy
R3 és R4 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperazinocsoportot alkot, amely az iminocsoportban 2-furanil-karbonil-, acetil- vagy 3,4,5-trimetoxi-benzoil-csoporttal szubsztituálva van, és
A jelentése -CH»-, -CHaCHi- vagy
-CH(CH3)- képletű csoport vagy vegyi kötés és savaddíciós sóiknak az előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű 5,10-dihidro-5-halogén-acil-11 H-dibenzo[ b,e][ 1,4 ] diazepin-ll-ont - a (II) általános képletben R1, Ra és A jelentése a fenti és X halogénatomot jelent - egy (III) általános képletű aminnal vagy sójával - a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol A jelentése -CHa-CHícsoport, egy (VI) általános képletű vegyületet - a (VI) általános képletben Rl és R3 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű aminnal - a (III) általános képletben R3 és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott terméket savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást közömbös szerves oldószerben végezzük.
3. Az 1, igénypont szerinti a) vagy a 5 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyűletet a (III) általános képletű aminnal vagy annak hidrokloridjával szobahőmérséklet ós 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-120 ’C10 on reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a
2. vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és (III) általános képletű vegyűletek reagáltatásakor közömbös
15 szerves oldószerként alkoholt, így etanolt, n-propanolt, izopropanolt, étert, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt, ketont, így acetont vagy cikiohexanont, aromás szénhidrogént, igy benzolt vagy toluolt, vagy halogénezett
20 aromás vagy alifás szénhidrogént, így kloroformot, 1,2-diklór-etánt vagy klórbenzolt alkelmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a
2. vagy a 3. igénypont szerinti eljárás, azzal
25 jellemezve, hogy oldószerként a (III) általános képletű amin feleslegét alkalmazzunk.
6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) és a (III) álta30 lános képletű vegyűletek reagáltatását savmegkötöszer jelenlétében végezzük.
7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 2-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként
35 tercier aminokat, igy trietil-amint- piridint vagy Ν,Ν-dimetil-anilint alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti b) vagy a
2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) és a (III) általános képletű
40 vegyűletek reagáltatásakor közömbös szerves oldószerként alkoholt, így etanolt, n-propanolt, izopropanolt, vagy ketont, így acetont vagy cikiohexanont, magas forréspontu étert, így dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy aro45 más szénhidrogént, így benzolt vagy toluolt alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti b) vagy a
2. vagy a 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű ve50 gyületet a (III) általános képletű aminnal melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján reagáltatjuk.
10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][l,4]dia55 zepin-ll-on-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított (I) általános képletű vegyűletet - az (I) általános képlet60 ben R1, R3, R3, R4 és A jelentése az 1.
igénypont tárgyi körében megadott - vagy savaddíciós sóját a szokásos vivő- és segédanyagokkal együtt gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
2 db rajz
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.364.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
-10192876
HU843852A 1983-10-19 1984-10-15 Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them HU192876B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD83255766A DD236731B3 (de) 1983-10-19 1983-10-19 Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37131A HUT37131A (en) 1985-11-28
HU192876B true HU192876B (en) 1987-07-28

Family

ID=5551179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843852A HU192876B (en) 1983-10-19 1984-10-15 Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0139627B1 (hu)
JP (1) JPS60172972A (hu)
AT (1) ATE63743T1 (hu)
CS (1) CS247562B1 (hu)
DD (1) DD236731B3 (hu)
DE (1) DE3484611D1 (hu)
HU (1) HU192876B (hu)
SU (1) SU1364623A1 (hu)
YU (1) YU45668B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3421133A1 (de) * 1984-06-07 1985-12-12 Philips Patentverwaltung Schaltungsanordnung zur versorgung der regel- und steuereinrichtung eines geregelten gleichspannungswandlers
DE3643666A1 (de) * 1986-12-20 1988-06-30 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3726908A1 (de) * 1987-08-13 1989-02-23 Thomae Gmbh Dr K Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4931436A (en) * 1988-08-09 1990-06-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE4117123A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Dresden Arzneimittel Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI49509C (fi) * 1968-08-20 1975-07-10 Thomae Gmbh Dr K Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi.
DE1795183B1 (de) * 1968-08-20 1972-07-20 Thomae Gmbh Dr K 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel
US3727046A (en) * 1971-01-04 1973-04-10 D Woods Vehicle travel speed control and monitoring method and apparatus
JPS4913192A (hu) * 1972-06-01 1974-02-05
DE3028001A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
YU45668B (sh) 1992-07-20
YU175484A (en) 1987-08-31
CS247562B1 (en) 1987-01-15
EP0139627A1 (de) 1985-05-02
EP0139627B1 (de) 1991-05-22
DD236731A1 (de) 1986-06-18
ATE63743T1 (de) 1991-06-15
DD236731B3 (de) 1992-12-10
JPS60172972A (ja) 1985-09-06
SU1364623A1 (ru) 1988-01-07
DE3484611D1 (de) 1991-06-27
HUT37131A (en) 1985-11-28
JPH0440348B2 (hu) 1992-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
AT396685B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten
KR910006863B1 (ko) 인돌-3-카르복사미드 유도체의 제조방법
PL69767B1 (en) 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a]
US4210648A (en) II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US4213984A (en) 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
EP0038564B1 (en) Dibenz (b,e) oxepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HU192876B (en) Process for producing 5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/ diazepin-11-one derivatives substitutes at the 5 position and pharmaceutical compositions containing them
IE46908B1 (en) Pyridobenzodiazepines
US3177211A (en) 10-[(aminocarbamyl-1-piperidyl)-loweralkyl]-phenothiazines
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
DE3101502A1 (de) Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
DE3132915A1 (de) 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0073645B1 (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
PL69663B1 (hu)
US3954764A (en) Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution
US3720676A (en) [4-(10,11-DIHYDRO-5H-DIBENZO[a,d]CYCLOHEPTEN-10-yL-1-PIPERAZINYL]-ALKYL]-3-ALKYL-2-IMIDAZOLIDINONES AS CNS DEPRESSANTS
CS240970B2 (en) Process for preparating substituted phenylalkylamides ofphenylacetic acid
KR850001038B1 (ko) 알로파노일 피페라진 화합물의 제조방법
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
US4399139A (en) 5,6-Dihydro-11-alkylene-morphanthridin-6-ones, their pharmaceutical compositions and method of use
US4044010A (en) Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ARZNEIMITTELWERK DRESDEN GMBH,DE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee