CS247562B1 - New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production - Google Patents
New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- CS247562B1 CS247562B1 CS847923A CS792384A CS247562B1 CS 247562 B1 CS247562 B1 CS 247562B1 CS 847923 A CS847923 A CS 847923A CS 792384 A CS792384 A CS 792384A CS 247562 B1 CS247562 B1 CS 247562B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- dibenzo
- diazepin
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- -1 N-morpholylcarbonylmethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 abstract description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 2
- KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 KVVFXAAMMFTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 9
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UOJBPVNHCNJBSQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylfuran-2-carboxylic acid Natural products CC1=COC(C(O)=O)=C1 UOJBPVNHCNJBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQCAIBFGQAEHI-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 IHQCAIBFGQAEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 11-(3-chloropropanoyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCCl)C2=CC=CC=C21 QPHUWSLVGFCPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl chloride Chemical compound CC(Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTGVWRSNIGWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5-methylbenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 IZTGVWRSNIGWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXFCFRNUOAKFI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-oxo-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=C(Cl)C=C21 DDXFCFRNUOAKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSWWJCFLZMBGB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,5-diethyl-1-prop-2-enylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCC1=C(Cl)N(CC=C)C(=O)N(CC)C1=O GPSWWJCFLZMBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULHRYBCKUMMTN-UHFFFAOYSA-N C1CC2=C(C=C1)N(C3=C(C=C(C=C3)Cl)NC2=O)C(=O)CCCl Chemical compound C1CC2=C(C=C1)N(C3=C(C=C(C=C3)Cl)NC2=O)C(=O)CCCl MULHRYBCKUMMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXHKHDZJSDWEF-LHLOQNFPSA-N CCCCCCC1=C(CCCCCC)C(\C=C\CCCCCCCC(O)=O)C(CCCCCCCC(O)=O)CC1 Chemical compound CCCCCCC1=C(CCCCCC)C(\C=C\CCCCCCCC(O)=O)C(CCCCCCCC(O)=O)CC1 KYXHKHDZJSDWEF-LHLOQNFPSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N bis(2-hydroxyethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[NH2+]CCO VJLOFJZWUDZJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMFUHCXDFVDINI-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 FMFUHCXDFVDINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009304 pastoral farming Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Nové 5-substituované 5J0 dihydro-11H-dibanzo[b,e][1(4]-diazepin-11-ony a způsob jejich výroby
Nové 5-substituované 5,10-dihydro-UH-dibenso [b,e] [1,4]diazepin-l 1-ony obecného vzorce I, kde ^řbstituenty mají význam uvedený v definici.
Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek.
Vynález se týká nových 5-substituovaných 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,ť] Q,4|-diazepin-11-onů a způsobu jejich výroby. Jde o látky obecného vzorce I
(I) kde
| r! | znamená atom vodíku nebo atom chloru, |
| R2 | znamená atom vodíku nebo methyl, |
| R3 | znamená atom vodíku, methyl nebo 2-hydroxyythyl, |
| R4 | znamená 2-hydroxyythyl, N-motfotylkjrbtnylmethyl nebo 2-acetylaminoethyl nebo 3 4 mohou substituenty R a . R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit piperazinový zbytek, který je na iminoskupině substituován 2-ftrankarbonytovým, acetyoovým nebo 3,4,5-trimehOoxybenzoytovým zbytkem a |
| A | znamená skupinu vzorce -C^-, -C^-C^- nebo -01(0^) nebo přímou chemickou vazbu, |
jakož i solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatenných z fyziologického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I mají výrazný protivředový účinek a brzdí sekreci žaludeční štávy.
Jsou známy 5-substituované llH-dibenzo[b,e] -l,44“di azepin-11-ony (DAS 20 22 790,
65 570, 19 36 670, 17 95 176, 19 31 487, evropský patentový spis EP 44 989 a DOS 3 028
028 001) a také 11-substiu^<^v^ané 5,.6-dihydro-llH-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-ony (například pirenzepin, popsaný v NDR patentovém spisu 135 490), tyto látky maaí protivředový a protisekreční účinek, přičemž v léčebných dávkách maáí pouze malé vedlejší účinky, například rozšíření zornice, nebo nemaaí žádné ved^ěší účinky.
Způsobem podle vynálezu je možno získat nové 5- substituované 5,10-rihyrrt-llH-ribenzt£b,e] Q^-diazepin-ll-ony obecného vzorce I a jejich z fyziologického hlediska přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, běží o látku s cennými farmakologickými vlastnostmi.
Jak bude zřejmé z následnících pokusů, jde o látky, které maáí zejména proti vředový a protisekreční účinek.
Pokusy byly prováděny například s následujícími sloučeninami:
B-chlor-S, Ю-Г^Гю-Б- -bis- (2-hydroxyethyl) jminnojctyl] -llH-dibenzo^,^ £1,4] diazepin-11-on (= sloučenina A)
5,10hdihydso-5-[bis-h(2rhtdyethythyl)noinoayety 1-1lΗ-ribenzoEb,e] £1,4] ^azepin-ll-on (= sloučenina B)
5.10- dihydro-5- 2-/4-[2-furankarbonyí]-l-piperazinyl/acetyl -llH-dibenzo [b,e] [1,Ϊ]diazepin-ll-on ( = sloučenina C)
8-chlor-5,10-dihydro-5- 2-/4-[2-furankarbonyl]-l-piperazinyl/acetyl -1O-methyl-llH -dibenzorb,ej [1, ^“-iazepin-1 1-on (= sločuenina D)
5.10- dihydro-10-methyl-5- bis-(2-hydroxyethyl)aminoacetyl -MH-dibenzo [b,e] [l,4Jdiaze-pin-ll-on (= sločuenina E)
Tyto látky byly zkoumány na modelu vředů z imobilizace a na vředech způsobených fenylbutazonem, rovněž byla zkoumána účinnost na rozšíření zornice a akutní toxicita, účinek uvedených látek byl srovnáván se standardními sloučeninami pirenzepinem a atropinem.
Účinek na tvorbu žaludečních vředů, vyvolaných stresovou situací byl sledován způsobem, popsaným v publikaci: D, A. Brodie, Gastroenterology, 38 (1960), 50 na krysích samicích o hmotnosti 150 až 180 g (VEB pokusný zvěřinec Schonwalde).
Před pokusem byly krysy chovány 48 hodin na lačno, přičemž voda byla podávána podle libosti. Pokusné látky byly podávány bezprostředně před pokusem perorálně polykací sondou. Imobilizace byla prováděna sádrou na 18 hodin.
V průběhu pokusu byla zachovávána stálá teplota 20 °C. Po pokusu byla zvířata usmrcena etherem, žaludky byly vyňaty, rozříznuty podél malého zakřivení a byly hodnoceny slizniční defekty podle počtu a velikosti ve srovnání se zvířaty kontrolní skupiny. Pro statistické vyhodnocení byla užita regresní analýza Probitů.
Zábrana tvorby vředů po fenylbutazonu byla zkoumána způsobem podle publikace: Beattie a další, Arzneimittelforschung, 29 (1979), 1812. K pokusu byly užity krysí samice vlastního chovu o hmotnosti 150 až 180 g.
Krysy byly chovány bez potravy 24 hodin před pokusem, voda byla podávána podle libosti. V průběhu pokusu byla zvířata dována při teplotě 22 až 23 °C. Krysám byla dva dny podávána vždy v 7,00 h ráno injekce 150 mg/kg fenylbutazonu, krysy byly usmrceny 6 hodin po poslední injekci ranou do týla. Vypreparované žaludky byly rozříznuty podél malého zakřivení a defekty sliznice byly hodnoceny podle počtu a velikosti. Zkoumané látky byly podány perorálně, 1/2 hodiny před každou injekcí fenylbutazonu.
Účinek zkoumaných látek na velikost zornice byl sledován na myších samicích o hmotnosti 18 až 23 g způsobem, popsaným v publikaci R. Pulewka, Exp. Pathol. Pharmakol. 167 (1932) , 307. šířka zornice byla stanovena 30, 60, 90, 120, 180 a 240 minut po perorálním podání zkoumané látky a výsledek byl vyjádřen jako násobek původní šířky zornice.
Jako EDg byla určena dávka, při níž dojde k trojnásobnému rozšíření zornice ve srovnání se zjištěnou výchozí hodnotou.
Akutní toxicita byla stanovena na skupinách 5 myších samců a 5 myších samic o hmotnosti 18 až 23 g vždy pro jednu dávku zkoumané látky. Zkoumané látky byly podávány perorálně. . Hodnota LDj-q byla vypočítávána způsobem podle Litchfielda a Wilcoxona.
Výsledky všech svrchu uvedených pokusů jsou shrnuty v následující tabulce:
Ta bulka
| Slouče- | Vřed z imo- | Fenylbutazo- | RooZšřeaí | Akktní to- | Kvvočent |
| nina | bilizace | nový vřed | zornice | xicita | mydriáza - hodnota ED. |
| ED50 (mg/kg) | ED50 (mg/kg) | ED3 (mg/kg) | LD5Q (mg/kg) | EDj-θ pro imoOiliuačaí | |
| vřed | |||||
| A | 6 | 5 | 30 | 2 000 | 5 |
| B | 1 | 1,6 | 4 | 2 000 | 4' |
| c | 14 | 20 | 67 | 2 000 | 5 |
| D | 26 | 36 | 250 | 1 600 | 10 |
| E | 27 | 22 | 95 | 1 000 | 3,5 |
| pireauepia | : 11 | 18 | 30 | 1 460 | 3 |
| atropin | 0,6 | 0,8 | 0,8 | 850 | 1 |
Výsledky ukazuUÍ, že nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zabránit vzniku žaludečních vředů.
Při pokusech s oběma modely vzniku vředů bylo možno pozorovat přibližně stejný účinek, který byl srovnatelný s účinkem pirenzepinu nebo byl lepší.
Pro všechny sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je poměr účinku na rozšíření zornice, vyjádřený jako ED^ a poměr účinku na žaludeční vřed, vyjádřený jako Εϋ^θ větší nebo podstatně větší než v případě atropinu. To znamená, že v léčebných dávkách nedochází k žádnému rozšíření zornice.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby 5-substiUuovaných 5,11-dihydro-llH-dibenzo[b,e2 [l,4_’]-diauepin-l--onu svrchu uvedeného obecného vzorce I, jakož i jeho z fyziologického hlediska přijatelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznaauUící se tím, že se
a) uvede v reakce 5,10'-dihydro-5-halogenaayl-llH-dibeauo[b,e_] [1,4*Tdiazupin-Ilon obecného vzorce II
(II)
0=C-A-X kde
2
R , R a A mají svrchu uvedený význam a
X znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce III kde
4
R a R mají svrchu uvedený význam.
(III) Reakce se provál při teplotě místnosti až teplotě 150 °ί, s výhodou při teplotě až 120 °C v inertním organ^^m rozpouštědl.e, popřípadě za přítomnosti činidly které váže kyselinu, například terciárního aminu jako triethylaminu, pyridinu, dimethylanilinu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, octanu sodného nebo přebytku sloučeniny obecného vzorce III.
Při použití činidla, které váže kyselinu, je možno užít sloučeninu obecného vzorce III také ve formě hydrochloridu.
Inertním organickým rozpouštědlem může být alkohol, jako ethanol, n-propanol, isopropadioxan nebo tetrahydrofuran, keton jako aceton, cyklohexanon, aromatické benzen nebo toluen, halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, 1,2-dichlorethan nebo chlorbenzen, může také jít o přebytek sloučeniny obecnol, ether, jako uhlovodíky, jako jako chloroform, ného vzorce III.
Výchozí látka obecného vzorce II je obvykle známá z literatury nebo je možno ji získat podle literárních údajů, například způsobem podle publikace A. M. Monro a další, J. Med. Chem. , , 255 ( 1963) reakcí 5,10-dihydro-llH-dibenzofb,e][j.,4]diazepin-ll-onu obecného vzorce IV:
(IV) s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V: O , II X - C - A - X (V) kde
-ve vzorci IV
2
R · a R mají svrchu uvedený význam
-ve vzorci V má svrchu uvedený význam a XÍ stejné nebo různé, znamenají atomy halogenu, s výhodou chloru nebo bromu, popřípadě za přítomnosti činidla, které váže halogenovodík.
Reakce se provádí s výhodou v inertním organickém rozpouštědle při vyšší teplotě.
Z rozpouštědel je možno užít aromatické uhlvoodíky, jako benzen, toluen, xylen, cyklické ethery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, ale také estery, například ethylester ethankyseliny.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce II je možno užit jako látek, které jsou schopné vázat halogenovodík, organické zásady čitan alkalického kovu, nebo v případě, ,že A znamená methylenovou skupinu nebo přímou kou vazbu, také terciární organické aminy, například triethylamin, Ν,Ν-dimethhlanňlin pyridin.
například uhhičitan alkalického kovu nebo hydrogenuhhichemicnebo
Získané ha loqenacylovanó produkty obecného vz^i^-ce II je možno užít při provádění podle vynálezu jako takové bez dalšího čištění.
způsobu (VI)
Je také možno postupovat tak, že se
b) uvede v reakci sloučenina obecného vzorce VI:
kde
R1 a R mají svrchu uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle, například alkoholu, jako ethanolu, n-propanolu, isopropanolu, ketonu jako acetonu, vysokovroucím etheru jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo aromatickém uhlovodíku jako benzenu nebo toluenu, s aminem obecného vzorce III
(III) kde
4
R a R mají svrchu uvedený význam, za zahřátí, například na teplotu varu reakční směsi, za vzniku odpovídajících sloučenin obec1 4 ného vzorce I, v němž zbytky R a R mají svrchu uvedený význam a A znamená ethylenovou skupinu.
Výchozí látky obecného vzorce VI jsou částečně známy a částečně je možno je získat známým zpsůobem tak, že se například uvedou v reakci svrchu uvedené látky obecného vzorce IV,
2 v němž R a R mají svrchu uvedený význam, s halogenidem kyseliny akrylové nebo se zahřeje sloučenina obecného vzorce II, v němž R1, R2 а X mají svrchu uvedený význam a A znamená ethylenovou skupinu v inertním organickém rozpouštědle, například vysokovroucím etheru jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu nebo v aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu za přítomnosti terciálního organického aminu jako triethylaminu, pyridinu nebo N,N-dimethyanilinu, s výhodou až na teplotu varu reakční směsi.
EliminaČní reakce na 5-akryloylové sloučeniny obecného vzorce VI probíhá jako vedlejší reakce také při prvním postupu, v němž jsou jako výchozí látky užity sloučeniny obecného vzorce II, v němž A znamená ethylenový zbytek a v případě, že se uvádí v reakci sloučeniny obecného vzorce IV s halogenacylhalogenidem obecného vzorce V, v němž A znamená ethylenový zbytek, při použití terciární base jako Činidla, které váže halogenovodík.
Sloučeniny obecného vzorce VI, které vznikají jako vedlejší produkt při výrobě výchozích látek obecného vzorce II, v němž A znamená ethylenový zbytek, nejenže neruší další reakci, nýbrž se účastní výroby sloučenin obecného vzorce I.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno známým způsobem převést působením anorganických nebo organických kyselin na soli, přijatelné z fyziologického hlediska.
Z kyselin je možno uvést například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, vinnou, ciťronovou, fumarovou, maleinovou, jantarovou nebo šřavelovou.
Vynález bude vysvětlen následujcími příklady.
Příklad 1 8-chlor-5,10-dihydro-5-[bis- P-hydrox^ttyUaměoacetyjJ-llH-dibenzo [b,^ [1, 4] diazepin-11-on 6,4 g (^,02 molu) e-chěr-^-chloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,ě] [l^JdjLazepě-ll-onu se zahřívá ve 200 ml chloroformu na teplotu varu a po kapkách se přidá 8,4 g (0,08 molu) diethanolaminu.
směs se míchá 2 hodiny při teplotě varu, pak se odpaří ve vakuu, odparek se krystalizovat z ccttonitoilu s přísadou aktivního uhlí. teoretického množství získá 3,4 g výsledné látky o teplotě
Reakční vaří s butylacetátem a pak se nechá Tímto způsobem se ve výtěžku 43,7 % tání 188 až 192 °C za rozkladu.
vypočteno 58,54 % nalezeno 58,32 %
C, 5,17 % H,
C, 4,85 % H,
10,78 % N, 9,09 % Cl;
10,69 % N, 9,18 % Cl.
Hydrochlorid:
8-chlor-5,i O-dihydro--5 [biis(0--yddooyethyllarninoacetyl]-1lH-dibenzoLb,e] £1,4] dězepě-H-onu se rozpust v 80 í1 ěo^opanoě za a ještě za tepla se přidá ml isoρr-panalového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 13 %. Po zchlazení se krystalický produkt oddělí filtrací za odsávání c nechá se překrystclnzovct ze 140 ml ethaná^ o koncentraci 93 %. Tímto způsobem se ve 4,6 g výsě^^o produktu o 7,8 g mo!.u) tání výtěžku 53,8 % teoretického množství získá celkem
225 až 226 °C za rozklaclu.
vypočteno 53,53 % C, 4,97 % H, nalezeno 53,79 % C, 4,79 % H,
9,86
9,83 » N, 16,63 % N, 16,34 % Cl;
% Cl.
Výchozí 8-chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzoCb,<] [l,4jdiazepin-llon je možno získat následujícím způsobem:
39,2 g (0,16 mol) AD-dihydro-l lH-dibenzoQtyej finj^čizepin-ll-onu se uvede v su^enzi ve 400 m1 ·x^enu, suspenze se zadívá na olejové lázni na 100 °^ přidá se 18,1 g (0,16 molu) chlarccehelchlaoidu c výsledná směs se míchá 3 Уadnoe při uvedené reakční teplotě.
Pak se po kapkách přidá ještě 9,04 g (0,08 mol) chloracetylchloridu, směs se ještě hodinu míchá při teplotě lázně 100 '°^ krystalicky produkt se po zchlazení odfitlruje za odsávání a suší se při teplotě místnosti. Surový produkt se nechá překrystalovat z 800 ml acetonitrilu a za přítomnosti aktivního uhlí (EPN).
Analogickým způsobem je možno reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce IV získat následující sloučeniny obecného vzorce II:
- při použití chloracetylchloridu v xylenu jako rozpouštědle je možno získat:
Б-сЬ^гасе^З-Б/Ю-^Ьус^о-МН-^гЬепго^Ь,ej [1,4] dnaztpno-llon, teptata ^oí 238,5 až 240 °C po kr^ta^a^ z iuhdlcceháhu,
- při použití cУlooacttdlcУl-rndu a toluenu jako rozpouštědla je možno získat:
247562 8
8-chlor-5-chloracetyl-5,lO-dihydro-lO-methyl-llH-dibenzofb,e] [1,4] diazepin-ll-on, t.t. 220 až 221,5 °C,
- při použití chloracetylchloridu v toluenu jako rozpouštědle je možno získat 5-chloracetyl-5,10-dihydro-10-methyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4^]diazepin-ll-on při teplotě tání 178,5 až 181 °C po překrystalování z acetonitrilu,
- při použití 3-chlorpropionylchloridu a toluenu jako rozpouštědla se získá:
8-chlor-5- (3-chlorpropionu)-5,10-dihydro-llH-dibenzofb,e] £1,4.1 diazepin-11-on o teplotě tání 223 až 225 °C,
-při použití 3-chlorpropionylchloridu jako rozpouštědla je možno získat:
8-chlor-5- (3-chlorpropionyl) -5,10-dihydro-10-methyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4.] diazepin-11-on o teplotě tání 163,5 až 166 °C,
- při použití 3-chlorpropionylchloridu a toluenu jako rozpouštědla je možno získat:
5-(3-chlorpropionyl)-5,10-dihydro-10-methyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4.] -diazepin-ll-on, o teplotě tání 181,5 až 182,5 °C,
- při použití 2-brompropionylchloridu v toluenu jako rozpouštědle je možno získat 5£(2-brom)propionylJ-8-chlor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,eJ [1,4) diazepin-ll-on o teplotě tání 268 až 269,5 °C a
- při použití 2-chlorpropionylchloridu v toluenu jako rozpouštědle je možno získat 5- (j2-chlor)propionylj-8-chlor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-on o teplotě tání 281 až 284 °C (za rozkladu).
Analogickým způsobem, avšak při teplotě místnosti, je možno získat následující sloučeniny:
- při použití přebytku fosgenu v ethylesteru ethankyseliny nebo v diox.u.íi »'/pouš- tědle je možno získat:
8-chlor-5-chlorkarbonyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,eJ I1,4}diazepin-11-on o teplotě tání 259 až 262 °C,
- při přebytku fosgenu v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle je možno získat:
5-chlorkarbonyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,c; i 1,4 diazepin-1Ion o teplotě tání 251 až 254 °C za rozkladu po krystalizaci z acetonu.
Příklad 2
8-chlor-5,10-dihydro-5- f2-/4 - [2-turanka rbony I ] - I -piporazi ny 1 / асе tyl/ -1 lll-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-ll-on
12,8 g (0,04 mol) 8-chlor-5-chloracety.1-5,1 0-di hydro-1 I H-d ihenzo| l>,e] | 1 , 4] diazepin-I I -onu se míchá ve 200 ml toluenu s 15,4 g (0,08 molu) 1- 2-furankarbony1 piporazinu 6 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Po zchlazení se přidá к reakční směsi 200 ml vody, směs se dobři· promíchá 1 p.ik :;< zfiltruje za odsávání. Zbytek na filtru se promyje vodou, smísí se s·· 100 ml ch 1010101 inu, protřepe se 100 ml vody a pak se odpaří ve vakuu.
Odparek se dvakrát protřepe chloroformem a pokaždé se chloroform odpaří ve vakuu, pak se přidá 20 ml isopropanolu, směs se 10 min zahřívá na parní lázni, krystalický produkt se po naočkování oddělí filtrací za odsávání a nechá se krystalovat z 200 ml isopropanolu s přísadou aktivního uhlí (CFO)
Tímto způsobem se ve výtěžku 67,8 % teoretického množství získá 12,6 g produktu o teplotě tání 190 až 193 °C.
Analýza pro: C24H21N4O4C1 vypočteno 62,00 % C, 4,55 % H, 12,05 % N, 7,63 % Cl; nalezeno 62,48 % C, 4,74 % H, 11,42 % N, 7,68 % Cl.
Hydrochlorid:
22 g (0,047 mol.) 8-chlor-5,10-dihydro-5-{2-/4[2-furankarbonylj-l-piperazinyl/acetyl)-llH-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-n-onu se rozpustí ve 350 ml isopropanolu za slabého zahřátí a po opatrném zchlazení se přidá 200 ml isopropanového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 19 %.
Po hodinovém stání se roztok odpaří ve vakuu do sucha, přidá se ještě isopropanol, roztok se opět odpaří a odparek se nechá krystalovat ze 100 ml n-propanolu s přísadou aktivního uhlí (CFO). Pak se produkt nechá ještě překrystalizovat z 50% ethanolu. Tímto způsobem se ve výtěžku 61,8 % teoretického množství získá 15,2 g produktu o teplotě tání 2°9 až 215 °C za rozkladu.
Analýza pro hydrát: C24H24N4°5C12 vypočteno 55,50 % C, 4,66 % H, 10,79 % N, 13,65 % Cl; nalezeno 54,99 % C, 4,93 % H, 11,37 % N, 13,70 % Cl.
Příklad 3 8-chlor-5,10-dihydro-5-/ £(N-rnorfolylkarbonylmethy1)aminoj acetyl/-lΙΗ-dibenzo Q>,e] fl,4]diazepin-ll-on .
6,4 g /0,°2 mol.u) 8-chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-llH-dit>enzo [b^] £1,4 diazepin-ll -onu se míchá ve 100 ml dichlorethanu s 14,4 g (0,08 molu) glycylmorfolidu a 10,0 g (1,00 mol) triethylaminu 3 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. V průběhu reakce vznikne určité množství disubstituovaného vedlejšího produktu.
Reakční směs se třikrát protřepe vždy s 50 ml vody, načež se protřepe ještě dvakrát vždy 10 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné vodou v poměru 1:1 a pak se oba kyselé roztoky slijí a alkalizují roztokem amoniaku.
Alkalický roztok se třikrát promyje vždy 50 ml chloroformu, chloroformové fáze se slijí, protřepou se 10 ml vody, pak se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha.
Hydrochlorid: ·
10,2 g svrchu uvedeného odparku se rozpustí ve 100 ml bezvodého acetonu, načež se za stálého míchání při teplotě místnosti přivádí plynný chlorovodík až do kyselé reakce, pak se ještě směs půl hodiny míchá, načež se výsledný krystalický produkt oddělí filtrací za odsávání, promyje se malým množstvím bezvodého acetonu a po vysušení se nechá krystalizovat z 96% ethanolu s přísadou aktivního uhlí (CFO). Tímto způsobem se ve výtěžku 32,1 % teoretic-
| 247562 | 10 |
| Analýza pro hydrát: | C21H24N4°5C12 |
| vypočteno 52,18 % C, | 4,79 % H, 11,59 % N, 14,66 % Cl, 3,73 % |
| nalezeno 51,76 « C, | 4,94 % H, 11,47 » N, 14,68 % Cl, 3,1 · » |
Příklad 4
8-chlor-5,10-dihydro-5- {|4~(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]acetyl}-llH-dibenzo[b,e] Ql,4jdiazepin-ll-on
6,4 g (0,02 mol) 8-chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-HH-dibenzo [b,e] £1,4]diazepin~1 bonu se míchá v 50 ml toluenu s 8,37 g 0,025 mol) N-(3r4,5-trimethoxybennooy)iperazinu a 2,53 g (0,0725 mol) triehyyaaminu 2 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Reakční směs se pak odpaří do sucha, přidá se 80 ml chloroformu, reakční směs se zahřívá do rozpuštění veškerého pevného produktu, chloroformová fáze se dvakrát protřepe vždy s 50 ml vody, čímž vznikne čirý roztok, který se extrahuje dvakrát vždy 20 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 2:1. Kyselé fáze se spojí, protřepou se 20 ml chloroformu, alkalizují se amoniakem zředěným v poměru 1:1 a pak se extrahují třikrát vždy 50 ml chloroformu.
Chloroformová fáze se protřepe s 20 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se povaří s 20 ml acetoniirilu a po zchlazení se krystaly odddlí filtrací za odsávání. Po usušení se krystaly rozpuutí v 50 ml isopropanolu, roztok se zahřeje a za tepla se přidá isopropanolový roztok kyseliny chlorovodíkové až do kyselé reakce, čímž dojde k rozpuštění veškerého produktu. Roztok se povaří s aktivním uhlím (CFO), povaří, zfiltruje a o^l^a^iř:í do sucha.
Odparek se ještě jednou povaří s ^©propano^ma po zchlazení se hydrochlorid oddělí filtrací za odsávání. Tímto způsobem se ve výtěžku 41,7 % teoretického mnoožtví získá celkem
| 5,24 g výsledného produktu o teplotě tání | 236 | °C za | rozkladu | ||
| Annlýza pro hydrát: C2gH33N4°7 | jCl | ||||
| vypočteno 55,42 % C, 5,29 « H, | 8,91 % | N, | 11,45 | % | Cl |
| H2O: (1,5 mol) 4,4 % | |||||
| nalezeno 55,07 % C, 5,33 % H, | 8,21 % | N, | 11,20 | % | Cl, |
H2O: (1,5 mol) 4,5 %
Příklad 5
5,10-УИ^го-5-[Ы2- (SdhyXroxhethyЪamiacecetyí] -1 lH-ei.0enbo j, e] [1,4] diazepin-ll-on
5,73 g (0,02 mol) 5-chloracetsl~5,10-dihydro-llHddbbonzo[b,e] [1,4] diazepin-ll-onu a
100 ml chlorofomu se zahřívá na teplotu varu, v průběhu 1 hodiny se po kapkách přidá 8,44 g (0,08 molu) diethanolamiou a malé mnnžžtví chloroformu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě varu. Po zchlazení se chloroformová fáze protřepe s 20 ml roztoku hydrogennuiíčitanu sodného ve vodě (2 g hydrogeeoUličitaou na 50 ml vody) a roztok se pak ještě protřepe dvakrát vždy 10 ml a jednou 5 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 1:2.
. Kyyelé fáze se spooí a vlijí do 50 ml amooiaku, zředěného v poměru 1:1. Alkalické roztoky se extrahuj třikrát 50 ml chloroformu, chloroformová fáze se spc^o^í, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se smísí s 10 ml isopropanolu, zahřátím se získá roztok, který se naočkuje a výsledné krystaly se odddlí filtrací za odsávání. Pak se produkt nechá krystalizovat z 35 ml řceeož0irilu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 25,3 % teoret^kého mnnožtví získá 1,8 g výsledného produktu o teplotě tání 144 °C za rozkladu.
vypočteno 64,21 nalezeno 64,65 % C, 5,96 % H, 11,82 % N; % C, 6,12 % H, 11,82 % N
Hydrochlorid:
5,10^ИуУго-5- [bis- (4-hydrooyjehljlaminnccetyj'J->10H-dibenzo[b,eJ [1,4]riazepit-0l-otu se rozpustí za zahhátí ve 210 ml iscpocpatolu. Po zchlazení sep řidá za míchání 7 ml isopropano0ového roztoku kyseliny chlorovodíkové o konccetraci 19 % a pak ještě 35 ml etheru, načež se reakční směs nechá stát 12 hodin a pak se krystalický produkt cdddlí filtrací a usuší se v e^sikátoru.
g (0,015 mol)
Surový produkt se nechá překrystalizovat z 60 ml meehaanCospřísadou aktivního uhlí (CFO) . Tímto způsobem se ve výtěžku 39,5 % teoretického mnnCžtví získá 2,99 g produktu o teplotě tání 211 až 214 °c (za rozkladu).
Analýza pro: ci9H22N3°4C1 vypočteno nalezeno
58,24 % C, 5,66 %
58,23 % C, 5,73 %
H, 10,72 % N, 9,05 % c|; H, 11,01 % N, 9,15 % Cl příklad
5,10iyihydro-5-^2-/4-^2-fukanko^onyl] -^piperazin jiaacejyl--l Wddibenzc^,^ [1/4] diazepío-00-oo
5,8 g (0,02 mol) 5-chlooahetyl-5,10-dlhyroo-01H-dibetlzo[b,e] [1 ,<] riazepio-0l-oos, 100 ml chloroformu a 7,2 g (0,04 mol) 1- 2-furankarbonyl piperazinu se zahřívá 7 hodin za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po skončené reakci se zchlazená reakční směs dvakrát protřepe vždy s 30 ml vody, pak dvakrát s 10 ml a jednou s 5 ml kyseliny kové, zředěné v poměru 1:1.
chlcrcvodíKyyelé fáze se slijí, promyjí se 30 ml chlorofoímu a pak se vlijí do 100 am^o^naku, zředěného v poměru 1:1, čímž se vysráží clejcvitý produkt, který se ké vodné fáze smísí s 50 ml chlorofomu.
ml po roztoku slití alkalicVodná alkalická fáze se prctřepe ještě dvakrát vždy s 50 ml hllcocfoomu/ pak se chloroformové fáze spoóí, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se odpaří do sucha. Odparek se vaří s 20 ml toluenu, vzniklé krystaly se po zchlazení odddlí filtrací za odsávání a nechají se znovu krystalovat se 110 ml ethanolu o konccenraci 96 % s přísadou aktivního uhlí (CFO).
Tímto způsobem se ve výtěžku 44,2 % teoretčckého mnoCžtví získá 3,8 g, výsledného produktu o teplotě tání 230 až 233 °c.
Analýza pro: C24H22N4O4 vypočteno 66,97 % C, 5,15 % H, 13,02 % N; nalezeno 6,54 % C, 5,19 « H, 12,33 % N
Hydrochlorid g (0,023 mol) 5,10-dihldroc5--2-/44[2-ffuoankabonyl]ll-ppppeaainnl/acetyl}-l.lH-dibenzo|[b,e] [1,4]diazepin-ll-onu se rozpuutí v 675 ml isopoopanolu, roztok se vaří 15 minut s aktivním uhlím (CFO), odpaří se do sucha a ještě za horka se přidá 10 ml isopropaoclovélo roztoku kyseliny chlorovodíkové o konceetraci přibližně 19 %. ‘ Po zchlazení krystalizuje hydrcchlorid s jedním molem vody.
Analýza pro hydrát: C24H25N4O5CI vypočteno 59,44 % C, 5,20 % H, 11,55 % N, 7,31 % Cl,
H2Os 3,7 % nalezeno 59,08 % C, 5,38 % H, 11,03 % N, 7,17 % Cl,
HjO: 3,4 %
Příklad 7
5,10hyihodro-5-[bis-(2-hydroxyyehyy)aminnocetyy]-10“methyl-llH“dibenzo[b,e] [1,J diazepin-11-on
6,02 g (0,02 mol) 5-chloracetyl-5,10-di'hydiO-100-^1^1--^--^6^0^,6.^1,4] diczepin-11-onu se zahřívá ve 100 ml 1,2-diehl-r·tthcau na teplotu varu pod zpětným chladičem, přičemž se pomalu po kapkách přidává 8,44 g (0,08 molu) diethanolaminu a pak se reakční směs míchá ještě 4 hodiny pod zpětným chladičem při teplotě varu.
Po zchlazení se směs protřepe se 30 ml roztoku hydiogeenUličitaau sodného o konacearaci 10 %, pak dvakrát vždy s 10 ml a jednou s 5 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 1:1 a kyselé fáze se spoj a promyjí se 30 ml chloroformu.
Ke kyselým fázím se přidá 100 ml roztoku amoniaku, zředěného v poměru 1:1, směs se třikrát promyje vždy 30 ml chlorofoímu, chloroformové fáze se spoOÍ, vyi^i^í^:í se síranem sodným a ve vakuu se odpaří do sucha.
Odparek se rozpustí v 30 ml bezvodého acetonu a roztokem se nechá procházet plynný chlorovodík až do kyselé reakce. Vysráží se olejovitý produkt, který po povaření začne krystalizovat. HyУiO-Clorid se nechá překrystcl-vat ze 40 ml et^hanolu o konacearaci 96 % s přísadou aktivního uhlí (CFO) a pak se suší při teplotě 100 °C a tlaku 133 Pa. Tímto způsobem se ve výtěžku 49,3 % teoretického mun^^í získá 4,0 g výsledného produktu' o teplotě tání 196 až 199 °C za rozkladu.
Annlýza pro: C20H24N3°4C1 vypočteno 59,19 % C, 5,96 % H, 10,35 % N, 8,74 » Cl;
nalezeno 59,33 % C, 5,97 % H, 10,42 % N, 8,70 % Cl.
Příklad 8 '
8^11^-5,00-iihyir--5-Qbir-(2-hyir-yyethyl)cmiaoacetylJ-10-methyl-lHHidiean-o^b, e][0,4]dicoepin-ll--a .
6,7 g (0,02 moo) 8-cClo--5-cClo-accety-δ,10odihyУir-l0-methhj-olH-dibenzo-b,ee| Ll,,0 H^epin-ll-on a 100 ml chloroformu se za stálého míchání zahřeje na teplotu varu a pak se pomádu po kapkách přidá 8,44 g (0,08 molu) diethanolaminu v 5 ml chloroformu.
Reakční směs se 7 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, apak se reakční směs zchladí, dvakrát se promyje vždy 50 ml vody,.ehlorofomюvá fáze se extrahuje dvakrát vždy 10 ml c jednou 5 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 1:1, kyselé fáze se slijí, extrahují se 50 ml chloroformu, smísí se se 100 ml roztoku am>oiaku, zředěného v poměru 1:1 c promyší se třikrát vždy 50 ml chloroformu, čímž vysrážený produkt opět přejde do roztoku.
Chloroformové fáze se slijí, prom^ýjí se 50 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpad do sucha ve vakuu.
Odparek se rozpustí za zahřátí ve 30 ml is-pr,opcnolu, roztok se opět zchladí a pak se roztokem nechá procházet plynný chlorovodík až do kyselé reakce. Vysráží se olejovitý produkt, který po povaření krystalizuje. Tento produkt se oddělí filtrací za odsávání a usuší se při teplotě místnosti. Tímto způsobem se ve výtěžku 70,4 % teoretického množství získá 6,2 g výsledného produktu o teplotě tání 127 až 150 °C (za rozkladu).
Analýza pro: C20H23N3°4C^2 vypočteno 54,56 % C, 5,27 % H, 9,54 % N, 16,10 % Cl;
nalezeno 54,43 % C, 6,01 % H, 9,03 % N? 15,48 % Cl.
Příklad 9
8-chlor-5,10-dihydro-5-[bis- (2-hydroxyethyl) aminokarbonyl] -HH-dibenzo [b,e] [1,4j diazepin-11-on
12,3 g (0,04 mol) 8-chlor-5-chlorkarbonyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1-on (teplota tání 257 až 260 °C) a 4,0 g (0,04 molu) triethylaminu se zahřívá ve 200 ml chloroformu za stálého míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se v průběhu 1/2 hodiny po kapkách přidá 5,3 g (0,05 molu) diethanolaminu.
Pak se reakční směs míchá ještě půl hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí, chloroformový roztok se promyje 100 ml vody, krátce se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za sucha. Získaný odparek se nechá překrystalovat z 20 ml isopropanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 66,9 % teoretického množství získá 9,7 g výsledného produktu o teplotě tání 190 až 195 °C za rozkladu.
Analýza pro: C-gH-gN^O-Cl vypočteno 57,60 % C, 4,83 % H, 11,18 % N, 9,44 % Cl;
nalezeno 58,90 % C, 4,91 % H, 11,37 % N, 9,45 % Cl.
Příklad 10
8-chlor-5,10-dihydro-5-/3-[bis-(2-hydroxyethyl)amino] propionyl/-llH-dibenzo[b,e] f1,4]diazepin-11-on
40,2 g (0,12 mol) 8-chlor-5-chlorpropionyl-5,10-dihydro-lΙΗ-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11-onu a 27,4 g (0,26 mol) diethanolaminu se míchá ve 300 ml chloroformu 6 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se vysrážený diethanolaminhydrochlorid oddělí, chloroformová fáze se odpaří ve vakuu do sucha a odparek se dělí mezi 300 ml chloroformu a 200 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 1:2 a kyselá fáze se oddělí.
Po podlití kyselé fáze 300 ml chloroformu se pH upraví na hodnotu 10 amoniakovým roztokem, zředěným v poměru 1:1, směs se protřepe, chloroformová fáze se oddělí a krátce se vysuší síranem sodným. Po určité době se výsledný produkt vysráží. Surový výtěžek je 58 % teoretického množství, tj. 28,1 g. Teplota tání 164 až 168 °C.
Produkt se nechá překrystalizovat ze 750 ml acetonitrilu s aktivním uhlím (CFO).
Výsledný produkt je ještě znečištěn akryloylovou sloučeninou. Výtěžek je 39,4 % teoretického množství, tj. 19,1 q, produkt mát eplotu téní 165 až 171 °C.
Hydrochlorid:
g (0,0 35 mol) 8-chlor-5, :n-dihyd: o-5-/3-^bis-(2-hydroxyethyl)amino]propionyl/-!1H247562
-dibenzo^b,e] £1,4j diazepin-ll-onu se rozpustí ve vroucm isopropanolu v množství 200 ml a po zchlazení se přidává 150 ml isopropanolového roztoku kyseliny soln· aS do kyselé reakce. Roztok se o^]^£^is.í ve vakuu do sucha, třikrát po sobě se přidá vždy 10 ml isopropanolu a produkt se opět odpaří do sucha, přidá se ještě 15 ml isopropanolu, roztok se povaří na parní lázni, krystalický produkt se po zchlazení odděěí filtrací za odsávání a suší při teplotě míítnossi,
Hyydoodorid se nechá překrystalizovat ze 100 ml alkoholu o konccntraci 96 % s přísadou aktivního uhlí (CFO). Tímto způsobem se ve výtěžku 34,6 % teoretčckého опп^^1 získá 5,3 g výsledné látky o teplotě tání 176 aS 186 °C za rozkladu.
Annlýza pro C20H23N3°4C12 vypočteno 54,56 % C, 5,27 % H, 9,54 % N, 16,10 % Cl; nalezeno 54,58 % C, 5,44 % H, 10,22 % N, 16,26 % Cl.
Příklad 11
8-chlor-5,10-dihdyro-5-{2- (4- [i-furanl^k^a^l^c^nnyJ-l^-piperazi^nyl/^K^i^c^pi^c^nylJ^-lH^-^dlb^ť^r^z^o£b,ej [1,4] ěiazeρin-ll-nn
12,2 g (0,04 mol) 5-(2-brnm-prroionnУ)-8-chtor-5,10-ditydrn-lHH-dibnnzoQb,ej [1,4] diazepin-11-onu, 17,2 g (0,04 mol) 1-[2-0urankarbonyl]pipnruzintyěrochl(-ridu a 16 g (0,16 mol) triethylaminu se míchá ve 200 ml di^oxanu 8 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem, pak se přidá ještě 4,4 g (0,01 molu) 1- 2-fur^a^nkar^bonyl piperazinhyěrnchlnridu a 1,0 g (0,01 mol) trietyyaaminu a směs se znovu míchá ještě 8 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Pak se dioxan ndděsSiluje ve vakuu, přidá se 200 ml chloroformu a 100 ml vody, směs se promíchá, fáze se odddlí a chloroformová fáze se protřepe se 100 ml kyseliny chlorovodíkové v poměru 2:1 a pak 50 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 1:2.
Kyyelé fáze se slijí, podvvství se chlorooormem, pH se nastaví na hodnotu 9 za stálého míchání a chlazení koncentrovaným roztokem am^i^í.aku, chloroformová fáze se odddlí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu do sucha.
Odparek se zahřívá na parní lázni s 10 ml isoprOpanolu, nechá se krystalovat, krystaly se odddlí filtrací za odsávání, promni se malým m^c^o^s^^tví^m isnprnpannlu a suší při teplotě ríítnonSi. Surový produkt se povaří s 40 ml acetorntrilu a suší při teplotě rístnonti.
Tímto způsobem se ve výtěSku 38,1 % teoret^kého mostv! získá 7,3 g produktu o teplotě tání 238 aS 244 °C za rozkladu.
Analýza pro: C25H23N4°2C1 ' vypočteno 62,70 % C, 4,84 % H, 10,87 % N, 7,40 % Cl; nalezeno 62,10 % C, 5,15 % H, 11,45 % N, 7,40 % Cl.
HyУěoohtorid:
22,7 g (0,047 mol) 8-с1^ог-5,10-dityУěOn-5{2--4-|'_2-furankkaronnlJ---pipreazinyУ/ponpinnylI-llH-dibenzo^fe] Q^jdiazepin-ll-onu se uvede do suspenze ve 200 ml isopropanolu, přidá se 200 ml isopoopanol-)vétn roztoku kyseliny chlorovodíkové o konnennraci 19 % a směs se půl h^iny zahřívá na voyní lázni.
Oypamk se oddděí., Roztok se znovu odpaří ve vakuu do sucha, olejov^itý odparek se smísí s 20 ml isoprnpanolu, odpaří se ve vakuu do sucha, přidá se 20 ml absolutního ethanol a roztok se znovu odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se nechá krystalizovat s 175 ml isoponpunolu o konneenraci 60 % s přísadou aktivního uhlí (CFO) a pak se znovu odapří do sucha.
Tímto způsobem se ve výtěžku 25 % teoretického množství získá celkem 6,2 g produktu o teplotě tání 212 °C za rozkladu.
Analýza pro hemihydrát: C25H25N4°4 5C12 vypočteno 57,26 % C, 4,81 % H, 10,68 % N, 13,52 % Cl, 3,40 % H2O (0,5 molu); nalezeno 57,23 % C, 5,02 % H, 10,73 % N, 12,38 % Cl, 2,50 % H20 (0,5 molu).
V případě, že se matečný louh po překrystalování smísí s 500 ml isopropanolu, vykrystalizuje znovu hydrochlorid, krystaly se oddělí filtrací za odsávání a usuší se stejně jako svrchu.
Výtěžek je 12,1 % teoretického množství, tj. 3,0 g produktu o teplotě tání 224 až 231 °C za rozkladu.
Analýza pro hemihydrát: C25H25N4°4 5C12 vypočteno 57,26 % C, 4,81 % H, 10,68 % N, 13,52 % Cl; nalezeno 57,51 % C, 4,74 % H, 10,49 % N, 13,41 % Cl.
Příklad 12
8-chlor-5,10-dihydro-5-{/4- [,2-furankarbonyl] piperazin-l-yl/acetylj--10-methyl-llH-dibenzo[Ь,е][Ь <) diazepin-11-on
6#7 g (0,02 mol) 8-chlor-5-chloracetyl-5,10-dihydro-10-methyl-llH-dibenzo [b,e] [l,4jdiazepin-ll-onu, 8,8 g (0,04 mol) 1-[2-furankarbonyl]piperazinhydrochloridu a 6,0 g (0,06 mol) triethylaminu se 7 hodin míchá v 70 ml chloroformu pod zpětným chladičem.
Ke zchlazenému reakčnímu roztoku se přidá 100 ml vody, směs se dobře promíchá, fáze se oddělí a chloroformová fáze se extrahuje 100 ml kyseliny chlorovodíkové, zředěné v poměru 100:1. Ke kyselé fázi se přidá 100 ml chloroformu a 140 ml roztoku amoniaku, zředěného v poměru 1:1, směs se dobře promíchá, oddělená chloroformová fáze se vysuší síranem sodným a ve vakuu se odpaří do sucha.
Odparek se povaří s 10 ml isopropanolu, pevný produkt se oddělí filtrací za odsávání, usuší se při teplotě místnosti a nechá se krystalizovat z absolutního alkoholu s přísadou aktivního uhlí (CFO).
Tímto způsobem se ve výtěžku 56,01 % teoretického množství získá 5,4 g produktu o teplotě tání 189 až 194 °C za rozkladu.
Analýza pro: C25H23N4°4C1 vypočteno 62,70 % C, 4,84 % H, 11,70 % N, 7,40 % Cl; nalezeno 62,33 % C, 4,89 % H, 11,43 % N, 7,61 % Cl.
Hydrochlorid:
8-chlor-5,10-dihydro-5-//4-[2-furankarbonyl]-1-piperazinyl/acetylJ14,4 g (0,03 mol)
-10-methyl-llH-dibenzo[b,ě| [1,4] diazepin-11-onu se uvede do suspenze v 80 ml isopropanolu a přidá se 100 ml isopropanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 19 %.
Pak se směs lehce zahřeje, přičemž se base úplně rozpustí. Roztok se odpaří ve vakuu do sucha, odparek se povaří s alkoholem, čímž dojde ke krystalizací olejovitého pevného produktu. Odparek se znovu rozpustí v isopropanolu a hydrochlorid se vysráží přidáním 500 ml etheru.
Krystalický podíl se oddělí za odsávání, vysuší se hydroxidem sodným v exsikátoru ve vodním vakuu a pak se suší ještě 8 hodin kysličníkem fosforenným při tlaku 166 Pa. Tímto způsobem se ve výtěžku 72,3 % teoretčckého množství získá celkem 11,4 g produktu o teplotě tání 100 °C/160 až 169 °C za rozkladu.
Annlýza pro hydrát: C25H25N 4°4 ^Clj vypočteno 57,26 % C, 4,81 % H, 10,68 % N, 13,73 % CL, 1,72 % H2O (0,5 m^o);
nalezeno 57,43 % C, 5,04 % H, 10,48 % N, 13,53 % CL, 2,40 % H2O.
Obdobným způsobem jako v příkladu 1 až 12 je možno získat také látky, uvedené v následující tabulce:
Tabulka
Příklad R1 R2 R3 R4 A Teplota tání Výtěžek %
| 13 | cl | H | -CHj -l^OH -CH2“ | 161-162,5 °C (butylacetát) H^S^dr^oC^lc^j^JÍd: 24-4,5 až 246 °C (za rozkladu) | 59,7 |
| 14 | cl | H | -H -l2H4OH -CH2- | 134-139 °C (za rozkladu) (isopropanol) HyLdroClooid: 252,5 až 255 °C (za rozkladu) | 49,6 |
| 15 | CL | H | -CH -lH 2 - | 120 °C (za rozkladu) | 54,2 |
| -СН^СО-М^__/0 | (ethylester ethankyseliny) HyУdУžClorid: 204 °C (za rozkladu) | ||||
| 16 | CL | H | -CH2- 0 | HyУdУžClorid: 222 °C (za rozkladu) | 36 |
| (absolutní ethanol) | |||||
| 17 | CL | H | H -CH2CH2NH-C-CH2 -CH2- | HyУdУžClorid: | 58,9 |
| 0 | 223 až 226 °C (za rozkladu) (isopropanol) | ||||
| 18 | CL | H | -l2H4OH -l2H4OH -CH(CH3)- | 167 až 170 °C (isopropanol) | 7,4 |
| 19 | H | H | -C^-C^CO-N^^O-CH^ | 172,5 až 177 °C (isopropanol) | 57,6 |
| HySdУžClorid: 190 °C (za rozkladu) | |||||
| 20 | H | -CH | (161 °l) 166 až 170 °C (isopropanol) HHSdroClyrid: | 65,2 | |
| O Oř |
160 °C (za rozkladu)
Příklad 21 -.
5,10-dihydro-5-[bis-(2-hydroxyethyl)aminoacetylJ-llH-dibenzo[b,eJ [1,4]diazepin-11-on.HCl g (0,16 mol) 5-chloracetyl55,10-dihydro-llH5dibeozo[b,e] [1,4]diazepin-ll-aou, 200 ml dimethylOormamidu a 33,76 g (0,32 mol) diethanolaminu se ‘ míchá 8 hodin při teplotě místooati a pak se při téže teplotě oechá 12 hodio stát. Pak se k reakčiií sm^s^:L přidá 1 g aktivoího uhlí (CFO), směs se hodiou míchá při teplotě místnoosi, - . uhlí se oddiltruje za odsávání a roztok se odpaří ve vakuu do sucha.
Kapaloý odparek se smísí s 200 ml chloroformu, směs se protřepe s 20 ml vody a zoovu odpaří. Přidá se 200 ml acetoou a pak se přidá ještě čerstvě připraveoý acetooový ooztok kyselioy chlorovodíkové oebo 15 ml koncentoovaoé kyselioy chlorovodíkové až do kyselé reakce.
Nejprve vzoikoe olejovitá hmooa, ta však pomalu krystalizuje. Tímto způsobem se ve výtěžku 86,1 % teoretického neoživí získá 54 g surového produktu. Tento surový produkt se odddlí filtrací za odsávání, promyje se acetonem, pak se rozpustí ve 12 až 13násobnér micoství mthaoolu, roztok se půl hodioy zahřívá s 5 g aktivoíha uhlí (CFO), pak se zfiltruje za odsávád, odpaří oa 1/3 objemu a přidá se 200 ml acetoou.
Kryysalický produkt se ještě jernou rozpuutí v 15aátabaér rno0ství metanolu, zoovu se zahřeje s 2,5 g aktivoíha uhlí (CFO), zoovu se zfiltruje za odsávání, odpaří oa 1/3 objemu a krystalický produkt se oddiltruje za odsávání.
Pak se produkt ještě povaří s pětCnáaobn^m nožstvím acetoou. Tímto způsobem se ve výtěžku 69,4 % teoretického rnoažtví získá 43,5 g produktu o teplotě táoí 208 °C za rozkladu.
Příklad 22
a) 5-acrdlayl585Chlaol-5,10-rihyrr·a5 11H5ribtcza (b,e] [1M.] riazepic-ll-ac
17,1 g (0,051 mol) 8-chlar555chlarprapiacyl-5,10-dihydra-llH5dibenzo[b,€] [1,4] riaztpio5 i11ioou a 6 g (0,06 mal) trtetdyaaricu se míchá v 750 ml absalutdho ethaoolu 6,5 hodioy za současoého zahřívád oa teplotu varu pod zpětným chladičem.
Pak se čirý roztok odpaří ve vakuu do sucha,- odparek se rozetře se 100 ml vody, - zfiltruje za odsávání, poomyje se ještě - 100 ml vody a usuší při teplotě 80 °C. Surový produkt se oechá překrystalovat -ze 150 ml abse^^ího tthacalu. Výtěžek je 9 g, což je 59,1 % teoretické- . ho mwožtví, teplota tád je 204 až 207 °C.
Analýza pro C-6H--N2C1:
vypočteooí C 64,33 %, H 3,71 %, N 9,38 », Cl. 11,87 %, oaleztna: C 64,10 %, H 3,70 %, N 9,34 %, CL 12,30 %.
b) 8-chl°r-5,10-dihydrc-5-3-[bit5(2-hydroxyethyl)arincЗ prapionyl/-llH-dibenza[b,t] Q,4~riazepin-lL-ac
5,3 g (0,02 mol) 5-acrylayl-8-chlar-5,10-dihydro-llH-dibeozo[b,e] [l,4|riazepic-ll-onu se při teplotě místnooti rozpuutí za míchání ve 25 ml Г-г6^у1 farmami^, přidají se 4 kapky kθncentravaoé kyseli-oy octové a pak ještě 2,32 g (0,22 mol) diethanalarics v 10 ml dim^e;h]^lfooaridu.
směs se míchá 8 hodio při teplotě ms^t^l^(^at:i a pak se odpaří ve vakuu. K olejovatému zbytku se přidá 25 ml chloroformu, směs se povvří, oechá se stát 3 hadiay a pak se pevoý produkt oddiltruje za odsávání. Tento produkt se oechá překrystalovat z 95 ml acetončtrilu s 10 í aktivcíha uhlí.
247562 18
Výtěžek je 3,5 g, t j. přibližně 43,3 % teoretického množství, teplota tání je 150 až
159 °C.
Analýza pro C20H22N3C1! vypočteno: C 59,48 %, H 5,49 %, N 10,40 %,
Cl 8,78 %, nalezeno:
C 59,06 %, H 5,80 %, N 10,40 %, Cl 8,90 %.
Claims (12)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Nové 5-substituované 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e]fl,4jdiazepin-11-ony obecného vzorce I kdeR znamená atom vodíku nebo atom chloru,R znamená atom vodíku nebo methyl,R3 znamená atom vodíku, methyl nebo 2-hydroxyethyl,R znamená 2-hydroxyethyl, N-morfolylkarbonylmethyl nebo 2-acetylaminoethyl nebo3 4 mohou substituenty R a R spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit piperazinový zbytek, který je na iminoskupině substituován 2-furankarbonylovým, acetylovým nebo 3,4,5-trimethoxybenzoylovým zbytkem aA znamená skupinu vzorce -CH2-, -CH2- CH2~ nebo -CH(CH3> nebo přímou chemickou vazbu, a jejich soli.
- 2. Způsob výroby nových 5-substituovaných 5,10-dihydro-llH-dibenzorb,e] Г1,41 diazepin-111 2 3 4 '*u-onů podle bodu 1 obecného vzorce I, kde R , R , R , R a A mají význam uvedený svrchu, jakož i solí těchto sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami, přijatelných z fyziologického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 5,10-dihydro-5-halogenacyl-llH-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-1Ion obecného vzorce II (II) kde (III) kde1 2 .R , R a A mají svrchu uvedený význam a znamená atom halogenu, s aminem obecného vzorce III kde
- 3 4 R a R mají načež se výsledný sůl s kyselinou.svrchu uvedený význam, produkt popřípadě převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou3. Způsob výroby sloučenin podle bodu 1 obecného -CH2-CH2-, a ostatní substituenty mají význam uvedený v reakci sloučenina obecného vzorce VI vzorce I, v němž A znamená skupinu svrchu, vyznačující se tím, že se uvede kde1 2R a R mají s aminem obecného načež se výsledný sůl s kyselinou.0=C-CH=CH2 svrchu uvedený význam, vzorce III ve svrchu uvedeném významu, produkt
- 4. Způsob podle bodu kém rozpouštědle.(VI) popřípadě převede na svou z farmaceutického hlediska přijatelnou2 a 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organic2 a 4, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny obecného vzorceII se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím hydrochloridem se provádí při teplotě místnosti až teplotě 150 °C,. s výhodou při teplotě 50 až 120 °C.
- 5. Způsob podle bodu
- 6. Způsob podle bodů 2, 4 a 5, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla při reakci sloučenin obecných vzorců II a III nebo jejich hydrochloridů použije alkohol jako ethanol, n-propanol, isopropanol, ether jako dioxan nebo tetrahydrofuran, keton jako aceton nebo cyklohexanon, aromatický uhlovodík jako benzen nebo toluen nebo halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky jako chloroform, 1,2-dichlorethan nebo chlorbenzen.
- 7. Způsob přebytek aminu podle bodů 2 a 4 až 6, obecného vzorce III.vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla užije
- 8. Způsob podle obecných vzorců II a bodů 2 a 4 až 7,III provádí za vyznačující se tím, že přítomnosti sloučeniny, se reakce mezi sloučeninami která váže kyselinu.bodu 2 a 4 až 8, vyznačující se tím, že se jako sloučenina, která váže
- 9. Způsob podle kyselinu, užije uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu.
- 10. Způsob podle bodů 2 a 4 až 8, vyznačující, se tím, že se jako sloučenina, která váže kyselinu, užije terciární amin jako triehhyaamin, pyridin nebo Ν,Ν-ddmmthhylnálin.
- 11. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznnačuící se tím, že se při reakci sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce III užije jako indiferentní organické rozpouštědlo alkohol, jako ethanol, n-propanol, nebo isopropanol, keton jako aceton nebo cyklohexanon, vysokovroucí ethery jako dioxan nebo tttratydrofurna nebo arommtické uhlovodíky jako benzen nebo toluen.
- 12. Způsob podle bodů 3, 4 a 11, se tím, že se reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VI a aminy obecného vzorce III provádí při vyšší teplotě, s výhodou až teplotě varu reakční smměi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD83255766A DD236731B3 (de) | 1983-10-19 | 1983-10-19 | Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247562B1 true CS247562B1 (en) | 1987-01-15 |
Family
ID=5551179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847923A CS247562B1 (en) | 1983-10-19 | 1984-10-18 | New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0139627B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60172972A (cs) |
| AT (1) | ATE63743T1 (cs) |
| CS (1) | CS247562B1 (cs) |
| DD (1) | DD236731B3 (cs) |
| DE (1) | DE3484611D1 (cs) |
| HU (1) | HU192876B (cs) |
| SU (1) | SU1364623A1 (cs) |
| YU (1) | YU45668B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3421133A1 (de) * | 1984-06-07 | 1985-12-12 | Philips Patentverwaltung | Schaltungsanordnung zur versorgung der regel- und steuereinrichtung eines geregelten gleichspannungswandlers |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4931436A (en) * | 1988-08-09 | 1990-06-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| DE4117123A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Dresden Arzneimittel | Neue 5-aminoacyl-5,10-dihydro-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI49509C (fi) * | 1968-08-20 | 1975-07-10 | Thomae Gmbh Dr K | Menetelmä farmakologisesti vaikuttavien 5-asemaan substituoitujen 5,10 -dihydro-11H-dibentso/b,e//1,4/deatsepiini-11-onien ja niiden suolojen valmistamiseksi. |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| US3727046A (en) * | 1971-01-04 | 1973-04-10 | D Woods | Vehicle travel speed control and monitoring method and apparatus |
| JPS4913192A (cs) * | 1972-06-01 | 1974-02-05 | ||
| DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
-
1983
- 1983-10-19 DD DD83255766A patent/DD236731B3/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-09 EP EP84890185A patent/EP0139627B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-09 DE DE8484890185T patent/DE3484611D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-09 AT AT84890185T patent/ATE63743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-15 YU YU175484A patent/YU45668B/sh unknown
- 1984-10-15 HU HU843852A patent/HU192876B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-18 CS CS847923A patent/CS247562B1/cs unknown
- 1984-10-19 SU SU843804098A patent/SU1364623A1/ru active
- 1984-10-19 JP JP59220339A patent/JPS60172972A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD236731A1 (de) | 1986-06-18 |
| DD236731B3 (de) | 1992-12-10 |
| EP0139627A1 (de) | 1985-05-02 |
| HU192876B (en) | 1987-07-28 |
| HUT37131A (en) | 1985-11-28 |
| DE3484611D1 (de) | 1991-06-27 |
| EP0139627B1 (de) | 1991-05-22 |
| YU45668B (sh) | 1992-07-20 |
| ATE63743T1 (de) | 1991-06-15 |
| JPS60172972A (ja) | 1985-09-06 |
| JPH0440348B2 (cs) | 1992-07-02 |
| YU175484A (en) | 1987-08-31 |
| SU1364623A1 (ru) | 1988-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| DK174434B1 (da) | Propenonoximethere og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske midler indeholdende dem samt mellem produkter til brug ved fremgangsmåden | |
| NO162795B (no) | Elektrode, festet og stabilisert ved hjelp av undertrykk. | |
| PL69767B1 (en) | 11-substituted 5 11-dihydro-6h-pyrido(2 3-b)(1 4)benzodiazepin-6-ones [us3660380a] | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| FI69833B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade heterocykliska bensamider | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| CS247562B1 (en) | New substituted 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4)-diazepin-11-ons and method of their production | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US2694705A (en) | Nx c c ox a a | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| JPS58128384A (ja) | ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物 | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| US3721739A (en) | Imidazolidinone derivatives in a composition and method for producing c.n.s.depressant effects | |
| PL69663B1 (cs) | ||
| CS241064B2 (en) | Method of n-substituted nicotinamide's 1-oxide and its salts production | |
| NL8201969A (nl) | 1-aminoderivaten van 1-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding. | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| NO127447B (cs) | ||
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| JPS62212386A (ja) | ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体 | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them |