DK157872B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade Download PDFInfo
- Publication number
- DK157872B DK157872B DK001582A DK1582A DK157872B DK 157872 B DK157872 B DK 157872B DK 001582 A DK001582 A DK 001582A DK 1582 A DK1582 A DK 1582A DK 157872 B DK157872 B DK 157872B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- methyl
- general formula
- ethyl
- thieno
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
DK 157872 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede thienobenzodiazepinoner samt andre substituerede thienobenzodiazepinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden.
5 De forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes i den farmaceutiske industri til fremstilling af medikamenter.
I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.795.176 tilskrives bestemte dibenzodiazepinoner en ulcushæmmende og sekretionshæmmende virkning.
10 Fra USA patentskrift nr. 3.953.430 kendes substituerede thienobenzodiazepinoner, som er usubstitueret eller carborihydridsubstitueret i 4-stillingen, med antidepressiv og analgetisk virkning. I USA patentskrift nr. 4.168.269 er beskrevet substituerede thienobenzodiazepinoner, som ligeledes er usubstitueret eller carbonhydridsubstitueret i 15 4-stillingen, med analgetisk virkning. Der er nu fundet andre, hidtil ukendte thienobenzodiazepinoner, som har nye, interessante farmakologiske virkninger.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af disse substituerede thienobenzodiazepinoner med den almene formel I
20 i *2 CO-A-N (R^) hvor rA betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 25 R.2 betegner halogen eller har en af rA's betydninger, betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbonatomer, og
DK 157872 B
2 R-* har en af sA's betydninger eller betegner en gruppe -(CH2)m-N(R6)R7, eller R^ og R^ sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en morpholinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en 5 hexahydroazepin-i-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stillingen med methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimeth-ylpiperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stillingen med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, og betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, 10 R^ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, A betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-5 carbonatomer, °g m betegner 2 eller 3, samt farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
15 Alkylgrupper med 1-4 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl og tert.butyl. Af alkylgrupperne foretrækkes methyl og ethyl som R^-, R^, R^, R-*, R^ og R^. Som alkyl-gruppe R^- og R^ foretrækkes især methyl.
Som alkenylgrupper med 3-5 carbonatomer skal nævnes allyl og 2-methy-20 lallyl.
Halogenatomer R^ er et bromatom og især et chloratom,
Alkylengrupper med 1-5 carbonatomer er trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, propylen, ethylmethylen, fortrinsvis ethylen og især methylen.
25 Som salte kan vilkårlige farmakologisk tolerable syreadditionssalte komme i betragtning. Der skal især nævnes de farmakologisk tolerable salte af de i galenikken sædvanligt anvendte uorganiske og organiske syrer. Farmakologisk ikke-tolerable salte omdannes på for fagmanden kendt måde til farmakologisk tolerable salte. Som sådanne skal især 30 nævnes vandopløselige eller vanduopløselige syreadditionssalte, f.eks. hydrobromidet, hydroiodidet, nitratet, acetatet, benzoatet, hibenzatet [2-(4-hydroxybenzoyl)benzoatet], fendizoatet (2-[(2'-hydroxy-4-biphenylyl)carbonyl]benzoatet), propionatet, butyratet,
DK 157872 B
3 sulfosalicylatet, lauratet, oxalatet, amsonatet (4,4'-diaminostilben-2,2'-disulfonatet), embonatet [4,4'-methylen-bis-(3-hydroxy-2-naph-thoatet)], metembonatet [4,4'-methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoat-et)], stearatet, 2-hydroxy-3-napbthoatet og 3-hydroxy-2-naphthoatet, 5 især hydrochloridet, phospbatet, sulfatet, citratet, gluconatet, maleatet, malatet, fumaratet, succinatet, tartratet, tosylatet (p-toluensulfonatet), mesylatet (methansulfonatet) og amidosulfonatet.
Et yderligere aspekt af opfindelsen angår substituerede thienoben-zodiazepinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden 10 ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser har den almene formel XX
N xx R2 CO-A - R3 hvor rA betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, betegner halogen eller har en af R^'s betydninger, 15 betegner halogen, og A betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-5 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
Halogenatomer R^ er f.eks. et iod-, brom- og især et chloratom.
Et yderligere aspekt af opfindelsen angår substituerede thienobenzo-20 diazepinoner til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, hvilke forbindelser har den almene formel XX*
DK 157872 B
4 „R1* ^ i xx* 2*
fT
C0-A*-R3* hvor R^-* betegner hydrogen, methyl eller ethyl, 5 R^* betegner chlor eller har en af R^*'s betydninger, r3* betegner chlor, og A* betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon-_ atomer.
Foretrukne eksempler på forbindelser med formlen XX* er sådanne, hvor 10 r1* betegner hydrogen eller methyl, R^* betegner hydrogen eller me thyl, og A* betegner methylen.
Særlig foretrukne eksempler på forbindelser med formlen XX* er sådanne, hvor R·*·* og R^* betegner hydrogen, R^* betegner chlor, og A* betegner methylen.
15 I et foretrukket aspekt af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles substituerede thienobenzodiazepinoner med den almene formel I**
H 0 R
5 i**
l R
C0-A**-N(Rfc**)R‘**
DK 157872B
5 hvor r!** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, R^** betegner chlor eller har en af R^**'s betydninger, 5 R^** betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-4 car- bonatomer, r5** bar samme betydning som R^** eller betegner en gruppe -(CH2)m^-N(R6**)R7**, eller og R^** sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, 10 danner en morpholinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogrup-pe, en hexahydroazepin-l-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stilling med methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, 15 og r6** betegner methyl eller ethyl, R7** betegner methyl eller ethyl, m** betegner 2 eller 3, og A** betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon-20 atomer, eller syreadditionssalte deraf.
En gruppe af forbindelser med formlen I** er sådanne, hvor R^-** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, R^** betegner et chloratom eller har en af R·*-**'s betydninger; R^** betegner methyl eller ethyl, R^** 25 har samme betydning som R^** eller betegner en gruppe ^CI*2^m**"N(R^**)R7**, eller R^** og R^** sammen med nitrogenatomet betegner en pyrrolidino-, piperidino- eller hexahydroazepin-l-yl-gruppe, R^** og R7** betegner methyl eller ethyl, m** betegner 2, og A** betegner methylen, samt farmakologisk tolerable syreadditions-30 salte deraf.
En anden gruppe af forbindelser med formlen I** er sådanne, hvor R^** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, R^** betegner chlor eller har en af R^-**'s betydninger; R^** og R^** sammen med nitrogenatomet danner en i 4-stilling med methyl, ethyl eller benzyl substitueret 35 piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-1,4-
DK 157872B
6 diazepin-l-yl-gruppe, og A** betegner methylen, samt farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Foretrukne eksempler på forbindelser med formlen I** er sådanne, hvor r!** betegner hydrogen eller methyl, betegner hydrogen eller 5 methyl, R^** og R-*** sammen med nitrogenatomet danner en i 4-stilling med methyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, og A** betegner methylen, samt farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Et yderligere foretrukket aspekt af opfindelsen angår sådanne forbindelser med formlen I*** 10 H 0 r1*** I I I ^ J rt'.'i'll J r2*** CO-A***-N(R^***)R5*** hvor r!*** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, 15 r2*** betegner chlor eller har en af R^-***'s betydninger, R4*** og R^*** sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret piperazin-1-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-IH-1,4-diazep in-1-y1-gruppe, og 20 A*** betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon- atomer, eller syreadditionssalte deraf.
Som eksempler på forbindelser, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal nævnes: 25 9,10-dihydro-4-[2-(di-n-propylamino)-propionyl]-4H-thieno[3,4-b]- [l,5]benzodiazepin-10~on, 4 - [ 4- ( di -n-butylamino ) -butyryl ] - 9,10 - dihy dr o - 4H - thi eno [3,4-b] [1,5] -benzodiazepin-10-on,
DK 157872B
7 4-[2-(diethylamino)-propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5] -benzodiazepin-10-on, 4-[5-(diisopropylamino)-valeryl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, 5 4-[diisobutylaminoacetyl]-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, 4-[N-n-butyl-tert.butylaminoacetyl]-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[4-(diallylamino)butyryl]-9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4H-thieno-10 [3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 4-[di-sek.butylaminoacetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo-diazepin-10-on, 4-[2-(N-ethyl-n-butylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, 15 9,10-dihydro-3-methyl-4-[N-methyl-sek.butylaminoacetyl]-4H-thieno- [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9.10- dihydro-4-[5-(N-methyl-tert.butylamino)valeryl]-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 9.10- dihydro-4-[2-p iperidinoprop ionyl]-4H- thieno[3,4-b][l,5]benzodi-20 azepin-10-on, 4-[4-(hexahydroazepin-l-yl)butyryl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, 4-[3-(di-n-butylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, 25 4-[3-(diallylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]ben- zodiazepin-10-on, 4-[3-(di-sek.butylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-n-butyl-tert.butylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno-30 [3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-ethyl-n-butylamino)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, 9.10- dihydro-4-[3-(N-methyl-sek.butylamino)propionyl]-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 35 9,10-dihydro-4-[3-piperidinopropionyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzo- diazepin-10-on, 9.10- dihydro-l-methyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, og
DK 157872B
8 4-[3-(hexahydroazepin-l-yl)propionyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [l,5]benzodiazepin-10-on, fortrinsvis 9.10- dihydro-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b]-5 [l,5]benzodiazepin-10-on, 9.10- dihydro-l,3-dimethyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 9.10- dihydro-3-methyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on 10 samt farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
De substituerede thienobenzodiazepinoner med henholdsvis den almene formel I og syreadditionssaltene deraf og med formlerne XX*, I** og I***, har værdifulde egenskaber, der gør dem industrielt udnyttelige.
De substituerede thienobenzodiazepinoner med den almene formel I og 15 forbindelserne med formlen I** og I*** udmærker sig ved at have en udpræget mave- og tarmbeskyttelsesvirkning hos varmblodede, idet de f.eks, hæmmer dannelsen af mavesår. Endvidere har de på grund af en ringe toxicitet og mangel på væsentlige bivirkninger en gunstig terapeutisk bredde. De substituerede thienobenzodiazepinoner med den 20 almene formel XX, hvor betegner et halogenatom (Hal), og Hal har den ovenfor anførte betydning, og forbindelserne med formlen XX* er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af de omhandlede farmakologisk virksomme og terapeutisk anvendelige forbindelser.
Den udmærkede virkning af de farmakologisk virksomme substituerede 25 thienobenzodiazepinoner og de farmakologisk, dvs. biologisk, tolerable syreadditionssalte deraf gør det muligt at anvende dem i human-og veterinærmedicinen, hvor de anvendes til behandling og profylakse af sygdomme, som beror på lidelser i maven eller tarmene. F.eks. kan akut og kronisk ulcus ventriculi og ulcus duodeni, gastritis eller 30 hyperacide maveirritationer behandles hos mennesker eller dyr.
De omhandlede farmakologisk virksomme forbindelser anvendes derfor til behandling af pattedyr, som lider af én eller flere af de ovennævnte sygdomme, idet der til det syge pattedyr administreres en terapeutisk virksom og farmakologisk tolerabel mængde af én eller
DK 157872 B
9 flere forbindelser med den almene formel I eller I**, af de foretrukne repræsentanter derfor og/eller af saltene deraf.
Der kan fremstilles lægemidler, som indeholder én eller flere thieno-benzodiazepinoner med den almene formel I, især sådanne, som inde-5 holder thienobenzodiazepinonerne med den almene formel I** eller I*** eller de foretrukne repræsentanter derfor og/eller de farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
Lægemidlerne fremstilles på i og for sig kendt måde. Som lægemidler anvendes de omhandlede farmakologisk virksomme forbindelser enten som 10 sådanne eller fortrinsvis i kombination med egnede farmaceutiske bærestoffer. Hvis de farmaceutiske præparater foruden de omhandlede farmakologisk virksomme forbindelser indeholder farmaceutiske bærestoffer, andrager aktivstofindholdet i disse blandinger 0,5-95, fortrinsvis 15-75, vægtprocent af totalblandingen. Lægemidlerne 15 formuleres f.eks. til oral, rektal eller parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subcutan) administration i egnede doser, f.eks. som tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier eller afmålte volumenmængder af et pulver, et granulat, en opløsning, en emulsion eller en suspension.
20 Den daglige dosis ved oral administration ligger generelt for pattedyr på mellem 0,01 og 5, fortrinsvis på mellem 0,05 og 2,5, især på mellem 0,1 og 1,5, mg/kg legemsvægt, og administreres eventuelt i form af flere, fortrinsvis 1-3, enkeltdoser til opnåelse af de ønskede resultater.
25 De farmaceutiske præparater består fortrinsvis af de omhandlede aktivstoffer og ikke-toxiske, farmaceutisk tolerable lægemiddelbærestoffer, som anvendes som tilblandingsstof eller fortyndingsmiddel i fast, halvfast eller flydende form eller som indhylningsmiddel, f.eks. i form af en kapsel, et tabletovertræk, en pose eller anden 30 beholder, til den terapeutisk aktive bestanddel. Et bærestof kan f.eks. tjene som formidler for kroppens optagelse af lægemidlet, som formuleringshjælpemiddel, som sødemiddel, som smagskorrigens, som farvestof eller som konserveringsmiddel.
DK 157872B
10 Når de substituerede thienobenzodiazepinoner, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, og/eller de farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf anvendes til behandling af de angivne lidelser, kan de farmaceutiske præparater også indeholde én eller 5 flere farmakologisk aktive komponenter af andre lægemiddelgrupper, f.eks. antacida, f.eks. aluminiumhydroxid eller magnesiumaluminat; sekretionshæmmere, f.eks. l^-blokkere såsom cimetidin; mave- og tarmterapeutika, f.eks. metoclopramid, bromoprid og tiaprid; tran-quilliserende midler såsom benzodiazepiner, f.eks. diazepam; spasmo-10 lytika, f.eks. bietamiverin, camylofin; anticholinergika, f.eks.
oxyphencyclimin og phencarbamid; glucocorticoider såsom prednisolon, fluocortolon og betamethason; ikke-steroidagtige antiflogistika såsom aryleddikesyrer og -propionsyrer, heteroaryleddikesyrer og -propions-yrer, benzothiazincarboxamiddioxider, pyrazolidindioner, quinazolino-15 ner, f.eks. ibuprofen, naproxen, diclofenac, fenbufen, indometacin, lonazolac, sudoxicam, piroxicam, phenylbutazon, bumadizon-calcium og proquazon; lokalanæstetika, f.eks. tetracain og procain; samt eventuelt fermentater, vitaminer og aminosyrer.
Analogifremgangsmåden til fremstilling af de substituerede thienoben-20 zodiazepinoner med den almene formel I er ejendommelig ved, at
a) thienobenzodiazepinoner med den almene formel XX
n R' i R2 “ CO-A-R3
hvor A, rA og R.2 har den ovenfor anførte betydning, og R·^ betegner 25 halogen, amineres med en forbindelse med den almene formel V
HN(R4)R5 V
DK 157872 B
11 hvor R4 og har den ovenfor anførte betydning, eller
b) thienobenzodiazepinoner med den ovenfor angivne almene formel XX amineres med piperazin eller homopiperazin, og det vundne reaktions-produkt med den almene formel X
H 0 R1 5 R2 lO-A-N^ \h hvor r!, R^ og A har den ovenfor anførte betydning, og n betegner 2 eller 3, methyleres eller ethyleres, eller
c) forbindelser med den almene formel II
H 0 R1 io 11 H R2
hvor R^ og R^ har den ovenfor anførte betydning, acyleres med forbindelser med den almene formel IX
Z-CO-A-N(R4)R5 IX
15 hvor A, R4 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en fraspaltelig enhed,
DK 157872 B
12 og vundne baser om ønsket omdannes til farmakologisk tolerable syre-additionssalte, eller vundne syreadditionssalte omdannes til de frie baser eller til andre, farmalogisk tolerable syreadditionssalte.
Acyleringen og den eventuelt påfølgende aminering foretages på i og 5 for sig kendt måde.
Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I** omsættes tilsvarende forbindelser, der dog bærer -C0-A**C1 i 4-stilling, med aminer med den almene formel V** HN(R4**)R5** V** 10 hvor R4** og R^** har den ovenfor anførte betydning, hvorefter en vunden base, om ønsket, omdannes til et syreadditions-salt, eller et vundet syreadditionssalt omdannes til den frie base.
Til fremstilling af forbindelser med den almene formel I*** omsættes tilsvarende forbindelser, som dog bærer -C0-A***-C1 i 4-stilling, med 15 piperazin eller homopiperazin og methylering eller ethylering af de vundne piperazinothienobenzodiazepinoner med den almene formel X*** H 0 r1*** N X*** r2*** X \
CO-A***-N NH
\cH2)n***/ 20 hvor R·*-***, R^*** og A*** har den ovenfor anførte betydning, og n*** betegner 2 eller 3, hvorefter en vunden base, om ønsket, omdannes til et syreadditions-salt, eller et vundet syreadditionssalt omdannes til den frie base.
Til fremstilling af thienobenzodiazepinoner med den almene formel XX 25 omsættes udgangsforbindelsen med formlen II, hvor R^- og R^ har den 13
DK 157872 B
ovenfor anførte betydning, eller syreadditionssalte deraf med forbindelser med den almene formel III eller IV
R3-A-CO-Hal' III [R3-A-C0]20 IV
hvor Hal' har en af R3's betydninger, og A og R3 har den ovenfor 5 anførte betydning. Denne acylering foretages uden eller fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur, maksimalt ved opløsningsmidlets kogetemperatur, eventuelt i nærværelse af en hjælpebase og/eller en acyleringskatalysator. Sy-rehalogeniderne III foretrækkes fremfor syreanhydriderne IV. Som 10 syrehalogenid III foretrækkes chloracetylchlorid, og som syreanhydrid IV foretrækkes chloreddikesyreanhydrid. Som opløsningsmidler skal f.eks. nævnes aromatiske carbonhydrider, f.eks. toluen, xylen eller chlorbenzen; åbenkædede eller cycliske ethere, f.eks. diisopropyl-ether eller dioxan; chlorerede carbonhydrider, f.eks. dichlorethan, 15 og andre opløsningsmidler såsom pyridin, acetonitril eller dimethyl-formamid.
Som hjælpebaser skal f.eks. nævnes tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin og ethyldiisopropylamin eller pyridin; eller uorganiske baser, f.eks. vandfrie alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonater 20 eller -hydrogencarbonater eller jordalkalimetaloxider. Som acyle-ringskatalysatorer kan f.eks. anvendes imidazol, pyridin eller 4-dimethylaminopyridin.
Mellemprodukterne med den almene formel XX kan som nævnt fremstilles ved, at en thienobenzodiazepinon med den almene formel II acyleres 25 med forbindelser med den almene formel III eller IV. Ved fremstilling af mellemprodukterne med den almene formel XX* anvendes tilsvarende udgangsforbindelser.
Til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner med den almene formel I, hvor R^-, R^ og A har den ovenfor anførte betydning,
30 omsættes det vundne reaktionsprodukt med formlen XX, hvor R3 er -Hal, med sekundære aminer med den almene formel V
HN(R4)R5 V
DK 157872B
14 hvor R4, og Hal har den ovenfor anførte betydning.
Amineringen kan foretages i et inert opløsningsmiddel ved temperaturer på mellem 0°C og opløsningsmidlets kogetemperatur, enten med mindst 2 mol sekundær amin med formlen V eller med 1-2 mol sekundær 5 amin med formlen V og en hjælpebase. Som opløsningsmidler kan f.eks. anvendes chlorerede carbonhydrider såsom methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; åbenkædede eller cycliske ethere såsom diethyl-ether, tetrahydrofuran eller dioxan; aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen, xylen, chlorbenzen eller pyridin; alkoholer såsom 10 ethanol eller isopropanol; ketoner såsom acetone; acetonitril eller dimethylformamid. Som hjælpebaser kan f.eks. nævnes tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin, N-methylpiperidin, diethylanilin eller pyridin, og uorganiske baser, f.eks. alkalimetal- eller j'ord-alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater og jordalkalimetal-15 hydroxider eller -oxider. Eventuelt kan reaktionen fremskyndes ved tilsætning af alkalimetaliodider. Reaktionstiderne ligger alt efter mængden og arten af den anvendte amin med formlen V på mellem 15 minutter og 80 timer. Ved omsætning af udgangsforbindelser, hvor A betegner alkylen med 2-5 carbonatomer, kan reaktionen også forløbe 20 under fraspaltning af H-R^; den intermediært dannede, eventuelt isolerbare alkenylforbindelse reagerer med den sekundære amin V til dannelse af samme slutprodukt.
Til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner med den-almene formel I, hvor R^-, R^ og A har den ovenfor anførte betydning,
25 kan thienobenzodiazepinoner med den almene formel II, hvor R^- og R^ har den ovenfor anførte betydning, alternativt acyleres med forbindelser med den almene formel IX
Z-C0-A-N(R4)R5 IX
hvor A, R4 og har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en 30 fraspaltelig enhed.
Omsætningen mellem forbindelserne II og syrederivaterne IX foretages på i og for sig kendt måde. Den fraspaltelige enhed Z er en enhed, 15
DK 157872 B
som sammen med den carbonylgruppe, hvortil den er bundet, danner et reaktivt carboxylsyrederivat. Som reaktive carboxylsyrederivater kan f.eks. nævnes syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandede -anhydrider, som dannes ud fra salte af den tilsvarende syre (Z=OH) 5 og syrechlorider såsom phosphoroxychlorid eller chlormyresyreester.
Det foretrækkes at udføre reaktionen med de blandede anhydrider IX af stærke mineralsyrer, især af chlorphosphorsyre. Reaktionen udføres eventuelt i nærværelse af et syrebindende middel (en protonacceptor).
Som egnede protonacceptorer kan f.eks. nævnes alkalimetalcarbonater 10 eller -hydrogencarbonater såsom natriumcarbonat eller kaliumhydrogen-carbonat; tertiære organiske aminer såsom pyridin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin; eller natriumhydrid. Reaktionen kan udføres ved temperaturer på mellem -25°C og +50°C i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis i dimethylformamid.
15 Til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner med den almene formel X, hvor R^-, R^ og A har den ovenfor anførte betydning, og R^ og R-* sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret 20 hexahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl-gruppe, methyleres eller ethyleres
alternativt vundne piperazinylthienobenzodiazepinoner med den almene formel X
R1 | . R2 x
CO-A-N^ ^NH
(CH2)n hvor R-'-, R^ og A har den ovenfor anførte betydning, og n betegner 2 eller 3.
25
DK 157872 B
16
Methyleringen og ethyleringen foretages på i og for sig kendt måde.
Som methylerings- og ethyleringsmidler for forbindelser med den almene formel X kan der f.eks. anvendes methyl- og ethylestere af stærke syrer, f.eks. af svovlsyre, phosphorsyre eller p-toluensul-5 fonsyre, eller methyl- eller ethylhalogenider, som anvendes ved mellem 0 og 50°C, eventuelt i nærværelse af en protonacceptor i et vandigt eller ikke-vandigt medium, f.eks. som beskrevet i Houben-„ Weyl, bind XI/1, side 24 ff og side 205 ff, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart (1957); blandinger af formaldehyd eller acetaldehyd og et 10 reduktionsmiddel (reduktiv alkyleringsmetode), idet der som reduktionsmiddel anvendes nascerende hydrogen (f.eks. ud fra zink og saltsyre) , hydrogen i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom platin eller Raney-nikkel, myresyre eller complexe metalhydrider såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Reduktive alky-15 leringsmetoder er f.eks. udførligt beskrevet i Houben-Weyl, bind XI/1, side 602 ff, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957); W.S. Emerson, Organic Reactions, bind 4, side 174 ff, John Wiley and Sons, New York (1948); M.L. Moore, ibid, bind 5, side 301 ff (1949); C.A.
Buehier, D.E, Pearson, Survey of Organic Synthesis, bind 1, side 20 424-429 (1970), bind 2, 403-407 (1977), John Wiley and Sons, New
York; S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, bind 1, side 345 ff (1968), Academic Press, New York. Methyleringen foretages fortrinsvis som reduktiv methylering.
Fremgangsmåden til fremstilling af farmakologisk aktive thienobenzo-25 diazepinoner med den almene formel I er som nævnt ejendommelig ved, at forbindelser med formlen XX omsættes med forbindelser med den almene formel V, eller at thienobenzodiazepinoner med den almene formel II acyleres med syrederivater IX, eller at forbindelser X, der er fremstillet ved omsætning af XX med piperazin eller homopiperazin, 30 methyleres eller ethyleres, og den i hver fremgangsmådevariant vundne base eventuelt derefter omdannes til et andet farmakologisk tolerabelt syreadditionssalt, eller et vundet syreadditionssalt omdannes til den frie base eller til et farmakologisk tolerabelt syreadditionssalt.
35 Syreadditionssalte kan fås ved opløsning af den vundne frie base i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. vand, acetone, en alkanol såsom etha-
17 DK 157872 B
nol eller isopropanol eller en åbenkædet eller cyclisk ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran, som indeholder den ønskede syre, eller hvortil den ønskede syre derefter sættes. Saltene kan isoleres ved filtrering, udfældning med et ikke-opløsningsmiddel for syreaddi-5 tionssaltet eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Salte kan også ved omdannelse til basen og yderligere omsætning med en anden syre omdannes til andre salte, f.eks. farmakologisk tolerable syreadditionssalte.
Vundne salte kan f.eks. ved alkalisering med vandigt natrium- eller 10 kaliumhydroxid omdannes til den frie base, som derefter isoleres på egnet måde, f.eks. ved opløsningsmiddelekstraktion med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel såsom chloroform, diethylether eller toluen.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne med den almene formel II kan 15 foretages ifølge eller analogt med USA-patentskrift nr. 3.953.430 i-følge nedenstående reaktionsskema: OQ ^ “ 0&> e2a 1· o^a
R H K
VI VII VIII
NBS
(DMF) H o R1 H o R1 0$>— 0¾ H R2b H R &
Hb Ha
Phenylendiamin VI omsættes med tetrahydrothiophencarboxylsyrederi- vaterne VII, hvor R·*- har den ovenfor anførte betydning, R^a betegner 20 hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, og R® betegner hydrogen
DK 157872 B
18 eller alkyl med 1-5 carbonatomer, i inerte opløsningsmidler, f.eks. toluen, under opvarmning til dannelse af tetrahydrothienobenzodiaze-pinonerne VIII. Forbindelserne VIII dehydrogeneres med et egnet dehydrogeneringsmiddel, f.eks. N-bromsuccinimid i dimethylformamid, 5 til dannelse af dihydrothienobenzodiazepinonerne Ila. Ved chlorering eller bromering med egnede halogeneringsmidler omsættes de forbindelser med formlen Ila, hvor R^a betegner hydrogen, til dannelse af halogenderivaterne Ilb, hvor R^b betegner et chlor- eller bromatom.
Forbindelserne IX er kendte eller kan fremstilles på kendt måde, 10 eventuelt in situ. Fremstilling af piperazinothienobenzodiazepino-nerne X foretages ved omsætning af forbindelser med formlen XX, hvor R betegner -Hal, med tilsvarende aminer V, dvs. piperazin eller homopiperazin, ved de ovenfor, for aminering beskrevne metoder.
Til fremstilling af henholdsvis forbindelser XX*, I** og I*** anven-15 des tilsvarende udgangsforbindelser II*, II**, II***, III*, III**, III***, iv*, IV**, IV***, V**, IX**, X** og X*** HOR1’ H o GC,-Xs ©C Gy* “ H \ 2* Γ HR H «2** H o /***
Ir***
T
If Rz***
Cl-A*-CO-Cl III* Cl-A-**-CO-Cl III** C1-A***-C0-C1 III*** 20 (C1-A*-C02)0 IV* (C1-A**-C02)0 IV** (C1-A***-C02)0 IV*** HN(R^**)R5** V** Z**-CO-A**-N(R^**)R5** IX**
DK 157872B
19 H O R1” U o fY'* jf^s *** OC >0 **** N \„2** 'r2*** 5-v / \
»i NH CO-A***'N NH
C0-A«-H^ J·· ^CH2)n«*' hvor henholdsvis R^·*, R^** og R^-*** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, henholdsvis R^*, R^** og R^*** betegner chlor eller har en af be-5 tydningerne af henholdsvis R^-*, R^** og R^***, henholdsvis A*, A** og A*** betegner ligekædet eller forgrenet alky-len med 1 eller 2 carbonatomer, R^** betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-4 carbonatomer, 10 r5** bar R^**'s betydning eller betegner en gruppe -(CH2)m**-N(R6**)R7** eller r^** 0g r5** sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en morpholinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogrup-pe, en hexahydroazepin-1-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stilling med 15 methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, R^*** og R·**** sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret piperazin-20 1-yl-gruppe, en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, r6** betegner methyl eller ethyl, R^** betegner methyl eller ethyl, m** betegner 2 eller 3, 25 n** betegner 2 eller 3, og Z** betegner en fraspaltelig enhed.
DK 157872 B
20
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 3,5 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 8,1 g N-methylpiperazin og 50 ml toluen omrøres i 2 timer ved 5 80°C. Der tilsættes 60 ml fortyndet natriumhydroxidopløsning, faserne adskilles, og den vandige fase udrystes flere gange med toluen og inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen bringes til krystallisation med en lille smule acetone. Der fås 4,2 g 9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 10 smeltepunkt 177-178°C (acetone).
På analog måde fås 9.10- dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno-[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 263-264°C (ethanol), 3- chlor-9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno- 15 [3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 239°C, og 9.10- dihydro-1,3-dimethyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)-acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 204-205°C, ved omsætning af henholdsvis 4- chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodia-20 zepin-10-on, 3- chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on, og 4- chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo-diazepin-10-on 25 med N-methylpiperazin.
EKSEMPEL 2 14,9 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4Hthieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 21 g N-methylpiperazin og 70 ml dioxan omrøres i 1 time ved 80°C, hvorefter opløsningen inddampes til tørhed i vakuum. Til re-30 manensen sættes 150 ml isopropanol og 40 ml vand, der tildryppes 25 ml koncentreret saltsyre og afkøles i isbad, hvorved der fås 9,10-
DK 157872 B
21 dihydro-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]ben-zodiazepin-10-on-dihydrochlorid i blanding med N-methylpiperazin-hydrochlorid. Hydrochloriderne opløses i vand og chloroform og indstilles på pH-værdi 8,2 ved tilsætning af 2N natriumhydroxidopløs-5 ning, den vandige fase ekstraheres udtømmende med chloroform, og den organiske opløsning tørres og inddampes til tørhed i vakuum. Der fås 16 g 9,10-dihydro-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 177-179°C (af acetone).
På analog måde fås 10 9,10-dihydro-4-(morpholinoacetyl)-4Hthieno[3,4-b][1,Sjbenzodiazepin- lO-on, smeltepunkt 154-156°C, 4-[(4-benzylpiperazin-l-yl)acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 129-133°C, 4-[(4-ethylpiperazin-l-yl)-acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]-15 [l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 184-186°C, 4-[(2,4-dimethyl-piperazin-l-yl)acetyl]-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, ved omsætning af 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazep in-10-on 20 med henholdsvis morpholin, N-benzylpiperazin, N-ethylpiperazin og 1,3-dimethylp iperaz in.
EKSEMPEL 3 1,9 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on, 0,55 g pyrrolidin, 0,85 g formalet natriumcarbonat og 15 25 ml absolut ethanol opvarmes til kogning i 2 timer, og den varme opløsning filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i dichlormethan, og den organiske opløsning vaskes ved pH-værdi 7 med vand og inddampes, hvorved der fås 1,4 g 9,10-dihydro-4-(pyrrolidi-noacetyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 30 186-188°C.
EKSEMPEL 4 22
DK 157872 B
1,9 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on, 3,7 g piperidin og 15 ml dioxan omrøres i 1 time ved 80°C og inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af isopropanol/-5 vand. Der fås 2,0 g 9,10-dihydro-4-(piperidin-l-yl-acetyl)-4H- thie-no[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 199-202°C.
På analog måde fås 9.10- dihydro-3-methyl-4-(piperazin-1-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 225-228eC (sønderdeling), 10 ved omsætning af 4-chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on med piperazin; 9.10- dihydro-l,3-dimethyl-4-(morpholin-4-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 188-190°C, ved omsætning af 4-chloracetyl-9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4H-thieno-15 [3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on med morpholin; og 9.10- dihydro-l,3-dimetbyl-4-(piperidin-1-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 162-164eC, ved omsætning af 4-chloracetyl-9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4H-thieno-[3,4-b]fl,5]benzodiazepin-10-on med piperidin.
20 EKSEMPEL 5 2,0 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, 6 ml 40%'s vandig dimethylaminopløsning og 10 ml dichlormethan omrøres i 2 timer ved 35°C, tilsættes 0,35 g natriumcarbonat og inddampes i vakuum til tørhed. Der tilsættes lidt vand, opløsningen ud-25 rystes gentagne gange med chloroform, og den organiske fase tørres med natriumsulfat og inddampes til tørhed. Der fås 1,9 g 4-(dimethyl-aminoacetyl)-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 173-176°C.
På analog måde fås henholdsvis 30 4-(diethylaminoacetyl)-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 196-197°C (af toluen), og
DK 157872 B
23 4-(diethylaminoacetyl)-9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 186-187°C (af toluen), ved omsætning af henholdsvis 4-chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze-5 pin-10-on og 4-chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzo- diazepin-10-on og diethylamin.
EKSEMPEL 6 10 Analogt med eksempel 4 fås henholdsvis: 9,10-dihydro-3-methyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]-benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 235-237°C, 3- chlor-9,10-dihydro-4-(pyrrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]ben-zodiazepin-10-on og 15 9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on,
C
ved omsætning af henholdsvis 4- chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin- 10-on, 20 3-chlor-4-chloråcetyl-9,10 - dihydro-4H-thieno [3,4-b] [1,5] benzodiaze pin-10-on og 4-chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo- diazepin-10-on med pyrrolidin.
25 EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel 5 fås henholdsvis 4-(dimethylaminoacetyl)-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 212-214,5°C, 3- chlor-4-(dimethylaminoacetyl)-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-30 benzodiazepin-10-on og 4- (dimethylaminoacetyl)-9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b]- [1.5] benzodiazepin-10-on
DK 157872 B
24 ved omsætning af henholdsvis 4-chloracetyl-9,10- dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on, 3- chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiaze-5 pin-10-on og 4- chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzo-diazepin-10-on med dimethylamin.
EKSEMPEL 8 10 8 g 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 5,6 ml chloracetylchlorid i 160 ml dioxan koges i 8 timer under tilbagesvaling i nærværelse af 8 g formalet kaliumcarbonat. Opløsnin-gen inddampes til tørhed, remanensen optages i toluen og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, og toluenop-15 løsningen tørres over natriumsulfat. Ved inddampning fås 4-chlorace-tyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 156-158°C.
På analog måde fås henholdsvis 3- chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiaze-20 pin-10-on, smeltepunkt 214-216°C, og 4- chloracetyl-9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzo-diazepin-10-on, smeltepunkt 192-195°C, ved omsætning af henholdsvis 3-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 25 9,10-dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, med chloracetylchlorid.
EKSEMPEL 9
Til en suspension af 18,8 g 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]ben-zodiazepin-10-on i 500 ml dioxan dryppes ved stuetemperatur 10,4 ml 30 chloracetylclorid, hvorved der dannes en klar opløsning. Opløsningen lades henstå i 3 timer, hvorefter den inddampes til tørhed, remanen-
DK 157872 B
25 sen optages i toluen og vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter med vand, og toluenopløsningen tørres over natriumsulfat.
Ved inddampning fås 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on i form af en olie, som langsomt krystalliserer, 5 smeltepunkt 220°C.
På analog måde fås henholdsvis 4-chloracety1-9,10-dihydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiaze-pin-10-on og 4-chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodia-10 zepin-10-on, smeltepunkt 156-158°C, ved omsætning af henholdsvis 9.10- dihydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 9.10- dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on med chloracetylchlorid.
15 EKSEMPEL 10
Til en kogende opløsning af 2,2 g 9,l0-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin-10-on i 30 ml absolut dioxan dryppes i løbet af 40 minutter samtidig 2,2 g chloracetylchlorid og 2 ml triethylamin, og der omrøres videre i 3 timer. Blandingen lades afkøle og filtreres, 20 filtratet inddampes, til tørhed og chromatograferes over en silicagel-søjle ved hjælp af en blanding af petroluemsether og ethylacetat i forholdet 1:1 og omkrystalliseres af toluen, og der fås 2,0 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on i form af en olie, som langsomt krystalliserer, smeltepunkt 220°C.
25 EKSEMPEL 11
En opløsning af 5 ml sulfurylchlorid i 100 ml methylenchlorid dryppes til en opløsning af 12 g 4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on i 300 ml methylenchlorid ved 20°C. Blandingen lades henstå i 12 timer ved stuetemperatur, hvorefter den ekstra-30 heres med natriumhydrogencarbonatopløsning og vaskes med vand. Fasen tørres og inddampes. Remanensen bringes til krystallisation med en
DK 157872 B
26 smule methanol. Der fås 7 g 3-chlor-4-chloracetyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 214-216°C (ace-tonitril).
EKSEMPEL 12 5 En blanding af 1,00 g (4-methylpiperazin-l-yl)eddikesyre og 0,20 g 75%'s natriumhydrid i paraffinolie i 16 ml dimethylformamid opvarmes til 50-80°C, indtil hydrogenudviklingen er ophørt (2-3 timer). Til det dannede natriumsalt af syren sættes 1,35 g 9,10-dihydro-4H-thie-no[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, og ved -10°C tildryppes i løbet af 10 10 minutter 0,99 g 98%'s phosphoroxychlorid. Der omrøres i 4 timer ved -10°C, i 4 timer ved 0°C og i 20 timer ved stuetemperatur. Ansatsen hældes ud på is, indstilles på pH-værdi 3,5 med natriumhydroxidopløsning og udrystes med methylenchlorid, og den vandige fase indstilles på pH-værdi 9 og udrystes igen med methylenchlorid. Den 15 organiske fase vaskes med vand og inddampes i vakuum. Der fås 0,6 g 9.10- dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b]- [l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 177-178°C (af acetone).
På analog måde fås henholdsvis 9.10- dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno- 20 [3,4-b][1,5]benzodiazepinon-10-on, smeltepunkt 263-264°G, og 9.10- dihydro-l,3-dimethyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 204-205eC, ved omsætning af (4-methylpiperazin-l-yl)eddikesyre med natriumhydrid og henholdsvis 25 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 9.10- dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og phosphoroxychlorid.
EKSEMPEL 13
Til en suspension af 1,58 g (4-methylpiperazin-l-yl)eddikesyre i 20 30 ml tetrahydrofuran dryppes ved 0°C 1,1 g chlormyresyreethylester. Til den resulterende suspension sættes 2,18 g 9,10-dihydro-4Hthieno-
DK 157872 B
27 [3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, hvorefter der omrøres i yderligere 1 time ved 0°C og derefter i 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældes ud på 160 ml 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med toluen, og den organiske fase inddampes til tørhed. Efter rensning 5 ved søjlechromatografi (silicagel; dioxan/methanol 1:1) fås 9,10- dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]ben-zodiazepin-10-on, smeltepunkt 177-179°C.
På analog måde fås 9.10- dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)-acetyl)-4H-thieno-
10 [3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 263-264°C
ved omsætning af 9.10- dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on med (4-methylpiperazin-l-yl)eddikesyre og chlormyresyreethylester.
EKSEMPEL 14 15 2,0 g 9,10-dihydro-3-methyl-4-(piperazin-l-yl-acetyl)-4H-thieno[3,4- b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3 g 98%'s myresyre og 0,3 g 35%'s vandig formaldehydopløsning opvarmes til 100-105°C i 2 timer, hvorved blandingen bliver flydende under udvikling af gas. Der inddampes i vakuum, fortyndes med vand, indstilles på pH-værdi 3,5 med for-20 tyndet saltsyre og udrystes med dichlormethan. Den vandige fase indstilles på pH-værdi 9 og ekstraheres med dichlormethan. Den organiske fase vaskes, tørres og inddampes. Ved omkrystallisation af remanensen af methanol fås 9,10-dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl) -acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smel-25 tepunkt 263-264°C.
Udgangsforbindelserne fremstilles på følgende måde:
Eksempel A: Til en opløsning af 21,6 g 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]- [1,5]benzodiazepin-10-on i 300 ml diclormethan dryppes ved -40°C 13,5 g sulfurylchlorid i 100 ml dichlormethan. Blandingen lades 30 henstå i yderligere 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den udrystes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vaskes med vand, og den
DK 157872B
28 organiske fase tørres og inddampes. Remanensen bringes til krystallisation med lidt methanol. Der fås 3-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno-[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on.
Eksempel B: 10 g l,3,9,10-tetrahydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]-5 benzodiazepin-10-on og 8,2 g N-bromsuccinimid opløses i 250 ml dime thylformamid. Efter 1 times forløb hældes opløsningen ud på 2 liter vand. Bundfaldet frasuges, opløses med varmt toluen og klares med Tonsil®. Ved afkøling fås som bundfald 9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 228-230°C (me-10 thanol).
På analog måde fås henholdsvis 9.10- dihydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 9.10- dihydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 195-196°C, 15 ved dehydrogenering af henholdsvis 1.3.9.10- tetrahydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b] [ 1,5 ]benzodiazepin-10-on og 1.3.9.10- tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-thieno[ 3,4 -b ] [ 1,5 ]benzodiazepin-10-on med N-bromsuccinimid.
20 Eksempel C: 49,9 g o-phenylendiamin og 80 g 5-methyl-tetrahydro-4-oxo-3-thiophencarboxylsyre koges i 4,5 liter toluen. I løbet af 7 timer afdestilleres det dannede vand azeotropt med 2 liter af opløsningsmidlet. Opløsningsmidlet fjernes. Der fås 1,3,9,10-tetrahydro- 3-methyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 25 195-197°C (isopropanol).
På analog måde fås henholdsvis 1.3.9.10- tetrahydro-1-methyl-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on og 1.3.9.10- tetrahydro-1,3-dimethyl-4H-thieno [ 3,4-b] [ 1,5 ] benzodiazepin- 30 10-on, smeltepunkt 148-150°C, ved omsætning af henholdsvis tetrahydro-2-methyl-4-oxo-3-thiophencarboxylsyre og tetrahydro-2,5-dimethyl-4-oxo-3-thiophencarboxylsyre med o-phenylendiamin.
DK 157872 B
29
Nedenstående eksempler beskriver formuleringen af den omhandlede forbindelse til lægemiddelpræparater.
EKSEMPEL 15 10.000 tabletter med et aktivstofindhold på 20 mg fremstilles ud fra 5 følgende bestanddele: 200 g 9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 900 g majsstivelse, 500 g lactose, 300 g amorf kiselsyre og 40 g natriumlaurylsulfat blandes og sigtes. Denne blanding fugtes med en opløsning af 50 g polyvinylpyrrolidon (gennem-10 snitlig molekylvægt 25.000) i 320 ml alkohol og granuleres gennem en sigte med maskevidde 1,25 mm. Granulatet tørres ved 40°C og blandes med 160 g pectin, 100 g talkum og 20 g magnesiumstearat. Denne blanding presses til tabletter på hver 200 mg med en diameter på 8 mm.
EKSEMPEL 16 15 100.000 kapsler med et aktivstofindhold på 30 mg fremstilles ud fra følgende bestanddele: 3.000 g 9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno-[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on blandes med 5.000 g neutral olie (Miglyol®812) og fyldes i blødgelatinekapsler.
20 EKSEMPEL 17 100.000 kapsler med et aktivstofindhold på 30 mg fremstilles ud fra følgende bestanddele: 1.500 g 9,10-dihydro-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno-[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 1.500 g magnesiumtrisilicat bian-
DK 157872 B
30 des med 5.000 g neutral olie (Miglyol®812) og fyldes i blødgelatine-kapsler.
Analogt med eksempel 15-17 fremstilles tilsvarende lægemidler, idet henholdsvis 9,10-dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)ace-5 tyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on og 9,10-dihydro-l,3-di-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]ben-zodiazepin-10-on anvendes i stedet for 9,10-dihydro-4-[(4-methyl-pi-perazin-1-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on.
FARMAKOLOGI
10 De farmakologisk virksomme substituerede thienobenzodiazepinoners udmærkede mavebeskyttelsesvirkning kan påvises i den såkaldte Shay-rottemodel, I denne model har de omhandlede forbindelser entydigt vist sig at være det kendte handelsprodukt Carbenoxolon (1) overlegne i henseende til mavebeskyttelsesvirkning og terapeutisk bredde, 15 hvilket f.eks. ses ved sammenligning mellem (1) og 9,10-dihydro-4- [(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on (2), 3-chlor-9,10-dihydro-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on (3), 9,10-dihydro-3-methyl- 4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiaze-20 pin-10-on (4) og 9,10-dihydro-l,3-dimethyl-4-[(4-methylpiperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on (5).
31 DK 157872 B
Tabel I
Thienobenzodiazepinoners antiulcerogene virkning og toxicitet.
+)
Forbindelse Toxicitet Mavebeskyttelses- TQ Mavesekretion nummer ^50 virkning LD^^/- % hæmning 5 (mg/kg) ED50 (mg/kg) ED^Q rotte i.v. , mus p.o., rotte 1 290 «70 4,1 7 2 190 2,5 76 35 10 3 75 <1 >75 28 4 130 «0,3 «433 20 5 180 1,3 139 17 EDrn = den dosis, som formindsker ulcusindexet hos den behandlede 50 ’ gruppe i forhold til kontrolgruppen med 50%.
15 LD50 = ^en dosis, ved hvilken 50% af dyrene dør.
TQ = terapeutisk kvotient LD^q/ED^q % hæmning = hæmning af mavesekretionen i procent 4 timer efter administration af den antiulcerogene ED .
Det skal især bemærkes, at der for forbindelse 1 ganske vist stadig 20 kan bestemmes en ED ,-q-værdi, men at dosis-virkningskurven derefter afflader meget stærkt, så at der selv ved 300 mg/kg ikke kan opnås en væsentlig forøgelse af den antiulcerogene virkning. I modsætning hertil er virkningen af forbindelserne 2-5 stærkt dosisafhængig; der kan opnås en hæmningseffekt på op til 95%.
25 Afprøvningen af den antiulcerogene virkning foretages som nævnt efter den såkaldte Shay-rotte-metode:
Ulcusprovokationen foretages på i 24 timer fastende rotter (hunrotter, 180-200 g, 4 dyr i hvert bur med højt gitter) ved pylorusligatur
DK 157872B
32 (under diethylethernarkose) og oral applikation af 100 mg/10 ml/kg acetylsalicylsyre. De stoffer, der skal testes, administreres oralt (10 ml/kg) 1 time før pylorusligatoren. Sårlukningen foretages ved hjælp af Michel-klemmer. 4 timer derefter dræbes dyrene i en etherrus 5 ved Atlas-dislokation, og maven fjernes. Maven åbnes på langs og fikseres på en korkplade, efter at mængden af den secernerede mavesaft (volumen) først er bestemt; med et stereomikroskop bestemmes ved 10 ganges forstørrelse antallet og størrelsen (= diameteren) af tilstedeværende ulcera. Produktet af sværhedsgrad (ifølge nedenståen-10 de pointskala) og antal ulcera tjener som individuelt ulcusindex.
Pointskala:
Ingen ulcera 0
Ulcusdiameter 0,1 - 1,4 mm 1 1.5 - 2,4 mm 2 15 2,5 - 3,4 mm 3 3.5 - 4,4 mm 4 4.5 - 5,4 mm 5 >5,5 mm 6
Som et mål for den antiulcerogene effekt tjener formindskelsen af 20 middelulcusindexet for hver behandlet gruppe i forhold til kontrolgruppen (= 100%). ED^q-Værdien betegner den dosis, som formindsker middelulcusindexet med 50%.
BESTEMMELSE AF TOXICITET
Toxicitetsundersøgelserne udføres på NMRI-hunmus (legemsvægt 22-25 26 g). Dyrene (5 dyr for hver dosis) får foder og vand ad libitum.
Forskellige doser af stofferne administreres intravenøst (injektions-tid 1 minut). Iagttagelsestiden andrager 7 dage. ID -Værdien, dvs. den dosis, ved hvilken 50% af dyrene dør, bestemmes ved lineær regression.
Claims (12)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede thienoben-zodiazepinoner med den almene formel I H 0 J»1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant a), kendetegnet ved, at der fremstilles substituerede thieno-15 benzodiazepinoner med den almene formel I** 1** H 0 R1 2** *** R* . ;0-a**“ncr<,**)R5** hvor
20 R1** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, 9 i R ** betegner chlor eller har en af R1**'s betydninger, R4** betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-4 carbo- natomer, DK 157872 B r5** har samme betydning som R4** eller betegner en gruppe -(CH2)m**-N(R6**)R7**, eller R4** 0g r5** sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en morpholinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogrup-5 pe, en hexahydroazepin-1-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stilling med methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimethyl-piperazin-1-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, og 10 r6** betegner methyl eller ethyl, R7** betegner methyl eller ethyl, m** betegner 2 eller 3, og A** betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon-atomer, 15 eller syreadditionssalte deraf ved omsætning af tilsvarende forbindelser, der dog bærer -C0-A**C1 i 4-stilling, med aminer med den almene formel V** HN(R4**)R5** V** hvor R4** og r5** har den ovenfor anførte betydning, 20 hvorefter en vunden base, om ønsket, omdannes til et syreadditions-salt, eller et vundet syreadditionssalt omdannes til den frie base.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I**, hvor 25 r!** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, r2** betegner chlor eller har en af R^**'s betydninger, R4** betegner methyl eller ethyl, r5** har samme betydning som R4** eller betegner en gruppe -(CH2)m**-N(R6**)R7**, eller
30 R4** og R^** sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidino-, pi- peridino- eller hexahydroazepin-1-yl-gruppe, r6** og R7** betegner methyl eller ethyl, m** betegner 2, og A** betegner methylen, 35 eller farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf. DK 157872 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I**, hvor rA** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, 5 r.2** betegner chlor eller har en af rA**'s betydninger, r.4·** og R-*** sammen med nitrogenatomet betegner en eventuelt i 4-stilling med methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimethyl-piperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-10 gruppe, og A** betegner methylen, eller farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
5 R^ betegner halogen, og A betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-5 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf.
5 R^·**, R2**, R^**, R^** 0g A** har den i krav 2 anførte betydning, ved omsætning af thienobenzodiazepinoner med den almene formel II** i*·* H 0 R1 f jT* jT'5 ϊϊ** « R 10 hvor r!** og R2** har den ovenfor anførte betydning, med reaktive syrederivater med den almene formel IX** Z**-C0-A**-N-(R^**)r5** IX** hvor Z** betegner en fraspaltelig enhed, og A**, R^** og R^** har den i krav 2 anførte betydning.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den 15 almene formel I**, hvor rA** betegner hydrogen eller methyl, r2** betegner hydrogen eller methyl, r^** og R5** sammen med nitrogenatomet betegner en i 4-stilling med methyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, og 20 A** betegner methylen, eller farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf.
5 CX. 1 I r2 CO-A-N (R4) R5 hvor R^- betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 betegner halogen eller har en af rA's betydninger, 10 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer eller alkenyl med 3-5 carbona tomer , og R^ har en af R^'s betydninger eller betegner en gruppe -(CHJ -N(R6)R7, eller z m R^ og R-* sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en 15 morpholinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en hexahydroazepin-l-yl-gruppe, en eventuelt i 4-stillingen med methyl, ethyl eller benzyl substitueret piperazin-l-yl-gruppe, en 2,4-dimeth-ylpiperazin-l-yl-gruppe eller en i 4-stillingen med methyl eller ethyl substitueret hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, og 20 R^ betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, R7 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, A betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1-5 carbonatomer, og m betegner 2 eller 3, 25 eller farmakologisk tolerable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) thienobenzodiazepinoner med den almene formel XX DK 157872B Λ R' R2 κ CO-A-R3 hvor A, R^ og har den ovenfor anførte betydning, og R^ betegner 5 halogen, amineres med en forbindelse med den almene formel V HN(R4)R5 V hvor R4 og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller b) thienobenzodiazepinoner med den ovenfor angivne almene formel XX amineres med piperazin eller homopiperazin, og det vundne reaktions- 10 produkt med den almene formel X H 0 R1 r2 x ΙΟ-Α-Ν7 \h \ch2)/ hvor R^-, R^ og A har den ovenfor anførte betydning, og n betegner 2 eller 3, methyleres eller ethyleres, eller
35 DK 157872 B c) forbindelser med den almene formel II H 0 R1 H R* 5 hvor R^- og har den ovenfor anførte betydning, acyleres med forbindelser med den almene formel IX Z-CO-A-N(R4)R5 ' IX hvor A, R4 og R^ har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en fraspaltelig enhed, 10 og vundne baser om ønsket omdannes til farmakologisk tolerable syre-additionssalte, eller vundne syreadditionssalte omdannes til de frie baser eller til andre, farmalogisk tolerable syreadditionssalte.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant b), kendetegnet ved, at der fremstilles substituerede thieno-benzodiazepinoner med den almene formel I*** 25 H 0 r!*** Γ jl .s !*** j1 ‘r2*** C0-A***-N(R4***)R5*** hvor r1*** betegner hydrogen, methyl eller ethyl, DK 157872B r.2*** betegner chlor eller har en af rA***'s betydninger, og sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret piperazin-1-yl-gruppe eller en i 4-stilling med methyl eller ethyl substitueret 5 hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-gruppe, og A*** betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon-atomer, eller syreadditionssalte deraf ved omsætning af tilsvarende forbindelser, som dog bærer -C0-A***-C1 i 4-stilling, med piperazin eller 10 homopiperazin og methylering eller ethylering af de vundne piperazi-nothienobenzodiazepinoner med den almene formel X*** H 0 r1*** X*** Ir2*** / \ CO-A***-N NH \CH2)n***/ 15 hvor r!***, R^*** og A*** har den ovenfor anførte betydning, og n*** betegner 2 eller 3, hvorefter en vunden base, om ønsket, omdannes til et syreadditions-salt, eller et vundet .syreadditionssalt omdannes til den frie base.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, 20 kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med den almene formel I***, hvor betegner hydrogen eller methyl, R^*** har en af R^***'s betydninger, R^*** og R^*** sammen med nitrogenatomet danner en i 4-stilling med methyl substitueret piperazin-1-yl-gruppe, og A*** betegner methylen, eller farmakologisk tolerable 25 syreadditionssalte deraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, variant c), kendetegnet ved, at der fremstilles substituerede thieno-benzodiazepinoner med den almene formel I** DK 157872 B HO R1” I** I R2** C0-A*--N(R***)R*** hvor
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 9,10-dihydro-3-methyl-4-[(4-methyl-piperazin-l-yl)acetyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiaze-pin-10-on eller dihydrochloridet deraf.
10. Substituerede thienobenzodiazepinoner til anvendelse som mellem-20 produkter ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel XX DK 157872B XX R2 CO-A - R3 hvor R^ betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, betegner halogen eller har en af R^'s betydninger,
11. Substituerede thienobenzodiazepinoner ifølge krav 10, kendetegnet ved, at de har den almene formel XX* Rl* io r' R2* :o-a*-r3* hvor rA* betegner hydrogen, methyl eller ethyl, R^* betegner chlor eller har en af R^*'s betydninger, R^* betegner chlor, og A* betegner ligekædet eller forgrenet alkylen med 1 eller 2 carbon-15 atomer. DK 157872B
12. Forbindelse ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den er 4-chloracetyl-9,10-dihydro-3-methyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH358180 | 1980-05-07 | ||
| CH358180 | 1980-05-07 | ||
| CH65281 | 1981-02-02 | ||
| CH65281 | 1981-02-02 | ||
| PCT/EP1981/000042 WO1981003173A1 (en) | 1980-05-07 | 1981-05-06 | Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them |
| EP8100042 | 1981-05-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK1582A DK1582A (da) | 1982-01-05 |
| DK157872B true DK157872B (da) | 1990-02-26 |
| DK157872C DK157872C (da) | 1990-07-30 |
Family
ID=25685262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK001582A DK157872C (da) | 1980-05-07 | 1982-01-05 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0039519B1 (da) |
| JP (1) | JPS6021994B2 (da) |
| KR (1) | KR850000241B1 (da) |
| AT (1) | ATE7299T1 (da) |
| AU (1) | AU538031B2 (da) |
| DD (1) | DD158902A5 (da) |
| DE (1) | DE3163361D1 (da) |
| DK (1) | DK157872C (da) |
| ES (1) | ES8205802A1 (da) |
| FI (1) | FI66002C (da) |
| GR (1) | GR82676B (da) |
| HK (1) | HK6890A (da) |
| HU (1) | HU182712B (da) |
| IE (1) | IE51200B1 (da) |
| IL (1) | IL62792A (da) |
| NO (1) | NO156753C (da) |
| NZ (1) | NZ197017A (da) |
| PL (1) | PL139428B1 (da) |
| PT (1) | PT72982B (da) |
| WO (1) | WO1981003173A1 (da) |
| YU (1) | YU42398B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3204169A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3529372A1 (de) * | 1985-08-16 | 1987-02-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1989005644A2 (fr) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricyclene |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4003322C1 (da) * | 1990-02-05 | 1991-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz, De |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
| DE1931487C3 (de) * | 1969-06-20 | 1975-12-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| US4144235A (en) * | 1978-03-13 | 1979-03-13 | American Cyanamid Company | Thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-ones and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-ones |
| US4168269A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-18 | American Cyanamid Company | Substituted thieno-benzodiazepines |
| US4263207A (en) * | 1978-08-01 | 1981-04-21 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof |
-
1981
- 1981-05-05 IL IL62792A patent/IL62792A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 AU AU70198/81A patent/AU538031B2/en not_active Ceased
- 1981-05-06 ES ES501929A patent/ES8205802A1/es not_active Expired
- 1981-05-06 PL PL1981231003A patent/PL139428B1/pl unknown
- 1981-05-06 EP EP81103437A patent/EP0039519B1/de not_active Expired
- 1981-05-06 HU HU811799A patent/HU182712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 AT AT81103437T patent/ATE7299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 WO PCT/EP1981/000042 patent/WO1981003173A1/de active IP Right Grant
- 1981-05-06 IE IE997/81A patent/IE51200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 DD DD81229765A patent/DD158902A5/de unknown
- 1981-05-06 YU YU1161/81A patent/YU42398B/xx unknown
- 1981-05-06 KR KR1019810001564A patent/KR850000241B1/ko active
- 1981-05-06 NZ NZ197017A patent/NZ197017A/xx unknown
- 1981-05-06 DE DE8181103437T patent/DE3163361D1/de not_active Expired
- 1981-05-06 JP JP56501690A patent/JPS6021994B2/ja not_active Expired
- 1981-05-06 GR GR64851A patent/GR82676B/el unknown
- 1981-05-06 PT PT72982A patent/PT72982B/pt unknown
- 1981-12-15 FI FI814028A patent/FI66002C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 DK DK001582A patent/DK157872C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-06 NO NO82820025A patent/NO156753C/no unknown
-
1990
- 1990-01-25 HK HK68/90A patent/HK6890A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3163361D1 (en) | 1984-06-07 |
| PT72982A (en) | 1981-06-01 |
| FI66002B (fi) | 1984-04-30 |
| FI814028L (fi) | 1981-12-15 |
| PL231003A1 (da) | 1981-12-23 |
| NO820025L (no) | 1982-01-06 |
| IL62792A (en) | 1985-02-28 |
| DK157872C (da) | 1990-07-30 |
| GR82676B (da) | 1985-02-07 |
| AU7019881A (en) | 1981-11-12 |
| PT72982B (fr) | 1982-10-21 |
| FI66002C (fi) | 1984-08-10 |
| HK6890A (en) | 1990-02-02 |
| IL62792A0 (en) | 1981-07-31 |
| NO156753C (no) | 1987-11-18 |
| IE810997L (en) | 1981-11-07 |
| YU116181A (en) | 1984-02-29 |
| HU182712B (en) | 1984-03-28 |
| NZ197017A (en) | 1983-09-30 |
| PL139428B1 (en) | 1987-01-31 |
| ES501929A0 (es) | 1982-08-16 |
| KR830006300A (ko) | 1983-09-20 |
| DD158902A5 (de) | 1983-02-09 |
| EP0039519A1 (de) | 1981-11-11 |
| DK1582A (da) | 1982-01-05 |
| EP0039519B1 (de) | 1984-05-02 |
| KR850000241B1 (ko) | 1985-03-12 |
| ATE7299T1 (de) | 1984-05-15 |
| AU538031B2 (en) | 1984-07-26 |
| WO1981003173A1 (en) | 1981-11-12 |
| JPS6021994B2 (ja) | 1985-05-30 |
| IE51200B1 (en) | 1986-10-29 |
| YU42398B (en) | 1988-08-31 |
| NO156753B (no) | 1987-08-10 |
| JPS57500695A (da) | 1982-04-22 |
| ES8205802A1 (es) | 1982-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3546226A (en) | 11-basic-substituted dibenzoxazepines | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US4381301A (en) | Substituted tricyclic thieno compounds, their synthesis, their use, their compositions and their medicaments | |
| EP0306827B1 (en) | Amide compounds, process for preparing the same, and composition for activating gastric motor function containing the same | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| NO802326L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av substituerte tetraazatricyklen | |
| CA1154763A (en) | In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| NO309603B1 (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte dibenz[b,f][1,4]-oksazepin-11(10H)oner | |
| IL25447A (en) | Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation | |
| NZ191987A (en) | 9-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazino)-propyl)carbazole and pharmaceutical compositions | |
| IE46908B1 (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| DK162220B (da) | Tricykliske pyridazinderivater, som er agonister af cholinerge receptorer, fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne, og laegemidler, hvori de er til stede | |
| US3634408A (en) | 5-substituted 54)diazepin-11-ones | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| US3657276A (en) | Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US4363816A (en) | Tricyclic pyrroles, their compositions and their use | |
| EP0270692A1 (en) | Antiarrhythmic agent | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| US3803149A (en) | 5-piperazinyl-10-dioxo-dibenzo(c,f)thiazepines and process for making them | |
| US5536717A (en) | 7-[4-(substituted amino)-2-butynl]benzo[B]pyrrolo[3,2,1-JK]-[1,4]benzodiazepin-6-ones | |
| IL41277A (en) | Dibenzotriazolo-azepines,-diazepines,-oxazepines and -thiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PBP | Patent lapsed |