FI66002B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI66002B FI66002B FI814028A FI814028A FI66002B FI 66002 B FI66002 B FI 66002B FI 814028 A FI814028 A FI 814028A FI 814028 A FI814028 A FI 814028A FI 66002 B FI66002 B FI 66002B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- dihydro
- group
- benzodiazepin
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
1 6:5002
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu-jen 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-onien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti
käyttökelpoisten substituoitujen 9, lO-dihydro^H-tieno-Zl ,4-b7A/ 5>7bentsodiatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava I
HO R1
fr"yS
I r2 co-a-n(r4)r5 IS jossa R"*· on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-2 tähde, R on halogeeniatomi, vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia 4 sisältävä alkyylitähde, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy- 5 litähde, R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, tai 4 5 R ja R merkitsevät yhdessä typpiatornin kanssa, johon ne 20 ovat liittyneet, morfolinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, piperi-dinoryhmää tai mahdollisesti 4-asemassa metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja A on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmista-25 miseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on uusia mielenkiintoisia farmakologisia vaikutuksia.
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa DE 1 795 176 todetaan määrätyillä dibentsodiatsepinoneilla olevan mahahaavan muo-30 dostumista estävä ja mahanesteen eritystä ehkäisevä vaikutus. US-patenttijulkaisusta 3 953 430 tunnetaan substituoidut bentsodiatsepiinit, joilla on antidepressiivinen ja analgeet-tinen vaikutus. US-patenttijulkaisussa 4 168 269 kuvataan substituoituja tienobentsodiatsepiineja, joilla on analgeet-35 tinen vaikutus.
1-4 hiiliatomia sisältäviä alkyylitähteitä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, 2 6:3002 sek.-butyyli-, tert.-butyylitähde. Alkyylitähteistä pidetään 12 4 5 edullisena R :n, R :n, R :n ja R :n kohdalla metyyli- ja 1 2 etyylitähdettä. Alkyylitähteenä R ja R pidetään erittäin edullisena metyylitähdettä.
2 5 Halogeeniatomeja R ovat bromiatomi ja erityisesti 3 klooriatomi. Halogeeniatomeja R ovat jodi-, bromi- ja erityisesti klooriatomi.
1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyleeniryhmiä ovat tri-metyleeni-, tetrametyleeni-, pentametyleeni-, propyleeni-, 10 etyylimetyleeniryhmä, edullisesti etyleeniryhmä, erityisesti metyleeniryhmä.
Suoloina tulevat kysymykseen mitkä tahansa happoaddi-tiosuolat. Erityisesti mainittakoon galeniikassa tavallisesti käytettyjen epäorgaanisten ja orgaanisten happojen farmakolo-15 gisesti hyväksyttävät suolat. Farmakologisesti ei-hyväksytyt suolat muutetaan asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi. Sellaisina mainittakoon esimerkiksi vesiliukoiset tai veteenliuke-nemattomat happoadditiosuolat, kuten hydrobromidi, hydrojodidi, 20 nitraatti, asetaatti, bentsoaatti, hibentsaatti £Z-(4-hydrok-sibentsoyyli)bentsoaatt£7 / fenditsoaatti ^2-^’(2'-hydroksi-4-bifenylyyli)karbonyyli7bentsoaatti}, propionaatti, butyraatti, sulfosalisylaatti, lauraatti, oksalaatti, amsonaatti (4,4'-diaminostilbieeni-2,21-disulfonaatti), embonaatti Z?,4'-25 metyleeni-bis-(3-hydroksi-2-naftoaattii7 , metembonaatti £4,4'-metyleeni-bis-(3-metoksi-2-naf toaatti )_7, stearaatti, 2-hydrok-si-3-naftoaatti, 3-hydroksi-2-naftoaatti, erityisesti hydro-kloridi, fosfaatti, sulfaatti, sitraatti, glukonaatti, male-aatti, malaatti, fumaraatti, sukkinaatti, tartraatti, tosi-30 laatti (p-tolueenisulfonaatti), mesilaatti (metaanisulfonaat-ti), amidosulfonaatti.
Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat: 9.10- dihydro-4-/l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-35 tieno£5,4-b7ZI /57bentsodiatsepin-10-oni, 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-/74-metyylipiperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni ja 66002 9,10-dihydro-3-metyyli-4-£T4-metyylipiperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno£T,4-b7£I,S7bentsodiatsepin-10~oni sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Yleisen kaavan I mukaisilla substituoiduilla tieno-5 bentsodiatsepinoneilla ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita ominaisuuksia, jotka tekevät ne lääkeaineteollisuu-dessa käyttökelpoisiksi. Yleisen kaavan I mukaisilla substituoiduilla 9,10-dihydro-4H-tienoZ3,4-^7£I,57bentsodiatsepin- 10-oneilla on erinomainen mahalaukkua ja suolistoa suojaava 10 vaikutus lämminverisillä, ne estävät esimerkiksi mahahaavojen muodostumisen. Lisäksi niiden vähäisestä toksisuudesta ja oleellisten sivuvaikutusten puuttumisesta johtuen niillä on edullinen terapeuttinen hoitoalueen laajuus.
Farmakologisesti vaikuttavien substituoitujen tieno-15 bentsodiatsepinonien ja niiden farmakologisesti, so. biologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen erinomainen vaikutus tekee mahdolliseksi niiden käytön lääketieteessä ja myös eläinlääketieteessä, jolloin niitä käytetään mahalaukun tai suoliston sairauksista johtuvien tautien hoitoon ja ennalta-20 ehkäisyyn. Esimerkiksi niillä hoidetaan akuuttia ja kroonista Ulcus ventriculi'a (mahahaavaa) ja Ulcus duodeni'itä (pohju-kaissuolihaavaa), mahakatarria tai liikahappoista ärtyvää mahaa ihmisellä tai eläimellä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään siten hoidet-25 taessa nisäkkäitä, jotka ovat sairastuneet johonkin edellä mainituista taudeista, jolloin sairastuneelle nisäkkäälle annetaan terapeuttisesti vaikuttava ja farmakologisesti hyväksyttävä määrä yhtä tai useampaa yleisen kaavan I mukaista yhdistettä ja/tai niiden suoloja.
30 Tällöin keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään joko sellaisenaan tai edullisesti yhdessä sopivien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jolloin seosten vaikutusainepitoisuus on 0,5-95, edullisesti 15-75 paino-% kokonaisseoksesta.
Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää myös 35 yhtä tai useampaa farmakologisesti aktiivista aineosaa muista lääkeaineryhmistä.
Oraalisessa annostelussa on päivittäinen annos yleensä 4 66002 nisäkkäillä 0,01-5, edullisesti 0,05-2,5, erityisesti 0,1-1,5 mg/kg painokiloa kohti ja se annetaan mahdollisesti useampana yksittäisantona, edullisesti 1-3 yksittäisantona haluttujen tulosten saavuttamiseksi.
5 Farmakologia
Farmakologisesti vaikuttavien substituoitujen tieno-bentsodiatsepinonien erinomainen mahalaukkua suojaava vaikutus voidaan osoittaa käyttämällä mallina ns. Shay-rottaa. Tällöin osoittautuvat keksinnön mukaiset yhdisteet selvästi 10 paremmiksi kuin tunnettu kaupallinen tuote Carbenoxolon (1) sekä tunnetut yhdisteet I-IV, mitä tulee mahalaukkua suojaa-vaan vaikutukseen ja terapeuttiseen laajuuteen, kuten voidaan osoittaa esimerkiksi vertaamalla näitä tunnettuja yhdisteitä keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin (2)-(5): 15 9,10-dihydro-4-£*(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno£5,4-b7ZT,S7b®ritsodiatsepin-10-onia (2), 3-kloori-9,10-dihydro-4-/~(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno£J,4-b77J/57bentsodiatsepin-10-onia (3), 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyy-20 li7-4H-tieno/3,4-b7^T,57bentsodiatsepin-10-onia (4), ja 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-£(4~metyyli-piperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/7,4-b7^I,57bentsodiatsepin-10-onia (5).
Vertailuyhdisteet I-IV ovat: 5,H-dihydro-ll-£l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-6H-25 pyrido£2,3-b7/£I,47bentsodiatsepin-6-oni (FI-kuulutus julkaisu 49 515, yhdiste 6) (I) , H-7l4-metyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-llH-pyrido/l,3-b7-/1,57bentsodiatsepin-5(6H)oni (FR-patenttijulkaisu 1 505 795, yhdiste 20) (II) , 30 5,10-dihydro-5-morfolinoasetyyli-llH-dibentso/B,e7/T »47" diatsepin-ll-oni (FI-kuulutusjulkaisu 49 509, yhdiste D; DE-kuulutusjulkaisu 1 795 176, yhdiste C) (III), ja 5.10- dihydro-10-metyyli-5-morfolinoasetyyli-llH-dibentso/b,e7-/l,47diatsepin-ll-oni (FI-kuulutusjulkaisu 49 509, yhdiste E; 35 DE-kuulutusjulkaisu 1 795 176, yhdiste J) (IV).
Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa: 5
Taulukko I 6 o 0 Q 2
Mahahaavaa estävä vaikutus ja toksisuus
Yhdiste Toksisuus Mahalaukkua TQ Mahaerityk- 5 LD^q(mg/kg) suojaava vai- LD^q/ sen+^ esty- intravenöösis- kutus EDcrt EDC- minen %:eina 50 50 ti hiirellä (mg/kg) suun rotalla kautta rotalla 10 1 290 ^70 4,1 7 2 190 2,5 76,0 35 3 75 <, 1,0 >, 75,0 28 4 130 r*»0,3 r*»433,0 20 15 5 180 1,3 139,0 17 I 125 5,5 23,0 22 II 170 6,5 26,0 30 III 630 14,0 45,0 0 20 IV 550 23,0 24,0 12
Taulukossa EDj-q = Annos, joka vähentää haavaumaindeksiä 50 %:illa 25 hoidetulla ryhmällä verrattuna kontrolliryhmään LD^q = Annos, jota käytettäessä 50 % eläimistä kuolee TQ = Terapeuttinen suhde LD^q/ED^^ +) %:inen estyminen = Mahaerityksen estyminen (%:eina) neljän tunnin kuluttua siitä, kun on annettu maha-30 haavan muodostumista estävää ainetta ED^Q-annos.
Yhdisteen 1 kohdalla ED^q oli vielä tosin määritettävissä, mutta annostusvaikutuskäyrä tasoittui kuitenkin hyvin voimakkaasti, joten jopa käytettäessä 300 mg/kg suuruista 35 annosta ei voitu saavuttaa mitään oleellista mahahaavan muodostumista estävän vaikutuksen kohoamista. Sitävastoin yhdisteiden 2-5 vaikutus oli voimakkaasti annostuksesta riippuvainen; 65002 voitiin saavuttaa jopa 95 %:in estovaikutuksia.
Taulukosta ilmenee myös keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 2-5 on parempi mahalaukkua suojaava vaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä I-IV. Samoin yhdisteiden 2-5 5 terapeuttinen laajuus (esitetty toksisuusarvona LD^q) on parempi kuin vertailuyhdisteillä I-IV. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä 2-5 on siten paljon voimakkaampi mahahaavaa estävä vaikutus ja suurempi terapeuttinen suhde (LDj-q/EDj-q) kuin vertailuyhdisteillä I-IV.
10 Kokeet suoritettiin seuraavasti:
Mahahaavan muodostumista estävän vaikutuksen tutkiminen Mahahaavan muodostumista estävää vaikutusta tutkittiin ns. Shay-rottamenetelmällä.
Mahahaavan aiheuttaminen tapahtui 24 tuntia ravinnotta 15 olleilla rotilla (naaraspuolisia, 180-200 g, neljä eläintä kussakin häkissä, jossa oli korkea ristikko), sitomalla mahan-portti (dietyylieetterinarkoosissa) ja antamalla suun kautta 100 mg/10 ml/kg asetyylisalisyylihappoa. Testattavia aineita annosteltiin suun kautta (10 ml/kg) tuntia ennen mahanportin 20 sitomista. Haavan sulkeminen suoritettiin Michel-haavahakasten avulla. Neljän tunnin kuluttua tästä tapahtui eläinten tappaminen eetterihuumauksessa siirtämällä kannattajanikamaa paikaltaan ja poistamalla mahalaukku. Mahalaukku avattiin pituussuunnassa ja kiinnitettiin korkkilevylle sen jälkeen kun erit-25 tyneen mahanesteen määrä (tilavuus) oli ensiksi määritetty; stereomikroskoopin avulla saatiin selville 10-kertaisena suurennoksena esiintyvien haavaumien l\akumäärä ja suuruus (= läpimitta). Tulos, joka saatiin vaikeusasteesta (seuraavan arvosteluasteikon mukaisesti) ja haavaumien lukumäärästä toimi 30 yksilöllisenä haavaumaindeksinä.
Arvosteluasteikko: ei haavaumaa 0 haavauman läpimitta 0,1 - 1,4 mm 1 1.5 - 2,4 mm 2 2.5 - 3,4 mm 3 35 3,5 - 4,4 m 4 4.5 - 5,4 mm 5 > 5,5 mm 6 i 66002
Mittana mahahaavan muodostumista estävälle vaikutukselle toimii jokaisen käsitellyn ryhmän keskimääräisen haavauma-indeksin väheneminen verrattuna kontrolliryhmään (= 100 %).
ED^q on se annos, joka vähentää keskimääräistä haavaumaindek-5 siä 50 %:lla.
Toksisuuden määritys
Toksisuustutkimukset suoritettiin naaraspuolisilla NMRI-hiirillä (paino 22-26 g). Eläimet (5 eläintä/annos) saivat ravintoa ja vettä vapaasti. Eri suuruiset annokset 10 aineita annettiin intravenöösisti (injektion kesto 1 minuutti). Tarkkailunkesto oli seitsemän päivää. LD^g, so· se annos, jota käytettäessä 50 % eläimistä kuolee, määritettiin lineaarisen regression avulla.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle substituoitujen 15 9,10-dihydro-4H-tieno<O ,4-^7/1,57bentsodiatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava I ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, on tunnusomaista, että
a) halogeeniasyylitienobentsodiatsepinoni, jolla on yleinen kaava XI
20 1
HO R
If \ ,XI) ----
25 | R
CO-A-R3 12 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on halo- geeniatomi, aminoidaan sekundäärisellä amiinilla, jolla on
yleinen kaava V
30 HN(R1)R2 (V) 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, 2
b) reaktiotuote, joka on saatu aminoimalla piperatsii-35 nilla ja jolla on yleinen kaava X
66002 8 h / /r1 "V^ I 5 (X) 5 R2
CO-A-N^_^1H
1 2 10 jossa R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, metyloidaan tai etyloidaan , tai c) tienobentsodiatsepiini, jolla on yleinen kaava II h 0 D1 • cö=>, -
H R
1 2
jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan 20 yhdisteellä, jolla on yleinen kaava IX
Z-CO-N(R4)R5 (IX) 4 5 jossa A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on 25 poistuva ryhmä, ja mahdollisesti saadut emäkset muutetaan happoadditiosuoloiksi tai saadut happoadditiosuolat muutetaan vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloiksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) suoritetaan aminointi iner-30 tissä liuottimessa liuottimen kiehumislämpötilan ja 0°C:n välisessä lämpötilassa käyttäen joko vähintään 2 moolia sekundääristä amiinia V tai 1-2 moolia sekundääristä amiinia V ja apuemästä. Liuottimina tulevat kysymykseen esimerkiksi klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi tai di-35 kloorietaani; avoketjuiset tai sykliset eetterit, kuten di-etyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, klooribentseeni 9 65002 tai pyridiini; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli; ketonit, kuten asetoni; asetonitriili tai dimetyyliformamidi. Apuemäksenä mainittakoon esimerkiksi tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, N-metyylipiperidiini, dietyy-5 lianiliini tai pyridiini tai epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit, maa-alkalimetallihydroksidit tai -oksidit. Mahdollisesti reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä alkalimetalli jodideja. Reaktioajat vaihtelevat käytetyn amiinin V 10 määrästä ja lajista johtuen 15 minuutista 80 tuntiin. Lähtöaineiden, joissa A on 2-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeni-ryhmä, reaktiossa, voi reaktio tapahtua myös H-Hal'in lohje-tessa; intermediäärisesti muodostunut, mahdollisesti eristettävissä oleva alkenyyliyhdiste reagoi sekundäärisen amiinin V 15 kanssa samaksi lopputuotteeksi.
Menetelmävaihtoehdossa b) metylointi ja etylointi suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Niinpä metylointi- ja etylointiaineina yleisen kaavan X mukaisille yhdisteille tulevat kysymykseen esimerkiksi seuraavat: vahvojen 20 happojen, esimerkiksi rikkihapon, fosforihapon tai p-tolueeni-sulfonihapon metyyli- ja etyyliesterit, tai metyyli- tai etyy-lihalogenidit, joita käytetään 0°C:n ja 50°C:n välisessä lämpötilassa mahdollisesti protoniakseptorin läsnäollessa vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa, kuten esim. on ku-25 vattu julkaisussa "Houben-Weyl osa XI/1, sivulta 24 alkaen ja sivulta 205 alkaen, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957)"; Formaldehydin tai asetaldehydin seokset pelkistysaineen kanssa (pelkistävän alkyloinnin menetelmä), jolloin pelkistysaineina tulevat kysymykseen syntyraätilassa oleva vety (esim. sinkistä 30 ja suolahaposta) vety hydrauskatalysaattorin, kuten platinan tai Raney-nikkelin läsnäollessa, muurahaishappo tai kompleksiset metallihydridit, kuten natriumboorihydridi tai natrium-syanboorihydridi. Pelkistävän alkyloinnin menetelmiä on kuvattu seikkaperäisesti esim. julkaisussa "Houben-Weyl, osa 35 XI/1, sivulta 602 alkaen, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957)"; "W.S. Emerson, Organic Reactions, osa 4, sivulta 174 alkaen, John Wiley and Sons, New York (1948)”; M.L. Moore, 10 60002 idid, osa 5, s. 301 alkaen, (1949)"C.A. Buehler, D.E. Pearson, Survey of Organic Synthesis, osa 1, s. 424-429 (1970), osa 2, 403-407 (1977), John Wiley and Sons, New York"; "S.R. Sandler, W. Karo, Organic Functional Group Preparations, 5 osa 1, s. 345 alkaen (1968), Academic Press, New York".
Metylointi suoritetaan edullisesti pelkistävänä metylointina.
Menetelmävaihtoehdossa c) kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio happojohdannaisten IX kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Poistuva ryhmä Z on ryhmä, joka muodostaa 10 yhdessä karbonyyliryhmän kanssa, johon se on liittynyt, reaktiivisen karboksyylihappojohdannaisen. Reaktiivisina karboksyy-lihappojohdannaisina mainittakoon esimerkiksi happohalogeni-dit, -esterit, -anhydridit tai seos-anhydridit, jollaisia muodostuu vastaavan hapon (Z = OH) suoloista ja happoklori-15 deista, kuten fosforioksikloridista tai kloorimuurahaishappo-estereistä. Edullisesti suoritetaan reaktio vahvojen mineraa-lihappojen, erityisesti kloorifosforihapon seos-anhydridien IX kanssa. Reaktio suoritetaan mahdollisesti happoa sitovan aineen (protoniakseptorin) läsnäollessa. Sopivina protoniakseptoreina 20 mainittakoon esimerkiksi alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumvetykarbonaat-ti; tertiääriset orgaaniset amiinit, kuten pyridiini, tri-etyyliamiini, etyylidi-isopropyyliamiini; tai natriumhydridi. Reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa -25 - 50° inertissä 25 liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa.
Happoadditiosuoloja saadaan liuottamalla saatu vapaa emäs sopivaan liuottimeen, esim. veteen, asetoniin, alkoholiin, kuten etanoliin tai isopropanoliin, avoinketjuiseen tai sykliseen eetteriin, kuten dietyylieetteriin tai tetrahydro-30 furaaniin, joka sisältää haluttua happoa tai johon lopuksi lisätään haluttua happoa. Suolat saadaan suodattamalla, saos-tamalla jonkin aineen kanssa, joka ei ole liuotin happoadditio-suolalle tai haihduttamalla liuotin. Suolat voidaan muuttaa toisiksi suoloiksi, esim. farmakologisesti hyväksyttäviksi 35 happoadditiosuoloiksi myös muuttamalla ne ensin emäkseksi ja sen jälkeen edelleen antamalla reagoida jonkin toisen hapon kanssa.
11 6 'SO 02
Saadut suolat voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi esim. tekemällä emäksiseksi vesipitoisella natrium- tai kalium-hydroksidilla. Emäs voidaan sitten eristää sopivia toimenpiteitä käyttäen, esim. uuttamalla liuottimena, käyttäen 5 veteen sekoittamatonta liuotinta, kuten kloroformia, dietyyli-eetteriä, tolueenia.
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineena käytettävät yleisen kaavan XI mukaiset halogeeniasyylitienobentsodiatse-pinonit valmistetaan asyloimalla kaavan II mukaiset tieno-10 bentsodiatsepinonit tai niiden happoadditiosuolat yleisten kaavojen III tai IV mukaisilla yhdisteillä
Hal-A-CO-Hal1 (III) (Hal-A-CO)20 (IV) jolloin Hai* ja Hai merkitsevät halogeenia ja A merkitsee 15 samaa kuin edellä. Tämä asylointi suoritetaan ilman liuotinta tai edullisesti inertissä liuottimessa huoneen lämpötilassa tai kohotetussa lämpötilassa, korkeintaan liuottimen kiehumis-lämpötilassa, mahdollisesti apuemäksen ja/tai asylointikataly-saattorin läsnäollessa. Happohalogenideja III pidetään edul-20 lisinä verrattuna happoanhydrideihin IV. Happohalogenidina III pidetään edullisena klooriasetyylikloridia, happoanhydridinä IV pidetään edullisena kloorietikkahappoanhydridiä. Liuottimina mainittakoon esimerkiksi aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni tai klooribentseeni; avoketjuiset tai 25 sykliset eetterit, kuten di-isopropyylieetterit tai dioksaani; klooratut hiilivedyt, kuten dikloorietaani, muut liuottimet, kuten pyridiini, asetonitriili tai dimetyyliformamidi.
Apuemäksinä mainittakoon esim. tertiääriset orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini ja etyylidi-isopropyyliamiini, 30 tai pyridiini; tai epäorgaaniset emäkset, kuten vedettömät alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatit tai -vety-karbonaatit tai maa-alkalimetallioksidit. Asylointikatalysaat-toreina tulevat kysymykseen esimerkiksi imidatsoli, pyridiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini.
35 Menetelmävaihtoehdossa c) lähtöaineena käytettävät yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet valmistetaan US-patentti-julkaisun 3 953 430 mukaisesti tai vastaavasti seuraavan 66002 12 reaktiokaavion mukaisesti; r1 f o R1 r8-°-0C>-A tolueeni 5 J > -> | I \ ^^'vnh2 R2a ! R2a
H
VI VII VIII
10 NBS
(DMF) N/ " 0¾ i R2b I R2a
H
20 Hb Ha
Fenyleenidiamiinin (VI) annetaan reagoida tetrahydro- tiofeenikarboksyylihappojohdannaisten VII kanssa, joissa R^ 2 ^ merkitsee samaa kuin edellä sekä R on vetyatomi tai 1-4 g 25 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä ja R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, inerteissä liuotti-missa, esim. tolueenissa, kuumentaen tetrahydrotienobentso-diatsepinoneiksi VIII. Yhdisteet VIII dehydrataan sopivalla dehydrausaineella, esim. N-bromisukkinimidillä dimetyyliform-30 amidissa, dihydrotienobentsodiatsepinoneiksi Ha. Klooraamalla tai bromaamalla sopivilla halogenointiaineilla, annetaan kaavan Ha mukaisten yhdisteiden, joissa R2a on vetyatomi, rea-goida halogeenijohdannaisiksi Hb, joissa R^ on kloori- tai bromiatomi.
35 Yhdisteet IX ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmis taa tunnettujen menetelmien mukaisesti, mahdollisesti in situ. Piperatsinotienobentsodiatsepinonien X valmistus tapahtuu 13 05002 antamalla kaavan XI mukaisten yhdisteiden reagoida vastaavien amiinien V kanssa, so. piperatsiinin tai homopiperatsiinin kanssa, edellä aminoinnin yhteydessä kuvattujen menetelmien mukaisesti.
5 Esimerkit 1-4 koskevat välituotteiden valmistusta ja esimerkit 5-14 lopputuotteiden valmistusta.
Esimerkki 1 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£S ,4-b7~ ZJ/57bentsodiatsepin-10-oni 10 9 g 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£T, 4-k[7/T , 57bentso- diatsepin-10-onia ja 5,6 ml kloonasetyylikloridia 160 ml:ssa dioksaania keitetään 8 g:n jauhettua kaliumkarbonaattia läsnäollessa kahdeksan tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan tolueeniin, pestään 15 natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi vedellä ja tolueeni-liuos kuivataan natriumsulfaatilla. Väkevöimällä saadaan otsikon tuote, sp. 156-158°C.
Vastaavasti saadaan 3- kloori-4-klooria se tyyli-9,10-dihydro-4H-tieno^3’, 4-b7^, 57 -20 bentsodiatsepin-10-oni, sp. 214-216°C tai
4- klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno£T,4-b7-/T,£7bentsodiatsepin-10-oni, sp. 192-195°C
antamalla 3-kloori-9,10-dihydro-4H-tieno£T,4-b7^T,57bentsodiatsepin-25 10-onin tai 9,10-dihydro-l , 3-dimetyyli-4H-tieno£T,4-lj7^T, Ef7bentsodiatse-pin-10-onin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa.
Lähtöyhdisteitä saadaan seuraavalla tavalla:
30 Esimerkki A
3-kloori-9,10-dihydro-4H-tieno/T,4-b7£I, 57bentsodiat-sepin-10-oni
Liuokseen, jossa on 21,6 g 9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7~ /1,5ybentsodiatsepin-10-onia 300 mltssa dikloorimetaania 35 tiputetaan -40°C:ssa 13,5 g sulfuryylikloridia 100 ml:ssa dikloorimetaania. Annetaan seistä vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, ravistellaan natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, 14 6 5002 pestään vedellä, kuivataan orgaaninen faasi ja tiivistetään. Jäännös kiteytetään pienellä määrällä metanolia. Saadaan otsikon tuote.
Esimerkki B
5 1,3,9,lO-tetrahydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-b7 /1,57- bentsodiatsepin-10-oni 49,9 g o-fenyleenidiamiinia ja 80 g 5-metyyli-tetra-hydro-4-okso-3-tiofeenikarbonihappoa keitetään 4,5 litrassa tolueenia. Seitsemän tunnin kuluessa tislataan muodostunut 10 vesi atseotrooppisesti käyttäen 2 litraa liuotinta. Liuotin poistetaan. Saadaan otsikon tuote, sp. 195-197°C (kiteytetty isopropanolista).
Vastaavasti saadaan 1.3.9.10- tetrahydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno£3,4-b7/T,57bentso-15 diatsepin-10-oni (sp. 148-150°C) antamalla tetrahydro-2,5-dimetyyli-4-okso-3-tiofeenikarbonihapon reagoida o-fenyleenidiamiinin kanssa.
Esimerkki C
20 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/l,4-b7/l,£7bents°~ diatsepin-10-oni 10 g l,3,9,10-tetrahydro-3-metyyli-4H-tienoZ?,4-b7-/T,57bentsodiatsepin-10-onia ja 8,2 g N-bromisukkinimidiä liuotetaan 250 ml:aan dimetyyliformamidia. Tunnin kuluttua 25 kaadetaan 2 litraan vettä. Sakka imusuodatetaan, liuotetaan kuumaan tolueeniin ja selkeytetään Tonsil®:llä. Jäähdytettäessä saadaan sakkana otsikon tuote, sp. 228-230°C (kiteytetty metanolista).
Vastaavasti saadaan 30 9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7£l,57bentsodiatsepin- 10-oni (sp. 272-278°C) tai 9.10- dihydro-l, 3-dimetyyli-4H-tieno/j5,4 -b7 ZX > 57bent sodiatse-pin-10-oni (sp. 195-196°C) dehydraama1la 35 1,3,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-tienoZ5,4-H7ZX ,57bentso- diatsepin-10-oni tai 1.3.9.10- tetrahydro-l,3-dimetyyli-4H-tienoZX ,4-b7ZX ,£7bentso- 15 65002 diatsepin-10-oni N-bromi sukkiniraidillä.
Esimerkki 2 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7β, 57-5 bentsodiatsepin-10-oni
Suspensioon, jossa on 18,8 g 9,10-dihydro-4H-tieno-^3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-onia 500 ml:ssa dioksaania tiputetaan huoneen lämpötilassa 10,4 ml klooriasetyyliklori-dia, jolloin muodostuu kirkas liuos. Annetaan seistä kolmen 10 tunnin ajan, liuos haihdutetaan kuiviin, jäännös liuotetaan tolueeniin, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja lopuksi vedellä ja tolueeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla. Väke-vöimällä saadaan otsikon tuote öljynä, joka kiteytyy hitaasti, sp. 220°C.
15 Vastaavasti saadaan 4- (3-klooripropionyyli) -9,10-dihydro-4H-tieno63 f4-fc7ZJ /57“ bentsodiatsepin-10-oni, sp. 208-210°C tai 4-(3-klooripropionyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno-Z?»4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 185-188°C 20 antamalla 9.10- dihydro-4H-tieno/3,4-b77J/57bentsodiatsepin-10-onin tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4H-tieno/T,4-tij β,57bentsodiätsepin- 10-onin reagoida 3-klooripropionyylikloridin kanssa.
25 Vastaavasti saadaan 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7β ,57“ bentsodiatsepin-10-oni, sp. 261-263°C tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-by£L / 57 -bentsodiatsepin-10-oni, sp. 156-158 C 30 antamalla 9.10- dihydro-l~metyyli-4H-tieno73 /4-b7β , 57bentsodiat.sepun- 10-onin tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-fcj7 β, 57bentsodiatsepin- 10-onin 35 reagoida klooriasetyylikloridin kanssa.
16 65002
Esimerkki 3 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/~5 ,4-1^/T, 57-bentsodiatsepin-10-oni
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 2,2 g 9,10-dihydro-4H-5 tieno/T,4-b7/l,S7bentsodiatsepin-10-onia 30 ml:ssa absoluuttista dioksaania tiputetaan 30 minuutin sisällä samanaikaisesti 2,2 g klooriasetyylikloridia ja 2 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen kolmen tunnin ajan. Annetaan jäähtyä, suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin ja kromatografoidaan 10 silikageelipylväällä käyttäen seosta, jossa on petrolieette-ri/etikkahappoetyyliesteriä (1:1), kiteytetään uudelleen tolueenista ja saadaan 2,0 g otsikon tuotetta öljynä, joka kiteytyy hitaasti. Sp. 220°C.
Esimerkki 4 15 3-kloori-4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno- £T, 4-b7^T,57bentsodiatsepin-10-oni Liuos, jossa on 5 ml sulfuryylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, tiputetaan liuokseen, jossa on 12 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-¾7/1,57bentso--20 diatsepin-10-onia 300 mltssa metyleenikloridia 20°C:ssa.
Seoksen annetaan seistä 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten uutetaan natriumvetykarbonaattiliuoksella ja pestään vedellä. Faasi kuivataan ja tiivistetään. Jäännös kiteytetään pienellä määrällä metanolia. Saadaan 7 g otsikon tuotetta, 25 sp. 214-216°C (kiteytetty asetonitrlitistä).
Esimerkki 5 9,10-dihydro-4-/7(4-metyyli-pipera tsin-l-yyli) asetyyli?-4H-tieno£3,4-1^7Zj., S7bentsod.iatsepln-10-oni 3,5 g 4-klooriasetyylx-9,10-dihvdro-4H-tieno£3,4~b7-30 /1,57bentsodiatsepin-10-onia, 8,1 g N-metyylipiperatsiinia ja 50 ml tolueenia sekoitetaan kahden tunnin ajan 80°C:ssa, Lisätään 60 ml laimennettua natronlipeää, erotetaan kerrokset, vesipitoista faasia ravistellaan vielä useita kertoja tolueenin kanssa ja se haihdutetaan kuiviin vakuumissa.
35 Jäännös kiteytetään pienellä määrällä asetonia. Saadaan 4,2 g otsikon tuotetta, sp. 177-178°C (kiteytetty asetonista).
17 65002
Vastaavasti saadaan 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno/j3,4-b7/l, 57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C (kiteytetty etanolista), sen hemifumaraatti, 5 sp. 254-258°C ja sen dihydrokloridi, sp. 229-234°C (haj.); 9.10- dihydro-l-metyyli-4-/74**metyylipiperatsin-l-yyli) -asetyvIf7-4H-tieno/3,4-b7Z7 » 5ybentsodiatsepin-10-oni, sp.
19 2-194 °c; 3- kloori-9,10-dihydro-4-/~(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -10 asetyyli7-4H-tieno/3,4~b7Z3· / 5.7fcentsodiatsepin-10-oni , sp .
239°C; tai
9.10- dihydrc-l,3-dimetyyli-4-/l4-metyyli-piperatsin-l-yyli)-asetyyli7-4H-tieno/_3,4-b7/J-, ,5/bentsodiatsepin-lO-oni , sp. 204-205°C
15 antamalla 4- klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3, 4-b7/T,57-bentsodiatsepin-10-onin, 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l-metyyli-4H-tieno/3,4-b7/1,5y~ bentsodiatsepin-10-onin, 20 3-kloori-4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-bJ β,57- bentsodiatsepin-10-onin, tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tienOj/3,4-b/- £L, 57bentsodiatsepin-10-onin reagoida N-metyylipiperatsiinin kanssa.
25 Esimerkki 6 9,10~dihydro-4-/74-nietyylipiperatsin-l-yyli) asetyyli/- 4H-t.ieno/l, 4~)äJ[1,57bentsodiatsepln-I0-on.i 14,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b/~ β ,5/bentsodiatsepin-10-onia, 21 g N-metyylxpiperatsiinia 30 ja 70 mi dioksaania sekoitetaan yhden tunnin ajan 80°C:ssa ja liuos haihdutetaan kuiviin vakuumissa. Jäännökseen lisätään 150 ml isopropanolia ja 40 ml vettä, tiputetaan 25 ml konsentroitua suolahappoa, jäähdytetään jäähauteella ja saadaan 9 ,lQ-dihydro-4-/7(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyIi7-4H-35 tieno£3,4-b7/l,5/bentsodiatsepin-10-oni-dihydrakloridin ja N-metyylipiperatsiinihydrokloridin seos. Hydrokloridit liuotetaan veteen ja kloroformiin, pH saatetaan 2n natronlipeällä 18 66002 arvoon 8,2, vesipitoista faasia ravistellaan perusteellisesti kloroformin kanssa, orgaaninen liuos kuivataan ja se haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Saadaan 16 g otsikon tuotetta, sp. 177-179°C (kiteytetty asetonista).
5 Vastaavasti saadaan 9.10- dihydro-4-(morfolinoasetyyli)-4H-tieno£3,4-bJ£1-57-bentsodiatsepin-10-oni, sp. 151-156°C; 4_^T(4_bentsyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7~9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7£l,57bentsodiatsepin-10-oni, SP· 129-133°C; ja 10 4-/7(4-etyylipiperatsin-l-yyli) asetyyli7“9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7Zl, 57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 184-186°C; antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3 > ,57bentso- diatsepin-10-onin 15 reagoida morfoliinin, N-bentsyylipiperatsiinin ja N-etyylipiperatsiinin kanssa, ja 9.10- dihydro-3-metyyli-4-(morfolinoasetyyli)-4H-tieno£3,4-b/-/1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 24 2-244°C; 20 9,10-dihydro-3-metyyli-4- (piperidinoasetyyli) -4H-tieno£3, 4-b7~ £1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 237°C; 9.10- dihydro-3-metyyli-4-£~(4-etyylipiperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno/'3,4-b7ZJ r £7bentsodiatsepin-10-oni , sp. 195-198°C; ja 9.10- dihydro-3-metyyli-4-/~(4-bentsyylipiperatsin-l-yyli) -25 asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni,
sp. 212-214°C
saadaan analogisesti antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3, 4-b7£l,ζ/-bentsodiatsepin-10-onin 30 reagoida morfoliinin, piperidiinin, N-etyylipiperatsiinin ja N-bentsyy-lipiperatsiinin kanssa.
Esimerkki 7 9,10-dihydro-4- (pyrrolidinoasetyyli) -4H-tieno£3, 4-b7~ 3 5 £1,57bentsodiatsepin-10-oni 1,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7-£l,57bentsodiatsepin-10-onia, 0,55 g pyrrolidiinia, 0,85 g 19 6-300 2 jauhettua natriumkarbonaattia ja 15 ml absoluuttista etanolia kuumennetaan kahden tunnin ajan kiehuvana, kuuma liuos suodatetaan ja väkevöidään vakuumissa. Liuotetaan dikloori-metaaniin, orgaaninen liuos pestään vedellä pH:n ollessa 7, 5 väkevöidään ja saadaan 1,4 g otsikon tuotetta, sp. 186-188°C. Esimerkki 8 9,10-dihydro-4-(piperidin-l-yyli-asetyyli)-4H-tieno/3/4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni 1,9 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-157-10 /T,5/bentsodiatsepin-10-onia, 3,7 g piperidiiniä ja 15 ml dioksaania sekoitetaan yhden tunnin ajan 80°C:ssa, väkevöidään vakuumissa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropa-noli/vedestä. Saadaan 2,0 g otsikon tuotetta, sp. 199-202°C. Vastaavasti saadaan 15 9,10-dihydro-3-metyyli-4-(piperatsin-l-yyli-asetyyli)-4H- tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 225-228°C hajoten) , antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-b7/l,57-20 bentsodiatsepin-10-onin reagoida piperatsiinin kanssa; 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-(morfolin-4-yyli-asetyyli)-4K-tieno/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 188-190°C) antamalla 25 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l, 3-dimetyyii-4H-tieno,/3,4//1,57-bentsodiatsepin-10-onin reagoida morfoliinin kanssa; 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4-(piperidin-l-yyli-asetyyli)-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-10-oni (sp. 162-164°C) 30 antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/3,4-b7-/1,57bentsodiatsepin-10-onin reagoida piperidiinin kanssa.
Vastaavasti valmistetaan 35 9,10-dihydro-4-/3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)-propionyyl£7- 4H-tieno/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 185-187°C tai 9.10- dihydro-3-metyyli-4-/3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)- 20 66002 propionyyli7-4H-tieno£3,4~b7£[ , 57bentsodiatsepin-10-oni ,
sp. 114-119°C
antamalla 4-(3-klooripropionyyli)-9,10-dihydro-4H-tienoZ3,4-fe7ZJ,2?- 5 bentsodiatsepin-10-onin tai 4- (3-klooripropionyyli) -9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tienoZ3,4~b7-
Zl,£7bentsodiatsepin-10-onin reagoida N-metyylipiperatsiinin kanssa.
10 Esimerkki 9 4-(dimetyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-4H-tienoZ?,4-b7-β.,57bentsodiatsepin-10-oni 2,0 g 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£3,4-b7~ /T,57bentsodiatsepin-10-onia, 6 ml 40-%:ista vesipitoista 15 dimetyyliamiiniliuosta ja 10 ml dikloorimetaania sekoitetaan kahden tunnin ajan 35°C:ssa, lisätään 0,35 g natriumkarbonaattia ja haihdutetaan vakuumissa kuiviin. Lisätään pieni määrä vettä, liuosta ravistellaan toistuvasti kloroformin kanssa, orgaaninen liuos kuivataan natriumsulfaatilla ja se 20 haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,9 g otsikon tuotetta, sp. 173-176°C.
Vastaavasti saadaan 4-(dietyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno-/3,4-}ä7Z2,57bentsodiatsepin-10-oni , sp. 196-197° (kiteytetty 25 tolueenista), 4-(dietyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno-/3,4-b7/T,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 186-187°C (kiteytetty tolueenista) tai 30 (dietyyliaminoasetyyli) “9,10-dihydro-4H.-tieno/l ,^-oJβ, sj- bentsodiatsepin-10-oni, sp. 98-108°C antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-bJ β ,5j-bentsodiatsepin-10-onin, 35 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/3,4^7-ZJ,57bentsodiatsepin-10-onin tai 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-4H-tieno£J,4-b7/T,57bentso- 21 6-:0 0 2 diatsepin-10-onin reagoida dietyyliamiinin kanssa.
Esimerkki 10 9.10- dihydro-3-metyyli-4-(pyrrolidinoasetyyli)-4H- 5 tieno/3,4-b7ZJ>57bentsodiatsepin-10-oni
Vastaavasti, kuten esimerkissä 4, saadaan otsikon tuote, sp. 235,5-237°C, antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-£7/T,57-10 bentsodiatsepin-10-onin reagoida pvrrolidiinin kanssa.
Esimerkki 11 4-(dimetyyliaminoasetyyli)-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3 »4-b7Zl> 5/bentsodiatsepin-10-oni 15 Vastaavasti, kuten esimerkissä 5, saadaan otsikon tuote, sp. 212-214°C, antamalla 4-klooriasetyyli-9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3 ,4-b7£l,5/-bentsodiatsepin-10-onin 20 reagoida dimetyyliamiinin kanssa.
Esimerkki 12 9.10- dihydro-4-ZrU-metyyli-piperatsin-1-yyli) asetyyljj-4H-tieno£5,4-b7/I,57bentsodlatsepin-10-oni
Seosta, jossa on 1,00 g (4-metyylipiperatsin-l-yyli)-25 etikkahappoa ja 0,20 g 75-%:ista natriumhydridiä (parafiiniöljyssä) 16 mltssa dimetyyliformamidia, lämmitetään 50-80°C:s3a kunnes vedyn kehittyminen on päättynyt (2-3 tuntia). Muodostuneeseen hapon natriumsuolaan lisätään 1,35 g 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7/l,57bentsodiatsepin-.10-onia ja -10°C:ssa 30 lisätään tipoittain 0,99 g 98-%:ista fosforioksikloridia 10
O
minuutin sisällä. Sekoitetaan neljän tunnin ajan -10 C:ssa, neljän tunnin ajan 0°C:ssa ja 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos kaadetaan jäihin, saatetaan natronlipeä llä pH arvoon 3,5, ravistellaan metyleenikloridin kanssa, saatetaan 35 vesipitoisen faasin pH arvoon 9 ja pestään vedellä ja se väke-vöidään vakuumissa. Saadaan 0,6 g 9,10-dihydro-4-/”(4-metyyli-piperatsin-l-yyli)asetyyli7-4H-tieno/3,4-b7 /1,57bentsodiat- 22 6 6 O O 2 sepin-10-onia, sp. 177-178°C (kiteytetty asetonista) . Vastaavasti saadaan 9 , 10-dihydro-3-metyyli-4-ZT(4-metyyli-piperat sin-l-yyli) asetyy-li7-4H-tieno/3,4-b7/l, C7bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C 5 tai
9.10- dihydro-l, 3-dimetyyli-4-ZT(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tieno/5,4-b//1,5/bentsodiatsepin-10-oni, sp. 204-205°C
antamalla 10 (4-metyylipiperatsin-l-yyli)etikkahapon reagoida natriumhydri- din, 9,10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno£3,4-b/J\,5/bentsodiatse-pin-10-onin tai 9.10- dihydro-l,3-dimetyyli-4H-tieno/l,4-b7/I,57bentsodiatsepin- 10-onin ja fosforioksikloridin kanssa.
15 Esimerkki 13 9, 10-dihydro-4-/][4-metyyli-piperatsin-l-yyli) asetyyll^-4H-tieno/T,4-b//^,57bentsodiatsepin-10-oni Suspensioon, jossa on 1,58 g (4-metyylipiperatsin-l-yy-li)etikkahappoa 20 ml:ssa tetrahydrofuraania tiputetaan 0°C:ssa 20 1,1 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä. Lisätään 2,18 g 9.10- dihydro-4H-tieno/C3,4-b//T. ,57bentsodiatsepin-10-onia muodostuneeseen suspensioon, sekoitetaan vielä yhden tunnin ajan 0°C:ssa ja lopuksi neljä tuntia huoneen lämpötilassa. Kaadetaan 160 mlraan 2n natronlipeää, uutetaan tolueenilla 25 ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin. Sen jälkeen, kun on puhdistettu pylväskromatografisesti (silikageeli; dioksaa-ni/metanoli 1:1) saadaan otsikon tuote, sp. 177-179°C. Vastaavasti saadaan 9, 10-dihydro-3-metyyli-4-/j(4-metyyli-piperatsin-l-yyli) aset-30 yyli7-4H-tieno/T,4-b7ZT,£7bentsodiatsepin-10-oni (sp. 263-2 6 4 °C) antamalla 9, 10-dihydro-3-metyyli-4H-tieno/3,4-kj7/T,5/bentsodiatsepin- 10-onin 35 reagoida (4-metyylipiperatsin-l-yyli)etikkahapon ja kloori-muurahaishappoetyyliesterin kanssa.
23 6 'j 0 0 2
Esimerkki 14 9,10-dihydro-3-metyyli-4-Z~(4-metyylipiperatsin-l-yyli) -asetyyli7~4H-tienoZ7/4-^7/1,57bentsodiatsepin-10-oni 2,0 g 9,10-dihydro-3-metyyli-4-(piperatsin-l-yyli-5 asetyyli)-4H-tieno£3,4-1l7Z7,57bentsodiatsepin-10-onia, 1,3 g 98-%:ista muurahaishappoa ja 0,3 g 35-%:ista vesipitoista formaldehydiliuosta lämmitetään kahden tunnin ajan 10C-105°C:ssa, jolloin seos nesteytyy kaasun kehittyessä. Väke-vöidään vakuumissa, laimennetaan vedellä, saatetaan pH lai-10 mennetulla suolahapolla arvoon 3,5 ja ravistellaan dikloori-metaanin kanssa. Vesipitoisen faasin pH saatetaan arvoon 9 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja väkevöidään. Kiteyttämällä jäännös uudelleen meta-nolista, saadaan 9,10-dihydro-3-metyyli-4-T’(4-metyylipiperat-15 sin-l-yyli)asetyyli7“4H-tieno^7,4-b7 £1,57bentsodiatsepin-10-oni, sp. 263-264°C.
*
Claims (5)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 9,10-dihydro-4H-tieno/3,4-b7Zl,57bentso~ 5 diatsepin-10-onien, joilla on yleinen kaava I H /0 .R1 i y u) R2 CO-A-N(R4)R5 jossa
15 R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tähde, 2 R on halogeeniatomi, vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, 4 R on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, 5 20. on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylitähde, tai 4 5 R ja R merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, morfolinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, piperidinoryhmää tai mahdollisesti 4-asemassa metyyli-, etyyli-tai bentsyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja 25 A on suoraketjuinen tai haarautunut, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyleeniryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) halogeeniasyylitienobentsodiatsepinoni, jolla on 30 yleinen kaava XI HO R1 I s (XI) Jo-A-R3 ^ 35 25 6 300 2 jossa Pv ja I< merkitsevät samaa kuin edellä ja F. on halo-geeniatomi, aminoidaan sekundäärisellä amiinilla, jolla on yleinen kaava V
5 HN(R4)R5 (V) 4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, b) reaktiotuote, joka on saatu aminoimalla piperatsii-nilla ja jolla on yleinen kaava X 10 rrä^<*‘ OCX) 15 | ^^ CO-A-N NH v_y 1 2 20 jossa R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, metyloidaan tai etyloidaan, tai o) tienobentsodiatsepiini, jolla on yleinen kaava II H ^0 R1 | \ (ID H^R2 1 2 30 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan yhdisteellä, jolla on yleinen kaava IX Z-CO-N(R4)R5 (IX) 4 5 35 jossa A, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Z on poistuva ryhmä, ja 26 ό :5 O O 2 mahdollisesti saadut emäkset muutetaan happoadditiosuo-loiksi tai saadut happoadditiosuolat muutetaan vapaaksi emäkseksi tai farmakologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n - 5. e t t u siitä, että valmistetaan yleisen kaavan I mukaisia 1. yhdisteitä, joissa R on vetyatomi tai metyylitähde, R on 4 5 vetyatomi tai metyylitähde, R ja R merkitsevät yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4-asemassa me- tyyliryhmällä substituoitua piperatsin-l-yyli-ryhmää ja A on 10 metyleeniryhmä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja saattamalla vastaava yleisen kaavan XI 3 mukainen yhdiste, jossa R on klooriatomi, reagoimaan N-metyy-lipiperatsiinin kanssa. 27 6 6 0 0 2
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH358180 | 1980-05-07 | ||
| CH358180 | 1980-05-07 | ||
| CH65281 | 1981-02-02 | ||
| CH65281 | 1981-02-02 | ||
| EP8100042 | 1981-05-06 | ||
| PCT/EP1981/000042 WO1981003173A1 (en) | 1980-05-07 | 1981-05-06 | Thieno-tricyclic compounds,method for the preparation thereof,utilization of such compounds and drugs containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814028L FI814028L (fi) | 1981-12-15 |
| FI66002B true FI66002B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66002C FI66002C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=25685262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814028A FI66002C (fi) | 1980-05-07 | 1981-12-15 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0039519B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6021994B2 (fi) |
| KR (1) | KR850000241B1 (fi) |
| AT (1) | ATE7299T1 (fi) |
| AU (1) | AU538031B2 (fi) |
| DD (1) | DD158902A5 (fi) |
| DE (1) | DE3163361D1 (fi) |
| DK (1) | DK157872C (fi) |
| ES (1) | ES501929A0 (fi) |
| FI (1) | FI66002C (fi) |
| GR (1) | GR82676B (fi) |
| HK (1) | HK6890A (fi) |
| HU (1) | HU182712B (fi) |
| IE (1) | IE51200B1 (fi) |
| IL (1) | IL62792A (fi) |
| NO (1) | NO156753C (fi) |
| NZ (1) | NZ197017A (fi) |
| PL (1) | PL139428B1 (fi) |
| PT (1) | PT72982B (fi) |
| WO (1) | WO1981003173A1 (fi) |
| YU (1) | YU42398B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3204169A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3529372A1 (de) * | 1985-08-16 | 1987-02-19 | Dompe Farmaceutici Spa | Aminoacyl-derivat von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)-thieno(3,2-e) (1,4)-diazepinon und von 4,9-dihydro-10h-pyrido(3,2-b)thieno(3,4-e) (1,4)diazepinon, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| DE3643666A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| WO1989005644A2 (fr) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricyclene |
| DE3802334A1 (de) * | 1988-01-27 | 1989-08-10 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820345A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE4003322C1 (fi) * | 1990-02-05 | 1991-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz, De |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1505795A (fr) * | 1965-12-17 | 1967-12-15 | Thomae Gmbh Dr K | Procédé pour fabriquer de nouvelles 11h-pyrido[2, 3-b][1, 5]benzodiazépine-5(6h)-ones substituées en position 11 |
| DE1931487C3 (de) * | 1969-06-20 | 1975-12-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795176C3 (de) * | 1968-08-20 | 1974-10-24 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | hT-substituierte 5-Aminoacetyl-5,10-dihydro-l lH-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4172831A (en) * | 1974-11-26 | 1979-10-30 | Lilly Industries Limited | Thieno-benzodiazepines |
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US3951981A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepines and method of use |
| US3953430A (en) * | 1975-02-24 | 1976-04-27 | American Cyanamid Company | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use |
| US4144235A (en) * | 1978-03-13 | 1979-03-13 | American Cyanamid Company | Thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-ones and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-ones |
| US4168269A (en) * | 1978-04-12 | 1979-09-18 | American Cyanamid Company | Substituted thieno-benzodiazepines |
| US4263207A (en) * | 1978-08-01 | 1981-04-21 | Merck & Co., Inc. | 10,11-Dihydrodibenzo[b,f][1,4]thiazepine carboxylic acids esters and amides thereof |
-
1981
- 1981-05-05 IL IL62792A patent/IL62792A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 WO PCT/EP1981/000042 patent/WO1981003173A1/de active IP Right Grant
- 1981-05-06 GR GR64851A patent/GR82676B/el unknown
- 1981-05-06 JP JP56501690A patent/JPS6021994B2/ja not_active Expired
- 1981-05-06 KR KR1019810001564A patent/KR850000241B1/ko active
- 1981-05-06 AU AU70198/81A patent/AU538031B2/en not_active Ceased
- 1981-05-06 DD DD81229765A patent/DD158902A5/de unknown
- 1981-05-06 HU HU811799A patent/HU182712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 NZ NZ197017A patent/NZ197017A/xx unknown
- 1981-05-06 PL PL1981231003A patent/PL139428B1/pl unknown
- 1981-05-06 YU YU1161/81A patent/YU42398B/xx unknown
- 1981-05-06 IE IE997/81A patent/IE51200B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 ES ES501929A patent/ES501929A0/es active Granted
- 1981-05-06 AT AT81103437T patent/ATE7299T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-06 PT PT72982A patent/PT72982B/pt unknown
- 1981-05-06 DE DE8181103437T patent/DE3163361D1/de not_active Expired
- 1981-05-06 EP EP81103437A patent/EP0039519B1/de not_active Expired
- 1981-12-15 FI FI814028A patent/FI66002C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 DK DK001582A patent/DK157872C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-06 NO NO82820025A patent/NO156753C/no unknown
-
1990
- 1990-01-25 HK HK68/90A patent/HK6890A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1981003173A1 (en) | 1981-11-12 |
| NZ197017A (en) | 1983-09-30 |
| ES8205802A1 (es) | 1982-08-16 |
| YU42398B (en) | 1988-08-31 |
| DK157872B (da) | 1990-02-26 |
| JPS6021994B2 (ja) | 1985-05-30 |
| NO820025L (no) | 1982-01-06 |
| AU538031B2 (en) | 1984-07-26 |
| KR850000241B1 (ko) | 1985-03-12 |
| NO156753C (no) | 1987-11-18 |
| IL62792A (en) | 1985-02-28 |
| ES501929A0 (es) | 1982-08-16 |
| PL139428B1 (en) | 1987-01-31 |
| IE51200B1 (en) | 1986-10-29 |
| DD158902A5 (de) | 1983-02-09 |
| NO156753B (no) | 1987-08-10 |
| FI66002C (fi) | 1984-08-10 |
| PT72982A (en) | 1981-06-01 |
| GR82676B (fi) | 1985-02-07 |
| FI814028L (fi) | 1981-12-15 |
| AU7019881A (en) | 1981-11-12 |
| PT72982B (fr) | 1982-10-21 |
| YU116181A (en) | 1984-02-29 |
| DE3163361D1 (en) | 1984-06-07 |
| HK6890A (en) | 1990-02-02 |
| PL231003A1 (fi) | 1981-12-23 |
| IE810997L (en) | 1981-11-07 |
| DK157872C (da) | 1990-07-30 |
| HU182712B (en) | 1984-03-28 |
| IL62792A0 (en) | 1981-07-31 |
| EP0039519A1 (de) | 1981-11-11 |
| DK1582A (da) | 1982-01-05 |
| KR830006300A (ko) | 1983-09-20 |
| ATE7299T1 (de) | 1984-05-15 |
| EP0039519B1 (de) | 1984-05-02 |
| JPS57500695A (fi) | 1982-04-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61896B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska foer reumavaord laempliga och antitrombotiska 4-hydroxi-2h-1,2-benzodiazin-3-karboxamid-1,1-dioxider | |
| Grossi et al. | 1, 5-Benzodiazepines: Part XIII. Substituted 4H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a][1, 5] benzodiazepin-5-amines and 4H-imidazo [1, 2-a][1, 5] benzodiazepin-5-amines as analgesic, anti-inflammatory and/or antipyretic agents with low acute toxicity | |
| FI66002B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade 9,10-dihydro-4h-tieno(3,4-b)(1,5)bensodiazepin-10-oner samt deras syraadditionssalter | |
| WO1996011929A1 (en) | Biheteroaryl-carbonyl and carboxamide derivatives with 5ht 2c/2b antagonists activity | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| FI68835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-minoacyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo(4,3-b)(1,5)bensodiaz epn-10-oner | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| FI85269C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara kumarinderivat. | |
| FI63582B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| US4833136A (en) | Pharmaceutically useful pyrazolo[4,3-b]pyridines | |
| US20030144505A1 (en) | Novel compounds | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| JP3575610B2 (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| FI71932B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat | |
| PL136930B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of benzodiazepine | |
| US4311700A (en) | Pyrimidobenzodiazepinones, their use and medicaments containing them | |
| FI63415C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiartritiska och antireumatiska 2,6-bis-(aminoalylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler | |
| US3963740A (en) | Benzo and benzothiopyranoindazole N-oxides | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| JPH0291063A (ja) | 新規な６，１１‐ジヒドロ‐ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２，５〕チアジアゼピン‐５，５‐ジオキシド誘導体，その塩及びその製造法 | |
| US4324786A (en) | Pyrido[2,3-e]-as-triazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Hegab et al. | Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2, 2-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 | |
| US3555012A (en) | Dibenzothiadiazocine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK |