FI71932B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71932B
FI71932B FI803220A FI803220A FI71932B FI 71932 B FI71932 B FI 71932B FI 803220 A FI803220 A FI 803220A FI 803220 A FI803220 A FI 803220A FI 71932 B FI71932 B FI 71932B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxadiazine
dihydro
general formula
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
FI803220A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI803220L (fi
FI71932C (fi
Inventor
Kalman Takacs
Nee Ajzert Ilona Kiss
Antal Simay
Nagy Peter Literati
Nee Papp Maria Hetyey
Nee Puskas Marian Ecsery
Jozsef Szegi
Sandor Viragh
Nagy Sandor Juhasz
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI803220L publication Critical patent/FI803220L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71932B publication Critical patent/FI71932B/fi
Publication of FI71932C publication Critical patent/FI71932C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

λ 71932
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien tera-3 peuttisesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I),
H
R1-(CH) -(CH,) -C^ r4 io |2 m 2 n II | 2 | U)
R N CH-CH0-N
2 l5
R
jossa R"*· on vety tai fenyyli, joka mahdollisesti on substi- 2 tuoitu halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, R on fenyyli, 4 5 4
15 R on vety tai alempi alkyyli ja R on sykloalkyyli tai R
ja R^ merkitsevät yhdessä ryhmää, jolla on yleinen kaava (V) , /ch2 /R6 -ch_ loi 20 6
-CH2 R
g jossa R on vety tai alempi alkoksi, m on 0 tai 1 ja n on 0 tai 1, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kva-ternääristen suolojen valmistamiseksi.
2·* Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat voimak kaita ääreisverisuonia laajentavia ja verenpainetta alentavia aineita. Ne voimistavat sepelvaltimoiden verenkiertoa ja niillä on vähäisen anti-inflammatorisen ja diureettisen vaikutuksensa lisäksi vielä antiarrytminen vaikutus.
Läheistä sukua olevia oksadiatsiinijohdannaisia, jotka sisältävät nitrofuryyli- tai 5-iminosubstituentin, on selostettu julkaisussa CA 75 (1971) 20450 ja J. Hetero-cycl. Chem. 9 (1972) 435. Näillä yhdisteillä ilmoitetaan olevan antibakteerista vaikutusta.
33 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan 2 71932 (I) mukaisten 1,2,4-oksadiatsiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II)
5 H
1 , /N \ R - (CH) -(CH,) -C^ c„ l2 m 2 n II I 2 (II)
R N CH-CH--Z
0 λ 10 1 2 jossa R , R , m 3a n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on halogeeni tai sulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III) 15 R4 HN (III) R5 4 . 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai 20 (fr) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV) R4 R1- (CH) m- (CH2) n-C-N-CH2-CH-CH2-N (IV) 25 R2 N. C=0 Y r5 12 4 5 jossa R, R, R, R, mjan merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, saatetaan reagoimaan emäksen 30 kanssa, ja mahdollisesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan happoadditiosuolaksi tai kvaternääri-seksi suolaksi.
Edullisessa menetelmävaihtoehdon (a) toteutustavassa reaktio suoritetaan sulassa tai kuumentamalla 35 orgaanisessa liuottimessa mielellään lämpötilassa 80-180°C.
3 71932
Liuottimena voidaan käyttää ylimäärää kaavan (III) mukaista sekundaarista amiinia. Muita sopivia liuottimia ovat mm aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolu-eeni, klooribentseeni, diklooribentseeni jne. Happoa si-5 tovana aineena voidaan käyttää sekundäärisen amiinin ylimäärää, alkalihydroksidia, -karbonaattia, -vetykarbonaat-tia, jne.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, 10 uuttamalla jne. Haluttaessa voidaan myös valmistaa happo-additiosuoloja ja kvaternäärisiä suoloja.
Yleisen kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa halogenoimalla tai asyloimalla vastaavat 8-hydr-oksimetyyli-1,2,4-oksadiatsiinijohdannaiset. Asyloinnissa 15 voidaan käyttää sulfonihappohalogenideja (Chem. Ber. 108, (1975) 1911).
Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehto (b) on edullista suorittaa alkalihydroksidin vesiliuoksessa reak-tioseoksen kiehumispisteessä. Yleisen kaavan (IV) mukais-20 ten lähtöaineiden liukenevuuden parantamiseksi reaktio voidaan myös suorittaa seoksessa,joka sisältää alkalihydroksidin vesiliuosta ja veteensekoittuvaa orgaanista liuotinta, kuten etanolia, metanolia, dioksaania jne. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan erottaa 25 tunnetuilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä, uuttamalla jne. Haluttaessa yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa kvaternäärisiksi tai happoadditio-suoloiksi.
Yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia 30 ja ne voidaan valmistaa uusista yhdisteistä, joilla on yleinen kaava (VI) 4 71932 R4
r1_ (9H) πΓ (CH9) n"c--N-CH0-CH-CH_-N
l2 il I 2 I 2 U <vn R N C=0 OH Rb 5 12 4 5 jossa R,R,R,R,mjan merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), halogenointireagenssien, kuten tionyyli-kloridin, fosforipentakloridin tms avulla. Toisaalta yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmis-10 taa noudattamalla julkaisussa Chem. Ber. 108 (1975) 1911 kuvattua menetelmää esim. saattamalla yhdiste, jolla on yleinen kaava (VII)
15 R1- (CH) - (CH„ ) -C---N-Q
im 2 n u | (VH) R2 3 4 N C=0 ^ Ox 2 20 jossa R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin kaavassa 2 (I) ja Q on 3-kloori-2-hydroksipropyyli tai 2,3-epok- 3 sipropyyli, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen 4 5 yhdisteen kanssa, jossa R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa (I).
25 Kaikilla yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdis teillä on samat farmakologiset ominaisuudet. Ne ovat voimakkaita ääreisverisuonia laajentavia ja verenpainetta alentavia aineita. Ne voimistavat sepelvaltimoiden verenkiertoa ja niillä on vähäisen anti-inflam-30 matorisen ja diureettisen vaikutuksensa lisäksi vielä antiarrytimen vaikutus.
5 71932
Seuraavat tulokset kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia.
Taulukko I: LD5Q hiirillä 5
Yhdiste LD50 (mg/kg)
Esim. i.v. p.o.
1 51 10 4 52,8 332 9 148 15 16,0 16 160,0 17 72,0 15
Kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan nukutetuille kissoille, havaitaan 10 minuutin kuluttua verenpaineen alentuneen normaalitilanteeseen verrattuna. Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
20
Taulukko II: Verenpaineen aleneminen kissoilla
Yhdiste Annos Verenpaineen alenema
Esim. (mg/kg) i.v. (%) 2 5 - 1 2,5 20 16 1,0 20 17 3,6 20 30 Kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan nukute tuille koirille, saadaan seuraavat tulokset, jotka ilmaisevat ääreisverisuonten laajentuneen ja verenpaineen alentuneen .
6 71932
Taulukko III: Vaikutus ääreisverisuoniin ja verenpaineeseen koiralla 5 Yhdiste Annos Vaikutus
Esim.__ 1 10 mg/kg i.v. 15 % alenema ääreis- vastuksessa 10 4 10 mg/kg 2 minuutin kuluttua an tamisesta veren virtaus reisivaltimossa lisääntyi 131 prosenttiin. Tämä lisäys vastaa 246 % paikallista johtavuutta (vertailu 100 %). Veren-paine laski 72 % : iin alkuperäisestä arvostaan, sydämestä poistuvan veren määrä nousi 125 %:iin ja veren virtaus sepelvaltimossa kasvoi 127 __% :iin .__ 20 9 10 mg/kg i.v. pysyvä verenpaineen alenema 16 1 mg/kg i.v. veren virtaus reisival timossa lisääntyi 70 % 25 5 minuutin kuluttua an- _tamisesta__ 7 71932
Rotilla suoritetussa dekstraaniödeemakokeessa saatiin seuraavat suojavaikutukset.
5 Taulukko IV: Suojavaikutus dekstraani ödeemakokeessa rotalla
Yhdiste Annos Suojavaikutus 10 Esim.__(mg/kg)_{%)_ 1 5,1 15 4 4,0 i.v. 35 16 16 55 15
Kun esimerkin 4 yhdistettä annettiin rotille 4 mg/kg i.p., saatiin aikaan 59 % lisäys erittyneen virtsan määrässä vertailueläimiin verrattuna, ja kun esimerkin 16 yhdistettä annettiin hiirille 16 mg/kg 20 i.p·, lisääntyi virtsan eritys neljässä tunnissa 160 %:iin käsittelemättömiin vertailueläimiin verrattuna (vertailuarvo 100 %).
Esimerkki 1 37 ml sykloheksyyliamiinia lisätään 5,0 g:aan 3-25 fenyyli-6-kloorimetyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsii-nia (Chem. Ber. 108 (1975) 1911). Reaktioseosta palautus-jäähdytetään 10 tuntia. Ylimääräinen sykloheksyyliamiini haihdutetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään 100 ml etyyliasetaattia. Seos kuumennetaan kiehumispisteeseen ja liu-30 kenematon aine suodatetaan pois kuumana. Emäliuos haihdutetaan vakuumissa. jäännös liuotetaan isopropanoliin ja liuos tehdään happamaksi kloorivetykaasulla. Näin saadaan 4,0 g 3-fenyyli-6-sykloheksyyliaminometyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinin dihydrokloridia, sp. 240-244°C, kun uudel-35 leenkiteytetään isopropanolista.
Analyysi ci6H25N3°cl2
Laskettu: C 55,49, H 7,28, N 12,14, Cl 20,48 %.
Löydetty: C 55,27, H 7,40, N 12,04, Cl 20,25 %.
8 71932
Esimerkki 2
Kun noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineina käytetään 3-fenyyli-6-kloorimetyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia ja metyylisykloheksyyliamii-5 nia, saadaan tuotteeksi 3-fenyyli-6-(N-metyyli-N-syklohek-syyliamino)metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinin di-hydrokloridi, sp. 243-246°C, kun uudelleenkiteytetään absoluuttisesta alkoholista.
Analyysi ci7H27N3OC12 30 Laskettu: C 56,66, N 7,55, N 11,66, Cl 19,68 % Löydetty: C 57,07, N 7,91, N 11,35, Cl 20,09 %
Esimerkki 3 30 ml klooribentseeniä ja 3 ml metyylisykloheksyyli-amiinia lisätään 2,0 g:aan 3-fenyyli-6-tosyylioksimetyyli-35 5,6-dihydro-4H-l, 2,4-oksadiatsiinia ja reaktioseosta palau tus j äähdy tetään 6 tuntia. Sitten seos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan talteen, liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos tehdään happamaksi kloorivedyn etanoli liuoksella. Näin saadaan 1,1 g 3-fenyyli-6-(N-metyyli-N-sykloheksyy1iamino)-20 metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinin dihydrokloridia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 2 tuotteella.
Esimerkki 4 300 ml 96 % etanolia ja 300 ml 10 % natriumhydroksidi-liuosta lisätään 50,6 g:aan 3-fenyyli-4-/3-(1,2,3,4-tetra-25 hydro-2-isokinolyyli)-2-klooripropyyli/- Zi^-1,2,4-oksadiatso-lin-5-onia ja reaktioseosta palautusjäähdytetään puoli tuntia ja sen jälkeen etanoli haihdutetaan vakuumissa. Kun jäähdytetään, saadaan 33,9 g kiteistä 3-fenyyli-6-(l,2,3,4-tetrahyd-ro-2-isokinolyyli Jmetyyli-5,6-dihydro~4H-l,2,4-oksadiatsii-00 nia, jonka sulamispiste on 187-189°C, kun uudelleenkiteyte-tään absoluuttisesta etanolista.
Analyysi
Laskettu: C 17,24, N 6,89, N 13,67 % Löydetty: C 14,50, N 7,08, N 13,59 % 35 Tuotteen hydrokloridi saostetaan isopropanoliliuokses ta johtamalla siihen kloorivetykaasua. Hydrokloridin sulamispiste on 240°C.
9 71932
Analyysi C^gl·^^N^OC^
Laskettu: Cl - 18,65 % Löydetty: Cl = 18,95 %
Esimerkki 5 5 10,5 g:aan 3-fenyyli-6-kloorimetyyli-5,6-dihydro-4H- 1.2.4- oksadiatsiinia lisätään 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydroisoki-noliinia, 6,9 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 80 ml kloori-bentseeniä. Reaktioseosta palautusjäähdytetään 6 tuntia. Liuos suodatetaan kuumana ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Näin 10 saadaan 6,5 g 3-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia kiteisenä. Tuotteella on samat ominaisuudet kuin esimerkin 4 tuotteella.
Sp. 187-189°C.
Esimerkki 6 15 3,46 g:aan 3-fenyyli-6-tosyylimetyyli-5,6-dihydro-4H- 1.2.4- oksadiatsiinia lisätään 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydroiso-kinoliinia, 1,38 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 ml kloo-ribentseeniä. Reaktioseosta palautusjäähdytetään 2 tuntia, sen jälkeen siitä poistetaan väri ja suodatetaan kuumana. Kun jääh- 20 dytetään, saadaan 1,95 g kiteistä 3-fenyyli-6-(1,2,3,4-tet-rahydro-2-isokinolyyli)metyvli-5,6-d ihydro-4H-1,2,4-oksad i-atsiinia. Tuotteella on samat ominaisuudet kuin esimerkin 4 tuotteella. Sp. 187-189°C.
Esimerkki 7 25 Kun noudatetaan esimerkissä 6 kuvattua menettelyä, mut ta klooribentseeni korvataan 60 ml :11a butanolia, saadaan 1,88 g 3-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-metyyli-5,6 dihydro-4H-l,2,4,-oksadiatsiinia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 4 tuotteella. Sp. 187-189°C.
__--- TT
10 71932
Esimerkki 8
Kun noudatetaan esimerkissä 6 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineena käytetään 2,7 g 3-fenyyli-6-mesyylioksi-metyyli-5,6-dihydro-4H-1,2,3-oksadiatsiinia ja 1,2,3,4-tet-5 rahydroisokinoliinia, saadaan tuotteeksi 1,86 g 3-fenyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)metyyli-5,6-dihvdro-4H- 1,2,4-oksadiatsiinia, jolla on samat ominaisuudet, kuin esimerkissä 4 saadulla tuotteella. Sp. 187-189°C.
Esimerkki 9 10 Kun noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, mut ta käytetään lähtöaineina 3-fenyyli-6-kloorimetyyli-5,6-di-hydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia ja 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia, saadaan tuotteeksi 3-fenyyli-6-(6,7-dimetoksi-l ,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)metyyli-5,6-dihydro-15 4H-1,2,4-oksadiatsiini, sp. 162-163°C, kun uudelleenkiteyte- tään absoluuttisesta etanolista.
Analyysi
Laskettu: C 68,64, H 6,86, N 11,44 % Löydetty: C 68,48, H 7,20, N 11,65 % 20 Tuotteen vetymaleaatti saostetaan absoluuttisen eta nolin liuoksesta maleiinihapon avulla. Suolan sp. on 177°C.
Analyysi ^25H29N3°7
Laskettu: C 62,10, H 6,06, N 8,69 % Löydetty: C 61,86, H 5,97, N 8,62 % 2 5 Esimerkki 10
Kun noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineina käytetään 3-(2-kloorifenyyli)-6-kloori-metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia ja 1,2,3,4-tetra- 11 71932 hydroisokinoliinia, saadaan tuotteeksi 3-(2-kloorifenyyli)- 6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)metyyli-5,6-dihydro-4H- 1.2.4- oksadiatsiini, sp. 147-150°C, kun uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista.
5 Analyysi cp9H20N3°Cl
Laskettu: C 66,76, H 5,90, N 12,29, Cl 10,37 % Löydetty: C 66,38, H 5,83, N 12,00, Cl 10,69 %
Tuotteen dihydrokloridi saostetaan johtamalla isopro-panoliliuokseen kloorivetykaasua. Suolan sp. on 227-230°C.
10 Analyysi ci9H22N3OC13:
Laskettu: Cl 25,65 % Löydetty: Cl 25,42 %
Esimerkki 11
Kun noudatetaan esimerkissä 5 kuvattua menettelyä, 15 mutta lähtöaineina käytetään 3-(4-kloorifenyyli)-6-kloorimetyy-li-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oksadiatsiinia ja 1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinia, saadaan tuotteeksi 3-(4-kloorifenyyli)-6-(1,2, 3.4- tetrahydro-2-isokinolyyli)raetyyli-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oksadiatsiinin hemihydraatti, sp. 190-192°C, kun uudelleenki- 20 teytetään 96 % etanolista.
Analyysi CigH20N3OCl.0,5 H20
Laskettu: C 65,04, H 6,03, N 11,98, Cl 10,11 % Löydetty: C 65,48, H 6,20, N 11,84, Cl 10,50 %
Tuotteen dihydrokloridi saostetaan johtamalla kloori-25 vetykaasua isopropanolilluokseen. Suolan sp. on 249-252°C. Analyysi C^gH22N3OCl3 Laskettu: Cl 25,65 % Löydetty: Cl 25,32 %
Esimerkki 12 30 4,21 g:aan 3-(4-kloorifenyyli)-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro- 2-isokinolyyli)-2-klooripropyyli/- ZS?-1,2,4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridia lisätään 30 ml etanolia ja 20 ml 10 % nat-riumhydroksidiliuosta. Sitten reaktioseosta palautusjäähdytetään puoli tuntia. Alkoholi haihdutetaan vakuumissa. Näin 35 saadaan 3,0 g 3-(4-kloorifenyyli)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinin 12 71 932 hemihydraattia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 11 tuotteella. Sp. 190°C.
Esimerkki 13 5,94 g:aan 3- (4-tolyyli)-6-kloorimetyyli-5,6-di-5 hydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia, lisätään 5,32 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 5,52 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 40 ml absoluuttista ksyleeniä. Sitten reaktioseosta palautusjäähdytetään 8 tuntia. Liukenematon aine suodatetaan pois kuumana. Suodos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, kitei-10 nen sakka suodatetaan talteen ja kuivataan. Kun tuote liuotetaan isopropanoliin ja liuokseen johdetaan kloorivetykaasua, saadaan 4,1 g 3- (4-tolyyli)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinin hydroklo-ridia, sp. 250°C.
15 Analyysi C20H25N3OCl2
Laskettu: Cl 17,98 % Löydetty: Cl 18,44 %
Esimerkki 14
Kun noudatetaan esimerkissä 4 kuvattua menettelyä, 20 mutta lähtöaineena käytetään 4,5 g 3-bentsyyli-4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-klooripropyyli/- -A2-l,2,4-oksadi-atsolin-5-onin hydrokloridia, saadaan tuotteeksi 2,4 g 3-bentsyyli-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsonia, sp. 146-148°C, kun uudelleen-25 kiteytetään isopropanolista.
Analyysi C20H23N3°
Laskettu: C 74,73, H 7,21, N 13,07 % Löydetty: C 74,35, H 7,06, N 12,68 %
Esimerkki 15 50 Kun noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä mutta lähtöaineina käytetään 3-(2,2-dimetyylietyyli)-6-kloorimetyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia ja syklo-heksyyliamiinia, saadaan tuotteeksi 3-(2,2-difenyylietyyli)- 6-sykloheksyyliaminometyyli-5,6-dihydro-l,2,4-oksadiatsiinin 55 dihydrokloridi, sp. 252-255°C.
13 71 932
Analyysi C24H33N3°C12
Laskettu: C 63,99, H 7,38, N 9,33, Cl 15,74 % Löydetty: C 64,15, H 7,49, N 9,28, Cl 15,66 %
Esimerkki 16 5 Kun noudatetaan esimerkissä 1 kuvattua menettelyä, mutta käytetään lähtöaineina 3-(2,2-difenyylietyyli)-6-kloo-rimetyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia ja metyylisyklo-heksyyliamiinia, saadaan tuotteeksi 3-(2,2-difenyylietyyli)-6-(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-10 oksadiatsiinin dihydrokloridi, so. 227-230°C.
Analyysi C25H35N3OCI2
Laskettu: C 64,64, H 7,60, N 9,05, Cl 15,27 % Löydetty: C 65,01, H 7,75, N 9,14, Cl 14,94 %
Esimerkki 17 15 Kun noudatetaan esimerkissä 4 esitettyä menettelyä, mutta lähtöaineena käytetään 23,0 g 3-(2,2-difenyylietyyli)- 4-/3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-klooripropyyli/-Δ -1,2 , 4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridia, saadaan tuotteeksi 15,4 g 3- (2,2-difenyylietyyli)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-20 2-isokinolyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia, jonka sp. on 163°C, kun uudelleenkiteytetään absoluuttisesta etanolista.
Analyysi C27H29N3°
Laskettu: C 78,80, H 7,10, N 10,21 % 25 Löydetty: C 78,95, H 7,15, N 10,46 %
Tuotteen dihydrokloridi saostetaan johtamalla kloori-vetykaasua isopropanolilluokseen. Suolan sp. on 240-245°C.
Analyysi C27H3lN3OC12
Laskettu: C 66,93, H 6,45, N 8,67, Cl 14,64 % 3Q Löydetty: C 66,54, H 6,05, N 8,37, Cl 14,20 % __ =- n i4 71 9 32
Esimerkki 18 1,2 g:aan 3-(2,2-difenyylietyyli)-6-mesyylioksimetyy-li-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oksadiatsiinia lisätään 1,0 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia ja 15 ml klooribentseeniä. Reaktioseos-5 ta palautusjäähdytetään 10 tuntia. Liuotin haihdutetaan vakuu-missa ja jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Näin saadaan 0,6 g 3-(2,2-difenyylietyyli)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oksadiatsiinia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 17 tuotteella. Sp. 163°C.
10 Esimerkki 19
Kun noudatetaan esimerkissä 18 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineina käytetään 2,0 g 3-(2,2-difenyylietyyli)- 6-(tosyylioksimetyyli-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oksidiatsiinia, saadaan 1,0 g 3-(2,2-difenyylietyyli)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-15 2-isokinolyyli)-metyyli-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oksadiatsiinia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 17 tuotteella.
Sp. 16 3°C.

Claims (5)

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 yleinen kaava (I) H R1-(CH) -(CH ) -C/N^ch r4 l2m 2nll f2 f 111
10. N CH-CH--N \0" 1 I R5 jossa R·*· on vety tai fenyyli, joka mahdollisesti on substi- 2 tuoitu halogeenilla tai alemmalla alkyylillä, R on fenyyli, 4 -5 4 15. on vety tai alempi alkyyli ja R on sykloalkyyli tai R ja R5 merkitsevät yhdessä ryhmää, jolla on yleinen kaava (V) ' CH„ . r6 2 0 -CH 2, \ ^ zu on O i <v) 25 jossa R^ on vety tai alempi alkoksi, m on 0 tai 1 ja n on 0 tai 1, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on yleinen kaava (II) 30 H Rl-(<rH’m-(CH2l nY ''CK2 (IX) 12 li !
35. N CH-CH -Z \0 1 16 71 932 1 2 jossa R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on halogeeni tai sulfonyylioksi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (III)
5 R4 (m) 4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai (b) yhdiste, jolla on yleinen kaava (IV) 10 R4 j R ~ (CH) m" (CH?) n"C----“N-CH0-CH-CH0-N |2 n ii I 2 i 2 |„ UV) R N J2=0 Y R·5 ^ O' 15 12 4 5 jossa R , R , R , R , m ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, ja mahdollisesti yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan 20 happoadditiosuolaksi tai kvaternääriseksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleisen kaavan (I) mukai- 1 4 5 nen yhdiste, jossa m on 0, n on 0, R on vety ja R ja R merkitsevät yhdessä yleisen kaavan (V) mukaista ryhmää, jos-25 sa R^ on vety, lähtemällä sopivista lähtöaineista. 17 71 932
FI803220A 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat. FI71932C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HUCI001973 1979-10-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803220L FI803220L (fi) 1981-04-12
FI71932B true FI71932B (fi) 1986-11-28
FI71932C FI71932C (fi) 1987-03-09

Family

ID=10994764

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803219A FI71318C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat
FI803220A FI71932C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803219A FI71318C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (fi)
JP (1) JPS5661375A (fi)
AT (1) AT375369B (fi)
BE (1) BE885633A (fi)
CA (1) CA1154019A (fi)
CH (1) CH649547A5 (fi)
CS (1) CS241032B2 (fi)
DD (1) DD153550A5 (fi)
DE (1) DE3037432A1 (fi)
DK (1) DK149854C (fi)
ES (1) ES8106725A1 (fi)
FI (2) FI71318C (fi)
FR (1) FR2467203A1 (fi)
GB (1) GB2059967B (fi)
HU (1) HU179951B (fi)
IL (1) IL61175A (fi)
IT (1) IT1129305B (fi)
NL (1) NL8005586A (fi)
NO (1) NO154795C (fi)
PL (3) PL131451B1 (fi)
SE (1) SE452158B (fi)
SU (1) SU1087519A1 (fi)
YU (1) YU41738B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
DK1268407T3 (da) * 2000-03-20 2004-09-06 N Gene Res Lab Inc Propencarboxylsyreamidoximderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
CA2899363A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (fi) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE452158B (sv) 1987-11-16
NL8005586A (nl) 1981-04-14
PL232293A1 (fi) 1982-04-26
DK149854B (da) 1986-10-13
NO154795C (no) 1986-12-29
DK429780A (da) 1981-04-12
BE885633A (fr) 1981-02-02
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
PL227209A1 (fi) 1981-12-11
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
NO803044L (no) 1981-04-13
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
CH649547A5 (de) 1985-05-31
CS241032B2 (en) 1986-03-13
NO154795B (no) 1986-09-15
JPS5661375A (en) 1981-05-26
FI803220L (fi) 1981-04-12
SE8007025L (sv) 1981-04-12
IL61175A (en) 1984-08-31
IT1129305B (it) 1986-06-04
CS673780A2 (en) 1985-06-13
ES495819A0 (es) 1981-09-16
PL132131B1 (en) 1985-02-28
YU41738B (en) 1987-12-31
ATA501380A (de) 1983-12-15
FI71318B (fi) 1986-09-09
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203B1 (fi) 1985-03-22
IL61175A0 (en) 1980-11-30
FI803219L (fi) 1981-04-12
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
PL131375B1 (en) 1984-11-30
CA1154019A (en) 1983-09-20
GB2059967A (en) 1981-04-29
FI71932C (fi) 1987-03-09
HU179951B (en) 1983-01-28
PL232292A1 (fi) 1982-04-26
FI71318C (fi) 1986-12-19
US4365064A (en) 1982-12-21
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
DD153550A5 (de) 1982-01-13
AT375369B (de) 1984-07-25
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU648394B2 (en) 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
FI87076C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt aktiva 6-halogen-7-amino-4-oxo-4h-/1,3/tiazeto/3,2-a/kinolin-3-karboxylsyraderivat
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
FI71932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat
HU182028B (en) Process for producing isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
EP0401707B1 (en) Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
CA1273335A (en) Pyrrolo¬1,2-a| ¬4,1|benzoxazepine derivatives
US4705787A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DK153487B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater
US4298742A (en) Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids
EP0364091B1 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)butyl bridged bicyclic imides
KOSASAYAMA et al. Cyclic Guanidines. VI. Synthesis of Hypoglycemic Tricyclic Guanidines
CA1111034A (en) Azathianaphthalene derivatives, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them and their use
Glushkov et al. Synthesis and antiinflammatory and analgesic activity of amidines of 3, 4-dihydroisoquinoline series
NO761537L (fi)
AU747543B2 (en) Process for converting propargylic amine-N-oxides to enaminones
US4169899A (en) Penicillamine compounds
CA1207767A (en) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
CA1159828A (en) Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
US3700663A (en) Dibenzothiazepine ethers
PL118018B1 (en) Process for preparing novel 2,6-bis/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d&#39;/-bisthiazoles and 2-amino-6-/aminoacyloamino/-benzo/1,2-d:5,4-d&#39;/-bisthiazoleseh:5,4-deh/-bistiazolejj i 2-amino-6-/aminoaciloamino/-benzo/1,2-deh:5,4-deh/bistiazolejj
NO143534B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av oxatiino(1,4)(2,3-c)pyrrol
JPS59141580A (ja) インド−ル誘導体
US4356302A (en) 4H-1,4-Benzothiazine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK