PL131375B1 - Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one - Google Patents
Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL131375B1 PL131375B1 PL1980227209A PL22720980A PL131375B1 PL 131375 B1 PL131375 B1 PL 131375B1 PL 1980227209 A PL1980227209 A PL 1980227209A PL 22720980 A PL22720980 A PL 22720980A PL 131375 B1 PL131375 B1 PL 131375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- general formula
- phenyl
- hydroxypropyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazol-5-one Chemical class O=C1N=CNO1 PCJFEVUKVKQSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- -1 compound hydrochloride Chemical class 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJUQLMVCIEESP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2,4-oxadiazole Chemical class C1NC=NO1 HBJUQLMVCIEESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Opis patentowy opublikowano: 1987 06 30 131375 Int. Cl3 C07D 413/06 A61K 31/41 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Chinoin GyógySzer es Yegyeszeti Termekek Gyara Rt., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,2,4-oksadiazolin-5-onu i ^Przedmiotem tomawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oJcsadiazo- lin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe fenyIowa, która jest ewentualnie pojedynczo lub kiltoakiro/tiriie podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, "grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupa nitrowa, R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, ewonftualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez atom chlorowca, gru¬ pe alkilowa o 1,-4 atomach twegla, gnupe allkoiksylo- wa o li—4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa, grupe fenylowa lub naftylowa, R3 oznacza grupe al¬ koksylowa o li—4 atomach wegla albo atom wodomu, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe cyjanowa grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie pojedynczo iub ikilikajkirot- nie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla, gnupe fenylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chlorowca, grupe alkilofenylowa o £L — 4 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwar-~ torzedowych.(Zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja zastosowa¬ nie jako pólprodukty oraz srodki lecznicze.Okreslenie „grupa alkilowa", jako taka jest tez 10 25 30 w zestawieniach, na przyklad w grupie alkoksylo- wej, oznacza proste lub rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych polega na tym, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym* R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w ,sole addycyjne z kwasami albo w sole czwarto¬ rzedowe albo z soli uwalnia s;ie zwiazek o wzorze ogólnym 1.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpuszczalnik stosuje sie przykladowo aromatycz¬ ne weglowodory jak benzen, toluen lub ksylen, albo alkainole, na przyklad metanol iub etanol, poza tyni etery, na przyklad dioksan. Reakcje prowadzi sie przewaznie w temperaturze -10^100°C. iZwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie znanymi metodami, podanymi w Chem.Ber. 108, 1911 (1975), przez reakcje odpowiednich pochodnych 4-/3-chlorowco-2-hydroksypropylo/-l,2,4- -dksadiazolin-5-o(nu z zasadami albo w sposób ana¬ logiczny. 131 375131 3 Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 wytwarza sie wyzej podanymi, znanymi metodami albo w analogiczny sposób.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o /wzófze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej -w zn&n£- cposób, na przyklad przez od¬ parowanie .albo krystalizacje.; -Zwiazki «o- wzorze ogólnym 1, przez reakcje z nie- «^^nicziiymi'.*albo organicznymi kwasami, przepro¬ wadza sie w""odpowiednie sole addycyjne z kwa¬ sami albo z soli utworzonych z kwasami uwalnia sie zwiazki o wzorze. 1. Przez reakcje z halogen¬ kami albo siarczanami alkilowymi ewentualnie wy¬ twarza sie czwartorzedowe sole./Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne dzia¬ lanie rozszerzajace obwodowe naczynia i wplywa¬ ja bardzo korzystnie na krazenie w konczynach.Poza tym dzialaja one na czynnosc serca i wy¬ kazuja bardzo silne dzialanie przeciwarytmiczne i przeciwduszniey. 2( Dotychczas, z literatury znane byly tylko takie pochodne l,2,4-oksad/iazol::n-5-onu, które podstawio¬ ne sa zasadowym lancuchem bocznym i nie zawie¬ raja podstawnika hydroksylowego. Znane zwiazki wykazuja dzialanie rozszerzajace tetnice wiencowa, 25 francuskie opisy patentowe nr M 6988 i M 6365; Dzialanie zwiazku wytworzonego wg przykladu II na uklad krazenia badano na uspionych (Nembutall 25 mg/kg, dozylnie) psach o ciezarze 10—20 kg.Zwieirizejtom otworzono klaittki piiersio^we i w czasie badania zastosowano przejsciowo sztuczne oddy- 3C chanie. Minutowa pojemnosc serca mierzono za po¬ moca elektromagnetycznego urzadzenia do pomiaru przeplywu krwi' „Nycotron 376", przy czym glowice pomiarowa kladziono na aorcie i 'tetnicy szyjnej oraz tetnicyudowej. 35 Wyniki badan przedstawione sa w tablicy I.TabHica I Daiwka dozylna f (irmg/kg) (1,0 2,0 4,0 n liczby zwierzat 4 (3 3 Odchylenie krazenia ob¬ wodowego od wairtoscii pod¬ stawowej (ml/min) Co) + 78 + 84 + 90 Czas dzialania ! (mlin) 1 9 14 14 . jPrzy stosowaniu podanych w tablicy 1 dawek zwiazek zmniejsza obwodowa opornosc o 40,63 wzle- dmie 60%.IPnzy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie zwiazek zmniejsza u uspionych psów cisnienie krwi o 19°/o, a podana dozylnie szczurom wykazuje -dzialanie- przeciw dusznicy, jak papaweryna w modelowej dusznicy wywolanej Glanduitryna (Aren. int. Phar- imadocyn. 160, 14J7 (1966). Przy dawce 1 mg/kg po¬ danej dozylnie uspionym psom zwiazek zwieksza minutowa pojemnosc serca o lffi/% przeplyw wien¬ cowy o 39% i zmniejsza opornosc wiencowa o 28°/o. 4 Przeciwarytmiczne dzialanie zwiazku wytworzo- . nego w przykladzie IV oznaczono na podstawie dzialania muskulu przedsionka i komory serca na elektryczno-wlókienkowy próg. Badania prowadzo¬ no na uspionych kotach..Otrzymane wyimiiki iprizedls!tawion|e sa w talblicy II.Tablica II Liidocaina Chinidyna Zwiazek z przy¬ kladu IV Przedsionek elektryczno- -wlókienkowy próg ED25 (mg/kg) 3,10 2,60 • 2,60 Komora serca ED25 (mg/kg) 5,10 2,C0 3^00 Przy dawce l m£/k:;; zwiazek chlorowodorek 3-/3, 4-dwuimetolkisiy .einzy;.j/-4/-3/-a,2,3,4/-czterowodoro-2 - -izochinolino/-2-:^, j;rc^syipropylo/-A2^l,2,4-oksadiazo- lin-S-onu zmniiejiszai u uspionych psów ogólna ob¬ wodowa opornosc o 41%. Przy dawce dozyhtej 2 mg/kg u szczurów zwiazek hamiuje wywolane przez Glanduitryne podwyzszenie fali T w 53,9%.Wzgledna aktywnosc zwiazku-w stosunku do pa¬ paweryny wynosi 1,29. Przy dawce dozylnej 1 mg/kg zwiazek zmniejsza tetnicze cisnienie krwi u uspio¬ nych psów o 26%.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odjpowiednie sa do stosowania w farmacji w postaci substancji czyn¬ nej jak równiez w postaci preparatów zawieraja¬ cych, stale albo ciekle, nieorganiczne lub orga¬ niczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w spo¬ sób stosowany przy wytwarzaniu srodków lecz¬ niczych.Preparaty moga wystepowac w postaci tabletek, drazetek, roztworów, emulsji itd.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze zmieniac, sie w szerokich granicach i wynosi 0,005— /Dzienna dawka substancji czynnej moze zmieniac Sie w szerokich granicach, zaleznie od wieku, cie¬ zaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju pre¬ paratu oraz od aktywnosci kazdorazowej substan¬ cji czynnej. Dzienna dawka .wynosi na ogól 1—500 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny, daw¬ ka moze byc wieksza lub mniejsza od tego zakresu, odpowiednie do wymagan poszczególnego przypad¬ ku oraz od pmzepisu lekarza.IDalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku ob¬ jasnione sa w% ponizszych przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.(Przyklad (L Do goracego roztworu 30,6 g 3-fenylo-4/-3-chlo^o-2-hydrokisypropylo/'A2JliJ2i,4-ok- sadiazoIin-5-on'u (enem. Ber. 108, 19011 (1975), i 15,98 g l,2i,3,4-lczterpwodoroizochinoliny w 240 ml absolut¬ nego etanolu wkraipla sie w ciagu 1 godziny 43,2 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sa¬ dowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sta-1313 5 nie wrzenia jeszcze przez dalsza godzine, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody "i otrzy¬ many roztwór ekstrahuje 2 razy benzenem stosujac kazdorazowo 100 ml. 5 Faize benzenowa suszy sie siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej- , szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i otrzymany roztwór zakwasza przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru. Tak otrzymuje sie 30,7 g chlorowodorku 3-fenylo-4-[l,2, 3^4nczteirowoidGiro-2-izochiinolilo-2-h'droksyiprQipylo]- -A2- -^212°C.Przyklad II. Do 2,18 g 3-ienylo-4-/2,3-ei:o- ^ ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazorin-5-onu dodaje s.e 20 ml absolutnego etanolu i 2,0 g 6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czterowodoroizoc:.i::oliny. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje s:.q .j::szcze przez 1 godzine w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rnioszarrne rc_:iencza sie woda. Tak otrzymuje „sie 3,4 g 3-:jL:;.r10i-4-[3-/o,7-diwumetoksy-a',2,3,4-czte- •rowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2, 44-oksadiazoiin-5-onu, o temperaturze topnienia 159— "i-~l-',i°C Przyklad- III. W ^sposób opisany w przyk¬ ladzie II przez reakcje 3-fenylp-4-/2,3-epoksypropy- Io/-A2-l,2,4-oksaidiazolin-5-onu z l-metylo-6,7^dwu- metoksy-lr2,3,4-czterowoidoroizochinoliina wytwarza sie 3-fenylo-4-[3-/l-metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- 30 -czterowodoro-2-i!ZOchinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2- -l,2,4-oksadiazolin-5-on.Produkt ten, przy uzyciu kwasu maleinowego przeprowadza sie w butanolu nasyconym woda w odjpowiedfeitia sól, która wycDziela sie w postaci kry- 35 staliCiznej jako pólwodoiy wodoromaleinian o tem¬ peraturze topnienia 156°C.Analiza dla C27H31N3O9 . 0,5 H2O obliczono: C 58,90%' H 5,86°/o . N 7,63% znaleziono: C 5^00% H 6,09% INI 7,23% 4Q , Przyklad IV., Do 1,6 g 3-/2,2-dwufenyloetylo/- -4 /epoikisypropylo/-A2-l,2,4HOlk&aidLa!zolim-5-onu :.,.....je sie 0,66 g 1,2,3,4-cztero.wodoroiaochinoliny 1 23 ml absolutnego etanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 1 godzine w stanie wrzenia 45 pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszcza w izopropanolu. Po przepusz¬ czeniu przez roztwór gazowego chlorowodoru otrzy¬ muje sie 2,14 g chlorowodorku 3-/2,2-dwiufenyloety- ^ lo/-4-[3-/l,2,3„4-czterowodoro-2-izochinolilo/J2i-hy- . droiksyipropylo]-A2-lr2i,4-oksadiazoli)n-5-on'u o tempe¬ raturze topnienia 25|0°C. ¦ . - Analiza dla C28HsoC1NjOi obliczono: N 8,54% Cl 7,21% 55 znaleziono: N JM7°/di CD 7,06% W powyzszy sposób wytwarza sie przez reakcje 3-fenylo-4-/3-chloro-2-hydroksypropylo/-A2-i,2,4-ok- saidiiaizoliin^5-onu z l-cyjanorneltylo-e^-dwumeitoksy- -1,2,3,,4-czterowadoroizochiinolina jedinowoidziani chlo- 6Q rowodorku 3-fenylo-4-[3-/l-cyjanomeitylo-6,7Hdwu- metolksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-Tzochinolilo/-2-hydro- ksyipropylo]-A2^A4-°ksadiazolin-5^onu o tempera¬ turze topnienia 193—197°C, po przekrystalizowaniu z 80%etanolu. 65 6 Analiza dla C24K27N4O5CI • H2O obliczono:- C 57,08% H 5,79% N 11,1% Cl 7,02% znaleziono: C 57,33% H 5,32% N 11,1% Cl 7,23% przez reakcje 3-fenylo-4-/2,3-epoksypropyk)/-A2-l,2, 4-oksadiazdlin-5-ónu z 1,2,3,4-ezterowodoropapawe- ryna chlorowodorek 3-fenyIo-4-[3-/iX-/3,4-.diwumeto- ksybenzylo/-C,7-dwumetoksy-lA3,4-c^terowodoro-2- Hizoch::iolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadiaizo- lin-5-onu o temperaturze topnienia 2.18—220°C, po przekrystalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla CsiKseCINaO* obliczono: C C2,25% H 6,07% N 7,03% Cl 5,93% znaleziono: C 61,98% H 6,30% JN 6,77% Cl 5,83% przez reakcje S-^-chloroifenyloM-yS-chloiro-a-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/4-chlo- rofenylo/-4-[3-/'l,2,3,4-czlterowodoro-2-ii!Zochinolilo/-2-. -hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksaddaEolin-5-onu o temperaturze topnienia 219—22ili°C, po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu.Analiza dla C20H21CI2N3O* obliczono: C 56,88% H 3,10% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 5S,:l-/o H 4,86% N 10,20% Cl 16,68% przez reakcje 3-besr.¦ylo-4-/3-chloro-2-h"ydroksypro- pylo/-A2-lA4-c'A^d:c.zoldn-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- doroizochinolina chlorowodorek 3-benzylo-4-[3-/l,2, 3,4-czterowodoro-i2-izoch!inolilo/2-hydroksypropylo]- -A2-l,2,4-oiksadiiazolin-5-oniu o temperaturze topnie¬ nia 194—197°C, .po przekrystalizowaniu z 96% eta- nolu.1 Analiza dla C2iH24GLNsOa obliczono: C 62,75% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znialeziioirio: C 63,18% H 6,13% N 110,18% Cl 8,75% przez reakcje 3-/3,4-.dwumetoksyibenzylo/-4-/3-chlo- ro--2-hydirokls|yipropylo/-A2-l,2,4^oksaidiaizolin-5-Oin'u z l,2i,3,4-czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3^/3, 4-dwumetoksyben)zylo-4-[3-/l^,3,4-czterowodoro-2- ' -izochinolilo/-,2-hydroksypropylo]-A2-!l,2,4-oksadiazo- lin-5-onu o temjperaturze topnienia i810C, po prze¬ krystalizowaniu z 96% alkoholu.Analiza dla C2aH28ClN805 obliczono: C 59,80% H 6yl|l% N 9,10% Cl 7,68% znaleziono: C 54,G6% H 6#6%! N; 9,28% Cl 6,a5% przez reakcje 3-/3,4^dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo-A2-l,2,4-0ksadiazól)i(n-5-onu z l-cyjanometylo-3,4Hdwurneitoksy-l,2;,3,4-Cizterowodo- roizochinolina dwuwodzdan chlorowodorku 3-/3,4- -dwumetolksybenzylo/-4-[3-/1-cyjanometylo-6,7-dwu- metoksy-(l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydro- ksypropylo]-A2-*l,2,4-oksadiazolin-5-onu o tempera¬ turze, topnienia 169—il72°C, po prizekrystalizowaniu z 80% etanolu.\ Analiza dla C27H37C1N40* obliczono: C 54,31% H 6$5% N 9,38% Cl 5,94% znaleziono: C 54,66% H 6,2(6% N 9,2l88% Cl 6,,05% przez reakcje 3-/2,2-dwiufenyioetylo/-4-/3^chloro-2- -hydroksyipropylo/-A2-il,2,4-oiksadiazolin-5-onu z 1- -metylo-6,7Hdwumetoiksy-il,2,3|,4-czterowcodoroi:zochi- nolina chlorowodorek 3-/2,,2-dwutfenyIoetyio/-4-[3-/l- -metylo-6,7-dwiumetoksy-l,243,4-czterowodoro-2-izo- chinoIilo/-2-hydroksypropylo]-A2-li2',4-oksadiazolin- -5-onu o temperaturze, topnienia 228—230°C, po przekrystalizowaniu' z absolutnego etanolu.^ Analiza dla CiiHsaCINaOs obliczono: C 65,77% H 6,41% iN 7,412% Cl 6,26% znaleziono: C 66,11% H 6,37% N 7,29% Cl 6,28%131 375 8 przez reakcje 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-/3-chloro-2- hydroksypropylo/-AMA4-oksadiiaKoiin-.5-oinu z 1-cy- janonietylQ-6,7wdjwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoiina 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-[3-/l-cyjanomety- lo^6;7-dwuimetGksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinoli- la-2-hydroksy(pr:opylo]-A2-'l:,2„4-ok]sadiazolin-5-on o temperaturze topnienia -2'l\8i—IL20oC, po przekiryistali- zowandu z acetoniiitrylu.(Analiza dla CjdlMSUOs obliczono: C 69,29% |H 6,U8% N '1'0,10% znaleziono: C 69,46% iH 6,21% N 10,10% przez reakcje 3Hfenylo-4-/3^hloro-2-hyidirokisyp.r!0- pylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- dorapapaweryna 3-fenylo^-[3-/l-/3,4^wu!metdksy- benzylo/-6,7^dwu!metoksy-:lA3,4-czterawQdoro-2-izo- chinolilo/-2-hydroksypro(pylo]-A2-'l,2,4-okBadiazolin- -5-on, który mozna przeprowadzic w maleinian o temperaturze topnicnda 1,36—14G°C, po przekrysta¬ lizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla CjiHwN5Oii obliczono: 62,(fe|°/oj |H 5,80% IN 6,20% znaleziono: \ C 62,27% H 5,97% N 5,96°/i przez reakcje 3-/2-chlorofenylo/-4-/3-chloro-2-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-"5-oniu z 1,2,3,4- czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/2-ehloro- fenylo/-4-[3-l,2,3,4-C!zterowodorQ-2-izochinolilo/-2-hy- droksypropylo]-Af-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o .tempe¬ raturze topnienia 216—EH8PC, po przekrystalizowa¬ niu z 80% alkoholu, [Analiza dla C20H21N5O3O2 obliczono: C 56,88% H 5,01% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 54,54% H 5,1210% N 8,65%. Cl 14,46% przez reakcje 3-/i2^cMoiro!fenylo/-4-/3-chloro-2-hyldro- ksypropylo/-A2-l2,4-0'ksadiazolin-5-onu z 6,7-dwu- metoksy-l,2,3,4^czterowodoroizochinolina chlorowo¬ dorek 3-/2-chlorofenyao/-4-[3-/6,7-dwumetoksy-l,2,3, 4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]- -A2-Jl2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnie¬ nia 235—i237°C, po przekrystalizowaniu z 80% al¬ koholu.(Analiza dla .CsaHzaNsOsCk obliczono: C 54,78% H 5,22% N 8,71% Cl 14,70% znaleziono: C 54,54%. S 5,20% N 8,65% Cl 14,46% . przez reakcje S-^-chlorofenylo/^-ZS-chloro-^hydro- ksypropylo/-A2-l'r2,4-oksadiazolin-5-onu i 10,3 ig 1,2, 3,4-czterowodoropapaweryny 3-/2-chlorofenylo/-4-[3- -/l-/3,4^dwumetoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]- -A2-l2,4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady, która przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 160—163°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla CsiHasNsCbCk obliczono: C 58,86% H 5,58% N 6,64% Cl 11,21% znaleziono: C 58,33% H 5,82% N 6,57% Cl 11,24% przez reakcje 3-/4-chloroienylo/-4-/3-chloro-2-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- ^czterowodoropapaweryna 3-/4-chlorofenylo/-4-[3-/l- -/3,4^dwumetylobeniylo/-6,7Hdw|ume;toksy-.l,2,3,4-czte- ^rowodoro^-izechinolilo/^-hydroksypropylol-A2-!^, 4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady. Temperatura topnienia %46°C, po przekrystalizowaniu z absolut¬ nego etanolu.Analiza dla CsiHs4NsOtC1, ciezar czasteczkowy 596,1 obliczono: C 62,46% B 5,75% N 7,05% Cl 5,95% znaleziono: C 60»U2R/oj- H 5,64% N 6,8&% Cl 5,9(9% przez reakcje 3-/4-melylofenylo/-4-/3-chloro-2-hy- droksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazol:n-5-onu z 1,2,3,4- 5 -czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/4Hme- tylofenylo/-4-[3-/H,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilG/- -2-hydroksypropylo]-A2-l,2l4-oksadiazoMn-5-onu o temperaturze topnienia 208—210°C, po przekrysia- lizowaniiu z 96% alkoholu. 10 Analiza dla C2iH24[N30s€l, ciezair czasteczkowy 401,9 obliczono: C 62,76% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znaleziono: C 62,46% H 5,91% N 10,49% Cl 8,78% . przez reakcje 3-;benzylo-4-/3-chloro-2-hydroksypro- 15 pylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czterowodoroizoch:nciina chlorowodorek 3- -benzylo-4-[3-/6,7Hd«wumeLoksy-H,2,3,4-czte[rowiodoro- -2-izochiinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-|l,2,4-oksadia- zolin-5-onu o temperaturze topnienia l90oC, po przekirystalizoiwaniiu z alkoholu.Analiza dla C2«H2bN305C1 •obliczono: C 59,30% H 6,11% N 10,46% Cl 7,67% zmaleziorio: C 59,50% H 6,06% N 8,73% Ol 7,31% przez reakcje 3-benzylo-4-/3-chloro-2-hydroiksypro- 25 pylo/-A2-l,2,4-oiksadiazolki-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- doropapaweryna chlorowodorek 3-benzylo-4-[3-/il-/3, 4-dwu'metoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro^-izochinolilo/^-hydroksyipropylol-A2-1!^, 4-oksadiaizolin-5-onu o temperaturze topnienia 215°C, po przekrystalizowaniu z me.anolu.Analiza dla C32H38NSO7CI, ciezar czasteczkowy 612,1 obliczono: C 62,79% H 6,28% N 6,3S% Cl 5,79% znaleziono: C 63,01% H 5,91% N 7,06% Cl 5,97% 35 przez reakcje 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo/-A2-l2,4-oksadiazolin-5-onu z 6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina ^ chlorowodorek 3-/304^dwumetoksybenzylo/-4-[3-/6,7- -dwumetoksy-l,2,3,"4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2- 40 hydrolfsypropylo]-A2-l,2,4-oiksadiiazolin-5-onu o tem¬ peraturze topnienia 172°C; po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla C25H321N3O7CI obliczono: C 57,52% H 6,18% N 8,05% Cl 6,79% 45 znaleziono: G 57,68% H 6,08% N 8,02% Cl 6,76% przez reakcje 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo/-A2-l2,4-oksadiaizolin-5-onu z 1,2,3,4-czterówodoropaipaweryna chlorowodorek 3-/3, 4-dwumetoksybenzylo/-4-[3-/,l-/3,4^dwume'toksyben- 50 zylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowoidoro-2-izochi- nolilo]-2-hydrok!syproipylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5^ -onu o temperaturze topnienia 205°C, po przekry- staldzowanki z metanolu. iAnaliza dla Cs^siNsOgCl, oiezaT czasteczkowy 55 672,2 obliczono: C 60,75%. H 6,30%i N 6,25% Cl 5,28% znaleziono: C 60,78% H 6,3,8%j N 6,22p/fl Cl 5,15% Zastrzezenia, patentowe 60 S-. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, któ¬ ra jest ewentualnie podstawiona artocmem chlorow¬ ca, grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla, grupa al¬ es koksylowa o 1<—4 atomach wegla albo grupe nitro-131 375 9 li wa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawio¬ na przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo przez grupe nitirowa, grupe fenylciwa lub naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe cy- janowa grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, ewen¬ tualnie pojedynczo lub .kilkakrotnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alko- wioma w pierscieniu fenylowym przez grupe al- 10 15 chlorowca grupe alkilofenylowa o . 1—4 atomach koksyIowa o 1—4 atomach wegla albo przez atom wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz. ich 'soli addycyjnych z kwa¬ sami lub soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazki o wzoirze ogólnym 2., w którym R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze izwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sami lub w siole czwartorzedowe, albo uwalnia sie je z soli. ' J2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym.RL(CH )m-(Chyn-C-N-CH2-CH-CH2^ R' N C=0 \ / 0 OH WZÓR 1 R1-(CH) -(CHJ-C-N-CH0-CH-CH0 i m Zn u i 2 \ / 2 R' N C=0 0 WZÓR 2 HNVA^R: R WZÓR 3 PL PL PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenia, patentowe 60 S-. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, któ¬ ra jest ewentualnie podstawiona artocmem chlorow¬ ca, grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla, grupa al¬ es koksylowa o 1<—4 atomach wegla albo grupe nitro-131 375 9 li wa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawio¬ na przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo przez grupe nitirowa, grupe fenylciwa lub naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe cy- janowa grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, ewen¬ tualnie pojedynczo lub .kilkakrotnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alko- wioma w pierscieniu fenylowym przez grupe al- 10 15 chlorowca grupe alkilofenylowa o . 1—4 atomach koksyIowa o 1—4 atomach wegla albo przez atom wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz. ich 'soli addycyjnych z kwa¬ sami lub soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazki o wzoirze ogólnym2., w którym R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze izwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sami lub w siole czwartorzedowe, albo uwalnia sie je z soli. ' J2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym. RL(CH )m-(Chyn-C-N-CH2-CH-CH2^ R' N C=0 \ / 0 OH WZÓR 1 R1-(CH) -(CHJ-C-N-CH0-CH-CH0 i m Zn u i 2 \ / 2 R' N C=0 0 WZÓR 2 HNVA^R: R WZÓR 3 PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79CI1973A HU179951B (en) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL227209A1 PL227209A1 (pl) | 1981-12-11 |
PL131375B1 true PL131375B1 (en) | 1984-11-30 |
Family
ID=10994764
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980227209A PL131375B1 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one |
PL1980232293A PL132131B1 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one |
PL1980232292A PL131451B1 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1980232293A PL132131B1 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one |
PL1980232292A PL131451B1 (en) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4365064A (pl) |
JP (1) | JPS5661375A (pl) |
AT (1) | AT375369B (pl) |
BE (1) | BE885633A (pl) |
CA (1) | CA1154019A (pl) |
CH (1) | CH649547A5 (pl) |
CS (1) | CS241032B2 (pl) |
DD (1) | DD153550A5 (pl) |
DE (1) | DE3037432A1 (pl) |
DK (1) | DK149854C (pl) |
ES (1) | ES495819A0 (pl) |
FI (2) | FI71318C (pl) |
FR (1) | FR2467203A1 (pl) |
GB (1) | GB2059967B (pl) |
HU (1) | HU179951B (pl) |
IL (1) | IL61175A (pl) |
IT (1) | IT1129305B (pl) |
NL (1) | NL8005586A (pl) |
NO (1) | NO154795C (pl) |
PL (3) | PL131375B1 (pl) |
SE (1) | SE452158B (pl) |
SU (1) | SU1087519A1 (pl) |
YU (1) | YU41738B (pl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU180708B (en) * | 1979-10-11 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
CZ20023110A3 (cs) * | 2000-03-20 | 2003-02-12 | N-Gene Research Laboratories Inc. | Deriváty amidoximu propenkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující |
US10118918B2 (en) | 2012-12-21 | 2018-11-06 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
CA2899363A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
WO2014100695A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CA2894130A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
PT2935222T (pt) | 2012-12-21 | 2018-12-10 | Epizyme Inc | Inibidores de prmt5 e seus usos |
AU2015301196A1 (en) | 2014-08-04 | 2017-01-12 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1529700A (fr) * | 1967-04-11 | 1968-06-21 | Dausse Sa Lab | Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation |
FR1575552A (pl) * | 1967-12-07 | 1969-07-25 | ||
US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
US3994891A (en) * | 1974-12-20 | 1976-11-30 | Armour Pharmaceutical Company | Tetrahydroisoquinoline compounds |
US4187220A (en) * | 1977-08-30 | 1980-02-05 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same |
HU180708B (en) * | 1979-10-11 | 1983-04-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
-
1979
- 1979-10-11 HU HU79CI1973A patent/HU179951B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-30 IL IL61175A patent/IL61175A/xx unknown
- 1980-10-03 DE DE19803037432 patent/DE3037432A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-06 CS CS806737A patent/CS241032B2/cs unknown
- 1980-10-07 SE SE8007025A patent/SE452158B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 FR FR8021624A patent/FR2467203A1/fr active Granted
- 1980-10-09 IT IT68555/80A patent/IT1129305B/it active
- 1980-10-09 AT AT0501380A patent/AT375369B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 JP JP14066880A patent/JPS5661375A/ja active Pending
- 1980-10-09 NL NL8005586A patent/NL8005586A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-10 FI FI803219A patent/FI71318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 SU SU802993201A patent/SU1087519A1/ru active
- 1980-10-10 GB GB8032828A patent/GB2059967B/en not_active Expired
- 1980-10-10 NO NO803044A patent/NO154795C/no unknown
- 1980-10-10 CH CH7599/80A patent/CH649547A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 BE BE0/202406A patent/BE885633A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 DK DK429780A patent/DK149854C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 CA CA000362217A patent/CA1154019A/en not_active Expired
- 1980-10-10 DD DD80224478A patent/DD153550A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 YU YU2594/80A patent/YU41738B/xx unknown
- 1980-10-10 PL PL1980227209A patent/PL131375B1/pl unknown
- 1980-10-10 PL PL1980232293A patent/PL132131B1/pl unknown
- 1980-10-10 FI FI803220A patent/FI71932C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 ES ES495819A patent/ES495819A0/es active Granted
- 1980-10-10 PL PL1980232292A patent/PL131451B1/pl unknown
- 1980-10-14 US US06/196,583 patent/US4365064A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5292736A (en) | Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents | |
CA2301852C (en) | Angiogenesis promoters and angiogenesis potentiators | |
PL131375B1 (en) | Method of obtaining new derivatives of 1,2,4-oxydiazolin-5-one | |
US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
Rubin et al. | New class of antihypertensive agents | |
CH645371A5 (de) | Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine. | |
US6376666B1 (en) | 2-mercaptobenzimidazole derivatives possessing pharmacological activity | |
CS203135B2 (en) | Method of producing racemic or optically active pyrimido/1,2a/heterocyclic compounds | |
CN102952112A (zh) | 三环胍衍生物用作钠-质子交换抑制剂 | |
US3959272A (en) | Aminoalkyl esters of 2-anilino-nicotinic acids | |
PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
US3794725A (en) | Pharmaceutical compositions containing certain 3-nitro-furyl-4-azolidinylidene-azolones-5 and method of use | |
FI64371B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h 7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner | |
RU2259371C2 (ru) | Замещенные 5r1,6r2 1,3,4-тиадиазин-2 амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием | |
US3951961A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
US3665016A (en) | Aminoalkylthio indoles | |
Kataev et al. | Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States | |
US4552895A (en) | Furo[3,2-b]furan-2-(3H)-ones | |
US4107437A (en) | 2,3-Dihydrobenzofurans | |
JPS6229587A (ja) | 抗高血圧剤 | |
US4382935A (en) | Analgesic drug containing a derivative of benzylpiperazine | |
DK146509B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridoxinderivater | |
US3981875A (en) | 2-Substituted-9-phenyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-indeno[2,1-c]pyridines and related compounds | |
US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
US4035503A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof |