Opis patentowy opublikowano: 1987 06 30 131375 Int. Cl3 C07D 413/06 A61K 31/41 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Chinoin GyógySzer es Yegyeszeti Termekek Gyara Rt., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l,2,4-oksadiazolin-5-onu i ^Przedmiotem tomawianego wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-oJcsadiazo- lin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru albo grupe fenyIowa, która jest ewentualnie pojedynczo lub kiltoakiro/tiriie podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, "grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo grupa nitrowa, R2 oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, ewonftualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona przez atom chlorowca, gru¬ pe alkilowa o 1,-4 atomach twegla, gnupe allkoiksylo- wa o li—4 atomach wegla albo przez grupe nitrowa, grupe fenylowa lub naftylowa, R3 oznacza grupe al¬ koksylowa o li—4 atomach wegla albo atom wodomu, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe cyjanowa grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, ewentualnie pojedynczo iub ikilikajkirot- nie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksy¬ lowa o 1—4 atomach wegla, gnupe fenylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla albo atom chlorowca, grupe alkilofenylowa o £L — 4 atomach wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami oraz soli czwar-~ torzedowych.(Zwiazki o wzorze ogólnym 1 znajduja zastosowa¬ nie jako pólprodukty oraz srodki lecznicze.Okreslenie „grupa alkilowa", jako taka jest tez 10 25 30 w zestawieniach, na przyklad w grupie alkoksylo- wej, oznacza proste lub rozgalezione, alifatyczne, nasycone grupy weglowodorowe.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych polega na tym, ze zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym* R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w ,sole addycyjne z kwasami albo w sole czwarto¬ rzedowe albo z soli uwalnia s;ie zwiazek o wzorze ogólnym 1.Reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicznym. Jako rozpuszczalnik stosuje sie przykladowo aromatycz¬ ne weglowodory jak benzen, toluen lub ksylen, albo alkainole, na przyklad metanol iub etanol, poza tyni etery, na przyklad dioksan. Reakcje prowadzi sie przewaznie w temperaturze -10^100°C. iZwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwa¬ rza sie znanymi metodami, podanymi w Chem.Ber. 108, 1911 (1975), przez reakcje odpowiednich pochodnych 4-/3-chlorowco-2-hydroksypropylo/-l,2,4- -dksadiazolin-5-o(nu z zasadami albo w sposób ana¬ logiczny. 131 375131 3 Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 3 wytwarza sie wyzej podanymi, znanymi metodami albo w analogiczny sposób.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o /wzófze ogólnym 1 wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej -w zn&n£- cposób, na przyklad przez od¬ parowanie .albo krystalizacje.; -Zwiazki «o- wzorze ogólnym 1, przez reakcje z nie- «^^nicziiymi'.*albo organicznymi kwasami, przepro¬ wadza sie w""odpowiednie sole addycyjne z kwa¬ sami albo z soli utworzonych z kwasami uwalnia sie zwiazki o wzorze. 1. Przez reakcje z halogen¬ kami albo siarczanami alkilowymi ewentualnie wy¬ twarza sie czwartorzedowe sole./Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja silne dzia¬ lanie rozszerzajace obwodowe naczynia i wplywa¬ ja bardzo korzystnie na krazenie w konczynach.Poza tym dzialaja one na czynnosc serca i wy¬ kazuja bardzo silne dzialanie przeciwarytmiczne i przeciwduszniey. 2( Dotychczas, z literatury znane byly tylko takie pochodne l,2,4-oksad/iazol::n-5-onu, które podstawio¬ ne sa zasadowym lancuchem bocznym i nie zawie¬ raja podstawnika hydroksylowego. Znane zwiazki wykazuja dzialanie rozszerzajace tetnice wiencowa, 25 francuskie opisy patentowe nr M 6988 i M 6365; Dzialanie zwiazku wytworzonego wg przykladu II na uklad krazenia badano na uspionych (Nembutall 25 mg/kg, dozylnie) psach o ciezarze 10—20 kg.Zwieirizejtom otworzono klaittki piiersio^we i w czasie badania zastosowano przejsciowo sztuczne oddy- 3C chanie. Minutowa pojemnosc serca mierzono za po¬ moca elektromagnetycznego urzadzenia do pomiaru przeplywu krwi' „Nycotron 376", przy czym glowice pomiarowa kladziono na aorcie i 'tetnicy szyjnej oraz tetnicyudowej. 35 Wyniki badan przedstawione sa w tablicy I.TabHica I Daiwka dozylna f (irmg/kg) (1,0 2,0 4,0 n liczby zwierzat 4 (3 3 Odchylenie krazenia ob¬ wodowego od wairtoscii pod¬ stawowej (ml/min) Co) + 78 + 84 + 90 Czas dzialania ! (mlin) 1 9 14 14 . jPrzy stosowaniu podanych w tablicy 1 dawek zwiazek zmniejsza obwodowa opornosc o 40,63 wzle- dmie 60%.IPnzy dawce 1 mg/kg podanej dozylnie zwiazek zmniejsza u uspionych psów cisnienie krwi o 19°/o, a podana dozylnie szczurom wykazuje -dzialanie- przeciw dusznicy, jak papaweryna w modelowej dusznicy wywolanej Glanduitryna (Aren. int. Phar- imadocyn. 160, 14J7 (1966). Przy dawce 1 mg/kg po¬ danej dozylnie uspionym psom zwiazek zwieksza minutowa pojemnosc serca o lffi/% przeplyw wien¬ cowy o 39% i zmniejsza opornosc wiencowa o 28°/o. 4 Przeciwarytmiczne dzialanie zwiazku wytworzo- . nego w przykladzie IV oznaczono na podstawie dzialania muskulu przedsionka i komory serca na elektryczno-wlókienkowy próg. Badania prowadzo¬ no na uspionych kotach..Otrzymane wyimiiki iprizedls!tawion|e sa w talblicy II.Tablica II Liidocaina Chinidyna Zwiazek z przy¬ kladu IV Przedsionek elektryczno- -wlókienkowy próg ED25 (mg/kg) 3,10 2,60 • 2,60 Komora serca ED25 (mg/kg) 5,10 2,C0 3^00 Przy dawce l m£/k:;; zwiazek chlorowodorek 3-/3, 4-dwuimetolkisiy .einzy;.j/-4/-3/-a,2,3,4/-czterowodoro-2 - -izochinolino/-2-:^, j;rc^syipropylo/-A2^l,2,4-oksadiazo- lin-S-onu zmniiejiszai u uspionych psów ogólna ob¬ wodowa opornosc o 41%. Przy dawce dozyhtej 2 mg/kg u szczurów zwiazek hamiuje wywolane przez Glanduitryne podwyzszenie fali T w 53,9%.Wzgledna aktywnosc zwiazku-w stosunku do pa¬ paweryny wynosi 1,29. Przy dawce dozylnej 1 mg/kg zwiazek zmniejsza tetnicze cisnienie krwi u uspio¬ nych psów o 26%.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 odjpowiednie sa do stosowania w farmacji w postaci substancji czyn¬ nej jak równiez w postaci preparatów zawieraja¬ cych, stale albo ciekle, nieorganiczne lub orga¬ niczne nosniki. Preparaty przygotowuje sie w spo¬ sób stosowany przy wytwarzaniu srodków lecz¬ niczych.Preparaty moga wystepowac w postaci tabletek, drazetek, roztworów, emulsji itd.Zawartosc substancji czynnej w preparacie moze zmieniac, sie w szerokich granicach i wynosi 0,005— /Dzienna dawka substancji czynnej moze zmieniac Sie w szerokich granicach, zaleznie od wieku, cie¬ zaru i stanu chorego, poza tym od rodzaju pre¬ paratu oraz od aktywnosci kazdorazowej substan¬ cji czynnej. Dzienna dawka .wynosi na ogól 1—500 mg/kg. Dane te maja charakter orientacyjny, daw¬ ka moze byc wieksza lub mniejsza od tego zakresu, odpowiednie do wymagan poszczególnego przypad¬ ku oraz od pmzepisu lekarza.IDalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku ob¬ jasnione sa w% ponizszych przykladach, które nie ograniczaja zakresu wynalazku.(Przyklad (L Do goracego roztworu 30,6 g 3-fenylo-4/-3-chlo^o-2-hydrokisypropylo/'A2JliJ2i,4-ok- sadiazoIin-5-on'u (enem. Ber. 108, 19011 (1975), i 15,98 g l,2i,3,4-lczterpwodoroizochinoliny w 240 ml absolut¬ nego etanolu wkraipla sie w ciagu 1 godziny 43,2 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sa¬ dowego. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w sta-1313 5 nie wrzenia jeszcze przez dalsza godzine, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do pozostalosci dodaje sie wody "i otrzy¬ many roztwór ekstrahuje 2 razy benzenem stosujac kazdorazowo 100 ml. 5 Faize benzenowa suszy sie siarczanem sodowym, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej- , szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i otrzymany roztwór zakwasza przez przepuszczenie gazowego chlorowodoru. Tak otrzymuje sie 30,7 g chlorowodorku 3-fenylo-4-[l,2, 3^4nczteirowoidGiro-2-izochiinolilo-2-h'droksyiprQipylo]- -A2- -^212°C.Przyklad II. Do 2,18 g 3-ienylo-4-/2,3-ei:o- ^ ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazorin-5-onu dodaje s.e 20 ml absolutnego etanolu i 2,0 g 6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czterowodoroizoc:.i::oliny. Mieszanine reak¬ cyjna utrzymuje s:.q .j::szcze przez 1 godzine w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu rnioszarrne rc_:iencza sie woda. Tak otrzymuje „sie 3,4 g 3-:jL:;.r10i-4-[3-/o,7-diwumetoksy-a',2,3,4-czte- •rowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2, 44-oksadiazoiin-5-onu, o temperaturze topnienia 159— "i-~l-',i°C Przyklad- III. W ^sposób opisany w przyk¬ ladzie II przez reakcje 3-fenylp-4-/2,3-epoksypropy- Io/-A2-l,2,4-oksaidiazolin-5-onu z l-metylo-6,7^dwu- metoksy-lr2,3,4-czterowoidoroizochinoliina wytwarza sie 3-fenylo-4-[3-/l-metylo-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- 30 -czterowodoro-2-i!ZOchinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2- -l,2,4-oksadiazolin-5-on.Produkt ten, przy uzyciu kwasu maleinowego przeprowadza sie w butanolu nasyconym woda w odjpowiedfeitia sól, która wycDziela sie w postaci kry- 35 staliCiznej jako pólwodoiy wodoromaleinian o tem¬ peraturze topnienia 156°C.Analiza dla C27H31N3O9 . 0,5 H2O obliczono: C 58,90%' H 5,86°/o . N 7,63% znaleziono: C 5^00% H 6,09% INI 7,23% 4Q , Przyklad IV., Do 1,6 g 3-/2,2-dwufenyloetylo/- -4 /epoikisypropylo/-A2-l,2,4HOlk&aidLa!zolim-5-onu :.,.....je sie 0,66 g 1,2,3,4-cztero.wodoroiaochinoliny 1 23 ml absolutnego etanolu. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 1 godzine w stanie wrzenia 45 pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc rozpuszcza w izopropanolu. Po przepusz¬ czeniu przez roztwór gazowego chlorowodoru otrzy¬ muje sie 2,14 g chlorowodorku 3-/2,2-dwiufenyloety- ^ lo/-4-[3-/l,2,3„4-czterowodoro-2-izochinolilo/J2i-hy- . droiksyipropylo]-A2-lr2i,4-oksadiazoli)n-5-on'u o tempe¬ raturze topnienia 25|0°C. ¦ . - Analiza dla C28HsoC1NjOi obliczono: N 8,54% Cl 7,21% 55 znaleziono: N JM7°/di CD 7,06% W powyzszy sposób wytwarza sie przez reakcje 3-fenylo-4-/3-chloro-2-hydroksypropylo/-A2-i,2,4-ok- saidiiaizoliin^5-onu z l-cyjanorneltylo-e^-dwumeitoksy- -1,2,3,,4-czterowadoroizochiinolina jedinowoidziani chlo- 6Q rowodorku 3-fenylo-4-[3-/l-cyjanomeitylo-6,7Hdwu- metolksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-Tzochinolilo/-2-hydro- ksyipropylo]-A2^A4-°ksadiazolin-5^onu o tempera¬ turze topnienia 193—197°C, po przekrystalizowaniu z 80%etanolu. 65 6 Analiza dla C24K27N4O5CI • H2O obliczono:- C 57,08% H 5,79% N 11,1% Cl 7,02% znaleziono: C 57,33% H 5,32% N 11,1% Cl 7,23% przez reakcje 3-fenylo-4-/2,3-epoksypropyk)/-A2-l,2, 4-oksadiazdlin-5-ónu z 1,2,3,4-ezterowodoropapawe- ryna chlorowodorek 3-fenyIo-4-[3-/iX-/3,4-.diwumeto- ksybenzylo/-C,7-dwumetoksy-lA3,4-c^terowodoro-2- Hizoch::iolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksadiaizo- lin-5-onu o temperaturze topnienia 2.18—220°C, po przekrystalizowaniu z 96% etanolu.Analiza dla CsiKseCINaO* obliczono: C C2,25% H 6,07% N 7,03% Cl 5,93% znaleziono: C 61,98% H 6,30% JN 6,77% Cl 5,83% przez reakcje S-^-chloroifenyloM-yS-chloiro-a-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- -czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/4-chlo- rofenylo/-4-[3-/'l,2,3,4-czlterowodoro-2-ii!Zochinolilo/-2-. -hydroksypropylo]-A2-l,2,4-oksaddaEolin-5-onu o temperaturze topnienia 219—22ili°C, po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu.Analiza dla C20H21CI2N3O* obliczono: C 56,88% H 3,10% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 5S,:l-/o H 4,86% N 10,20% Cl 16,68% przez reakcje 3-besr.¦ylo-4-/3-chloro-2-h"ydroksypro- pylo/-A2-lA4-c'A^d:c.zoldn-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- doroizochinolina chlorowodorek 3-benzylo-4-[3-/l,2, 3,4-czterowodoro-i2-izoch!inolilo/2-hydroksypropylo]- -A2-l,2,4-oiksadiiazolin-5-oniu o temperaturze topnie¬ nia 194—197°C, .po przekrystalizowaniu z 96% eta- nolu.1 Analiza dla C2iH24GLNsOa obliczono: C 62,75% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znialeziioirio: C 63,18% H 6,13% N 110,18% Cl 8,75% przez reakcje 3-/3,4-.dwumetoksyibenzylo/-4-/3-chlo- ro--2-hydirokls|yipropylo/-A2-l,2,4^oksaidiaizolin-5-Oin'u z l,2i,3,4-czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3^/3, 4-dwumetoksyben)zylo-4-[3-/l^,3,4-czterowodoro-2- ' -izochinolilo/-,2-hydroksypropylo]-A2-!l,2,4-oksadiazo- lin-5-onu o temjperaturze topnienia i810C, po prze¬ krystalizowaniu z 96% alkoholu.Analiza dla C2aH28ClN805 obliczono: C 59,80% H 6yl|l% N 9,10% Cl 7,68% znaleziono: C 54,G6% H 6#6%! N; 9,28% Cl 6,a5% przez reakcje 3-/3,4^dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo-A2-l,2,4-0ksadiazól)i(n-5-onu z l-cyjanometylo-3,4Hdwurneitoksy-l,2;,3,4-Cizterowodo- roizochinolina dwuwodzdan chlorowodorku 3-/3,4- -dwumetolksybenzylo/-4-[3-/1-cyjanometylo-6,7-dwu- metoksy-(l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydro- ksypropylo]-A2-*l,2,4-oksadiazolin-5-onu o tempera¬ turze, topnienia 169—il72°C, po prizekrystalizowaniu z 80% etanolu.\ Analiza dla C27H37C1N40* obliczono: C 54,31% H 6$5% N 9,38% Cl 5,94% znaleziono: C 54,66% H 6,2(6% N 9,2l88% Cl 6,,05% przez reakcje 3-/2,2-dwiufenyioetylo/-4-/3^chloro-2- -hydroksyipropylo/-A2-il,2,4-oiksadiazolin-5-onu z 1- -metylo-6,7Hdwumetoiksy-il,2,3|,4-czterowcodoroi:zochi- nolina chlorowodorek 3-/2,,2-dwutfenyIoetyio/-4-[3-/l- -metylo-6,7-dwiumetoksy-l,243,4-czterowodoro-2-izo- chinoIilo/-2-hydroksypropylo]-A2-li2',4-oksadiazolin- -5-onu o temperaturze, topnienia 228—230°C, po przekrystalizowaniu' z absolutnego etanolu.^ Analiza dla CiiHsaCINaOs obliczono: C 65,77% H 6,41% iN 7,412% Cl 6,26% znaleziono: C 66,11% H 6,37% N 7,29% Cl 6,28%131 375 8 przez reakcje 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-/3-chloro-2- hydroksypropylo/-AMA4-oksadiiaKoiin-.5-oinu z 1-cy- janonietylQ-6,7wdjwumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizo- chinoiina 3-/2,2-dwufenyloetylo/-4-[3-/l-cyjanomety- lo^6;7-dwuimetGksy-l,2,3,4-czterowodoro-2-izochinoli- la-2-hydroksy(pr:opylo]-A2-'l:,2„4-ok]sadiazolin-5-on o temperaturze topnienia -2'l\8i—IL20oC, po przekiryistali- zowandu z acetoniiitrylu.(Analiza dla CjdlMSUOs obliczono: C 69,29% |H 6,U8% N '1'0,10% znaleziono: C 69,46% iH 6,21% N 10,10% przez reakcje 3Hfenylo-4-/3^hloro-2-hyidirokisyp.r!0- pylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- dorapapaweryna 3-fenylo^-[3-/l-/3,4^wu!metdksy- benzylo/-6,7^dwu!metoksy-:lA3,4-czterawQdoro-2-izo- chinolilo/-2-hydroksypro(pylo]-A2-'l,2,4-okBadiazolin- -5-on, który mozna przeprowadzic w maleinian o temperaturze topnicnda 1,36—14G°C, po przekrysta¬ lizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla CjiHwN5Oii obliczono: 62,(fe|°/oj |H 5,80% IN 6,20% znaleziono: \ C 62,27% H 5,97% N 5,96°/i przez reakcje 3-/2-chlorofenylo/-4-/3-chloro-2-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-"5-oniu z 1,2,3,4- czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/2-ehloro- fenylo/-4-[3-l,2,3,4-C!zterowodorQ-2-izochinolilo/-2-hy- droksypropylo]-Af-l,2,4-oksadiazolin-5-onu o .tempe¬ raturze topnienia 216—EH8PC, po przekrystalizowa¬ niu z 80% alkoholu, [Analiza dla C20H21N5O3O2 obliczono: C 56,88% H 5,01% N 9,95% Cl 16,79% znaleziono: C 54,54% H 5,1210% N 8,65%. Cl 14,46% przez reakcje 3-/i2^cMoiro!fenylo/-4-/3-chloro-2-hyldro- ksypropylo/-A2-l2,4-0'ksadiazolin-5-onu z 6,7-dwu- metoksy-l,2,3,4^czterowodoroizochinolina chlorowo¬ dorek 3-/2-chlorofenyao/-4-[3-/6,7-dwumetoksy-l,2,3, 4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]- -A2-Jl2,4-oksadiazolin-5-onu o temperaturze topnie¬ nia 235—i237°C, po przekrystalizowaniu z 80% al¬ koholu.(Analiza dla .CsaHzaNsOsCk obliczono: C 54,78% H 5,22% N 8,71% Cl 14,70% znaleziono: C 54,54%. S 5,20% N 8,65% Cl 14,46% . przez reakcje S-^-chlorofenylo/^-ZS-chloro-^hydro- ksypropylo/-A2-l'r2,4-oksadiazolin-5-onu i 10,3 ig 1,2, 3,4-czterowodoropapaweryny 3-/2-chlorofenylo/-4-[3- -/l-/3,4^dwumetoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4- -czterowodoro-2-izochinolilo/-2-hydroksypropylo]- -A2-l2,4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady, która przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia 160—163°C, po przekrystalizowaniu z 80% alkoholu.Analiza dla CsiHasNsCbCk obliczono: C 58,86% H 5,58% N 6,64% Cl 11,21% znaleziono: C 58,33% H 5,82% N 6,57% Cl 11,24% przez reakcje 3-/4-chloroienylo/-4-/3-chloro-2-hydro- ksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 1,2,3,4- ^czterowodoropapaweryna 3-/4-chlorofenylo/-4-[3-/l- -/3,4^dwumetylobeniylo/-6,7Hdw|ume;toksy-.l,2,3,4-czte- ^rowodoro^-izechinolilo/^-hydroksypropylol-A2-!^, 4-oksadiazolin-5-on w postaci zasady. Temperatura topnienia %46°C, po przekrystalizowaniu z absolut¬ nego etanolu.Analiza dla CsiHs4NsOtC1, ciezar czasteczkowy 596,1 obliczono: C 62,46% B 5,75% N 7,05% Cl 5,95% znaleziono: C 60»U2R/oj- H 5,64% N 6,8&% Cl 5,9(9% przez reakcje 3-/4-melylofenylo/-4-/3-chloro-2-hy- droksypropylo/-A2-l,2,4-oksadiazol:n-5-onu z 1,2,3,4- 5 -czterowodoroizochinolina chlorowodorek 3-/4Hme- tylofenylo/-4-[3-/H,2,3,4-czterowodoro-2-izochinolilG/- -2-hydroksypropylo]-A2-l,2l4-oksadiazoMn-5-onu o temperaturze topnienia 208—210°C, po przekrysia- lizowaniiu z 96% alkoholu. 10 Analiza dla C2iH24[N30s€l, ciezair czasteczkowy 401,9 obliczono: C 62,76% H 6,02% N 10,46% Cl 8,82% znaleziono: C 62,46% H 5,91% N 10,49% Cl 8,78% . przez reakcje 3-;benzylo-4-/3-chloro-2-hydroksypro- 15 pylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5-onu z 6,7-dwumetoksy- -l,2,3,4-czterowodoroizoch:nciina chlorowodorek 3- -benzylo-4-[3-/6,7Hd«wumeLoksy-H,2,3,4-czte[rowiodoro- -2-izochiinolilo/-2-hydroksypropylo]-A2-|l,2,4-oksadia- zolin-5-onu o temperaturze topnienia l90oC, po przekirystalizoiwaniiu z alkoholu.Analiza dla C2«H2bN305C1 •obliczono: C 59,30% H 6,11% N 10,46% Cl 7,67% zmaleziorio: C 59,50% H 6,06% N 8,73% Ol 7,31% przez reakcje 3-benzylo-4-/3-chloro-2-hydroiksypro- 25 pylo/-A2-l,2,4-oiksadiazolki-5-onu z 1,2,3,4-czterowo- doropapaweryna chlorowodorek 3-benzylo-4-[3-/il-/3, 4-dwu'metoksybenzylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czte- rowodoro^-izochinolilo/^-hydroksyipropylol-A2-1!^, 4-oksadiaizolin-5-onu o temperaturze topnienia 215°C, po przekrystalizowaniu z me.anolu.Analiza dla C32H38NSO7CI, ciezar czasteczkowy 612,1 obliczono: C 62,79% H 6,28% N 6,3S% Cl 5,79% znaleziono: C 63,01% H 5,91% N 7,06% Cl 5,97% 35 przez reakcje 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo/-A2-l2,4-oksadiazolin-5-onu z 6,7-dwiumetoksy-l,2,3,4-czterowodoroizochinolina ^ chlorowodorek 3-/304^dwumetoksybenzylo/-4-[3-/6,7- -dwumetoksy-l,2,3,"4-czterowodoro-2-izochinolilo/-2- 40 hydrolfsypropylo]-A2-l,2,4-oiksadiiazolin-5-onu o tem¬ peraturze topnienia 172°C; po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu.Analiza dla C25H321N3O7CI obliczono: C 57,52% H 6,18% N 8,05% Cl 6,79% 45 znaleziono: G 57,68% H 6,08% N 8,02% Cl 6,76% przez reakcje 3-/3,4-dwumetoksybenzylo/-4-/3-chlo- ro-2-hydroksypropylo/-A2-l2,4-oksadiaizolin-5-onu z 1,2,3,4-czterówodoropaipaweryna chlorowodorek 3-/3, 4-dwumetoksybenzylo/-4-[3-/,l-/3,4^dwume'toksyben- 50 zylo/-6,7-dwumetoksy-l,2,3,4-czterowoidoro-2-izochi- nolilo]-2-hydrok!syproipylo/-A2-l,2,4-oksadiazolin-5^ -onu o temperaturze topnienia 205°C, po przekry- staldzowanki z metanolu. iAnaliza dla Cs^siNsOgCl, oiezaT czasteczkowy 55 672,2 obliczono: C 60,75%. H 6,30%i N 6,25% Cl 5,28% znaleziono: C 60,78% H 6,3,8%j N 6,22p/fl Cl 5,15% Zastrzezenia, patentowe 60 S-. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -oksadiazolin-5-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupe fenylowa, któ¬ ra jest ewentualnie podstawiona artocmem chlorow¬ ca, grupa alkilowa o 1—4 atoniach wegla, grupa al¬ es koksylowa o 1<—4 atomach wegla albo grupe nitro-131 375 9 li wa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawio¬ na przez atom chlorowca, grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo przez grupe nitirowa, grupe fenylciwa lub naftylowa, R3 oznacza grupe alkoksylowa o 1 — 4 atomach wegla albo atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiona przez grupe cy- janowa grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, ewen¬ tualnie pojedynczo lub .kilkakrotnie podstawiona przez grupe alkilowa lub alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe fenylowa, ewentualnie podsta¬ wiona w pierscieniu fenylowym przez grupe alko- wioma w pierscieniu fenylowym przez grupe al- 10 15 chlorowca grupe alkilofenylowa o . 1—4 atomach koksyIowa o 1—4 atomach wegla albo przez atom wegla w czesci alkilowej, zas m i n oznaczaja liczby 0 lub 1, oraz. ich 'soli addycyjnych z kwa¬ sami lub soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze zwiazki o wzoirze ogólnym 2., w którym R1, R2, m oraz n maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji ze izwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwa¬ sami lub w siole czwartorzedowe, albo uwalnia sie je z soli. ' J2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicz¬ nym.RL(CH )m-(Chyn-C-N-CH2-CH-CH2^ R' N C=0 \ / 0 OH WZÓR 1 R1-(CH) -(CHJ-C-N-CH0-CH-CH0 i m Zn u i 2 \ / 2 R' N C=0 0 WZÓR 2 HNVA^R: R WZÓR 3 PL PL PL PL