CH645371A5 - Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine. - Google Patents

Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine. Download PDF

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CH645371A5 CH1094178A CH1094178A CH645371A5 CH 645371 A5 CH645371 A5 CH 645371A5 CH 1094178 A CH1094178 A CH 1094178A CH 1094178 A CH1094178 A CH 1094178A CH 645371 A5 CH645371 A5 CH 645371A5
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tetrahydro
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methyl
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John Michael Mccall
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Description

Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel:
10
15
20
(I)
e worin bedeuten:
und -NHCH2 CH2Ar worin
Ri [ für Q-bis C4-Alkyl, 2-Furyl, Ar oder Cpbis C3-Alk-oxy steht,
Z Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Tetrazyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolinyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche Crbis C3-Alkyl, Cr bis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder/und Cr bis C3-Halogenalkyl sind,
Ri2 Alkyl oder Q- bis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenmethyl,
Ri3 bis R20 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei diese Reste gleich oder verschieden sind,
c Null bis 2,
Ar gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenalkyl bzw. Trihalo-genalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isochromane, Isothiochromane, 2-Bénzoxepine und 2-Benzothiepine, die in blutdrucksenkenden Mitteln und antipsychotischen Mitteln (Mitteln gegen Angstzustände) verwendet werden können.
Zusätzlich besitzen die Verbindungen andere Wirkungen auf das Zentralnervensystem, beispielsweise antidepressive und Angstzustände behebende Effekte, und sie können dem-gemäss auch bei solchen Indikationen angewendet werden.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue, weiter oben genannte Verbindung.
1-Substituierte Isochromane sind für viele Verwendungen bekannt. Beispielsweise lehrt die US-PS 3 467 675 (Petersen) vom 16.9.1969 Isochromane und deren Verwendung zur Behandlung von physiologisch-psychologischen Anormalien. Insbesondere gibt Petersen die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung endogener Depressionen an. Auch in der japanischen Patentschrift J5 1125-287 vom 1.11.1976 (Takeda I) (Derwent 94938X) und der NL-PS 7605-36 vom 5.7.1977 (Takeda) (Derwent 5061OY) sind Isochromane genannt. Die von Takeda beschriebenen Verbindungen sollen als antidepressive Mittel, Analgetica, Diuretica, entzündungshem-
Ri = Cr bis C3-Alkyl, Cr bis C3-Alkoxy- Cr oder C2-25 Trihalogenalkyl, Hydroxy, Halogen, Ct- oder C2-Trihalogen-alkoxy oder o-Methylendioxy, wobei mehrere Reste R] gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste R, für Hydroxy, Alkoxy oder o-Methylendioxy steht,
a eine Zahl von 1 bis 3,
30 b Null oder 1,
R2 bis R7 Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl, Hydroxy, C,- bis C3-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C5- oder C6-Cycloalkyl, oder • R2 und R3, R4 und R5 oder R6 und R7 zusammen mit dem C-Atom, woran sie gebunden sind, C3- bis C6-Cycloalkyl, oder R2 und R4 oder R4 und R6 zusammen mit den C-Atomen, woran sie gebunden sind, C4- bis C7-Cycloalkyl, wobei R2 bis R7 gleich oder verschieden sind, mindestens zwei der Reste R2 bis R7 Wasserstoff sind und nicht mehr als ein Ring an einem der Kohlenstoffatome stehen kann,
R8 Cr bis C3-Alkyl, Wasserstoff oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch höchstens drei Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten Cr bis C3-Alkyl, Halogen, Cr bis C3-Alkoxy oder/und Cr oder C2-Trihalogenalkyl sind, W Sauerstoff oder Schwefel und A einen der folgenden Reste:
(a) -(CH2)nNR9R10, worin n für eine Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Massgabe, dass n 1 oder 2 ist, wenn b für Null steht und R2 bis R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, 50 (b) -(CH2)m-(OCH2CH2)q-NR2IR22, worin m und q jeweils 1 bis 3 bedeuten und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cr bis C4-Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen heterocy-clischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen, Morpholin oder NR9RI0 stehen,
35
40
45
55
60
RnR
13^15
(C)
I i
-C-C-CH2NR9R,o I I RI4R16
R13R-15RI7
(d) -C-C-C-CH2NR9R III R[4Ri6R|g
10
645371
Rl3 R15R17R19 I I I I (e) -C-C-C-C-CH2NR9R,o ! I I I Ri4 R16R18R20
worin NR9R10 eines der folgenden heterocyclischen Amine ist:
-N N-Z
v_y fi
N N-C-Ri1
V_/
/ \
-N N-Ar w
"\/ —Ar vV
10
(^12)1
und -NHCH2CH2Ar worin
Rn für Cr bis C4-Alkyl, 2-Furyl, Ar oder Cr bis C3-Alk-20 oxy steht,
Z Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Tetrazyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolinyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, wel-25 che Cr bis C3-Alkyl, Cr bis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder/und Cr bis C3-Halogenalkyl sind,
R12 Alkyl oder Crbis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenmethyl,
Rl3 bis R20 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei diese 30 Reste gleich oder verschieden sind,
c Null bis 2,
Ar gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Ato-men, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenalkyl bzw. Trihalo-35 genalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen sind.
Die Erfindung umfasst weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
40 Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind diejenigen der Formel
45
50
55(H3C0)a
(!')
Re (CHaJnNRgRio
60 worin bedeuten:
b Null oder 1,
a 2 oder 3,
n eine Zahl von 1 bis 3,
R2 bis R7 Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl, oder R2 und R4 65 oder R4 und R6 zusammen mit den C-Atomen, woran sie gebunden sind, C4- bis C7-Cycloalkyl, wobei R2bis R7 gleich oder verschieden sind; und
NR9R]0 einen der folgenden Reste
7 645 371
Halogen bezieht sich insbesondere auf Chlor, Brom und Fluor;
Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen ist beispielsweise Cy-clopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl; s Trihalogenalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen ist beispielsweise 2,2,2-Trifluoräthoxy, Trichlormethoxy oder Trifluor-methoxy.
I0 Wenn R.! für o-Methylendioxy steht, so bedeutet dies,
dass R| zusammen mit einem benachbarten C-Atom für die Gruppe-0-CH2-0 steht. An den freien Positionen des Ringes kann höchstens eine o-Methylendioxygruppe stehen. Die Erfindungsbeschreibung ist nicht auf bestimmte i5 optisch aktive Isomere beschränkt. Sie umfasst vielmehr sämtliche möglichen isomeren Formen der angegebenen Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel I können zur Blutdrucksenkung in Säugetieren und Menschen 20 verwendet werden. Diejenigen Verbindungen, worin R2 und R3 beide Cr bis C3-Alkyl bedeuten, sind zur Blutdrucksenkung besonders wirksam.
Die genannten Verbindungen der Formel I können ebenfalls als antipsychotische Mittel verwendet werden.
X R1 2 ) C 25 Weiterhin umfasst die vorliegende Erfindung pharmazeu tische Zubereitungen, insbesondere Formulierungen und Dosierungseinheiten zur systemischen Verabreichung zwecks Erzielung antihypertensiver und antipsychotischer Effekte in Säugetieren und Menschen, und diese Zubereitungen enthal-30 ten gewöhnlich eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia bzw. deren pharmazeutisch anwendbaren
, Säureadditionssalzen, zusammen mit pharmazeutischen Trä-
f Kl - A r • gern' d»ese Verbindungen zur systemischen Verabreichung
-N N~Ar geeignet machen.
\ / 35 Die Verbindungen können in üblicher Form verabreicht werden, wie Tabletten oder Kapseln einschliesslich der Kapseln mit verzögerter Freigabe, Pulver, Elixiere, Sirupe, Zäpf-oder -NHCH2CH2Ar worin chen und flüssige Zubereitungen zur intramuskulären oder in-
Ar, R8, R|2, Z und c die oben genannte Bedeutung haben. travenösen Injektion.
Insbesondere bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der 40 Die Verbindungen der Formel I, worin A für -(CH2)n-Formel I', worin R2 und R3 beide Cr bis C3-Alkyl bedeuten, b NR9Ri0 steht, können nach dem folgenden Schema herge-für Null und R8 für Wasserstoff steht. stellt werden:
Beispiele für Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate,
Phosphate, Acetate, Salicylate, Pamoate und Cyclohexansul- 45 famate, ohne dass diese Aufzählung einschränkend ist.
Die Verbindungen oder deren Säureadditionssalze können in kristallinem Zustand als Solvate isoliert werden, d.h.
zusammen mit einer bestimmten Menge Lösungsmittel wie
Wasser oder Äthanol, welches physikalisch gebunden ist und . » - . 1 / \
ohne wesentliche Veränderung des chemischen Molekülbaus L J l * X ( CH2 D
abtrennbar ist. WH R-r/b '
In der folgenden Beschreibung bedeuten in Übereinstim- ^
mung mit den obigen Definitionen: 55
Alkyl mit 1-3 C-Atomen ist Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl; Trihalogenalkyl mit 1 oder 2 C-Atomen ist beispielsweise
Trifluormethyl, Trichlormethyl oder 2,2,2-Trifluoräthyl; 1 I » | V
Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen ist Methoxy, Äthoxy, Prop- 60 oxy oder Isopropxy;
645 371
1. Saurer Katalysator
R8 (CH2)nX
R2 R3R4
I I
2. HNReRio
Rb (CHaJnNReRio
Ia
In obigen Formeln steht X für Halogen und D für
0
II
-c-
OR
oder
OR
X
worin R für Alkyl mit 1 oder 2 C-Atomen steht, d.h. für die 50 können gemäss obigem Reaktionsschema hergestellt werden, Ketal- oder Acetalfunktionen, und alle anderen Symbole ha- indem man die geradkettige Verbindung der Formel IV durch ben die oben genannte Bedeutung. Wenn in einer Verbindung die entsprechenden Verbindungen der folgenden Formeln der Formel I n für 1 steht, so steht X in Formel II Vorzugs- ersetzt:
weise für Brom. Wenn n für 2 bis 5 steht, so bedeutet X vorzugsweise Chlor.
Die Verbindungen der Formel I, worin A für einen der folgenden Reste steht:
55
RnR
13-v-15
Rl3Rl5RI7 II III
-c-c -CH2NR9R10, -c -c -C -CH2NR9R,o, II III
R14R16 R14R16R18
R-I3R15R17R19
-C -C - C -C -CH2NR9R,o,
I I I I RI4R]6 RiSR2Q
60
RI5R13
x-ch2-c-c-d,
I I I
Ri6RI4R8
IVa
R17R15R13
X-CHr-C-C -C -d und bzw. ; I I I I
R18R16R14 R-8
IVb
645 371
R19R17R15R13
I I I I
x-ch2-c-c-c-c-d
I I I I I R20RI8R16R14R8
IVc worin D, X, Rg und R|3 bis R2o die oben genannte Bedeutung haben.
Stufe 1 kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, jedoch bevorzugt man die Verwendung eines solchen beispielsweise Methylenchlorid, Nitromethan, Tetra-hydrofuran (THF), Äthyläther, Schwefelkohlenstoff, Benzol oder Toluol. Temperaturen von 0° bis 60 °C können angewendet werden, wobei eine Temperatur von etwa 25° bevorzugt wird.
Die Stufe 2 kann ebenfalls lösungsmittelfrei durchgeführt werden, wobei jedoch die Verwendung eines Lösungsmittels bevorzugt wird, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol, Dimethylformamid (DMF), oder 5 Dimethylsulfoxid (DMSO). In Stufe 2 wird bevorzugt eine überschüssige Menge einer Base zur Bindung der gebildeten Säure eingesetzt.
Die sauren Katalysatoren in Stufe 1 sind insbesondere Mineralsäuren und Lewis-Säuren wie HCl, HBr, H2S04, 10 BF3.Et20 (Et = Äthyl), p-Toluolsulfonsäure (pTsOH), Tri-fluoressigsäure (TFA) Essigsäure oder SnCl4.
Die erhaltene Verbindung I kann nach üblichen Arbeitsweisen abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Kristallisation und deren 15 Kombinationen.
Im folgenden Schema wird eine bevorzugte Herstellungsweise für die 2-Benzoxepine der Formel I angegeben, worin n = 2 ist.
O
II
1'. C1CH2CH2C Cl/Pyridin
•OH
vi
(Ri )«
o
II
2'.C1CH2CH2CC1A1C13
3'. LAH oder DIBAL-4THF
(Ri )a ch2ch2c1
4'. saurer Katalysator r
0 4. HNRpRjo ch2ch2nr9r10
ch2ch2c1
Ib
IIa
645371
10
Die Stufe 1' kann in Anwesenheit eines Säurebindemittels ausgeführt werden, beispielsweise Pyridin, und ist eine übliche Acylierung.
Stufe 2' führt man vorzugsweise in einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, in Nitromethan oder einem Halogenkohlenwasserstoff wie Methylenchlorid durch. Andere Katalysatoren wie SnCl4 oder FeCl3 sind verwendbar, jedoch wird ÀICI3 bevorzugt. Die Temperatur kann zwischen 10 und 100 °C liegen.
Stufe 3' kann in einem unpolaren Lösungsmittel wie THF, Äther oder Toluol ausgeführt werden.
Die bevorzugt in Stufe 4' verwendbaren sauren Katalysatoren sind die gleichen, wie sie zur Herstellung von Verbindungen der Formel II verwendbar sind.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können nach 5 bekannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie oder Kristallisation.
Die Thiole der Formel III (W = Schwefel) können aus den Alkoholen über deren Bromide gemäss folgendem Reak-îotionsschema hergestellt werden, oder aber nach anderen literaturbekannten Methoden, siehe beispielsweise Frank und Smith, JACS, 68j 2103 (1946).
lila
VI
HS r7
Illb
R2 R3
(Ri)a-+0
-SV 'R^ Re CH2 )nX '
IIb
11
645 371
In den obigen Formeln bedeuten n 1 bis 5, X' Chlor oder Brom und a, b, Ri bis R8 und D haben die bereits genannte Bedeutung. Diejenigen Verbindungen, worin A die verzweigte Alkylenkette bedeutet, können aus den entsprechenden Ausgangsstoffen I Va, I Vb bzw. I Vc erhalten werden.
In Stufe A kann der Alkohol der Formel lila nach verschiedenen Arbeitsweisen, die dem Fachmann bekannt sind, in das Bromid der Formel VI überführt werden; beispielsweise kann man den Alkohol mit Phosphortribromid oder Bromwasserstoff umsetzen, siehe J. March, «Advanced Orga-nic Chemistry», McGraw-Hill 1968, S. 343.
In Stufe B wird gewöhnlich das Bromid der Formel VI mit einem Mercaptid umgesetzt, beispielsweise Natriummer-captid, und man erhält das Thiol der Formel Illb.
In Stufe C wird in der Regel das Thiol der Formel Illb mit dem entsprechenden Acetal, Ketal, Keton oder Aldehyd in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt, und man erhält das Halogenid der Formel IIb.
Dieses Halogenid IIb kann nun mit Aminen umgesetzt werden, wobei man Verbindungen der Formel I'b erhält, und zwar analog der oben beschriebenen Herstellung von Verbindungen der Formel I.
(Ri
10
I'b
)nNR9R
io
Wenn man auf ähnliche Weise das Thiol Illb mit Ausgangsstoffen IVa, IVb oder IVc verwendet und dann mit den gewünschten Aminen umsetzt, kann man die entsprechenden 151-substituierten 2-Benzothiepine erhalten.
Die Verbindungen der Formel III, worin mindestens eines der Symbole R2 bis R7 von Wasserstoff verschieden ist, können nach üblichen chemischen Reaktionen erhalten werden. Beispielsweise können zur Herstellung von Verbindungen der 20 Formel I, worin R2 bis R7 für Alkyl, Halogen, Alkoxy oder Cycloalkyl und b für Null oder 1 stehen, die folgenden Um-' Setzungen 1 bis 4 beispielsweise angewendet werden:
pase >
1) (Ri)a-^J^Ç=0 + Br(CH2)4Br (Rx )a
OH
2) (Ri)a-^J^COOH
+
COOH
3) (Ri)a
0 + Tri ali um tri ni trat
CH3 & Tr ia thy lorthoforrnkt
H3C CH.
4) (Ri )a
€T
Base
COOH + 2CH3I
(R
COOH
Me
5) (Ri)a
/S/S/ C 0 2 M e C02Me + MezCuLi—^(Rja—fôj
Jede Säure bzw. jeder Ester kann dann wie üblich reduziert werden, beispielsweise mit Natriumborhydrid/Äthanol, wobei man den Alkohol erhält, den man dann in der Regel mit Verbindungen IV, IVa, IVb oder IVc zur Bildung der l-(Halogenalkyl)-l-R8-isochroman- oder -benzoxepin-Zwi-schenproduktes umsetzt. Dieses Zwischenprodukt kann man dann, wie oben beschrieben, mit Aminen zur Reaktion bringen, und man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel I. Wenn gewünscht wird, dass W Schwefel ist, so
6o kann man die Thiole aus den Alkoholen erhalten, wie es oben im Reaktionsschema zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIb angegeben ist.
Die oben ausgeführten Reaktionen zur Einführung von 65 Substituenten am a-Kohlenstoffatom zur Säurefunktion in eine Kette sind in der Chemie bekannt und nur beispielhaft angegeben. Sie sollen nicht als Einschränkung aufgefasst werden.
645 371
12
Die Reaktion des Typus 1 ist grundsätzlich in Organic Syntheses (Wiley), Sammelbände I-IV, und in J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill (1968), S. 360 beschrieben. Die Reaktion des Typus 2 ist ebenfalls in den genannten Bänden der Organic Syntheses und bei J. March, S. 460 zu finden; sie ist unter dem Namen der Hell-Volhard-Ze-linskii-Reaktion bekannt.
Die Reaktion des Typus 3 findet sich in JACS 98,6750 (1976).
Die Reaktion des Typus 4 ist für die Acylierung an Stellen mit sauren Wasserstoffatomen beschrieben; diese Reaktions-art findet man in Organic Syntheses (Wiley), Bd. 50, S. 58 (1970).
s Die Reaktion des Typus 5 kann gemäss Katzenellenbogen, J. Org. Chem. 38,2733 (1973) ausgeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin A Sauerstoff enthält, kann man gemäss folgendem Reaktionsschema erhalten:
(CH2)m-X
I I
(Rl);
R2 R3
Re (CH2)m-(OCH2CH2)q-B
VI
HNR21R22
R2 R a f4
Re (CH2 )m- (OCH2CH2 )q -NR21rB2
Ic
13
645 371
In obigen Formeln haben a, b, R, bis R8 und NR2I R22 die oben genannte Bedeutung, m und q sind jeweils eine Zahl von 1 bis 3 und B' bedeutet Hydroxy, Halogen oder die Gruppe
R1
-OSO
-oso2
worin R' Wasserstoff, Q- bis C3-Alkyl, N02, Halogen oder Trifluormethyl ist.
Die Reaktion der Stufe 2a wird vorzugsweise mit einer Verbindung der Formel VII ausgeführt, worin B' Halogen (vorzugsweise Chlor), p-Nitrobenzolsulfonyl oder eine andere Abgangsgruppe ist. Wenn B' Hydroxy bedeutet, so wird gewöhnlich zuvor eine Sulfonierung ausgeführt, beispielsweise mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, um die Verbindung VII zu erzeugen, worin B' p-Nitrobenzolsulfonyl ist; diese Verbindung kann dann mit dem Amin wie nachstehend beschrieben umgesetzt werden.
Wenn B' für die Gruppierung worin R' die oben genannte Bedeutung hat, kann die Reaktion der Stufe 2a in Gegenwart von etwa 1 bis 10 Molen Amin auf je etwa 1 Mol der Verbindung der Formel VII ausgeführt io werden, vorzugsweise mit 2 Molen Amin auf etwa 1 Mol der Verbindung VII. Die Reaktion findet vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis 70 °C während 1 bis 40 Stunden statt.
Wenn B' Halogen ist, kann man die Reaktion der Stufe IIa 15 in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20 und 70 °C während 1 bis 40 Stunden ausführen. Nichteinschränkende Beispiele für bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind Äthylenglycol, Dimeth-ylformamid (DMF), Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid 20 (DMSO), wobei DMF das bevorzugte Lösungsmittel ist.
Verbindungen der Formel VII, worin B' substituiertes Benzolsulfonyl ist, erhält man z.B. folgendermassen:
+ x-so2
R/ ftHs )m-(0CH2CH2)a0H
Villa
worin a, b, m, q, W und R, bis R8 die oben genannten Bedeu- Das bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid. Ge-tungen haben und R' ebenfalls oben definiert ist. eignete Säurebindemittel sind die Trialkylamine, wie Tri-
Die obige Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesen- « äthylamin, anorganische Salze wie Bariumcarbonat sowie heit eines Lösungsmittels bei 20 bis 50° und 1 bis zehn Stun- DBU. Das bevorzugte Säurebindemittel ist Triäthylamin. den ausgeführt werden. Verwendbare Lösungsmittel sind bei- Verbindungen der Formel VII, worin B' Halogen ist, er-spielsweise DMF, THF, Methylenchlorid oder Toluol. hält man in der Regel gemäss folgendem Reaktionsschema
645 371
14
Re (CH2)m"X
H(OCHgCHg)q halo
Basen-überschussy
I I
Re • tCH2)m-(OCH£CHe)q-hölo
VI |
worin a, b, m, q, Ri bis Rg und W die oben angegebenen Be- . deutungen haben.
Die Reaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit ei- 35 nes Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa 20° bis 100° und während 20 bis 120 Stunden ausgeführt werden. Als Säurebindemittel können organische oder anorganische Ba(Ri)
sen wie Bariumcarbonat, Triäthylamin, oder Äthyl-di-iso-propylamin verwendet werden.
Verbindungen der Formel Villa, worin q 2 oder 3 ist, können ebenfalls aus Verbindungen der Formel Villa erhalten werden, worin q 1 ist, und zwar nach folgendem Reaktionsschema
( R l )a
+ X- (CH2CH20)q H
Re (CH2)m0CH2CH20H
Vili
Re (CH2)m0CH£CH2{0CH2CH2)q-
VI I I
worin X für Halogen und q' für 1 oder 2 stehen und a, b, m, W und R] bis Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Diese Reaktion kann man ebenfalls in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausführen. Zweckmässig setzt man ein Säurebindemittel ein und führt die Reaktion etwa 20 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 20° bis 100 °C aus. Die gleichen Säurebindemittel wie oben beschrieben können verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel VII, worin B eine Hydroxylgruppe und q 1 ist, werden vorzugsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel Il'mit Äthylenglycol umsetzt. Diese Reaktion führt man in der Regel in Gegenwart eines Säurebindemittels wie Di-isopropyläthylamin etwa 20 bis 120 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 100 °C aus.
Bei allen oben beschriebenen Verfahrensweisen kann man das gewünschte Produkt bzw. die Zwischenprodukte aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden gewinnen, beispielsweise durch Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, oder deren Kombinationen.
Die Verbindungen der Formel Ic, worin b Null ist, m für 1 steht und R! bis R5, Rg, R22, NR2|, a, q und W die oben genannten Bedeutungen haben, erhält man mit Vorteil nach dem folgenden Reaktionsschema:
(Ri );
-o
(Ri)a Q
(Ri )a —Q
R:
R.
R5
0 0
H H
Re - C - COR"
WH
Saure
» (Ri)a-tQ
1 ) Ea s e
2) Cl(CH20H20)q'CH2CH20THP
f
J>) Säure iRxi
Rb CH2 (OCHg CH2 )q0H VI I I«
Reduktion
Rs CH20H
I «
Re CH2{OCH2CH2)qNR21R22 Ic 1
645 371 . 16
R" ist Cj- bis C3-Alkyl. cherweise ausser dem Grundlösungs- oder Suspensionsmittel
Stufe a wird vorzugsweise in Anwesenheit von Säuren wie Konservierungsstoffe in Form bakteriostatischer und fungi-
BF3.Et2 O, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure und statischer Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol,
den Lösungsmitteln wie Nitromethan oder Methylenchlorid Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal, usw.. In manchen Fällen bei 0 bis etwa 30 °C ausgeführt. s wird bevorzugt, isotonische Mittel zuzufügen, beispielsweise
In Stufe b verwendet man im allgemeinen die üblichen Re- Zucker oder Natriumchlorid. Träger und Verdünnungsmittel aktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in sind beispielsweise pflanzliche Öle, Äthanol und Polyole wie unpolaren Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 0 Glycerin, Propylenglycol, flüssiges Polyäthylenglycol usw..
bis 30 °C. Feste Zubereitungen zur jeweiligen Herstellung steriler inji-
Stufe c wird vorzugsweise ausgeführt, indem man einen io zierbarer Flüssigkeiten kurz vor der Anwendung werden ste-
leicht spaltbaren Äther, beispielsweise den Tetrahydropyr- rilisiert, vorzugsweise mittels eines sterilisierenden Gases wie anyläther, des gewünschten Halogenalkoxyalkanols mit dem Äthylenoxid. Die oben genannten Träger, Verdünnungsmit-
Alkoxid der Verbindung II' bie 20 bis 100 °C in einem verträg- tel, Excipientien, Konservierungsmittel, isotonische Mittel liehen unpolaren Lösungsmittel umsetzt und dann den Äther usw. sind die pharmazeutischen Mittel, welche die Wirkstoffe unter sauren Bedingungen spaltet, wobei man den Alkohol is zur systemischen Verabreichung geeignet machen.
der Formel VIII' erhält; dieser Alkohol kann dann in das entsprechende Amin umgewandelt werden, indem man die Be- Für Tiere können Futtermittel-Vormischungen mit dingungen einhält, welche oben für die Umwandlung von Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fisch, frischem Fisch, Verbindungen der Formel Villa in die entsprechenden Amine Fischmehl, anderem Mehl und ähnlichen Stoffen hergestellt beschrieben worden sind. 20 werden.
Man stellt bevorzugt pharmazeutisch verwendbare Säure- Für CNS-Krankheiten ist vorzugsweise eine tägliche Do-
additionssalze der Verbindungen der Formel I her, indem sis von 5 bis 600 mg indiziert, insbesondere 10 bis 200 mg;
man die freie Base einer Verbindung der Formel I mit einer diese Dosis wird gewöhnlich auf 2 oder 3 Dosierungseinheiten stöchiometrischen Menge an einer Säure umsetzt, wie Chlor- verteilt, und die genaue Menge wird dann je nach Gewicht,
Wasserstoff, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, 25 Alter und Zustand des Patienten abgestimmt.
Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Die pharmazeutischen Dosierungseinheiten können in
Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Sa- Übereinstimmung mit der vorstehenden allgemeinen Be-
lizylsäure, Pamoesäure, Phthalsäure, Cyclohexansulfamin- Schreibung so hergestellt werden, dass sie etwa 0,5 bis etwa säure usw. 100 mg des Wirkstoffes pro Dosierungseinheit enthalten. Die
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die pharmazeuti- 3" Menge an Wirkstoff in der pharmazeutischen Dosierungsein-
schen Zubereitungen, die zur systemischen Verabreichung heit beruht auf der Regel, dass die wirksame Menge von erfin-
(orale, parenterale und rektale Verabreichung) zwecks Be- dungsgemässen Verbindungen bzw. deren Säureadditionssal-
handlung von Säugetieren und Menschen, die an Hyperten- . zen zur Erzielung einer Blutdrucksenkung in Säugetieren zwi-
sion leiden, verwendet werden können. Der Ausdruck «Do- sehen etwa 0,1 mg/kg und etwa 35 mg/kg liegt, vorzugsweise sierungseinheit» in der Beschreibung bezieht sich auf physika- 35 zwischen 0,3 und 15 mg/kg.
lisch einzelne Einheiten, die als Einzeldosen für Säugetiere und Menschen geeignet sind, wobei jede Dosierungseinheit Die erfindungsgemässen Wirkstoffe können èbenfalls mit eine bestimmte Menge an Wirkstoffen enthält, nämlich einer anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Die Menge dieser Verbindung der Formel I oder eines deren pharmazeutisch anderen Wirkstoffe muss auf die übliche Dosis dieser Wirkanwendbaren Säureadditionssalze, und die wirksame Menge 40 stoffe abgestimmt werden. Die erfindungsgemässen Verbin-ist in Funktion des gewünschten Effektes berechnet. Die Do- düngen können demgemäss mit anderen blutdrucksenkenden sierungseinheiten können weiterhin die erforderlichen phar- Mitteln wie a-Methyldopa (100-250 mg); mit Diuretica wie mazeutischen Mittel, welche den Wirkstoff zur systemischen Hydrochlorthiazid ( 10-50 mg); Mitteln zur Erweiterung der Verabreichung geeignet machen, enthalten. Beispiele für Do- peripheren Gefasse wie Hydralazin (10-100 mg), Beruhi-sierungseinheiten zur Verwendung der erfindungsgemässen 45 gungsmitteln wie Meprobamat (200-400 mg), Diazepam Verbindungen sind Tabletten, Kapseln, oral verabreichbare (2-10 mg) und Muskelentspannungsmitteln wie Carisoprodol flüssige Zubereitungen in flüssigen Trägern, sterile Zuberei- • (200 bis 400 mg) kombiniert werden.
tungen in flüssigen Trägern zur intramuskulären und intravenösen Verabreichung, Zäpfchen sowie sterile trockene Zube- Die beruhigende Wirksamkeit der erfindungsgemässen reitungen zur Herstellung steriler injizierbarer Formulierun- 50 Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch ver-gen in einem flüssigen Träger, die kurz vor Anwendung her- wendbaren Säureadditionssalzen wurde mit Mäusen folgenstellbar sind. Feste Verdünnungsmittel oder Träger für die fe- dermassen untersucht:
sten oralen pharmazeutischen Dosierungseinheiten sind beispielsweise, Lipide, Kohlenhydrate, Proteine und minerali- Rohrtest:
sehe Feststoffe, beispielsweise Stärke, Sucrose, Kaolin, Dical-55 (Med. Exp. 4,145 (1961)):
ciumphosphat, Gelatine, Gummiarabicum, Maissyrup, Dieser Test untersucht die Fähigkeit von Mäusen, sich in Maisstärke, Talk usw. Kapseln, sowohl harte als weiche, wer- einem vertikalen Glaszylinder aufzustellen und diesen innerden mit üblichen Verdünnungsmitteln und Excipientien for- halb 30 Sekunden zu verlassen. Dies ist mit der wirksamen muliert, beispielsweise geniessbare Öle, Talk, Calciumcarbo- Dosis für 50% der Mäuse nicht mehr möglich, nat, Calciumstearat usw.. Flüssige Zubereitungen zur oralen 60 Verabreichung werden gewöhnlich in Wasser oder wässrigen Schalentest:
Trägern zubereitet, die zweckmässig Suspendierungsmittel Mäuse, die in Petri-Schalen mit einem Durchmesser von enthalten, wie beispielsweise Äthanol, Natriumcarboxymeth- 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Sägemehl ein-
ylzellulose, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvi- gebettet sind, sich befinden, verlassen diese nach sehr kurzer nylalkohol usw.. Handelt es sich um injizierbare Zubereitun- 65 Zeit, wenn sie nicht behandelt wurden. Mäuse, die mehr als 3
gen, so müssen diese steril sein und mindestens so weit flüssig, Minuten in der Petri-Schale bleiben, zeigen eine Beruhigung dass sie leicht einspritzbar sind. Diese Zubereitungen müssen an. Der Wert von ED50 ist diejenige Dosis an untersuchter beim Herstellen und Lagern stabil sein und enthalten übli- Verbindung, mit der 50% der Mäuse in der Schale bleiben.
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Postamenttest: pressive Wirkung gegeben ist. Eine Anzahl solcher Untersu-
Die nicht behandelten Mäuse verlassen das Postament in chungen wird nun beschrieben:
weniger als einer Minute, um wieder auf den Boden ihres Käfigs zu gelangen. Tranquillisierte Mäuse bleiben auf dem Hypothermische Tests mit Oxotremorin [ ( l-(4-( Pyrrolidin-Postament länger als eine Minute. 5 yl) -2-butinyl) -2-pyrrolidinon]
Oxotremorin und auch Apomorphin und Tetrabenazin Test auf Nikotinantagonismus: erzeugen hypothermische Zustände bei Mäusen. Diese Zu
Gruppen von je sechs Mäusen erhielten die Untersu- stände werden durch anticholinergische und antidepressive chungsverbindung eingespritzt. 30 Minuten später wurden Mittel wie Atropin und Imipramin abgeblockt.
den Mäusen und auch unbehandelten Tieren 2 mg/kg Niko- 10 Oxotremorin erzeugte eine ganz ausgesprochene Hypo-tinsalicylat eingespritzt. Die unbehandelten Mäuse zeigen thermie, die einen Höchstwert 60 Minuten nachVerabrei-Überstimulation d.h. (1) überlaufende Krämpfe, danach (2) chung erreicht. Wird die Verbindung mit 0,6 mg/kg verab-Anfälle des tonischen Streckmuskels und schliesslich (3) ge- reicht, so steigt die Körpertemperatur einer Maus um etwa hen sie ein. Eine Vorbehandlung mit einer wirksamen sedati- 13°F (7,2 °C), wobei die Maus bei Zimmertemperatur gehal-ven und beruhigenden Verbindung schützt die Mäuse gegen is ten wird. Dieser Temperaturanstieg wird durch antidepressive die Zustände (2) und (3). Mittel wie Desipramin, Imipramin oder Amitriptylin, ver mindert oder verhindert.
Untersuchung auf Angstzustände Die vorliegenden Verbindungen wurden wie folgt unter-
Verlängerung des hypoxischen Überlebens: sucht: Gruppen von je vier männlichen Mäusen von je 18-22
Eine Vorbehandlung von Mäusen, die dem Stress progres- 20 g (Stamm CF1, Carworth Farms) erhielten eine intraperito-siver Hopoxie und Hyperapnie ausgesetzt sind, mit anxiolyti- naie Injektion der Untersuchungsverbindungen in einer sehen Mitteln erhöht deren Überlebensrate. 0,25 %igen Methylzelluloselösung. Die Mäuse wurden dann
Bei dieser Untersuchung werden männliche Mäuse einge- in Kunststoffkäfige gesetzt. Nach 30 Minuten wird 1 mg/kg setzt, die vom Stamm CF-1 abstammen. 30 Minuten nach der Oxotremorin-hydroclorid subeuta injiziert. Dann bringt man intraperitonalen Vorbehandlung (Untersuchungsverbindung, 25 die Mäuse in einen Kühlschrank, der bei 19 °C gehalten wird, suspendiert in einer 0,25%igen Methylcelluloselösung oder Nach weiteren 30 Minuten wird die intraperitonale Tempera-dem flüssigen Träger ohne Zusatz (lml/100 g Körperge- tur mit einer Thermistorsonde gemessen. Eine Steigerung der wicht) bringt man die Mäuse einzeln in 125 ml fassende Erlen- Körpertemperatur der behandelten Maus (Oxotremorin und meyer-Kolben. Die Behälter wurden dann fest verschlossen Untersuchungsverbindung) um 4°F (2,3 °C) gegenüber der und die Überlebenszeit, nämlich die Zeit vom Verschliessen 30 Vergleichsmaus (nur mit Oxotremorin behandelt) zeigt eine bis zur letzten Atmungsanstrengung, jedes Tieres notiert. Jede antidepressive Wirksamkeit an.
Verbindung wurde mit mindestens 3 Dosen untersucht, die in Die gleichen Verbindungen wurden ebenfalls auf die Stei-Intervallen mit einem Faktor von 0,3 log gestaffelt sind. Pro gerung der Yohimbin-Aggregation-Toxicität untersucht. Der Dosis wurden sechs Mäuse untersucht, und gleichzeitig wur- LD50-Wert von Yohimbin-hydroclorid in Mäusen beträgt in-den sechs Vergleichsmäusen nur der reine Träger eingespritzt. 35 traperitonal 45 mg/kg. Eine Gabe von 20 mg/kg an Yohim-Die mittlere Überlebenszeit von 15 bis 18 Minuten mit einer binhydrochlorid ist nicht letal. Wird vor der Verabreichung ausgeglichenen Abweichung von 1 bis 2 Minuten, die nur mit von 20 mg/kg Yohimbin-hydrochlorid ein antidepressives Träger behandelten Mäuse betreffend, wurden zur Umwand- Mittel gegeben, so steigt die Letalität des Yohimbin-hydro-lung der erhaltenen Werte in eine quantitative Aussage fol- chlorids.
gendermassen verwendet. Sämtliche Überlebenszeiten, die 40 Acht männliche Mäuse des Stammes CF1 von je 18-22 g sich vom Mittel der Vergleichstiere um mehr als 2 Standard- erhielten eine Injektion mit Y ohimbin-hydrochlorid in Salzabweichungen unterschieden, werden als die Auswirkung des lösung. Nach vier Stunden wurden die LD50-Werte bestimmt. Medikamentes betrachetet. Die ED50-Werte wurden dann Gruppen von acht Mäusen erhielten das antidepressive Mittel nach der Methode von Spearman und Karber (D. J.Finney, 30 Minuten vor der Gabe des Yohimbin-hydrochlorids (YCl) Statistical Method in Biological Assay, Hafner Pubi., Co., 45 (20 mg/kg). Es wurde gefunden, dass keine oder höchstens N.Y. 1952) berechnet. eine Maus nach der Verabreichung von 20 mg/kg an YC1
stirbt. Wird YC1 in Anwesenheit eines antidepressiven Mittels Die neuen Verbindungen der Formel I und deren pharma- verabreicht, so findet man einen Anstieg der Toxicität des kologisch verwendbaren Säureadditionssalze haben weiterhin YC1. Der Wert ED50 ist diejenige Dosis der Untersuchungseine antidepressive Wirksamkeit. 50 Verbindung, welche den Tod von 50% der Mäuse verursacht.
Der hauptsächliche Zweck eines antidepressiven Mittels Die Verbindungen wurden weiterhin auf die Steigerung ist der, das apathische Individuum wieder auf den Normalzu- des durch Apomorphin ausgelösten Nagens untersucht. Eine stand zu bringen. Dieser Zweck sollte sorgfältig von einer Gruppe von 4 Mäusen (männlich, CF1,18-22 g) erhielten die psychischen Stimulierung unterschieden werden, die bei- Untersuchungsverbindung intraperitonal eine Stunde vor der spielsweise mit den Amphetaminen erreicht wird und die 55 subcutanen Injektion von 10 mg/kg Apomorphinhydroclo-beim normalen Individuum zur Überstimulierung führen. rid. Die Mäuse bringt man dann in einen Kunststoffkäfig (6 Zur Abschätzung der antidepressiven Wirksamkeit sind x 11 x 5 Zoll), der am Boden mit einem absorbierenden Pa-schon viele unterschiedliche Methoden bekannt geworden. pier mit Cellophanrücken ausgelegt ist. Das Ausmass an Im allgemeinen beruhen diese Methoden auf dem Antagonis- Schäden am Papier nach 30 Minuten wird von Null bis 4 be-mus zu einem depressiven Mittel wie Reserpin oder Tetrabe- 60 wertet. Werte von 2 bis 4 zeigen an, dass die fragliche Verbin-nazine, oder auf einer synergistigen Steigerung der T oxicität dung das Apomorphin bei dieser Untersuchung potenziert, bestimmter Verbindungen wie Yohimbin oder 3,4-Dihydr- Ergebnisse der oben beschriebenen Untersuchungen zei-
oxyphenylalanin und Vergleich der Wirkung des Medika- gen, dass die Verbindungen der Formel I und deren pharma-mentes mit der neuen Verbindung mit anderen, bekannten kologisch brauchbare Säureadditionssalze als antidepressive antidepressiven Mitteln. Es kann kein einziger Test allein da- 65 Mittel verwendet werden können, weiterhin als Sedative und für bestimmend sein, ob eine neue Verbindung ein antidepres- Angstzustände beseitigende Mittel in Säugetieren unter Wie-sives Mittel ist oder nicht, sondern nur der Gesamteindruck derherstellung der normalen Funktionen des apathischen unterschiedlicher Versuche kann beweisen, ob eine antide- oder ängstlichen Lebewesens.
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18
Die Verbindungen der Formel I und deren pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze können als Antipsy-chotica-Neuroleptica in Dosen von 1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 5-250 mg/Tag in Form oraler oder injizierbarer Zubereitungen eingesetzt werden, wie oben beschrieben wurde, um psychotische Zustände wie Schizophrenie, manische Depressionen usw. abzumildern. Die genauen Dosierungsmengen richten sich nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten.
Die folgenden Beispiele und Präparationen erläutern die Arbeitsweise zur Herstellung und Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen; sie dürfen nicht als einschränkend aufgefasst werden.
Sämtliche Temperaturen sind in °C angegeben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen starke blutdrucksenkende Wirkungen bei oraler Verabreichung an nor-motensive Ratten. Eine Abnahme des mittleren arteriellen Druckes um 4 mm Hg, gemessen 4 oder 24 Stunden nach Verabreichung von 50 mg/kg Wirkstoff, wird als statistisch bedeutsam angesehen. Bei weitem der grösste Teil der erfindungsgemässen Verbindungen ergibt Blutdrucksenkungen von mehr als 8 mmHg und einige dieser Verbindungen haben die gewünschte Eigenschaft einer Langzeitwirkung (mehr als 24 Stunden).
In der allgemein anerkannten Untersuchungs-Methodologie für neuroleptische (antipsychotische) Wirksamkeit, beispielsweise die Hemmung der Amphetamin-Aggregations-Toxicität (Weaver und Kerley, J. Pharm, and Exp. Therap., 135,240 (1962)) ergibt die Dosis, die zur Verhinderung des Todes von 50% der Tiere erforderlich ist, die wie zuvor Amphetamin erhielten, ein Mass für die Wirksamkeit des Wirkstoffes; je niedriger die erforderliche Dosis ist, desto stärker ist der Wirkstoff. Mäuse erhielten den Wirkstoff subcutan. Eine Hemmung bei einer Dosis von 25 mg/kg wird als bedeutsam angesehen. Die wirksamsten Verbindungen dieser Erfindung zeigen einen erwünschten Wert für die Verhinderung des Todes schon bei einer Dosis von 15 mg/kg oder darunter.
Bei anderen anerkannten Untersuchungen der antipsychotischen Aktivität, beispielsweise die Umkehrung der durch Oxotremorin ausgelösten Hypothermie, zeigten wiederum die wirksamen Verbindungen dieser Erfindung eine Umkehrung bei einer Dosis von weniger 15 mg/kg; schon eine Umkehrung bei einer Dosis von 40 mg/kg wird als signifikant angesehen.
Die Abkürzungen in den folgenden Beispielen bedeuten weiterhin:
HPLC = hochwirksame Flüssigkeitschromatographie
SSB = Skellysolve B, ein isomeres Gemisch aus Hexanen.
Präparationl
7,8-Dimethoxy-1 - brommethyl-1,3,4-5-tetrahydro-2-benzoxepin
Man erwärmt eine Lösung von 5,00 g 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl) -1- propanol, 9,76 ml Bromacetaldehyd-diäthylace-tal, 2,0 ml Trifluoressigsäure und 125 ml Nitromethan in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang auf 65°. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck zum Trocknen gebracht und der Rückstand zunächst mit 100% CH2C12 und danach mit 10% Methylacetat SSB chromatographiert. Man erhält 300 g (3,00 g) 7,8-Dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin vom F.p. 44—45°.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation erhält man die l-Brommethyl-2-benzoxepine von Tabelle 1, wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanol durch die entsprechenden anderen 3-(substituiertes Phenyl) -1- propanole ersetzt.
Tabelle 1
I.9-Methoxy-8-propyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
2.9-Methoxy-l- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-5 zoxepin,
3.6,7-Dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
4.7-Äthoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zoxepin,
io 5.7,8,9-Trimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6.7-Hydroxy-6-methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
7.8-Brom-7-methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5,-tetrahy-15 dro-2-benzoxepin,
8.7-Methoxy-8,9-dichlor -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
9.7-Methoxy-8-trifluormethyl-l-brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
20 10.7,8-Methylendioxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
II.7-Methoxy-5-methyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
12.7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-25 tetrahydro-2-benzoxepin,
13.7,8,9-Trimethoxy-4-methyl -I- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
14.9-Methoxy-4-phenyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
30 15.7-Hydroxy-5-brom -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
16.7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-l- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
17.7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-35 tetrahydro-2-benzoxepin,
18. Brommethyl-8,9-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro[spiro-4(3H), 1 '-cyclobutan],
19.6-Brommethyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexa-hydro-1 H-benz[c]cyclopent[e]oxepin, 40 20.4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21.7,8-Dihydroxy-5-propyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
21.7,8-Dihydroxy-5-propyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-45 hydro-2-benzoxepin,
22.7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
Präparation 1A
50 7,8-Dimethoxy -1- chloräthyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zoxepin
Zu 19,86 g (0,149 Mol) A1C13 in 200 ml CH2C12 gab man 14,20 ml (0,149 Mol) 3-Chlorpropionylchlorid. Das Gemisch wird 15 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, 55 und dann gibt man 38,00 g (0,0992 Mol) des 3-Chlorpropio-nats von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol in 200 ml CH2C12 im Verlaufe von 15 Minuten aus einem Tropftrichter zu. Nach dreissigminütigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch weitere 3,6 Stunden am Rück-60 fluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und wässriges Natriumbicarbonat zugegeben, bis die Gasentwicklung aufhört. Die organische Schicht wird durch Na-"triumsulfat filtriert und zum Trocknen gebracht. Der Rückstand wird unter Verwendung von 20% Äthylacetat/Skelly-65 solve B als Eluierungsmittel chromatographiert.
Eine Lösung von etwa 40 g 3-Chlor-4',5'-dimethoxy-3'-(3-(3-Chlorpropionoxy)-propyl)propiophenon in Tetrahydrofu-ran wird tropfenweise zu einer eisgekühlten Mischung aus 7,3
19
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g Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran gegeben. Nach zwanzigminütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 7,3 ml Wasser, 7,3 ml 15%iger Natronlauge und 21 ml Wasser behandelt. Die erhaltene Suspension wird über Celite filtriert und die Salze mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Salzlösung extrahiert, und die organische Phase wird über Natriumsulfat filtriert und konzentriert.
Das Rohprodukt wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und 13 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat behandelt. Nach zehnminütigem Rühren wird die blaugrüne Lösung mit wäss-rigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zum Trocknen gebracht. Chromatographie an Kieselgel mit 20% Äthylacetat in Skellysolve B ergibt 14,7 g 7,8-Dimethoxy -1-chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1A erhält man
1-Chloräthylbenzoxepine gemäss Tabelle 1A, wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol durch das entsprechende 3-(substituiertes Phenyl)-propanol ersetzt.
Tabelle 1A
I.9-Methoxy-8-propyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-
2-benzoxepin,
2.9-Methoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-xepin
3.6,7-Dimethoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zoxepin,
4.7-Äthoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zoxepin,
5.7,8,9-Trimethoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6.7-Hydroxy-6-methoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
7.8-Brom-7-methoxy -1 - chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
8.7-Methoxy-8,9-dichlor -1 - chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
9.7-Methoxy-8-trifluormethyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-te-trahydro-2-benzoxepin,
10.7.8-Methylendioxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
II.7-Methoxy-5-methyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
12.7.9-Dimethoxy-4,5-dimethyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
13.7,8,9-Trimethoxy-4-methyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-te-trahydro-2-benzoxepin,
14.9-Methoxy-4-phenyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
15.7-Hydroxy-5-brom -1 - chloräthyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin,
16.7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
17.7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
18. l-(2-Chloräthyl)-l,5-dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzoxepin-4(3H), 1 '-cyclopentan,
19.6-Chloräthyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexy-hydro-1 H-benzo[c] cyclopent[e]oxepin,
20.4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21.7,8-Dihydroxy-5-propyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
22.7,8-Methoxy-9-trifluormethyl -1- chloräthyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin.
Präparat ion 1'
Herstellung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanthiol
Ein Gemisch aus 5,0 g (25,5 mMol) 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propanol, 1,94 g (25,5 mMol) Thioharnstoff und 8,5 5 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure wird am Dampfbad eine Stunde lang erwärmt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann wiederum am Dampfbad zwei Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 76,5 ml 1 M Natriumhydroxid behandelt und am io Dampfbad 1 '/2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1N Salzsäure sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, so dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Chromatographie an Kieselgel mit 10% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluierungsmittel ergibt 15 0,67 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanthiol.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1' erhält man die folgenden Phenyl -1 - propanthiole der Tabelle 1 wenn man das 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanol durch entspre-20 chende andere 3'-(substituiertes Phenyl) -1- propanol ersetzt.
Tabelle V
1.3-(4,5-Methoxypropylphenyl) -1- propanthiol, 2.3-(5-Methoxyphenyl) -1- propanthiol, 25 3.3-(2,3-Dimethoxyphenyl) -1- propanthiol. 4.3-(3-Äthoxyphenyl) -1- propanthiol, 5.3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -1- propanthiol, 6.3-(-3-Hydroxy-2-methoxyphenyl) -1- propanthiol, 7. 3-(4-Brom-3-methoxyphenyl) -1- propanthiol, 30 8 . 3-(4,5-Dichlor-3-methoxyphenyl) -1- propanthiol, 9. 3-(3-Methoxy-4-trifluormethylphenyl) -1-propanthiol,
10.3-(3,4-Methylendioxyphenyl) -1- propanthiol,
11. 3-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl -1- propanthiol, 35 12. 3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl -1- propanthiol,
13. 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methyl -1- propanthiol,
14.3-(5-Methoxyphenyl)-2-phenyl) -1- propanthiol,
15. 3-(3-Hydroxyphenyl)-3-brom -1- propanthiol, 40 16.3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,3-dimethyl -1- propanthiol,
17.3-(5,4-Dimethoxyphenyl)-2,2-dimethyl -1- propanthiol,
18. l-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]cyclopent -1- yl-45 methanthiol,
19.2-(3,4-Dipropyloxyphenyl)cyclopent -1- yl-meth-anthiol,
20. 3-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl] -1-propanthiol,
50 21. 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-n-propyl -1- propanthiol,
22.3-(3,4-Dimethoxy-5-trifluormethylphenyl) -1- propanthiol,
Präparation 1B
55 7,8-Dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zothiepin
Ein Gemisch aus 0,67 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanthiol, 1,0 g Bromacetaldehyd-diäthylacetal, 0,16 mlTri-60 fluoressigsäure und 25 ml Nitromethan als Lösungsmittel wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt, über Nacht im Kühlschrank gelassen und dann 2 Stunden lang auf 70° erwärmt, nachdem man weitere 0,05 ml Trifluoressigsäure zugegeben hat. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge-65 misch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne gebracht und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. wobei einmal mit Methylenchlorid und zum anderen mit 10%
645 371
20
Äthylacetat/Skellysolve B eluiert wird. Man erhält 7,8-Dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 1B können die in Tabelle 1B zusammengestellten l-Brommethyl-2-benzothie-pine hergestellt werden, indem man das 3-(3,4-Dimethoxy-phenyl) -1- propanthiol durch andere 3-Phenyl -1- propan-thiole der Tabelle 1' ersetzt.
Tabelle 1B
I.7.Propyl-9-methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
2.9-Methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zothiepin,
3.6,7-Dimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
4.7-Äthoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin,
5.7,8,9-Trimethoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
6.7-Hydroxy-6-methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzothiepin,
7.8-Brom-7-methoxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
8.8,9-Dichlor-7-methoxy -1- brommethyl-1,3,4-5-tetra-hydro-2-benzothiepin,
9.7-Methoxy-8-trifluormethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
10.7.8-Methylendioxy -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
II.7-Methoxy-5-methyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetra-hydro-2-benzothiepin,
12.7.9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-l- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
13.7,8,9-Trimethoxy-4-methyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
14.9-Methoxy-4-phenyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
15.7-Hydroxy-5-brom -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
16.7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
17.7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
18. l-(Brommethyl)-1,5-dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H), 1 '-cyclopentan]
19. 6-Brommethyl-8,9-dipropyloxy-2,3,3a,4,6,10b-hexa-hydro-1 H-benzo[c]cyclopent[e] thiepin,
20.4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-l- brommethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
21.7,8-Dihydroxy-5-n-propyl -1- brommethyl-J.,3, 4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
22.7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl -1- brommethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
Präparation 2
6,7-Dimethoxy -1- (2-chloräthyl)-isochroman Zu einer Lösung von 110 g (1,233 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenethylalkohol und 40 ml Chlorpropionaldehyd-diäthyl-acetal in 240 ml Nitromethan gibt man 8 ml BF3-Ätherat. Man rührt das Gemisch zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Nach Aufarbeiten aus Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man ein gelbes Öl. Dieses ergibt nach Säulenchromatographie an Kieselgel 45 g öliges 6,7-Dimethoxy -1- (2-chloräthyl)-isochroman, welches aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird. Man erhält 41 g (70% Ausbeute) 6,7-Dimethoxy-1- (2-chloräthyl)-isochro-man als weisses kristallines Material mit einem F.p. von 56-57,5°.
Analyse: berechnet für CI3HI7C1N03:
C, 60,82; H, 6,68; Cl, 13,96,
gefunden: C, 60,81; H, 6,65; Cl, 13,96.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2 kann man die in s Tabelle 2 aufgeführten l-(2-Chloräthyl)-isochromane erhalten, wenn man den 3,4-Dimethoxyphenetylalkohol durch den passenden anderen Alkohol ersetzt:
Tabelle 2
io 1.8-Methoxy-7-propyl -1- (2-chloräthyl)isochroman, 2.8-Methoxy -1- (2-chloräthyl)isochroman, 3.5,6-Dimethoxy -1- (2-chloräthyl)isochroman, 4.6-Äthoxy -1- (2-chloräthyl)isochroman, 5.6,7,8-Trimethoxy -1- (2-chloräthyl)isochroman. i5 6.6-Hydroxy -1- (2-chloräthyl)isochroman,
7.6-Methoxy-7-brom -1- (2-chloräthyl)isochroman, 8.6-Methoxy-7,8-dichlor -1- (2-chloräthyl)isochroman,
9.6-Methoxy-7-trifluormethyl -1- (2-chloräthyl)iso-chroman,
20 10.6,7-Methylendioxy -1- (2-chloräthyl)isochroman, 11.6-Methoxy-4-methyl -1- (2-chloräthyl)isochroman, 12.6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl -1- (2-chloräthyl)-iso-chroman,
13.6,7,8-Trimethoxy-3-methyl) -1- (2-chloräthyl)-iso-25 chroman,
14.8-Methoxy-3-phenyl -1- (2-chloräthyl)isochroman, 15.6-Hydroxy-4-brom -1- (2-chloräthyl)isochroman, 16.6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-l- (2-chloräthyl)-isochroman,
30 17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- (2chloräthyl)-isochroman,
18. l-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxyspiro[lH-2-benzopy-• ran-4-(3H),l '-cyclopentan]
19. 5-(2-Chloräthyl)-7,8-dipropyloxy-2,3,3a,5,9b, penta-35 hydro-1 H-benzo[c]cyclopent[e]pyran
20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-l- (2-chloräthyl)-iso-chroman,
21.6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- (2-chloräthyI)iso-chroman,
40 22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl -1- (2-chloräthyl)iso-chroman.
Präparation 2 A
6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro -1- (2-chloräthyl)-lH-2-ben-45 zothiopyran
Zu einer Lösung von 3,4-Dimethoxy-phenthanthiol und Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal in Nitromethan gibt man BF3-Atherat. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach Aufarbeiten aus Wasser und Extrahieren mit Methylenchlorid erhält man bei der Chromatographie 6,7-Dimethoxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2A können die in Tabelle 2A zusammengestellten l-(2-Chloräthyl)-lH-2-ben-zothiopyrane erhalten werden, wenn man das 3,4-Dimeth-55oxyphenetanthiol durch andere Thiole der Tabelle 2' ersetzt.
Tabelle 2'
1.2-(5-Methoxy-4-propylphenyl) -1- äthanthiol, 2.2-(5-Methoxyphenyl) -1- äthanthiol, 60 3.2-(2,3-Dimethoxyphenyl) -1 - äthanthiol, 4.2-(3-Äthoxyphenyl) -1- äthanthiol, 5.2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -1- äthanthiol, 6.2-(3-Hydroxy-2-methoxyphenyl) -1- äthanthiol 7.2-(3Methoxy-4-bromphenyl) -l- äthanthiol, 65 8.2-(3-Methoxy-4,5-dichlorphenyl) -1- äthanthiol, 9.2-(3-Methylenedioxyphenyl)-2-äthanthiol, 10.2-(3,4-Methylenedioxyphenyl)-2-äthanthiol, 11.2-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl -1- äthanthiol,
21
645371
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18. thiol,
19.
20. thiol,
21.
22. thiol.
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-l,2-dimethyl -1- äthanthiol, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-methyl -1- äthanthiol, 2-(5-Methoxyphenyl)-2-phenyl -1- äthanthiol, 2-(3-HydroxyphenyI)-2-brom -1- äthanthiol, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl -2,2-dimethyl -1- äthanthiol, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-l,l-dimethyl -1- äthanthiol, [l-(3,4-Dimethoxyphenyl; cyclopent -1- yljmethan-
2-(3,4-Dipropyloxyphenyl)cyclopentan -1- thiol, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-cyclopentyl -1- äthan-
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-n-propyl -1- äthanthiol, 2-(3,4-Dimethoxy-5-trifluormethylphenyl) -1- äthan-
Tabelle 2 A
I.8-Methoxy-7-propyl -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
2.8-Methoxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran, 3. 5,6-Dimethoxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothio-pyran,
4.6-Äthoxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran, 5.6,7,8-Trimethoxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
6.6-Hydroxy -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran, 7.6-Methoxy-7-brom -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
8.6-Methoxy-7,8-dichlor -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
9.6-Methoxy-7-trifluormethyl-l- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
10.6.7-Methylendioxy-l- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
II.6-Methoxy-4-methyl -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
12.6.8-Dimethoxy-3,4-dimethyl -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
13.6,7,8-Trimethoxy-1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothio-pyran,
14. 8-Methoxy-3-phenyl-l- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
15.6-Hydroxy-4-brom -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzo-thiopyran,
16. 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-l- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
18. l-(2-Chloräthyl)-6,7-dimethoxyspiro[lH-2-benzothio-pyran-4-(3H), 1 '-cyclopentan],
19. 5-(2-Chloräthyl)-7,8,-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-penta-hydro-1 H-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran;
20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy-l- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
21.6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- (2-chloräthyl)-lH-2-benzothiopyran,
22.6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl -1- (2-chloräthyl)-1 H-2-benzothiopyran.
Präparation 2B
2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthanol 0,0057 m Lithium-diisopropylamin wird bei — 70° aus n-Butyllithium und Diisopropylamin in THF erzeugt und zu einer Lösung von 1,00 g (0,0048 m) 3,4-Dimethoxyphenylessig-säureäthylester in 20 ml trockenem THF gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei — 70° 30 Minuten lang gerührt. Dann werden 0,67 g (0,0048 m) Methyljodid zugegeben. Nach einer Stunde gibt man weitere 0,0057 Mol Lithi-umdiisopropylamin zu, rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang und fügt noch 0,67 g (0,0048 m) Methyljodid zu. Man erwärmt das Reaktionsgemisch im Verlaufe von drei Stunden auf Zimmertemperatur. Dann wird das Gemisch zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbo-5 nat verteilt. Die organische Phase wird mit Na2S04 getrocknet und konzentriert, wobei man 1,2 g gelbbraunen kristalli-" nen 2,2-Dimethyl-(3,4-dimethoxyphenyl)-essigsäureäthyl-ester erhält. Diesen Stoff löst man in 50 ml Äther (THF 4:1. 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid werden zugegeben und das io Gemisch am Rückfluss eineinhalb Stunden lang gerührt. Nun gibt man nacheinander 0,2 ml Wasser, 0,2 m 15%ige wässrige Natronlauge und 0,6 ml Wasser zu. Das Gemisch wird über Natriumsulfat filtriert und dann zwischen wässrigem Natri-umcarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die organische 15 Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Man erhält 1,01 g weisses kristallines 2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthanol.
Präparation 2B'
2o 6,7-Dimethoxy -1- brommethylisochroman
Ein Gemisch aus 29,1 g 3,4-Dimethoxyphenyläthanol, 35 ml Bromacetaldehyd-dimethylacetal und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird eineinhalb Stunden lang bei 80° gerührt. Die organische Phase wird mit 200 ml Methylenchlo-25 rid vermischt und mit Wasser und dann mit 200 ml 10%igem wässrigen Kaliumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird dann aus Äther umkristallisiert, und man erhält 36,3 g eines weissen 30 Feststoffes mit einem F.p. von 70-80°.
Präparation 2B"
4,4-Dimethyl-6,7-dimethoxy -1 - brommethylisochroman 0,95 g (0,0045 m) 2,2-Dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-35 äthanol werden mit 1,07 g (0,0054 m) des Äthylacetals in 25 ml Nitromethan 15 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wird zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumcarbonat verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 1,52 g 4,4-Dimethyl-6,7-di-40 methoxy -1- brommethylisochroman anfallen. Das KMR-Spektrum entspricht der zugeordneten Struktur.
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2B und 2B' erhält man die in Tabelle 2B' angegebenen 1-Brommethyliso-chromane, wenn man den 3,4-Dimethoxyphenäthylalkohol 45 durch andere, entsprechende Alkohole ersetzt:
Tabelle 2B'
I.8-Methoxy-7-n-propyl -1- brommethylisochroman, 2.8-Methoxy -1- brommethylisochroman,
3. 5,6-Dimethoxy-1- brommethylisochroman, 4.6-Äthoxy -1- brommethylisochroman, 5.6,7,8-Trimethoxy -1- brommethylisochroman, 6.6-Hydroxy -1- brommethylisochroman, 7.6-Methoxy-7-brom -1- brommethylisochroman, 8.6-Methoxy-7,8-dichlor -1- brommethylisochroman, 9.6-Methoxy-7-trifluormethyl -1- brommethylisochroman,
10.6,7-Methylendioxy-l- brommethylisochroman,
II.6-Methoxy-4-methyl -1- brommethylisochroman,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl -1- brommethylisochroman,
13. 6,7,8-Trimethoxy-1- brommethylisochroman,
14. 8-Methoxy-3-phenyl -1-brommethylisochroman, 15.6-Hydroxy-4-brom -1- brommethylisochroman, 16.6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- brommethylisochroman,
17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- brommethylisochroman,
50
55
65
645 371
22
18. l-Brommethyl-6,7-dimethoxyspiro[lH-2-benzopyran-4(3H), 1 '-cyclopentan],
19.5-Brommethyl-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahy-dro-lH-benzo[c]cyclopent[e]pyran,
20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy -1- brommethylisochroman,
21. 6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- brommethylisochroman,
22.6,7-dimethoxy-8-trifluormethyl -1- brommethylisochroman,
Präparation 2C
6.7-Dimethoxy -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-ben-zothiopyran
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol, Brom-acetaldehyd-dimethylacetal und BF3-Ätherat in Nitromethan wird bei 40° gerührt. Das Produkt wird in Methylenchlorid gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Zur Abtrennung des Produktes wird die Chromatographie an Kieselgel angewendet.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 2C erhält man die in Tabelle 2C aufgeführten l-Brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyrane, indem man das 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol durch andere, entsprechende Thiole ersetzt:
Tabelle 2C
1.8-Methoxy-7-n-propyl -1- brommethyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
2.8-Methoxy -1- brommethyl-3,4-dihydro -1 H-2-benzo-thiopyran,
3.5,6-Dimethoxy -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-ben-zothiopyran,
4.6-Äthoxy -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzo-thiopyrar
5.6,7,8-Trimethoxy -1- brommethyl -3,4- dihydro -1H-2-benzothiopyran,
6.6-Hydroxy -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzo-thiopyran,
7.6-Methoxy-7-brom-1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
8.6-Methoxy-7,8-dichlor -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
9.6-Methoxy-7-trifluormethyl -1- brommethyl-3,4-dihy-dro-lH-2-benzothiopyran,
10.6.7-Methylendioxy -1- brom-3,4-dihydro-lH-2-ben-zothiopyran,
11.6-Methoxy-4-methyl -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
12.6.8-Dimethoxy-3,4-dimethyl-l-brommethyl-3,4-di-hydro-lH-2-benzothiopyran,
13.6,7,8-Trimethoxy -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
14.8-Methoxy-3-phenyl -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
15.6-Hydroxy-4-brom -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
16.6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- brommethyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzothiopyran,
17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- brommethyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzothiopyran,
18. l-(Brommethyl)-6,7-dimethoxyspiro [lH-2-benzo-thiopyran-4(3H), 1 '-cyclopentan],
19. 5-Brommethyl-7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahy-dro-lH-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran,
20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy -1- brommethyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzothiopyran,
21.6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- brommethyl-3,4-dihy-dro-1 H-2-benzothiopyran,
22.6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl -1- brommethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran.
Präparation 3
l-(3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy -1- methylisochroman Ein Gemisch aus 1,72 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenyläthylalkohol, 1,64 g (0,01 Mol) 5-Chlor-2-pentanon-äthylenketal und 0,5 ml BF3-ätherat in 20 ml Nitromethan wird bei Zimmertemperatur vier Stunden lang unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser eingegossen und mit CH2C12 extrahiert. Die CH2C12-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Das Öl wird an Kieselgel mit 10% Äthylacetat/Skellysolve B als Eluat chromatographiert, und man erhält 40 g (Ausbeute 54%) l-(3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy -1- methyl-isochroman als weisses kristallines Produkt mit einem F.p. von 77-79 °C. Das KMR-Spektrum stimmt mit der angegebenen Struktur überein.
Nach der Arbeitsweise von Präparation 3 erhält man die in Tabelle 3 zusammengestellten l-(3-Chlorpropyl) -1- meth-ylisochromane, indem man den 3,4-Dimethoxyphenäthyl-alkohol durch den entsprechenden anderen Alkohol ersetzt.
Tabelle 3
I. 8-Methoxy-7-n-propyl -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)-isochroman,
2.8-Methoxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)isochroman,
3. 5,6-Dimethoxy -1-methyl -1- (3-chlorpropyl)isochro-man
4. 6-Äthoxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)isochroman, 5.6,7,8-Trimethoxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)iso-
chroman,
6. 6-Hydroxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)isochroman, 7.6-Methoxy-7-brom -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)iso-chroman,
8.6-Methoxy-7,8-dichlor -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)-isochroman,
9.6-Methoxy-7-trifhiormethyl -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)isochroman,
10.6,7-Methylendioxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)iso-chroman,
II.6-Methoxy-4-methyl -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)-isochroman,
12. 6,8-Dimethoxy-3,4-dimethyl -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)isochroman,
13.6,7,8-Trimethoxy -1- methyl -1- (3-chlorpropyI)iso-chroman,
14. 8-Methoxy-3-phenyI -1- methyl -1- (3-chloropropyl)-isochroman,
15.6-Hydroxy-4-brom -1- methyl -1- (3-chlorpropyl)iso-chroman,
16.6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)isochroman,
17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)isochroman,
18.1-Methyl-l- (3-chlorpropyl)-6,7-dimethoxyspiro[lH-2-benzopyran-4(3H), 1 '-cyclopentan],
19. 5-Methyl-5-(3-chlorpropyl)-7,8-dipropoxy-2,3-3a, 5,9b-pentahydro-lH-benzo[c]cyclopent[e]pyran,
20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)isochroman,
21.6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- methyl-(3-chlorprop-yl)isochroman,
22. 6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl -1- methyl -1-(3-chlorpropyl)isochroman.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Präparation 3 A
l-(3-Chlorpropyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy -1- methyl-1 H-2-benzothiopyran
Ein Gemisch aus 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol, 5-Chlor-2-pentanon-äthylenketal und BF3-Ätherat in Nitromethan wird unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in kaltes Wasser gegossen und das Ganze mit CH2CI2 extrahiert. Die CH2C12-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und konzentriert. Die Säulenchromatographie des Konzentrats ergibt l-(3-Chlorprop-yl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy -1- methyl-lH-2-benzo-thiopyran.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 3A erhält man die in Tabelle 3A angegebenen Verbindungen, indem man das 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol durch andere entsprechende Thiole ersetzt.
Tabelle 3 A
1. 8-Methoxy-7-n-propyl -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
2. 8-Methoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
3. 5,6-Dimethoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzothiopyran,
4. 6-Äthoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
5.6,7,8-Trimethoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzothiopyran,
6.6-Hydroxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
7.6-Methoxy-7-brom -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
8.6-Methoxy-7,8-dichlor-l- (3-chlorpropyl) -1- methyl-' 3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
9.6-Methoxy-7-trifluormethyl -1- (3-chlorpropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
10.6.7-Methylendioxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
11.6-Methoxy-4-methyl -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
12.6.8-Dimethoxy-3,4-dimethyl -1- (3-chlorpropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
13.6,7,8-Trimethoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
14.8-Methoxy-3-phenyl -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
15.6-Hydroxy-4-brom -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
16.6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl -1- (3-chlorpropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
17.6,7-Dimethoxy-3,3-dimethyl -1- (3-chlorpropyl) -1-methyI-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
18.1-Methyl -1- (3-chlorpropyl)-6,7-dimethoxyspiro[lH-2-benzothiopyran-4(3H), 1 '-cyclopentan],
19.1-Methyl -1- (3-chlorpropyl) -7,8-dipropoxy-2,3,3a,5,9b-pentahydro-lH-benzo[c]cyclopent[e]thiopyran, 20.3-Cyclopentyl-7,8-dimethoxy -1- methyl -1- (3-chlor-propyl)-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
21.6,7-Dihydroxy-4-n-propyl -1- (3-chlorpropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
22.6,7-Dimethoxy-8-trifluormethyl -1- (3-chlorpropyl)-l-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran.
Präparation 4
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1-3 können, ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanol, mit den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehy23 645 371
den der Tabelle 4' die folgenden 1-Halogenalkyl-benzoxepine (Tabelle 4) hergestellt werden, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder die Formel -(CH2)3- bis -(CH2)j- aufweist:
5 Tabelle 4
I.7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
2.7,8-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
ic 3. 7,8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
4. 7,8-Dimethoxy-1- [l-methyl-3-chlorpropyl]-l,3,4,5-te-trahydro-2-benzoxepin,
5.7,8-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl)-15 1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
6.7,8-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl)-l,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin,
7. 7,8-Dimethoxy-1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
20 8. 7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl] -1- methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
9.7,8-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl)] -1- methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
10.7-8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl)] -1- methyl-1,3,4,5-2S tetrahydro-2-benzoxepin,
II.7,8-Dimethoxy -1- [methyl-3-chlorpropyl] -1- methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
12. 7,8-Dimethoxy-1 [2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin, 30 13.7,8-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl)-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
14.7,8-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompenyl]-■ methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
15.7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl] -1- (4'-fluorphenyl)-35 1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
16. 7,8-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
17.7,8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
40 18.7,8-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl] -1- (4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
19.7,8-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
20.7,8-Dimethoxy-1- [l-äthyl-4-chlorbutyl]-l(4'-fluor-45 phenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
21. 7,8-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl] -1-(4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin,
Die in Tabelle 4 angegebenen Verbindungen sind Deri-50 vate der Aldehyde bzw. Ketone der Tabelle 4' und des 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propanols:
Tabelle 4'
1. Methyl-5-brompentyl-keton, 55 2. Methyl-4-chlorbutyl-keton, 3. Methyl-3-chlorpropyl-keton,
4.6-Bromhexanal,
5.5-Chlorpentanal,
6.4-Chlorbutanal, 60 7. p-Fluorphenyl-5-brompentyl-kenton,
8. p-Fluorphenyl-4-chlorbutyl-kenton,
9. p-Fluorphenyl-3-chlorpropyl-kenton, 10.2-Methyl-4-chlorbutanal,
11.3,3-Dimethyl-4-brombutanal, 65 12.2-Äthyl-5-chlorpentanal,
13.2,5-Dimethyl-6-bromhexanal,
14. Methyl-( 1 -methyl-3-chlorpropyl)-keton,
15. Methyl-2,2-dimethyl-3-brompropyl-keton,
24
645 371
16. Methyl -1- äthyl-4-chlorbutyl-keton,
17. Methyl-1,4-dimethyl-5-brompentyl-keton,
18. p-Fluorphenyl -1- methyl-3-chlorpropyl-keton,
19. p-Fluorphenyl-2,2-dimethyl-3-brompropyl-keton,
20. p-Fluorphenyl -1- äthyl-4-chlorbutyl-keton,
21. p-Fluorphenyl- l,4-dimethyl-5-brompentyl-keton. Auf ähnliche Weise können aus den Alkoholen, die zur
Herstellung der Benzoxepine gemäss Tabelle 1 dienten, und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1-3 diejenigen Benzoxepine erhalten werden, die denjenigen der Tabelle 4 analog sind.
Präparation 4A
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1A-3A sowie 2C erhält man die in Tabelle 4A zusammengefassten Halogenalkyl-benzothiepine, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder die Formel -(CH2)3- bis -(CH2)5~ aufweist, und zwar ausgehend von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1- propanthiol und dem entsprechenden halogensubstituierten Ke-ton oder Aldehyd.
Tabelle 4A
I.7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
2.7,8-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
3.7,8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
4.7,8-Dimethoxy -1- [l-methyi-3-chlorpropyl]-tetrahy-dro-2-benzothiepin,
5.7,8-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
6.7,8-Dimethoxy-1- [l-äthyl-4-chlorbutyl]-l,3,4,5-tetra-hydro-2-benzothiepin,
7- 7,8-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
8.7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl] -1- methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
9.7,8-Dimethoxy -1- [4-chorbutyl] -1- methyl-1,3,4,5-te-trahydro-2-benzothiepin,
10.7,8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl] -1- methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
II.7,8-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl] -1-methyl-l,3,4,5-tetrahydro -2- benzothiepin,
12.7,8-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-methyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
13.7,8-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl] -1- methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
14.7,8-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl] -1-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
15.7,8-Dimethoxy -1- [5-brompentyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
16.7,8-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
17.7,8-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
18.7,8-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl] -1- (4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
19.7,8-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-(4'-fluorphenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
20.7,8-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl] -1- (4'-fluor-phenyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
21.7,8-Dimethoxy-1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl] -1-(4'-fluorphenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin,
Aus den Thiolen der Tabelle 1' und den geeignet substituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' kann man nach den Arbeitsweisen der Präparationen 1A-3A Benzothi-epine herstellen, die denjenigen der Tabelle 4A analog sind.
Präparation 4B
5 Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2,2B und 3 erhält man aus 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthanol und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' die folgenden 1-Halogenalkyl-isochromane, worin die Alkylgruppe verzweigt ist oder eine Trimethylen-io bis Pentamethylengruppe darstellt.
Tabelle 4B
I. 6,7-Dimethoxy -1- [5-brompentyl]isochroman, 2.6,7-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl]isochroman,
15 3.6,7-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl]isochroman, 4.6,7-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl]-isochroman,
5.6,7-Dimethoxy -1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl]iso-chroman,
20 6.6,7-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl]isochroman, 7.6,7-Dimethoxy -1- [5-brompentyl]isochroman, 8.6,7-Dimethoxy -1- methyl -1- [5-brompentyl]iso-chroman,
9.6,7-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl] -1- methyliso-25 chroman,
10. 6,7-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl] -1- methyliso-chroman,
II. 6,7-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl] -1-methylisochroman,
30 12.6,7-Dimethoxy-1- [2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-methylisochroman,
13.6,7-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl] -1-• methylisochroman,
14.6,7-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl] -1-35 methylisochroman,
15.6,7-Dimethoxy -1- [5-brompentyl] -1- (4'-fluorphenyl)-isochroman,
16.6,7-Dimethoxy -1- [4-chlorbutyl] -1- (4'-fluorphenyl)i-sochroman,
40 17.6,7-Dimethoxy -1- [3-chlorpropyl] -1- (4'-fluorphenyl)-isochroman,
18.6,7-Dimethoxy -1- [l-methyl-3-chlorpropyl] -1-(4'-fluorphenyl)isochroman,
19.6,7-Dimethyl-[2,2-dimethyl-3-brompropyl] -1-45 (4'-fluorphenyl)isochroman,
20.6,7-Dimethoxy -1- [l-äthyl-4-chlorbutyl] -1- (4'-fluor-phenyl)isochroman,
21.6,7-Dimethoxy -1- [l,4-dimethyl-5-brompentyl] -1-. (4'fluorphenyl)isochroman.
50 Auf ähnliche Weise erhält man aus den Alkoholen, die zur Herstellung der Isochromane der Tabelle 2,2B und 3 dienen, - und den geeigneten halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' Isochromane, die denjenigen der Tabelle 4B analog sind und zwar nach den Arbeitsweisen der 55 Präparationen 2,2B und 3.
Präparation 4C
Nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2A, 2C und 3 A erhält man die in Tabelle 4C aufgeführten l-Halogenalk-60 yl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyrane mit verzweigter Alkylgruppe oder mit einer Trimethylen- bis Pentamethylengruppe aus 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthanthiol und den entsprechenden halogensubstituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4'.
65
Tabelle 4C
1. 6,7-Dimethoxy-1- (5-brompentyl)-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
2.6,7-Dimethoxy -1- (4-chlorbutyl)-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
3.6,7-Dimethoxy -1- (3-chlorpropyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran,
4.6,7-Dimethoxy -1- (l-methyl-3-chlorpropyl)-3,4-dihy-dro-1 H-2-benzothiopyran,
5.6,7-Dimethoxy -1- (2,2-dimethyl-3-brompropyl)-3,4-di-hydro-1 H-2-benzo thiopyran,
6.6,7-Dimethoxy -1- (I-äthyl-4-chlorbutyl)-3,4-dihydro-1 H-2-benzo thiopyran,
7.6,7-Dimethoxy -1- (l,4-dimethyl-5-brompentyl)-3,4-di-hydro-1 H-2-benzo thiopyran,
8. 6,7-Dimethoxy -1- (5-brompentyl) -l-methyl-3,4-dihy-dro-1 H-2-benzo thiopyran,
9.6,7-Dimethoxy -1- (4-chlorbutyl) -1- methyl-3,4-dihy-dro-1 H-2-benzo thiopyran,
10.6,7-Dimethoxy- l-(3-chlorpropyl)-l-methyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzo thiopyran,
11.6,7-Dimethoxy -1- (l-methyl-3-chlorpropyl) -1- meth-yl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
12.6,7-Dimethoxy -1- (2,2-dimethyl-5-brompentyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
13.6,7-Dimethoxy -1- (l-äthyl-4-chlorbutyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
14. 6,7-Dimethoxy-1- (l,4-dimethyl-5-brompentyl) -1-methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
15.6,7-Dimethoxy -1- (5-brompentyl) -1- (4'-fluorphenyl) -l-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
16.6,7-Dimethoxy -1- (4-chlorbutyl) -1- methyl-3,4-di-hydro-1 H-2-benzo thiopyran,
17.6,7-Dimethoxy -1- (3-chlorpropyl) -1- methyl-3,4-di-hydro-lH-2-benzothiopyran,
18.6,7-Dimethoxy -1- (l-methyl-3-chlorpropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
19.6,7-Dimethoxy -1- (2,2-dimethyl-3-brompropyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran,
20.6,7-Dimethoxy -1- (l-äthyl-4-chlorbutyl) -1- methyl-3,4-dihydro-1 H-2-benzothiopyran,
21.6,7-Dimethoxy -1- (l,4-dimethyl-5-brompentyl) -1-methyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran.
Auf ähnliche Weise können aus den Thiolen der Tabelle 2' und den geeigneten, substituierten Ketonen oder Aldehyden der Tabelle 4' nach den Arbeitsweisen der Präparationen 2A, 2C und 3A Benzothiopyrane erhalten werden, die denjenigen der Tabelle 4A analog sind.
Präparation 5
2-[( 1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin -1 -yl)methoxy]äthylchlorid
Ein Gemisch aus 10,33 g (0,343 Mol) 1-Brommethyl-l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin, 10 ml 2-Chloräthanol und 6,77 g Bariumcarbonat wird bei 90° 46 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, Äthanol wird zugegeben und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird dann wieder zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert, wobei 10% Äthylacetat/ Skellysolve B als Eluierungsmittel verwendet wird. Man erhält 4,18 g (41% Ausbeute) 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-di-methoxy-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]-äthylchlorid mit einem F.p. von 90-91°.
Analyse berechnet für C15H2|C104 :C 59,89; H 7,04 gefunden C 60,06; H 7,57
Nach der Arbeitsweise der Präparation 5 erhält man die in Tabelle 5 angegebenen Verbindungen, wenn man das l-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzoxepin und Chloräthanol
25 645 371
durch das andere, entsprechende l-Brommethyi-2-benzoxe-pin der Tabelle 1 ersetzt.
Tabelle 5
s 1.2-[(9-Methoxy-8-propyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
2.2[(2-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]äthylchlorid,
3.2-[(6,7-Dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1-io yl)methoxy]äthylchlorid,
4.2-[(7-Äthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]äthylchlorid,
5.2-[(7,8,9-Trimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin-
1- yl)methoxy]äthylchlorid,
15 6.2-[(7-Hydroxy-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benz~ oxepin -1 -yl)methoxy]äthylchlorid,
7.2-[(8-Brom-7-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy] äthylchlorid,
8.2-[(7-Methoxy-8,9-dichlor-1,3,4,5-tetrahydro-2-benz-20 oxepin -1- yl)methoxy]äthyIchlorid,
9.2-Methoxy -8- trifluormethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
10.2-[(7,8-Methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthylchlorid, 25 11.2-[(7-Methoxy-5-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benz-oxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
12.2-[(7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
13.2-[(7,8,9-Trimethoxy-4-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-30 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
14. 2-[(9-Methoxy-4-phenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzr-oxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
15.2-[(7-Hydroxy-5-brom-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthylchlorid, 35 16.2-[(7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
17.2-[(7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1 - yl)methoxy]äthylchlorid,
18. l-(2-Chloräthoxymethyl)-l,5-dihydro- 7,8-dimeth-40 oxyspiro[2-benzoxepin-4(3H),l'-cyclopentan],
19.6-(2-Chloräthoxymethyl)-8,9-dipropoxy-2,3,3a, 4,6,10b-hexahydro-lH-benzo [c]cyclopent[e]oxepin,
20.2-[(4-Chlorpentyl-8,9-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-
2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
45 21.2-[(7,8-Dihydroxy-5-propyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
22.2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-l,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid.
Auf ähnliche Weise erhält man nach der Arbeitsweise der 50 Präparation 5 aus Chloräthanol und den entsprechenden ,1-Chloräthylbenzoxepinen der Tabelle 1B oder den 1-Chlor-propylbenzoxepinen der Tabelle 3A die analogen 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin -1- yl)alkoxy]äthylchloride.
55 Präparation 5A
2-[(i ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin -I-yl)methoxy]äthylchlorid
Ein Gemisch aus l-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzothi-epin, 2-Chloräthanol und Bariumcarbonat wird bei 40- 90° 60 10 bis 60 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, Äthanol wird zugegeben, und die Feststoffe werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht, und das erhaltene Öl wird mit Methylenchlorid und wässriger Natronbicarbonatlösung ex-65 trahiert. Die organische Schicht wird dann wiederum zur Trockne gebracht und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-1- yl)methoxy]äthylchlorid.
645 371
Nach der Arbeitsweise der Präparation 5A kann man die in Tabelle 5 A zusammengestellten Verbindungen erhalten, indem man das l-Brommethyl-7,8-dimethoxybenzoxepin durch andere entsprechende 1-Halogenalkyl-benzothiepine ersetzt.
Tabelle 5A
I.2-[(9-Methoxy-8-propyl-l ,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
2.2-[(9-Methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1-yl)methoxy]äthylchlorid,
3.2-[(6,7-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-
1- yl) metho_xy]äthylchlorid,
4.2-[(7-Äthoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin-l- yl)-methoxyjäthylchlroid,
5.2-[(7,8,9-Trimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothi-epin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
6.2-[(7-Hydroxy-6-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
7.2-[(8-Brom-7-methoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothi-epin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
8.2-[(7-Methoxy-8,9-dichlor-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
9.2-[(7-Methoxy-8-trifluormethyl-l,3,4-5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
10.2-[(7,8-Methylendioxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
II.2[(7-Methoxy-5-methyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
12.2-[(7,9-Dimethoxy-4,5-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
13.2-[(7,8,9-Trimethoxy-4-methyl)-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
14.2-[( 9-Methoxy-4-phenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy] äthylchlorid,
15.2-[(7-Hydroxy-5-brom-l ,3,4,5-tetrahydro-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
16.2-[(7,8-Dimethoxy-5,5-dimethyI-1,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
17.2-[(7,8-Dimethoxy-4,4-dimethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
18. l-(2-Chloräthoxymethyl)-l ,5-dihydro-7,8-dimeth-oxyspiro[2-benzothiepin-4(3H), 1 '-cyclopentan],
19.6-(2-Chloräthoxymethyl)-8,9-dipropoxy-2,3,3a, 4,6,1 Ob-hexahydro- lH-benzo[c]cyclopent[e]thiepin,
20.2-[(4-Cyclopentyl-8,9-dimethoxy-l,3,4,5-tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
21.2-[(7,8-Dihydroxy-5-propyl-l,3,4,5-tetrahydro-2-ben-zothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid,
22.2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-l ,3,4,5-tetra-hydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthylchlorid.
Entsprechende 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin -1-yl)alkoxy]äthylchloride können nach der Arbeitsweise der Präparation 5 aus Chloräthanol und entsprechenden 1-Chlor-äthylbenzothiepinen aus Tabelle 1B oder 1-Chlorpropylben-zothiepinen aus Tabelle 3 erhalten werden.
Präparation 6
2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)methoxy]äthanol
Ein Gemisch aus 3,67 g (12,2 mMol) l-Brommethyl-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin, 2,12 ml (12,2 mMol) Diisopropyl-äthylamin und 15 ml Athylenglycol wird sieben Stunden lang auf 100° erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit Methylenchlorid und dann mit Wasser und schliesslich mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird durch Na2S04 filtriert, zur Trockne gebracht und an Sili-cagel chromatographiert. Man erhält 3,06 g (89%)
2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin -1- yl)-
26
methoxy]äthanol mit einem Massenspektrum M+ (m/e) von 282.
Nach der Arbeitsweise der Präparation 6 können unter Verwendung der entsprechenden 1 -Halogenmethyl-2-benz-5 oxepine die in Tabelle 6 zusammengestellten substituierten Äthanole erhalten werden.
Tabelle 6
I.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-8-propyl-2-benzoxe io pin -1- yl)methoxy]äthanol,
2.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzoxepin -1- yl) methoxy]äthanol,
3.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methoxy]äthanol, 15 4.2-[(2,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]äthanol,
5.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzoxepin
1- yl) methoxy]äthanol,
6.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benz-20 oxepin-l-yl)methoxy]äthanol,
7.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benz-oxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
8.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benz-oxepin -1- yl)methzoxy]äthanol. 25 9.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
10.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy]-2-benz-oxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
II.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benz-30 oxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
12.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethyl-2 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
13.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol, 35 14.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benz> oxepin -1- yl)methoxy]äthanol,
15.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthanol
16.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-40 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol
17.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol
18.2-[( l,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro)2-benzoxepin-4(3H)-1'-cyclopentan] -1- yl)methoxy]äthanol 45 19.2-[(8,9-Dipropoxy-l,3,3a,4,6,10b-hexahydro-lH-ben-zo[c]cyclopent[e]oxepin-6-yl)methoxy]äthanol
20.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-
2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol
21.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-n-propyl-2-50 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol
22.2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-l,3,4,5-tetra-hydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthanol
Auf ähnliche Weise kann man nach der Arbeitsweise der Präparation 5 analoge 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin-55 1- yl)alkoxy]-äthanole aus Athylenglycol und den entsprechenden 1-Chloräthylbenzoxepinen der Tabelle 1B oder den 1-Chlorpropylbenzoxepinen der Tabelle 3A erhalten.
Präparation 6A
60 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin -1-yl)methoxy]-äthanol
Ein Gemisch aus l-Brommethyl-7,8-dimethoxy-2-benzo-thiepin, Diisopropyläthylamin und Athylenglycol wird 5 bis 50 Stunden lang auf 30 bis 100 °C erwärmt. Das Reaktionsge 65 misch wird dann abgekühlt, mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser und danach mit Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2S04 filtriert, zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert. Man erhält
2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin -1- yl)-methoxyj-äthanol.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation 6A, jedoch unter Verwendung der entsprechenden anderen 1-Halogenmeth-yl-2-benzothiepine, kann man die in Tabelle 6A aufgeführten substituierten Athanole herstellen.
Tabelle 6A
I.2-[( 1,3,4,5-Tetrahydro-8-propyl-9-methoxy-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthanol
2.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzothiepin-yl)-methoxyjäthanol
3.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzothiepin-
1- yl)methoxy] äthanol
• 4.2-[( 1,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzothiepin -1 - yl)-methoxyjäthanol
5.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzothie-pin -1- yl)methoxy]äthanol,
6.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthanol
7.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzothi-epin -1- yl)methoxy]äthanol
8.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-ben-zothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
9.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl)-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
10.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthanol
II. l-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyI-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthanol
12.2-[( 1,3,4,5-T etrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
13.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
14.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-3-phenyl-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthanol
15.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-benzo-thiepin -1 - yl) methoxy]äthanol
16.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
17.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
18.2-[l,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H)-l'-cyclopentan] -1- yljmethoxyäthanol
19.2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-lH-ben-zo[c]cyclopent[e]thiepin-6-yl)methoxy]äthanol
20.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-
2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
21.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-propyl-2-ben-zothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
22.2-[(7,8-Dimethoxy-9-trifluormethyl-l,3,4,5-tetrahy-dro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol
Auf ähnliche Weise erhält man aus Athylenglycol und den entsprechenden l-Chloräthyl-2-benzothiepinen oder 1-Chlor-propyl-2-benzothiepinen der Tabelle 4A die analogen 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)alkoxy]äthanole nach der Arbeitsweise der Präparation 6A.
Präparation 7
2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat
Zu einem Gemisch aus 3,00 g (10,6 mMol) 2-[(l,3,4,5-Te-trahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äth-anol und 1,63 ml (11,7 mMol) Triäthylamin gibt man 2,59 g (11,7 mMol) p-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann dreissig Minuten lang auf 50° erwärmt. Dazu werden dann weitere 0,5 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid und 0,5
27 645 371
ml Triäthylamin gegeben. Nach dreissigminütigem Rühren bei Zimmertemperatur extrahiert man das Reaktionsgemisch mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur 5 Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von 1 % Methanol in Methylenchlorid als Eluie-rungsmittel chromatographiert, und man erhält 1,56 g (32% Ausbeute) 2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat. Das KMR-io Spektrum entsprach der zugeordneten Struktur.
Unter Anwendung der Verfahrensweise der Präparation 7 können die in Tabelle 7 zusammengestellten Benzolsulfonate ausgehend von entsprechenden, anderen 2-[(l,3,4,5-Tetra-hydro-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]-äthanolen erhalten i5 werden.
Tabelle 7
I.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-8-propyl-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
20 2.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
3.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzoxepin -1-yl)methoxy]äthyl 4- methoxybenzolsulfonat
4.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzoxepin -1- yl)-25 methoxy]äthyl 4-äthylbenzolsulfonat
5.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzoxe-pin-1- yl) methoxyjäthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
6.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzo-xepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-chlorbenzolsulfonat 30 7.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat,
8.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-benzo-xepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
9.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl)-2-35 benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-brombenzolsulfonat
10.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy-2-benzoxe-pin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
II.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzo-xepin -1- yl)methoxy]äthyl 2-methylbenzolsulfonat
40 12.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethoxy-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
13.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat 14.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzo-45 xepin -1- yl)methoxy] äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat 15.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-benzoxe-pin -1- yl) methoxyjäthyl 4-nitrobenzolsulfonat
16.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat 50 17.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzol-sulfonat
18.2-[(l,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzoxepin-4(3H)-l'-cyclopentan] -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzol-55 sulfonat
19.2-[(8,9-Dipropoxy-2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-lH-ben-zo[c]cyclopent[e]oxepin-6-yl)methoxy]äthyl2-äthylbenzol-sulfonat
20.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-60 2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat 21.2[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-n-propyl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy] äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
22.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-9-trifIuormeth-yl-2-benzoxepin -1- yl)methoxy]äthyl 3 -nitrobenzolsulfonat fi5 Nach der Arbeitsweise der Präparation 7 kann man aus den entsprechenden 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin -1-yl)äthoxy]äthanolen und entsprechenden, substituierten Ben-zolsulfonylchloriden andere, analoge Verbindungen erhalten.
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Präparation TA
2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin-l-yl)methoxy]äthyl-4-nitrobenzolsulfonat
Zu einem Gemisch aus 2-[(l ,3,4,5- Tetrahydro--7,8-dimethoxy -2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanol und Triäthylamin gibt man p-Nitrobenzolsulfonylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur dreissig Minuten lang gerührt und dann mit wässrigem Natriumbicarbonat und Salzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und man erhält 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzothiepin -1-yl)methoxy]äthyl -4- nitrobenzolsulfonat.
Nach der Arbeitsweise dieser Präparation 7A und unter Verwendung anderer, entsprechender 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthanole kann man die in Tabelle 7A aufgeführten Benzolsulfonate herstellen.
Tabelle 7A
I.2-[(I,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-7-propyl-2-benzo-thiepin -1- yl) methoxyjäthyl 4-nitrobenzolsulfonat
2.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-2-benzothiepin -1-yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
3.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-benzothi-epin-1- yl)methoxy] äthyl 4-methoxybenzolsulfonat
4.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-äthoxy-2-benzothiepin -1- yl)-methoxy]äthyl4-äthylbenzolsulfonat
5.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-2-benzothi-epin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
6.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-6-methoxy-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-chlorbenzolsulfonat
7.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-8-brom-7-methoxy-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
8.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8,9-dichlor-2-ben-zothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
9.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-8-trifluormethyl)-2-benzothiepin -1- yl)methoxy] äthyl 4-brombenzolsulfonat 10.2.[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-methylendioxy 2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
II.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-methoxy-5-methyl-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy] äthyl 2-methylbenzolsulfonat
12.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,9-dimethoxy-4,5-dimethoxy-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfat
13.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-4-methyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
14.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-9-methoxy-4-phenyl-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat 15.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7-hydroxy-5-brom-2-benzo-thiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
16.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-5,5-dimethyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
17.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-4,4-dimethyl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 3-trifluormethylbenzolsulfonat
18.2-[(l ,5-Dihydro-7,8-dimethoxyspiro[2-benzothiepin-4(3H)-1'-cyclopentan] -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzol-sulfonat
19.2-[(8,9-Dipropoxy,2,3,3a,4,6,10b-hexahydro-lH-ben-zo[c]cyclopent[e]thiepin-6-yl)methoxy]äthyl2-äthylbenzol-sulfonat
20.2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-4-cyclopentyl-8,9-dimethoxy-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 4-nitrobenzolsulfonat
21.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro -7,8-dihydroxy -5-jl-propyl-2-benzothiepin -1- yl) methoxyjäthyl 4-nitrobenzolsulfonat
22.2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-9-trifluormeth-yl-2-benzothiepin -1- yl)methoxy]äthyl 3-nitrobenzolsulfonat
Nach der Verfahrensweise der Präparation 7A erhält man auf ähnliche Weise aus den entsprechenden 2-(l,3,4,5-Tetra-hydro-2-benzothiepin -1- yl)äthoxy- bzw. -propoxy äthanolen entsprechende andere Benzolsulfonate.
5
Präparation 8
2-[(l-Methyl-7,8-dimethoxyisochroman -1- yl)methoxy]-äthanol und Derivate
1,00 g (0,0086 m) Äthylpyruvat, 1,57 g (0,0086 m) 3,4-Di-io methoxyphenyläthanol und 1 ml BF3-Ätherat werden in 20 ml Nitromethan 45 Minuten lang bei 25 °C gerührt. Das Gemisch wird dann in Methylenchlorid gelöst und mit wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und an Kie-i5 selgel chromatographiert. Man erhält 1,4 g 6,7-Dimethoxy -1-methyl -1- carboäthoxyisochroman. Eine Probe von 0,5 g dieser Substanz wird in Äther gelöst und mit 100 mg LAH (Lithiumaluminiumhydrid) behandelt. Nach zehn Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von Äthylacetat gestoppt und das 2o Produkt zwischen £[ Natronlauge und CH2CI2 verteilt. Die organische Phase ergibt 0,34 g 6,7-Dimethoxy -1- methyl -1-hydroxymethylisochroman. Diese Substanz wird in THF gelöst und nacheinander mit Natriumhydrid und o-Tetrahydro-pyranylchloräthanol behandelt. Das Addukt ergibt nach Be-25 handlung mit Säure und Wasser 2-[(7,8-Dimethoxy-l-methyl-isochroman -1- yl)methoxy]äthanol. Nach der Art der Präparation 7 kann diese Substanz in ihr Benzolsulfonat
,(rK2>-
•so 2- )überführt werden. Weiterhin können
2-[(l-Methylisochroman -1- yl)methoxy]äthanole mit verschiedenen Substituenten am Isochromanring unter Verwendung der entsprechenden Phenyläthanole hergestellt werden, deren Substituenten R, bis R5 (siehe oben) analog zu den Sub-35 stituenten der Isochromane gemäss Tabelle 3 sind.
Aus diesen Verbindungen können auch die entsprechenden substituierten Benzolsulfonate erhalten werden. Weiterhin können durch Umsetzung entsprechender 40 Phenyläthanole mit unterschiedlich substituierten 2-Keto-estern die Substituenten R8 am Isochromanring (siehe oben) variiert werden, und die genannten Substituenten R8 können auf diese Weise in das Ringsystem eingeführt werden. Weiterhin können die verschiedenen 1-Hydroxymethyl-45 isochromane zunächst mit Tetrahydropyranyl-chloräthoxy-äthanol und dann mit Säure und Wasser behandelt werden, wodurch man die entsprechenden 2-[2-((Isochroman -1-yl)-methoxy)-äthoxy]-äthanole erhält.
50 Präparation 8A
2-[(7,8-Dimethyl-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran-l-yl)methoxy]äthanol
In Nitromethan rührt man Äthylpyruvat, 3,4-Dimethoxyphenyläthanthiol und BF3-Ätherat. Das Gemisch wird dann 55 zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und chromatographiert. Das erhaltene Ben-zothiopyran wird in Äther gelöst und Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das erhaltene Gemisch wird wiederum zwi-60 sehen wässrigem Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase ergibt den entsprechenden Alkohol. Dieser kann in THF gelöst und nacheinander mit Natriumhydroxid und o-Tetrahydropyranyläther des Chloräthanols behandelt werden. Das Addukt liefert nach Behandlung 65 mit Säure und Wasser 2-[(7,8-Dimethoxy-3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran -1- yl)methoxy]-äthanol. Nach Art der Präparation 7A kann diese Verbindung in ihr p-Nitrobenzolsul-fonat überführt werden.
29 645 371
Weiterhin können 2-[(3,4-Dihydro-lH-2-benzothiopyran- l-(4-Fluorphenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-l-yl)methoxy]-äthanole mit verschiedenen Substituenten am benzoxepin-1-yl)-methyl]-piperazin Thiopyranring durch Einsetzen der entsprechenden Phenyl- Ein Gemisch aus 3,50 g (0,0116 Mol) 1 -Brommethyl -7,8-
äthanole hergestellt werden, deren Substituenten R] bis R5 dimethoxy-2-benzoxepin, 2,51 g (0,0139 Mol) p-Fluorphenyl-(siehe oben) analog zu den Substituenten der Thiopyrane in 5 piperazin, 1,94 ml (0,0139 Mol) Triäthylamin und 125 ml Tabelle 2A sind. Diese Alkohole können dann in ihre entspre- Athylenglycol wird acht Stunden lang unter Stickstoff auf chenden Benzolsulfonate nach der Arbeitsweise der Präpara- 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsge-tion 7A überführt werden, wobei die verwendbaren Benzol- misch mit CH2C12, wässrigem Natriumbicarbonat und Was-sulfonylchloride den Verbindungen der Tabelle 7A ent- " ser extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2S04 fil-
sprechen. io triert und zur Trockne gebracht. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann an Kieselgel chromatographiert und mit 50% Skel-Beispiele Ibis 19 lysolye B eluiert, wobei man 0,60 g ( 13 % Ausbeute) eines Pro-
Benzoxepine und Benzothiepine duktes erhält, welches dann aus Methylenchlorid/Skellysolve
Ein gemäss Präparation 1 erhaltenes 1-Brommethylbenz- B umkristallisiert wird. Man erhält l-(4-Fluorphenyl)-4-oxepin wird in Athylenglycol mit 1,0 bis 2,0 Äquivalenten des 15 [(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin -l-yl)-met-Amins HNR9R10 gerührt. Dazu wird ein Überschuss an Tri- hyl]-piperazin mit einem Fp. von 135-136 °C.
äthylamin gegeben. Nach Vervollständigung der Reaktion Analyse, berechnet für C23H29FN203
wird das Gemisch zwischen wässrigem K2C03 oder Na2C03 C 68,97; H 7,30; N 7,00
und CH2C12 verteilt. Die organische Phase wird über Na2S04 Gefunden C 68,68; H 7,12; N 6,82.
getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird an Silicagel20 Die folgenden l-methylsubstituierten-l,3,4,5-Tetrahydro-chromatographiert. Das Produkt wird entweder kristallisiert 2-benzoxepine werden nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 oder in sein Salz umgewandelt. Das Salz bildet sich durch Be- erhalten, wobei in manchen Fällen kleine Abweichungen vor-handlung einer Lösung der Verbindung mit einer entspre- genommen werden. Die KMR-Spektren entsprechen der zu-chenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. geordneten Struktur.
—NR9R10
-Bsp. HNR9R10
1. hnOn"~®~f
2. HN
4.
o-p
OCHa
(C°/h) Bemerkungen 100/6
90/1.5
Fp.
135-136 162-166"
rvru 85/1.5; 1. ohne Lösungsmittel 75-85' 3. ^CHaCH8-Q0CH3 Jd 2.überschüssi|es
OCHa 20/18 HNR9R:
10
"O"®
Bsp. HNR9RI0 5.
100/7.75 1. Lösungsmittel =DMF
2. Base = Diisopropyl-äthylamin
°C/h Bemerkungen
196—199b
M.P.
h/~"Ìì —(oy 0 C H 3 105/2; 1. Athylenglycolmono-—' — äthyläther
6. H
Rück- 1. Lösungsmittel der 1. 172—173d fluss 20 20 h: THF ; dann durch 2.100/4; Athylenglycol ersetzt 20/16
Anal, (gef.)
C = 68.68; H=7.12; N=6.82
N=6.05; C=62.86; H=7.30
C=60.73;H=7.17; N=3.66
C=61.42;H=7.01; N=9.69
Anal, (gef)
C=61.85;H = 7.32; N=5.98
C = 55.61;H = 5.60; N = 2.47
Name
1 -(4-Fluorphenyl)-4-[l ,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy -2-benzoxepin -1- yl)methyl]-pi-perazin
1 -(2-Methoxyphenyl) -4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin-1- yl)methyl]-piperazin Mono-hydrochlorid, Hemihydrat
N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin -1-yl-methanamin Monohydro-chlorid, Monohydrat
1 -(2-Pyridinyl)-4-[(l ,3,4,5-te-trahydro-7,8-dimethoxy -2- . benzoxepin -1- yl)methyl]-pipe-razin Monohydrochlorid, Hemihydrat
Name l-(4-Methoxyphenyl)-4-[(l,3, 4,5-tetrahydro-7,8-dimeth-oxy-2- benzoxepin -1- yl)meth-yl]-piperazin Monohydrochlorid Monohydrat l-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-di-methoxy -2- benzoxepin -1- yl)-methyl]-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-piperidino-mono-hydrobromid
(Fortsetzung) Bbp. HNRyRm
°C. h Bemerkungen
M.P. Anal, (gel)
Name
1. H
r~\
8. «N
95/5.5 1. Lösungsmittel =
DMF
2. Base = Diisopropyl-äthylamin
1. Lösungsmittel = Toluol
2. Base = überschüssiges Amin
106-108 C=71.81;H=8.17; N=7.19 '
1 -Phenyl-4-[( 1,3,4,5-tetrahy-dro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin -1- yl)-methyl]-piperazin
9.
■09G
Beispiel 10 A
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin-1 - yl)]-äthyl]-4-(3-Chlorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 2,00 g (7,39 mMol) 2-(l,3,4,5-Tetrahy-dro-7,8-dimethoxy -2-'benzoxepin -1- yl)-äthylchlorid und 2,8 g (14,5 mMol) l-(3-Chlorphenyl)-piperazin wird in 1 ml Athylenglycol und 10 ml Toluol bei 85" 36 Stunden lang gerührt. Dann wird überschüssiges Toluol zugegeben, und die Feststoffe werden von der wannen Lösung abfiltriert. Die organische Phase wird konzentriert. Das Produkt wurde aus
139-142a l-(2-Methylphenyl)-4-[(l,3,4,5-
tetrahydro-7,8-dimethoxy -2-benzoxepin -1- yl)methyl]pi-perazin
C = 62.68; H = 7.25; 1,2,3,
N = 3.00 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-
[1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin -1-yl)methylj-isochinolin, Monohydrochlorid, Hemi-hydrat
CH2C12 und Toluol umkristallisiert und man erhielt 1,09 g des obigen Produktes mit einem Fp. von 125-126°.
Analyse: berechnet für C24H31C1N203 C 66,88; H 7,25; N 6,50 gefunden C 66,68; H 7,49; N 6,31.
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 10A werden die folgenden l-äthylsubstituierten-l,3,4,5-Tetrahydro -2- benzoxepine hergestellt, wobei in manchen Fällen kleine Änderungen vorgenommen werden. Die KMR-Spektren stimmen mit der zugeordneten Struktur überein.
Bsp. HNR9R11
C3C0
C°/h.
( CH2 )2~NRgRxO Fp. ( °C) Anal, (gef.) Name
80/22 146-149 C, 63.79; H, 7.73 l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro- 7,8-di-
N, 5.90 methoxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-
4-(2-methoxyphenyl)-piperazin. Monohydrochlorid, Hemihydrat
(Fortsetzung)
B->p. HNRmR|u
10c H~NV / N ——F
lOd H2NCH2CH;
Bsp. HNR,R1(
10e HM
ä-(o>o
OCH3
lOf HN
C'j h. 88/90
CH3 85/27
Cl
10g
OCH3 0
C°/h. 90/26
90/48 90/4B
Fp. ( °C) Anal, (gef.)
115.0 C, 69.42; H, 7.79 N, 6.70
60-70 C, 61.50 ;H, 7.60;
N, 3.06; Cl, 7.40
Fp.
Anal, (gef.)
154.5-155° C, 66.77; H, 7.23; N, 6.24
121.0-122° C, 69.92; H, 6.96; N, 3.08
86.5-87.0° C, 72.76 ;H, 8.31; N, 6.76
Name l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)] äthyl]-4-(4-fluorphenyl)piperazin
N-[2-(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)äthyl]amin, Monohydrochlorid, Monohydrat
Name
1 -[2-(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-4-(4-chlorphenyl)piperazin l-[2-(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-(4-chlorphenyl)-pyridin l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-4-(2-methylphenyl)piperazin
10h u
lOi HN
/ \ ^
K2>
90/30
95/27
109-112°
136.5-137.5 C, 69.03; H,7.61; N, 10.56
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl)äthyl]-4-(2,3-dihydro -2- oxo-lH-benzimid-azol -1- yl)-piperidin
1 -[2-[(l ,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimeth-oxy -2- benzoxepin -1- yl) äthyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin a - Monohydrochlorid, Hemihydrat b - Monohydrochlorid, Monohydrat
Beispiel 11
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 10 können die in Tabelle 8 zusammengefassten Verbindungen der Formel 1 hergestellt werden, indem man das entsprechende 1-Halogen-alkylbenzoxepin einsetzt.
33
645 371
ri'"
Re (CH2)nNReRio
Tabelle 8 R,' R,"
H H
R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 Re Ry Rs « -NR9R10 propyl -OCH3 H H H H H H H 1 -NH(CH2)2-h( )— C1
H H H -OCH3 HHHHHHH1 ^
/ \ v_y
OCH3 -OCH3 H H H H H H H H H 1
H OH H H HBrHHHHH4
ch3 ch3
H OCH3 OCH3 H CH3 CH, H H H H H 5
H OCH, OCH, H H H CH, CH, H H H 5
-nh ( ch2 ) 2 -<q>—c 1
H OCHj OCH3 H H
• Û
H H H 5
H OC3H7 OC3H7 H * R2+R4=
o
H * H H H H 5 > c2h5
H H OCH3 OCH3 H H
O»
H H H 2
"C©"
oh
645 371
(Fortsetzung)
34
R,' Ri" Ri'" Ri"" R2 R3 R4 Rs Rfi R7 R8 n -NR9R10
OCH3
H OH OH H C3H7H H H H H H 2 -NH(CH2)2—(OV-OCH3
.N
H OCH3 OCH3 CF3
H -OCH3 -OCH3 H
H -OCH3 -OCH3 H
H H H H H H H 1 _N V'/Ofl
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>
!—\ y =\
HHHHHHH21—N N"< )
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HHHHHHH2 -N N (v />
W
H -OCH3 -OCH3 H CH3 -CH3H H H H H 2 -[/ ^N
H OC2H5 H H
/, \ H
HHHHHHH1-N N-C-CH3
\_y
H OCH3 OCH3 OCH, H H H H H H H 1
-N
O
-OCH, -OH H H HHHHHHH1
H -OCH3 Br H HHHHHHH1
H -OCH3 Cl Cl HHHHHHH1
H -OCH3 -CF3 H HHHHHHH2
0§r"
H
^CU2 o H
HHHHHHH3~N
X
N N H
35 .
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 Rs Rô Rt Rs n -NR9R,o
645 371
H OCH, H H CH, H H H H H H 3
/ \
-N^N
CH
\
r~\
H OCH3 H OCH3 CH3 H CH3 H H H H 3 _N N
v_y
H OCH3 OCH3 OCH3 H H H CH3 H H H 4 -f/ ^N < ) F
H H H OCH3 H H H H H H 4
GHs
H OCH3 OCH3 H H H -CH3 -CH3 H H H 2
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 H 2
H OCH3 OCH3 H CH, CH, H H H H H 2
/ \
"N N N /
-@"F
OCH;
3 ^n3
O
OCH-
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H H 2
yCH2
X \
HO OH
H H H CH3 CH3 H 2 -
H -OCH3 -OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2
-o5
CH;
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H H 2 _n N
CH:
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 H 2 —
\_/
645 371 36
(Fortsetzung)
ri' R," ri'" R,"" R2 R3 R4 R5 Re R7 Rg n -NR9R10
0
A,
h ochj OCH3 h ch3 ch3 h h h h h 2 -f/ \-n u
h OCH3 OCH3 h ch3 ch3 h h h h h 2 —
OQI-OCH3
h OCH3 OCH3 h h h h h ch3 ch3 h 2 _H och.^
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h OCH3 OCH3 h ch3 ch3 h h h h h 2 -n ^ ^n
W
h OCH3 och3 h h h CH3 CH3 h h ch3 2
v_y oh h -OCH3 ochj h h h h h h h ch3 2 -n n—(7 m
W \=y' r~\ N-N
h -och, -och, h h h h h h h ch3 2 ~n n—ç v~ oh
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h -och3 -och3 h ch3 ch3 h h h h ch3 2 _n xn
W
h -och3 -och3 h h h ch3 ch3 h h ch3 2 -f/ >— p h OCH3 ochj h h h h h ch3 ch3 ch3 2 ^q^-f h och3 OCH3 h ch3 ch3 h h h h ch3 2
h OCH3 OCH3 h h h ch3 ch3 h h ch3 2
ch30
-n.
ch3o
\ !
37
645 371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 R6 Rv R8
n -NR9R,(
H OCH3 OCHj H H H H H CH, CH, CH
3 v-n.3 *^n3
H OCHj OCH3 H H H CH3 CH3 H H CH3
H OCH3 OCH3 H H H H H H H CH3
H OCH3 OCH3 H CH, CH, H H H H CH
3
H OCH3 OCHj H H H CH3 CH3 H H CH3
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 CH:
3 <^1x5 v^ri3
2
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CH3
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CH,
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H OCH3 OCH3 H H H CH, CH, H H
3 ^«-3
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H OCHj OCH3 H H H H H CH3 CH3 CHs 2 -N
/ \
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H
-@-F 2 -|0N--^2)
OCHa
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H
/~\ ~N N
\__y
ÛCH3
645 371
(Fortsetzung)
38
R,' R," R, R]"" R2 R3 R4 R5 Re Rv R8 n -NR9R10
H OCH3 OCH3 H H H Cl H CH3 CH3
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H
H OCH3 OCH3 H H H H H CH, CH
3 ^-n3
OCHs
-<Ô>f
-<ôVf
<5y
2 -N
2 -N
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H
H OCH3 OCH3 H H H C3H7 H CH3 CH3
3
H OCH3 OCH3 H C3H7 C3H7 H H H H
"0
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-N^ Jl— N ,NH
'O)
CHS
^ • -o°c,
1
OCHa OCHs
H OCH3 OCH3 H CH, CH3 H H H H CH
H H H -OCHj C2H5 C2H5 H H H H H
3
H
1
CH3
Cl o
CH3
h oc2h5 h h ch3 ch3 h h h h ch;
/~~\
3 -N N \ /
39
(Fortsetzung)
R,' Ri" R,"' R,"" R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n
645 371
-NR9R10
OH H H H C2H5 C3H7 H H H H H 3
H OCH3 OCH3 H H H H H H H H 2
H OCH3 OCH3 H Cl H H H H H H 1
H OCH3 CF3 H H H H H H H CH3 3
H O
CH2
kO H
H H H H H H 1
H OCH3 OCH3 H CH3 H H H H H H 1
H OCH3 H
H -o
N NH
H H H
H H CH3 2 ~NH(CH2)2—(O/ C1
Cl
H OCH3 H H -OCH3 H
H H H H H 2 -N N
N /
Cl
H -OCH3 OCH3 H -Br H H CH3 CH3 H H 2
O
CH3
CH3
H OC2H5 H H -Cl H
H -OCH3 OCH3 OCH3 H CH3
/—\ S
CH3 H H H H 2 N-C-CH3
\__V
H H H 2
H -OCH3 H H CH3 Cl H H H H H 3 -N
/ \ /
OH
645371 40
(Fortsetzung)
R,' Rr R,'" Ri"" R2 R3 R4 R5 Rfi R7 Rs n -NR9R,0
■-Q-©
H OCH, H H Cl H H H H H H 3
H OCH, Cl H H H H H H H CH, 2
H OCHj OCHj H CH3 CH3 H H H H H 2 _
"ÛH
H H OCH3 H CH3 H CH3 H H H CH3 5 ~N ij— H -CH, H H OCH3 H H H H H CH, 5 ~ {O
0
^ Il // \\
H H H OCH, H H H H H CH3 3 ~N N_r
-iTVç 3
H -OCH3 H H H H H H H H H 3 A_/N ^
H hl— N
H OCHj OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 4 N ^
Beispiel 12 1 -Halogenalkylbenzoxepine durch andere Benzoxepine er-
Nach den in Beispiel 1 bis 11 angewandten Arbeitsweisen setzt, die mit halogensubstituierten, verzweigtkettigen Alkyl-erhält man die folgenden Verbindungen, indem man die 45 resten substituiert sind.
Tabelle 9
Ri' Ri" R
Ri»"
Re verzw. Kette-NReRio i Ri"" R2 R3 R4 Rs R6 R7 Rg verzweigte
Kette
H H H OCHj H H H H H H H
CH3CH3
.1 I
NR9R,(
\ N-=Nl
Ç-Ç-CH2- -N N-\a> CH3CH3 N—'
OCHj OCHj H H H H H H H H
- C- CH2~ CH2- CH2 /N
nc£Hs N
C2H5
H OC2H5 H H H H H H H H H
-C- CH2-C-CH2CH2-/\ I CHs CHs C2H5
-N N
v_y
H OH OCHj H H H H H H H H
C2H5 , ,
1
-CH2-C-CH2- wN N—
U W N
> X
H OCH3 Br H H H CH, H H H H
CH3
I
-C CH2-CH2-
I
CH3
CHU
o-®
(Fortsetzung)
r,' r," r,'" ri"" r2 r3 r4 r5 H OCH3 Cl Cl H H H H
h OCH3 cf3 h h h h h ch2
h q 0 h h h h h h OCH3 h h ch3 h h h h OCH3 h OCH3 ch3 h ch3 h h ochj OCH3 OCH3 h h h chj verzweigte Kette
—NRgRjo ch, ch,
_c_chrç-chr
CHs
ç2h5 c2h5 -c-ch2-ch-ch2
I
c2h5
ÇH3 OCHs
-CH-CH2C-CH2-CH2- ,—V S—k
-f X w/
\ / \ !
ch3 ch3 n—(o)
(Fortsetzung)
r,' r," ri"' ri"" r2 r3 r4 rs rs
h h h ochj h h h (qj h h oh h h hbrhhh h ochj ochj h chj ch3 h h h
H
ochj ochj h
H
H
chj chj h
H
ochj ochj
H
H
H
D
H
H
oc3h7 oc3h7 h
H
H H H H
r8 verzweigte Kette -nr9r]
io chj h -ch2-c-ch2ch2-I
chj
CHj
I
h -ch-ch-ch2ch2-
I
c2H5
CHj CHj I I
ch3 -ch-ch2-ch-ch2-
ch3 chj
I I
chj -ch2ch-chch2-
c2h5
CHj -ch2-ch-ch2- _ B r chj
_ I
F-/o) -ch2-ch2-c-ch2-c2h5
c^"
645371
44
Beispiel 13
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(2-methoxyphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 0,50 g (1,07 mMol) 2-[(l,3,4,5-Tetrahy-dro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin -1- yl)-methoxy]-äthyl -4-nitrobenzolsulfonat, 0,22 g (1,07 mMol) o-Methoxyphenylpi-perazin, 0,15 ml (1,07 nMol) Triäthylamin und 20 ml Tetrahydrofuran wird 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verjagen des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert, zur Trockne gebracht und an Kieselgel unter Verwendung von 3% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 0,40 g (Ausbeute 82%) l-[2-[(1,3,4,5-Tetrahydro -7,8- dimethoxy-2-benzoxepin -1- yl)-methoxy]-äthyl] -4-(2-methoxyphenyl) -piperazin. Daraus wurde mittels Chlorwasserstoffsäure in Äthyläther das Di-hydrochlorid hergestellt, Fp. 172-175°.
Analyse: Berechnet für C26 H36N205.2HC1.H20 C 57,03; H 7,36; N 5,12; Cl 12,95 gefunden C 56.94; H 7,29; N 5,48; Cl 12,98.
Beispiel 14
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methoxy]-äthyl]-4-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-pi-peridin
Ein Gemisch aus 0,10 g (1,50 mMol) 2-[(l,3,4,5-Tetrahy-dro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl)-methoxy]-äthyl-4-ni-trobenzolsulfonat, 0,37 g (1,50 mMol) 4-Hydroxy-4-(3-tri-fluormethylphenyl)-piperidin, 0,21 ml (1,50 mMol) Triäthylamin und 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 3 Tage lang, einen Tag bei 50° und wiederum bei Zimmertemperatur 2 Tage lang gerührt, wonach das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wird.
Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert, zur Trockne gebracht und an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit 2% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid erhält man 0,46 g (Ausbeute 60%) der Titelverbindung. Mittels Chlorwasserstoff in Äthyläther wird das Hydrochlorid hergestellt, Fp. 156-159°.
Analyse: Berechnet für C27H34F3NO5.HCI. V2H2O C 58,43; H 6,54; N 2,52; Cl 6,34 gefunden C 58,60; H 6,49; N 2,85; Cl 7,08
Beispiel 15
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methoxy]- äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 400 mg 2-[(l,3,4,5-Tetrahydro -7,8- di-methoxy-2-benzoxepin-l-yl) -methoxy]-äthyl -4-nitrobenzolsulfonat, 150 mg 4-Fluorphenylpiperazin und 0,12 ml Triäthylamin in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird 18 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach man das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck verjagt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid und wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat filtriert und zur Trockne gebracht. Der 10 Rückstand wird chromatographisch gereinigt. Das Produkt wird dann aus Methylenchlorid und Skellysolve B sowie aus Äther umkristallisiert und fallt mit einem Fp. 114-114,5° an.
Beispiel 16
is l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methoxy]-äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 1,27 g (4,42 mMol) 2-[(l ,3,4,5-Tetrahy-dro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin-1-yl) -methoxy]-äthyl-chlorid und 1,52 g (8,44 mMol) 1-Fluorphenylpiperazin wird 20 unverdünnt 60 Stunden lang bei 90° gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 15 isoliert und kristallisiert.
Beispiel 17
l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-25 yl)-methoxy]-äthyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin
Ein Gemisch aus 1,00 g (3,32 mMol) 2-[(l,3,4,5-Tetrahy-dro-7,8-dimethoxy -2- benzoxepin -1- yl)-methoxy]-äthyl-chlorid und 1,14 g (6,65 mMol) 95%igem 2-Pyridylpiperazin wird 20 Stunden lang bei 90° gerührt. Dann gibt man etwa 3 30 ml Toluol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch weitere 28 Stunden lang. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und mit Toluol gewaschen. Das Filtrat wird zunächst mit wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Schicht wird zur Trockne gebracht 35 und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit 3% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man 1,30 g (Ausbeute 92%) der Titelverbindung. Mit Chlorwasserstoff in Äthanol wurde daraus das Hydrochlorid hergestellt, welches als Dihydrat anfällt. 40 Analyse: Berechnet für C24H33N3 04.HC1.2H20 C 57,65; H 7,46; N 8,40 gefunden C 57,31; H 7,69; N 8,23.
Beispiel 18
45 Nach der Arbeitsweise der Beispiele 12 bis 17 erhält man die in Tabelle 10 zusammengestellten Verbindungen, indem man die entsprechenden l-[2-(l,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxe-pin-l-yl)-alkoxy] -alkylchloride bzw. Benzolsulfonate und die entsprechenden Amine .verwendet.
645 371
Tabelle 10
M -K-l
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1 Re (VCH2)m-(OCH2CH2)q-NR21R22
Ri"' R|"" R2 R3 R4 R5 Rß R7 Rg m q —NR2|R;
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H H propyl -OCH3H H H H H H H 1 1
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H -OCH3 Cl Cl H H H H H H H 3 2 _
N
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H -OCH3 -CF3 H HHHHHHH3 3"1)1',
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645 371
(Fortsetzung)
46
Ri' Ri" Ri"' R|"" R2 R3 R4 R5 Rfi R7 Rs m q -NR21R22
CH,
H CT
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0
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H OCH3 H OCH3 CH3 H CH3 H H H H 3 2
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h OCH3 OCH3 OCH3 h h OCH3CH3 h h h 2 3 _f/ c w x
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H OH H H HBrHHHHH 1 1
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H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2 2 -fJH(CHz)z— —Cl
'Cl
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h OCH3 OCH3 h h h ch3 -ch3 h h h 3 3 n—/q
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H OCH3 OCH3 H
h h h h h 3 1-1
O
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H OC3H7 OC3H7H H* H * H H H H 1 1 ~N
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H H OCH3 OCH3 H H \ / H H H H 1 1 ~
OH
O
47
645 371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 Rô rv R8 m q -NR2IR22
H OH
0CH<
OH H c3h7 H H H H H H 1 1 -MH (CHa /
OCH
H -OCH3 -och3h H H H H H H CH3 1 3 -N(CH3).
H -OCH, -OCH, H H H H H H H CH3 1 4
v-2 -r iv4
H -och3 -OCH3H CH3 CH3 H H H H CH3 1 4 -N-Hbutyl
H och3 -OCH3H H H CH3 CH3 H H CH3 2 3
- N N-
v_y
-( O F
H OCHj H och3
och3 H CH3 CH3 H H H H C6H5 1 3 -NH-4-butyl och3 H H H H H H H C6H5 1 3 -NH2
Beispiel 18 A
Nach Arbeitsweisen, die derjenigen der Beispiele 1 bis 11 indem man die entsprechenden l-Halogenalkyl-2-benzothi-ähneln, kann man die Benzothiepine der Tabelle 11 erhalten, 35 epine einsetzt.
ri"!
Tabelle 11
Rj»" Ra (CH2 )nNRgRi.o
R,' R," R,'" Ri"" R2 R3 R4 Rs Re Rv R8 n -nr9r1,
H H propyl -OCH3 H H H H H H H 1
H H H -OCH, H H H H H H H 1
/ \
O,-
ci och3 -och3 H H H H H H H H H 1
O
CH-j
645 371 48
(Fortsetzung)
r,' r," r,'" ri"" r2 r3 r4 r5 r« r7 r8 n -nr9ri0
H OH H H HBrHHHHH4 "
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H OCH3 0ch3 H CH3 CH3 H H H H H 5 C
H OCH3 OCHj H H H CH3 CH3 H H H 5
H OCH, OCH3 H H H
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H OC3H7 OC3H7 H * H * H H H H 5 *r2+r,=
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H H H H 2
OCH;
H OH OH H C3H7 H H H H H H 2 -NH I.
1 ( chz ) 2 —/O/—och3
H OCH3 OCH3 CF3 H H H H H H H 1
H -OCH3 -OCH3 H HHHHHHH2
H -OCH3 -OCH3 H HHHHHHH2
w {y
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H -OCH3 -OCH3 H CH3 -CH3H H H H H 2
\-J N /
(Fortsetzung) 49 645 371
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 Rfi R7 Rs n -NR9R10
, 0
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H OC2H5 H H H H H H H H H 1 -N n-c"ch3
H OCHj OCHj OCHj H H H H H H H 1
-OCH3 -OH H H H H H H H H H 1
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oh
O
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H -OCHj Br H HHHHHHH1
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H -OCHj Cl Cl H H H H H H H 1
O®
H -OCHj -CFj H HHHHHHH2
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H O
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H OCH, H H CHj H H H H H H 3
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H OCH, H OCHj CHj H CH3 H H H H 3
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H OCHj OCHj OCHj H H H CHj H H H 4
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H H H OCH, H H H H H H 4 ~N
Q-fë)
ch3
645 371 50
(Fortsetzung)
R,' R," r,"' R,"" R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n -NR9RI0
H OCH, OCH, H H H -CH,-CH,H H H 2
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 H 2
\ /
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2 -Q
och;
0ch3
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H H 2 - ^ j och;
H o OH H H H CH3 CH3 H 2 _
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H -OCH3 -OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2 -
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ch3
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H H 2 -N Nr-^^)
ch3
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2 -t/ \-N A™
U
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2 -N^v^^s-Û^3
^JQX-OCH:
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 H _
2 -u-^y^-och och
51
645 371
(Fortsetzung)
Ri' R," R"' R,'
R2 R3 R4 R5 R(, R7 Rß n —NR9Rh
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H OCHj OCH3 H CHj CH3 H H H H H 2 - N N—
H och3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H CH3 2
H -och3 och3 H H H H H H H CH3 2
H -och3 -och3 H H H H H H H CH3 2
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H och3 och3 H H H H H CHj CH3 CH3 2
H OCHj OCHj H CH3 CH3 H H H H CH3 2
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H CH3 2
H OCH3 OCH3 H H H H H CH3 CH3 CH3 2
CH3O
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CH3O
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H OCH3 OCHj H H H CH3 CH3 H H CH3 3
H OCHj OCH3 H H H H H H H CH3 4
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645371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" H OCH3 OCHj H
52
r2 r3 r4 r5 rg r7 rs CH3 CHj H H H H CH3
n -NR9R10 2 -N
H OCHj OCHj H H H CHj CHj H H CH
H och3 och3 H H H H H CH3 CH3 CH3
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H och3 och3 H H H CH3 CH3 H H
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H och3 och3 H H H CH3 CHj H H
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H och3 och3 H CH3 CH3 H H H H
H OCH3 OCHj H H H CHj CHj H H
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53
645 371
(Fortsetzung)
r,' r," r
1
r2 r3 r4 r5 r6 r7 rs n -nr9r
10
H OCHj OCHj H H H H H CH3 CH3
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0
H och3 och3 H CH, CH, H H H H
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och3 och3 H CH3 CH3 H H H H -(0)-F 2 £
H och3 och3 H H H C3H7 H CH3 CHj
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H och3 och3 H CH3 CH, H H H H CH,
H H H -och3 C2H5 C2H5 H H H H H
H och3 och3 H C3H7 C3H7 H H H H H
H OC2H5 H H CHj CH3 H H H H CHj
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H OCHj OCHj H H H H H H H H
H OCHj OCHj H ciHHHHHH
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0h_ \ 'oh
-n
645 371 54
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n -NR9R10
H OCH3 CF3 H H H H H H H CH3 3 -N
CH,
H O' ^O H
H H H H H H 1
H OCH3 OCH3 H CH3 H H H H H H 1
- N
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A
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H H H H H CH3 2
H -OCH3 H H -OCH3 H H H H H H 2
H -OCH3 OCH3 H -Br H H CH3 CH3 H H 2
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0
H OC2H5 H H -Cl H CH3 H H H H 2 -N N-C"CH3
n /
H -OCH3 OCH3 OCH3 H CH3
H H H 2 -N
H -OCH3 H H CH3 Cl H H H H H 3
H OCH, H H Cl H H H H H H 3
OH
■0§*'
H OCH, Cl H H H H H H H CH,
• O®
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2
55
645371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 "R5 R6 R7 R8 n -NR9R1(
h h och3 h ch3 h ch3 h h h ch3 5 -jg ^ (QN
OH
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h -ch3 h h och3 h h h h h ch3 5
h h h och3 h h h h h ch3 3
h -och3 h h h h h h h h h 3 ^
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h och, och, h ch, ch, h h h h h 4
- O
Beispiel 18B alkyl-2-benzothiepinen anstelle der 1 -Halogenalkyl-2-benz-
Nach den Arbeitsweisen entsprechend den Beispielen 1-10 30 oxepine erhält man 2-Benzothiepine der Tabelle 12 aus ent-und 12 unter Einsatz von anderen entsprechenden 1-Halogen- sprechenden verzweigtkettigen Aminen.
r3 r4
Tabelle 12
Rl,m,
Ra verzweigt.Kette-NR9R10
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 Rs R6 R7 Rs verzweigte
Kette
-NR9R
10
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i i ch3ch3
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och3 och3 h h hhhhhhh
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c2h5 c2h5 n ...!j h oc2h5 h h hhhhhhh c2h5 , k i / \
-c-ch2-c-ch2ch2- ~n n'
ch ch3 ch3 c2h5
645371
(Fortsetzung)
56
R,' R," Ri'" R,"" R2 R3 R4 R5 Re Rt RS
h oh och, h hhhhhhh h och, Br h h h ch, h h h h verzweigte Kette
-NR9RI(
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Cl c2h5 c2h5
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ch3 c2h5
h och3 h h ch3 h h h h h h -c -ch2-c h-ch2- -
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OH
o h och3 h och3 ch3 h ch3 h ch3
h h h -c-ch2ch2ch2ch2— N
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h och3 och3 och3 h h h ch3 h h h ch3
i /
-ch-ch2c-ch2-ch 2- -N i i \
ch3 ch3
OCHa h h h och3 h h h h h h ch3
-ch2-c-ch2ch2-ch,
57
(Fortsetzung)
Ri' Ri" R|'" R"" R2 R3 R4 R5 Rg R7 R8 verzweigte. -NR9Ri0
Kette
645 371
CH,
0
( i3 iï
H OH H H H Br H H H H H -ÇH-CH-CH2CH2- N/ V-n NH
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CH, CH,
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H CH3 -CH-CH2-CH-CH2-f/ F
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H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H CH3 -CH2CH-CHCH2- - Y
OH
H OCH3 OCH3 H H H
Ûc2h5 ^ ^
H H CH3 -CH2-CH-CH2 -Nn
H OC3H7OC3H7H H H H H H H fh(v) -CH2-CH2-C-CH2-_ v
C2H5 v—OH Beispiel 19 40
Durch Anwendung der Arbeitsweisen der Beispiele 13 bis entsprechenden Benzoxepine durch geeignete ( 1,3,4,5-Tetra-18 erhält man die Benzothiepine der Tabelle 13, wenn man die hydro-2-benzothiepine-l-yl)-alkoxyalkylhalogenide ersetzt.
Tabelle 13
Rs (CH2)m~(OCH2CH2) q"NR21R22
£ ol
««■4
R,' R," R,'" Ri"" R2 R3 R4 R5 Rò R7 Ri s m q
-nr21r22
H H propyl -OCH3 H H H H H H H 1 1
-NH(CH2);..—(oy~z\
H H • H -OCH3 H HH H H H H 1 2
och3 och3 H H H HH H H H H 1 3
cl cl
CH-
w «
H OC2H5 H H H HH H H H H 2 1
, k 0
/ \ il -N N-C-CH3
H OCH3 OCHj OCH3 H HH H H H H 2 2
•N >-<0
-och3-OH H H H HH H H H H 2 3
CH
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O
(Fortsetzung)
Ri' Ri" Ri"' R]"" R2 R3 R4 R5 Rô R7 Rs m q —NR21R22
H -OCH3 Br H H H H H H H H 3 1 -N / OH
<Q>
H -OCH3 Cl Cl H HH H H H H 3 2
- n y
H -OCH3 -CF3 H H HH H H H H 3 3 ~ ~Cl
H -OCH3 H H CH3HH H H H H 2 1
H OCH, OCH3 OCH3 H H OCH3 CH3 H H H 2 3
0
H 0^ "^0 H H HH H H H . H 1 1 -N' \
-ch2- / \
-m n m
NwNA°
CH-
r~\
H OCHj H och3 CH3 H CH3 H H H H 3 2 -KT®
i
H H H och3 H H H ( ) H H H 1 3
(Fortsetzung)
R.' Ri"
H OH
R,'" R,"" R2 R3 R4 H H H Br H
R5 Rs R7 r8 m H H H H 1
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H H H 2
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H H H 3
H OCH, OCH, H
H H H H H 3
H OC3H7 OC3H7 H * H* H H H H 1
H H OCH3 OCH3 H H H H H H 1
H OH OH H C3H7 H H H H H H 1
H -OCH3 -OCH3 H H H H H H H CH, 1
-nr21r22
O
och-,
och-
nh (ch- )2 -(o)" c 1
O-®
.Br
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ch,
CH3
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oh
O
. OCH3
-NH (CH2 )z—{O ) OCH3
-N(CH3)2
61
645 371
(Fortsetzung)
Ri' Ri" R,'" R, "" Ri R, R4
H -OCHj -OCHj H H H H
H
H
H H
-OCHj -OCHj H
CHj CHj H
OCHj
-OCHj H
H
OCHj OCHj H OCHj OCHj H
CHj CHj H H H H
Rs Rb R7 R« m q — NR21R22
H H H CHj 1 3 _
H H H CHj 1 4 -N-Hbutyl
H CHj CHj H H CHj 2
H H H C6H5 1 H H H C6H5 1
3 -NH-t-butyl 3 -NH2
Beispiele 20 bis 26
Isochromane und Isothiochromane
Beispiel 20
4-(4-Chlorphenyl)-l-[(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-di-methyl-lH-2-benzopyran-l-yl)-methyl]-l,2,3,6-tetrahydropy-ridin, Monohydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,52 g 6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-l-brommethylisochroman, 1,35 g 4-(4-Chlorphenyl)-l, 2,3,6-tetrahydropyridin und 2 ml Triäthylamin in 5 ml DMF wird 23 Stunden lang auf 50° C erwärmt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Kaliumcarbo-natlösung verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und man verwendet 5% Methanol/0,5% Ammoniumhydroxid/Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält in 21 %iger Ausbeute 4-(4-Chlor-phenyl)-l-[3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-lH-2-benzopyran-1 -yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin.
Das Salz wird mit Chlorwasserstoff in Äther hergestellt und aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert, Fp. 250-252°.
Analyse berechnet für C25H30NO3Cl.HCl:
C 64,65; H 6,73; N 3,01; CI 15,27 gefunden C 63,16; H 6,78; N 2,98; Cl 14,87;
Beispiel 21A
1 -Methyl-1 -[3-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-1 H-2-benzo-pyran-l-yl)-propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid
Eine Lösung aus 0,6 g (0,002 Mol) l-Methyl-l-(3-chlor-propyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-lH-2-benzopyran, 0,4 g (0,002 Mol) p-Fluorpiperazin und 0,5 g Triäthylamin in 10 ml Äthylenglycol wird 20 Stunden lang unter Stickstoff auf 80 °C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Wasser gegossen und das Ganze mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung in Methylenchlorid wird mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von 5%Methanol/Meth-ylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert, und man erhält 500 mg l-Methyl-l-[3-(3,4-dihydro-6,7-dimeth-oxy-1 H-2-benzopyran-1 -yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piper-
azin als weisses Öl. Dieses Öl setzt man mit ätherischem Chlorwasserstoff um und kristallisiert das Salz aus Methanol/Äther 25 um. Man erhält 300 mg l-Methyl-l-[3-(3,4-dihydro-6,7-di-methoxy-1 H-2-benzopyran-1 -yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid. Fp. 240-242 °C.
Beispiel 21B
30 1 -[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1 -yl)-äthyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid Ein Gemisch aus 1,50 g (0,0053 m) 2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-l-yl)äthylchlorid, 2,48 g (0,011 m) 3-Trifluormethylphenylpirazin und 30 ml Äthylenglycol wird 35 24 Stunden lang bei 55° gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird konzentriert und chromatographiert. Das Salz (Titelverbindung) erhält man durch weitere Umsetzung mit ätherischem Chlorwasserstoff. Die ■»0 Ausbeute beträgt 0,83 g, Fp. 162-163,5 °C.
Analyse berechnet für C26H23N2F303.2HC1 C 56,62; H 6,39; N 5,08; Cl 12,86;
gefunden C 56,52; H 6,52; N 5,02; Cl 11,25.
« Beispiel 21C
2-[2-[(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1 -yl)-äthyl]]-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Ein Gemisch aus 2,0 g [2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethyl-isochroman-l-yl)-äthyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl]-50 amin, 500 mg Paraformaldehyd, 25 ml Toluol und 10 ml Ni-trobenzol wird 4 Stunden lang auf 100° erwärmt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase konzentriert man und chromatographiert sie, und man erhält die Titelverbindung, Diese wan-55 delt man in ihr Hydrochlorid um und kristallisiert dieses aus Äthylacetat um. Man erhält 800 mg der Titelverbindung als Hydrochlorid, Fp. 100-105°.
Analyse berechnet für C26H35N05. HCl. 1 >/2H20 C 61,82; H 7,38; N 2,77; Cl 7,03;
60 gefunden C 61,26; H 7,30; N 2,90; Cl 7,03.
Nach der Arbeitsweise der Beispiele 20,21A und 21B werden die folgenden Isochromane aus den entsprechenden (6,7-Dimethoxyisochroman-l-yl)-alkylhalogeniden und den entsprechenden Aminen hergestellt (Tabelle 14).
65
r2 r3
h3c0 X
(ch2)nnrsrx
Tabelle 14
HNR9R10 n R2 R3 Rs °C/h Bemerkung
H.^TWÔVCI 1 CH3 CH3 H 50/23 DMFLÖSunSsmittel 250-2523
o
Fp. ce)
»CHe>
2 CH3 CH3 H 55724
N~ij-<oVf 2 CH3 CH3 H 50715
hnw hO~@'
cf3
2 CH3 CH3 H 55718
2 CH3 CH3 H 80720
HN
hQ.-®-«- 2 CH3 CH3 H 80/20
cvu h\J-®
3 CH3 CH3 H 80720
Anal, (gef.)
C, 63.16; H 6.78; N, 2.98; Cl, 14.87
223° d (Zers.) C, 60.76; H, 7.77;
N, 9.51; Cl, 14.37
181-5° (dee) a C, 61.37; H, 7.02; N, 5.93
162-163.5d C, 56.52; H, 6.52; N, 5.02
198-200 (dee) b C, 61.22; H, 6.93;
N, 5.75; Cl, 15.24
233-235 (dec)d N, 62.28; H, 7.61;
N, 5.48; Cl, 12.15
243- 5 (dec)a C, 67.29; H, 7.73;
N, 6.10; Cl, 7.88
Name
4-(4-Chlorphenyl) -1- [(3,4-dihydro-4,4-dimethyl -6,7-dimethoxy -1H-2-benzopyran -1 -yl)-methyl]-1,2,3,6-te-trahydropyridin, Monohydrochlorid l[2-(3,4-Dihydro -4,4- dimethyl -6,7-dimethoxy -lH-2-benzopyran -1-yl)-äthyl]-4- (2-pyridyl) -piperazin, Dihydrochlorid l-[2-(3,4- Dihydro-6,7- dimethoxy-lH-2-benzopyran -l-yl)äthyl]-4-(4-fIuorphenyl) -piperazin, Hydrochlorid l-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-lH-2-benzöpyran -l-yl)äthyl] -4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin, Dihydrochlorid
4-[p-Chlorphenyl) -l-[2-(4,4-di-methyl) -6,7-dimethoxy -lH-2-benzo-pyran -l-yl)äthyl]piperazin, Monohydrochlorid,
4-(p-Methoxyphenyl) -1 -[2-(4,4-di-methyl) -6,7-dimethoxy -lH-2-benzo-pyran -1- yl)äthyl] -piperazin, Dihydrochlorid
4-(o-Tolyl) -1- [2-(4,4-dimethyl)-6,7-dimethoxy -1H-2- benzopyran-1- yl)-äthyljpiperazin, Monohydrochlorid
(Fortsetzung)
IINR.,Rh, n R, R3 Rs "Q'h Bemerkung Fp.fC)
HN 2 CH3 CH3 H 80720 167—170b
HtÇy~(0) 2 CH3 CH3 H 80o/20 188—190e
»oa 3 h h ch, 80720
ti «ö-®
CHa /-^ ^,
3 H H CH3 80720 197-199
H0-®-F 3 H H 80720 140-142f
HN^ —(O) 3 H H -®"F 80°/20 236-238°
HIW\°) 3 H H _/oV F 80720 KMR-
' •—' V-/ Spektrum ist konsistent mit zugeordneter Struktur
H>CN~@^ 3 H H "®"F 80720 153—155c
0
A
HN
I NH 3 h h ^-f 80720 218-220°
a. HCl-Salz b. HCl-Salz Hemihydrat c. HCl-Salz, Hydrat d. Dihydrochlorid e. Dihydrat f. Trihydrate, Hydrochlorid
Anal, (gef.)
Name
C, 68.72; H, 7.50; 4-Phenyl -1 - [2-(3,4-dihydro -4,4-di-N, 3.77; Cl, 8.44 methyl) -6,7- dimethoxy-lH-2-benzo-pyran -1- yl)äthyl] 1,2,3,6- tetrahydro-pyridin, Monohydrochlorid
C, 66.8; H, 8.26 4-Phenyl-1 - [2-(3,4- dihydro-4,4-di-N, 6.10 methyl -6,7- dimethoxy-1H-2- benzo-
pyran-1- yl)äthyl] piperazin
C, 69.63; H, 7.59; l-[l-[3- (3,4-dihydro-6,7- dimethoxy-N, 8.81 1-me thyl-lH-2-benzopyran-1-yl)-
propyl]-4-piperdinyl] -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on als Mono- 4-(2-Pyridyl) -1- [3-(3,4-dihydro-l-
MeOH-2HCl methyl -6,7- dimethoxy -1H-2- benzo
C, 58.31; H, 7.10; pyran-1- yl)propyl]piperidin N, 8.14; Cl, 13.75;
C, 60.27; H, 5.92; 4-(4-Fluorphenyl) -l-[3-(3,4-dihydro-H, 4.84; Cl, 6.15 1 -(4-fluorphenyl) -6,7- dimethoxy-lH-2-benzopyran-l- yl)propyl]-piperazin
C, 66.35; H, 7.34; 4-(2-Methylphenyl) -l-[3-(3,4-di-N, 5.97; F. 3.33 hydro -1- (4-fluorphenyl) -6,7-dimethoxy-lH-2-benzopyran -1-yl)propyl]piperazin
4-(Phenyl) -1- [3-(3,4-dihydro -1-(4-fluorphenyl)-6,7-dimethoxy -1H-2 benzopyran-1 -yl)propyl]-1,2,3,6-te-trahydropyridin
C, 66.04; H, 6.49; l-[3-(3,4-Dihydro -1- (4-fluorphenyl) H, 5.25; Cl, 6.67 6,7-dimethoxy -1H-2- benzopyran -1-yl )propyl -4- phenylpiperazin
C, 69.53; H, 6.31; l-[l-[3-(3,4-Dihydro- 6,7-dimethoxy-N, 7.45; F, 3.29 1-(4-fluorphenyl -1H-2- benzopyran-l-yl)propyl -4- piperidinyl] -1,3- di-hydro-2H- benzimidazol -2-on
645 371
64
Beispiel 22 wenn man entsprechenden (Isochroman-l-yl)alkylhalogenide
Nach Arbeitsweisen ähnlich denjenigen der Beispiele 20 und Amine einsetzt. (Tabelle 15)
bis 21C können die folgenden Verbindungen erhalten werden,
Ra v(CH2)nNR9Rl°
R Uli
Tabelle 15
r,' r," r,'" r,"" r2 r3 r4 r5 rs n -NR9R10
H H Propyl -OCH3 CH3 H H H H 1 ~NH ( CH2 )2~\0 V~C^
ci
H H H -OCH3 CH3 H H H H 1 ((D) Cl
OCH, -OCH3 H H CHj H H H H 1
ch.
CH;
H OH H H H H F H H 4
och3
0ch3
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H 5 - NH ( CH2 ) 2 C1
H OCHj OCH3
H \
Cl
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H 5
Br
H H H 5
O
ch.
H OC3H7 OC3H7 H C2H5 H H
H 5 ~ N
^ \—(Q) C2H5
65
645 371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R-, R, R4 Rs Rs n -NR9R10
H H OCH3 OCH3 C3H7 H
H OH OH H C3H7 H
H H 2
Osr"
OCHa
C3H7 H H 2 -NH(CH2)2—(oVoCH,
H OCH3 OCHj CF3 C3H7 H H H H
H -OCH3 -OCH3 H C3H7 H H H H
H -OCH3 OCH3 H C3H7 H H H H
H -OCHj -OCH3 H CH3 H H H H
H OC2H5 H H C2H5 H H H H 1
^ a
—N N-C-CH3
v_y
H OCH3 OCH3 OCH3 C2H5 H H H H 1 - N
O
-och3 -OH H H C2H5 H H H H 1 -N
H -OCH, Br H C2H5 H H H H 1
H -OCH3 Cl Cl C2H5 H H H H
' nC>-<0>
645 371 66
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 R# n -NR9R,0
0§rcl
^ X
HO" ^0 H. H H H H H 3 ~N ) -N^NH
H -OCH, -CF3 H CH3 H H H H 2
CHa.
H OCH, H H CH3 H H H H 3
H OCH3 H OCH3 CH3 H CH3 H H 3
-G-®
cha
-o®
H OCH3 OCHj OCH3 OCH3 H OCH3 H H 4 -{/ \
H H H OCH, H H H H 4
H OCH3 OCHj H CH3 H H H H 2
w
-Q—©
CHS
-fHo)-
H OCH3 OCH3 H CH3 H H H H 2 _N' j^—F
OCHa
H OCH3 OCH3 H CH3 H H H H 2
H OCH3 OCH3 H C2H5 H H H H 2
0CH3
-O
OCHa
/CHa\ )~\
H cr 0 H C2H5 H H H H 2 —(O)
67
(Fortsetzung)
645371
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 Rs n -NR9R
10
H -OCHj -OCHj H C3H7 H H H H 2
ch3
o-fe>
H OCHj OCHj H CHj H H H H 2
H OCH3 OCHj H H H H
H OCH3 OCHj H
H F H H 2
H OCHj OCH3 H CH3 CH3 H H H 2
ch3
-o-te
H OCHj OCHj H CH3 H CH3 H H 2 -
H OCH3 OCH3 H OCH3 H OCH3 H H 2
H 2
M-
H OCH3 OCHj H
H -OCH3 OCHj H
H -OCHj -OCHj H CH3 H
H -OCHj -OCHj H H H
H CH3 CH3 CH3 2
H H CH3 2
O •
■iTA-O
oh v
h
H CH3 2
CHj 3
n_ns
\_y r~\
-n • n \_/
H -OCH3 -OCH3 H C2H5 H C3H7 H CH3 2 ~N N—i >— F
645 371 68
(Fortsetzung)
r' p " t? j> "" t? ï? t? t?
j kj kj kj k2 k3 k4 k5
h OCH3 och3 h h h h h
Rg ch3
h och, och3 h h h h h ch,
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h och3 och3 h h h h h ch, 4
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h ochj och3 h h h h h ch3 2 _n h OCH3 ochj h h h h h ch3 2 -
h ochj OCH3 h h h h h ch3 2
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F 2 -UH
h och3 ochj h ch3 h h h
^ 2 -
69
645 371
(Fortsetzung)
R,' R," R,"' R|"" R2 R3 R4 R5 Rs «
h och, och, h ch3 h ch3 h
^>-p
-nrur
9^10
/ \ •N N
N /
H OCH3 OCHj H OCH3 H OCH3 H
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ÔCHs OCHa h och3 och3 h ch3 ch3 h h h och3 och3 h h h ch3 ch;
^3>.
3 ^n3
h och, och3 h ch, h h h h och3 och3 h c,h5 c2hs h h
-Q*
h och, och, h h h
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O
CH;
•0
/ \ 'W
NH
CHc osc„,
.och:
0CH3
h och3 och3 h ch3 ch3 h h ch3 3
OS
645371 70
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 R8 n
-NR9R,o h h h -och3 c2h5 qhj h h h 3
h och3 och3 h c3h7 c3h7
h h 3
n >—cl
ch3
ch3
h oc2h5 h h ch3 c2h5 h h ch3 2
/ \
-n n \ /
oh h h h c2h5 c3h7 h h h 3
n oh
O
h och3 och3 h och3 h h h h 2 - n h och3 o.ch3 h Cl h h h h 1
h och3 cf3 h h h h h ch3 3
/ch, H (T ^0 H
O
h h h h 1
OCH3
h och, och3 h chj h h h h 1
h och3 h h h h h h ch3 2 —
h -och3 h h h h h och3 h 2
nh (CH2 )z—(O )—
cl h -och3 och3 h h h och3 ch3 h 2
O
CH3
ch3
71 645 371
(Fortsetzung)
Ri' Ri" Ri'" Ri"" R: Rj R-) R5 Rx n -NR9RI0
a
H OC2H5 H H H OCH3 CH3 . Cl H 2 N-C"CH3
\ /
H -OCHj OCHj OCHj H CH3 Cl H H 2 -O-©
OH
H . OCH3 HHC1HHHH3
H -OCH3 H H CH3 Cl H H H 3 -O'
H OCH3 Cl H CH3 CF3 H H CH3 2
H OCH3 OCH3 H CHj H H H H 2
"O®
Oß«
H H OCH3 H CH3 H CH3 H CH3 5
H -CH3 H H OCH3 H OCH3 H CH3 5
H H H OCH, H H H
H -OCH3 HHHHBrHH3
-o-®
"0'H©N
^oy ch> 3
oo h • n_n
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H 4
■o^°>
Beispiel 23
Nach Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 22 Tabelle 16, indem man die entsprechenden (Isochroman-1-ähnlich sind, erhält man die folgenden Verbindungen gemäss yl)-alkylhalogenide und Amine einsetzt.
65
Ri' Rs R3
Ri"" ra verzweigt.Kette "CH2NR9R10
Tabelle 16
R.' R.
>■1
R,"" R2 R, Rd Rs R*
verzweigt. Kette
—nr9r10
H H H OCH3 CH3 CHj H H H
CH3 ch3
i i
-c—C-CH2-
i i ch3 ch3
/-\
V/N~^
och3 och3 h h h h ch3 ch, h
C-CH2-CH2-CH2- /~\
C2Hs^' C2HS
-N
A 11
H OC2H5 H H CH3 H H H H
C2HS
I r~\
c-ch2-c-ch2ch2- n
/\
CH3 CHa C2H5
\_/
c2h5
i h oh och3 h ch3 h h h h -ch2-c-ch2-
c2h5
-N ^ N—f N
N—1
h och3 Br h ch3 h ch3 h h ch3
-c-ch2-ch2-
i ch3
(Fortsetzung)
K,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 R5 Rs
H OCH, Cl Cl C,H3 H H H
H OCH, CF, H CH, CH3 H H H
^CHs
H h oH
H H H
H OCH, H H H H
O
H H
H OCH3 H OCH3 CH, CH3 H H H
H OCH3 OCH3 OCH3 H H CH3 CH3 H
H H H OCH3 H H CH3 H H
verzweigt. -NR^Rio
Kette ch3 ch3
-c-ch2-c-ch2- >-(5) 1 i ^ z-7
ch3 ch3 ch3
c2hs ch3
c c-cho— -nh(ch2)2-<0>—Cl h h
ç2h5 ç2h5 -c-ch2-ch-ch2-
i c2H5
Cl ch3
^ ch;
f*3 ?Hs /s/s '0H
-C -CH2-C-CH2- -n io
CH
3
ch3
-c -ch2ch2ch2ch2- /oVf ch, ^—/
OCHa f1*3 _ / \ )—\
-ch-ch2-c -ch2-ch2- -n n—/o) ch3 ch3 n / —
ch3
i
-ch2-c-ch2ch2-
i ch3
(Fortsetzung)
r,' r," r,'" r,"" r2 r3 r,
Rs R8 verzweigt.
Kette
-nr9r|o h oc3h7 oc3h7 h h h ch3 h ch3
-ch2-ch2-c-ch2-c2h5
CHs
-.oT
h oh h h c2h5 h h h h - ch-ch" ch2ch„- -
i 8
cahs
0
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O
h h h ch3
h och3 och3 h h h ch,
îHs -/~WoW
•ch-ch2-ch-ch2-w ch3 çh3 .
-ch2ch -chcha o?
Cl oh h och3 och3 h çh3 h h c2h5
h ch3 • - i
~ch2-ch-ch2~ \ /
Beispiel 24
Unter Anwendung der Arbeitsweisen, die in Präparation 8 und den Beispielen 13 bis 18 beschrieben sind, erhält man die Verbindungen gemäss Tabelle 17, indem man entweder die anderen, entsprechenden Isochroman- 1-yl-alkohole, Iso-chroman-l-yl-alkoxyalkylchloride oder Isochroman-l-yl-alkoxyalkyl-benzolsulfonate einsetzt.
75
645371
Tabelle 17
Rq (CHa )m- ( OCH2CH2 )q-: NR*iR2a rjini.
Ri' R|" Ri'" R|"" R2 R3 R4 R5 Rs m q -NR21R22
H H propyl -OCH3 H
H H H H 1 1 -NH(CH2)2-/0 VCÎ
^C1
H H H -OCH3 H H H H H 1
2 -n n
\_y ci
OCH3 OCH3 HHHHHHH1 3
H OC2H5 HHHHHHH2 1
ch;
0
r-\ Il
-n n-c-CH3 N /
H OCH, OCH3 OCH3 H H H H H 2
2 -vH°>
-OCH, -OH HHHHHHH2 3
-ex oh
H -OCH3 BrHHHHHH3 1-14
OH
H -OCH3 Cl Cl H H H H H 3 2 ,[/ ^ ^Q^)- F
■n
H -och3 -CF3 H H H H H H 3 3
.cl
O
645 371 76
(Fortsetzung)
Ri' R," R,'" R,"" R2 R., R4 Rs Rs m q -NR:,Rj2
.CH;
H 0'
0 H H H H H H 1
H -OCH3 H H CH3 H H H H 2
1 n y— i! nh
/—V N
1 ^ O
n-
H OCH3 H OCH3 CH3 H CH3 H H 3
CH,
2 -fWo\
H OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 H OCH3 H H 2
w k
H H H OCH, H H H
H 1 3 -N N-(o)
w y=L/
0ch3
H OH H H H H F HH 1
1 ^'■'*-"3
OCH; OCHs
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H 2 2 ~WH ( CH2 j2 ~(oV
C 1
^c i
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H 3
/ \
v_y
N-(5>
3r
H OCH3 OCH3 H
H H H 3 1
H OC3H7 OC3H7 H H H
H H 1
O
CH,
ch3
1 —^q^)-ca h5
H H OCH3 OCHj H
H <\^J H H
1 1 -n
OH
O
77
(Fortsetzung)
r,' r," R,'" r,"" r: r3 r4 r5 rs m
H OH OH H
H
H C3H7 H H 1
645 371
q —nr?ir22
och3
1 ™(ch,)3^och:
H
-OCH, -OCH, H H H CH3 H CH3 1
3 -N(CH3) 2
H
H
-OCH3 -OCH3 H C2H5 H H H CH3 1
-OCH3 -OCH3 H
O
H H H CH3 1
4
4 -N-Hbutyl
H
OCH3 -OCH 3 H
H H
CH, 2
3 -N
\ /
N-(Ô>-
H OCH3 OCH3 H CH3 H H H H OCH3 OCH3 H H H CH3 H
C6H5 1 C6H5 1
3 -NH-t-butyl 3 -NH2
Beispiel 25
4-(4-Chlorphenyl)-1 -[2-(3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6,7-di-methoxy-1 H-2-benzo thiopyran-1 -yl)-methyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin, Monohydrochlorid
Ein Gemisch aus 4-(4-Chlorphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropy-ridin und (3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6,7-dimethoxy-lH-2-benzothiopyran-l-yl)methylchlorid erwärmt man in Toluol. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Sodalösung verteilt. Das oben genannte Produkt wird aus der organischen Phase durch Chromatographie und
Kristallisation isoliert und in sein Monohydrochlorid umgewandelt.
35 Beispiel 26
Nach den Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 22 und 25 ähnlich sind, erhält man die in Tabelle 18 zu-sammengefassten Verbindungen, indem man die entsprechenden Amine einsetzt und die genannten Isochroman-1-yl-alk-40 ylhalogenide durch die entsprechenden Isothiochromane-1-yl-alkylhalogenide ersetzt.
re (ch2)nnr9r10
rj'iii
Tabelle 18
ri' r.'
R,"' R,"" R2 R3 R4 R5 R8 n -nr9r10
H H propyl -OCH3 CH3 H H H H 1 -nh ( ch2 ) 2 c1
cl
H
H H
-OCH3 CH3 H
H H
H
1
1
Cl
645371
(Fortsetzung)
78
Ri' Ri" Ri'" R,"" R2 Rj R4 rs Rs n -NR,R10
OCH3 -OCH3 H H CH3 H H H H 1
H OH H H H H F H H 4
■"Osi:
ch3
ch3 och3
0ch3
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H
5 cl
H OCH3 OCH3 H H H CH3 CH3 H 5
ch3
H OCH3 OCH3 H
H H H 5
H OC3H7 OC3H7 H C2H5 H H H H OCH3 OCH3 C3H7 H
H 5
H H 2 ~
-1/ \—(o)—c2h5
csr0"
OCH3
H OH OH H C3H7 H C3H7 H H 2 -NH(CH2)2—^D^-0CH3
H OCHj OCH3 CF3 C3H7 H H H H
H -OCH3 -OCH3 H C3H7 H H H H 2
H -OCHj OCH3 H C3H7 H H H H 2
/ v /n~\
~ V_yN~\2/
■00
r~\ W=N\
*"nv_vn_^
H -OCH, -OCHj H CH, H H H H 2 -[/ \ 1 -F
79
645371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 Rj R* n -NR,R,0
H OC,H5 H H C2H5 H H H H 1
0
^ Il
- n n-c-cha
H OCHj OCHj OCHj C2H5 H H H H 1
n HO
-OCHj -OH H H C2H5 H H H H 1
OH
H -OCH, Br H C2H5 H H H H 1
oh
H -OCH, Cl Cl C,H5 H H H H 1
-N
\N
H -OCHj -CFj H CHj H H H H 2
ch 2.
H 0
'0 H H H H H H 3
H OCHj H H CHj H H H H 3
■Qsr"
0
A
N NH
O
-G-ê
H OCH, H OCHj CHj H CHj H H 3
H OCHj OCHj OCHj OCHj H OCH3 H H 4
H H H OCH3 H H H
H 4
ch
-O®
\
645 371 80
(Fortsetzung)
r,' R," r,'" R,"" rï r., R< Rs R8 n -NR,R,.
H OCH, OCH, H CH, H H H H 2
/—\
H OCH3 OCHj H CHj H H H H 2 -nn" >— f
H OCH, OCH, H CHj H H H H 2
H OCHj OCHj H C2H, H H H H 2
H -OCHj -OCHj H C3H7 H H H H 2
H OCHj OCH3 H CHj H H H H
H OCHj OCHj H CH3 H CH3 H H 2
H OCH3 OCH3 H H H H H 2 -N^Y?ÌY~0CH3
ûch3
r~\ Va
-n n—(o)
och.
-n ìi —\0)
0ch3
/ch2v /~\ V-v
HO OH C2H5 H H H H 2 -1^ ^ (Q)
ch3
-k3—
ch.
2 -O-ë)
ch3
-.n—fe
0
H OCH3 OCH3 H " OCH3 H OCH3 H H 2 -[/ |h
och3
H OCH3 OCH3 H (Cn H F H H 2 - 0CH3
81
645371
(Fortsetzung)
Ri' R/' r j*" ri"" r2 r.i r4 r5 r« n -NR^.R,
H OCH3 och3 H CH3 CH3 H H H 2
/~\
-n n \ /'
H OCHj och3 H
©
H CH3 CHj CH3 2
H -och3 och3 H
H -och3 -och3 H CH3 H
H -och3 -och3 H H H
H H CH, 2
H CH, 2
H CH, 3
O
A/i w V
oh w
/—\ N-N
n~// v;— oh
/~\
•n n \ /
H -och3 -och3 H C2H5 H C3Hv H CH3 2
H och3 och3 H CH3 H CH3 H
f 2
/—\ n n
N /
■n n y_/
0>-f
H OCH3 OCH3 H och3 H och3 H
f 2
H och3 och3 H H H H
<g>
H OCH, och3 H H H Cl H
w yu och3 och3
\ (
H OCH, OCH3 H CH3 CH3 H H
f 2
■u
H OCH, och3 H H H H H CH3 2
-n
,0CH3 och3
645371 82
Ri' R]" R,"' Ri"" R2 R3 R4 R5 R8 n -nrur)0
H OCHj OCHj H H H H H CHj 2
H OCHj OCHj H H H H H CHj 2
H OCHj OCHj H H H H H CHj 2
H OCHj OCHj H H H H H CHj 2
H OCHj OCHj H H H H H CHj 2
H OCHj OCH3 H H H H H CHj 3
H OCHj OCHj H H H H H CHj 4
H OCHj OCHj H H H CH3 CH3
<°y och3
ocha
H <K ^0 H H H H H
H 2
H OCH3 OCH3 H CH3 H H
H OCHj OCHj H H H H H CH3 2
\ !
ch3o
-0^>
ch3o
-o-ö
H OCHj OCHj H CH3 H H -Q-
83
(Fortsetzung)
Ri' Ri" Ri'" R"" R; R., R4 R} R8 n
H OCHj OCHj H C2H, QH, H H
2n5
H OCHj OCHj H H
h h -(q}*
H OCHj OCHj H H H C3H7 H
H OCHj OCHj H CHj CH3 H H CH3 3
H H H -OCH3 C2H5 C2H5 H H H 3
H OCH3 OCH3 H C3H7 C3H7 H H H 3
645 371
-nryr,
"0
H
/v^o^tîchs vJ^Xqch3
,och3
~©" -œu
/—\ •ex
1
ch3
ch3
O
H OC2H5 H H CH3 C2H5 H H CH3 2
-N N
v_y
{Ö>
OH H H H C2H5 C3H7 H H H 3 _ n os>
H OCH3 OCH3 H OCH3 H H H H 2
-n oh
H OCH3 OCHj H Cl H H H
H 1
H OCH3 CF3 H H H H H CHj 3
•n
OCH3
ch3
645371 84
(Fortsetzung)
r,' r," ri'" r,"" r2 r3 r4 r5 rs n -nr9r,0
.chp
H Cr ^0 H I I H H H H 1
0
o h och3 och3 h ch3 h h h h 1
H OCH3 H H H H H H CH3 2
0~K2/~C1
H -OCH, H H H H H OCH3 H 2 ^
,^y?vch3
H -OCH3 OCH3 H H H OCH3 CH3 H 2 ^ I OJ
ch3
H OC2H5 H H H OCH3 CH3 Cl H 2
0
-u n-c-ch3 v_y
H -OCH3 OCH3 OCH3 H CH3 Cl H H 2
j oh
H -OCH3 H H CH3 Cl H H H 3
x'
H OCH3 H H Cl H H H H ■ 3 Ot"
H OCH3 Cl H CH, CF3 H H CH
2
H OCH3 OCH3 H CH, H H H H 2
OH
H H OCH3 H CH3 H CH3 H CH3 5 -Q_@
85
645371
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 Rj R4 R5 R„ n -NR,R,
H -CH3 H H OCHj H OCH3 H CH, 5
h <5)
H -OCH3 H H H H Br H H
H OCH3 OCH3 H CH3 CH3 H H H
H H H OCH3 H H H ((J ) CH, 3 -î/ ^ ^
~H VV" ^
/~\
H N-N
- n Ì-Qy
Beispiel 27 ten Verbindungen, indem man von den entsprechenden Ami-
Nach Arbeitsweisen, die denjenigen der Beispiele 20 bis 23 25 nen ausgeht und die Isochroman-1 -yl-alkylhalogenide durch und 25 ähnlich sind, erhält man die in Tabelle 19 aufgeführ- entsprechende Isothiochroman-1-yl-alkylhalogenide ersetzt.
Tabelle 19
R,' R," R,'" R,""
H H H OCHj och3 OCHj H H
rl" ri"
r2 r3 r4 r5 rs CH3 CH3 H H H
H H CH3 CH3 H
H OC2H5 H H CH3 H H H H
H OH OCH3 H CHj H H H H
H OCHj Br H CH3 H CH3 H H
rl" r? r3
Ri"'1 Ra verzweigte Kette-NftsR
10
verzweigt. Kette
-nr9r10
CHs CH3
I I r~\
—c— c-ch2- \j ch3 ch3
-C-ch2-ch2-ch2 N
c2h^ nc2h5
h n
"N
n c2hs i a~\
-c-ch2-c-ch2ch2- "n ij
/\ i w ch3 ch3 c2h5
c2h5
/~a
-ch2— c-ch2- -n 'n—
C2H5
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R|"" R2 Rj R4 Rs Rr
H OCH, Cl Cl C2H5 C2H5 H H H
H OCH, CF, H CH3 CH3 H H H
.chs
H H OH
H H H
H OCH3 H H H
- O
H H
H OCH3 H OCH3 CH3 CH3 H H H
H OCH3 OCH3 OCH3 H
H
CH3 CH3 H
verzweigt. Kette
-nrqrin ch3 ch3
-c-ch2-c-ch2-
ch3 ch3 ch3
c2h5 ch3
—C C- CHo — -NH(CH2)2-h(o)—Cl
H H ~ H
Cl
Ç2hs ç2h, ^/-v^/cha
~c-ch2-ch-ch2- -n lo c2hs ch.
oh ch3 ç2h5
-c-ch2-c-ch2- -iPToT
ch3 ch3
-c- ch2 ch2 ch2 ch2- (oy f ch3
ch3 och3
-ch-ch2c-ch2-ch2- -n/^n—/o) ch3 [h3 x '
(Fortsetzung)
R,' R," R,'" R,"" R2 R3 R4
R5 Rs verzweigt. Kette
-NR,R|,
H H H OCH3 H H CH3 H H
H OH H H C,H5 H H H H
ch3 I
cha-c-chacha' ch3
ch3
i
-ch-ch-chach,
1 *■
cahs
0
u m
H OCH3 OCH3 H
H H H CH,
H OCH3 OCH3 H
H H CH,
çh3 ÇH3
■ch-ch2-ch-ch2-n /
Cl ch3 ch3 _ ^
-choch — chcha- *0h
H OCH3 OCH3 H Me H H H CH3 •
-cha-ch-ch
N.
Br'
ch3
H OC3H7 OC3H7 H H H Me H F-® -ch2-ch2-c-ch2-
c2h5
■oP
v—' oh
89
645 371
Beispiel 28
1 -[2-(( 1 -Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 H-2-benzo-thipyran-1 -yl) methoxy}-äthyl]piperidin
Ein Gemisch aus 2-[[l-Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1 H-2-benzo thiopyran-1 -yl]methoxy]-äthanol-4-nitroben-zolsulfonat und Piperidin wird bei Zimmertemperatur in THF gerührt. Das Gemisch wird dann zwischen Methylenchlorid und wässriger Sodalösung verteilt. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie isoliert und umkristallisiert.
Die Verbindungen der Tabelle 20 können nach den Arbeitsweisen der Beispiele 13 bis 18,19, und 24 erhalten wer-5 den, wenn man von den entsprechenden (3,4-dihydro-lH-2-benzothiopyran-l-yl)-alkoxyalkanolen oder deren Benzolsul-fonaten oder den entsprechenden Chloriden ausgeht und die entsprechenden Amine einsetzt.
Tabelle 20
R2R3
Rl". 1 V JU ri"'
Ri'" Rq (CH2)m-(0CH2CH2)q-NR21R22
R,' R," Ri'" R,"" R2 R3 R4 R5 RS m q -NR21R:
•22
H H propyl -OCH3 H H H H H 1 1 -NH(CH2)2
cl
Cl
H H H -OCHj H H H H H 1 2 -N
\ /
0>-<o)-c
OCH3 OCHj HHHHHHH 13
O
ch5
ch3
H OC2H5 HHHHHHH21
/~\ !l n t^-c-cha n /
H OCH
3 OCH3 OCH3 H H H H H 2 2 -M
O
on
-OCH3 -OH H H H H H H H 2 3 ~N X,
H -OCH3 BrHHHHHH31
(Ol
O«
è
H -OCH3 Cl Cl H H H H H 32 / \ /~\
-m. wo vf
645 371 90
(Fortsetzung)
R)' R," R,'" R,"" R2 R3 R4 Rj R„ m q -NR;1R;
h -ochj -cf3 HHHHHH33N
ci
O
,ch:
h q'
0 h. h h h h h 1 1 —n h och3 och3 och3 och3 h och3 h h h h h och3 h h h u
h -och, h h ch3 h h h h 2 1
h och3 h och3 ch3 h ch3 h h 3 2
-N H \ O
\ / n—
CH;
2 3 —h \t — (o h 1 3 -n n—(5)
och:
h oh hhhhfhh11
O
OCH
OCH
h och3 och3 h ch3 ch3 h h h 2 2 -NH(CHa}2—<0
H OCH3 OCH3 H H H
CH3 CH3 H 3 3 _f/ V
\ i h och3 och3 h h h h 3 1
O
ch.
CH3
91
(Fortsetzung)
H OQHy OC3H7 H H H
H H OCHj och3 H H
O h h
645 371
R,' R," R,'" R,"" R: R, R4 R5 Rs m q -NR2IR22
H H 1 1
-r> —<Ô>- c2 hç
1 1 - n
OH
H OH OH H H H C3H7 H H 1 1 -NH.(CH2)z
OCH;
H
H
H
H
-OCHj -OCHj H H H CH3 H CH3 1 3 -N(CH3)j
-och3 -OCHj H C2H5 H -OCHj -och3 H och3 -och3 H
O
O
H
H H CH, 1 4 -
H
H
H
H
CH,
CH,
/ \
Vv
-N-H butyl
/ \
-N N-\ /
<ô>
H OCHj och3 H CH3 H H H C6H5 1 3 -NH-t-butyl H och3 och3 H H H CH3 H QH5 1 3 -NH2
Beispiel 29
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird 45 eine Charge aus 10 000 Tabletten hergestellt, deren jede 25 mg 1 -[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1 -yl)-äthyl]-4-(2-methyl)-piperazin enthält:
l-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-l-ylV äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin 250 g . so
Dicalciumphosphat 1000 g
Methylcellulose, U.S.P. (15 cP) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g 55
Der Wirkstoff und das Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit einer 7,5%igen Lösung der Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 passiert und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen werden durch ein Sieb Nr. 12 abgesiebt, gründlich mit dem Talk, der Stärke 60 und dem Magnesiumstearat vermischt und dann zu den Tabletten verpresst.
Diese Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck mit einer Dosis von zwei Tabletten täglich gut geeignet.
65
Beispiel 30
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird eine Charge von 10 000 Tabletten hergestellt, von denen jede
50 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin) enthält:
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl]-(6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin) 500 g
Dicalciumphosphat 1000 g
Methylcellulose, U.S.P. (15 cP) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke 200 g
Magnesiumstearat 10 g
Der Wirkstoff und das Dicalciumphosphat werden gut vermischt, mit einer wässrigen, 7,5%igen Lösung der Methylcellulose granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 passiert und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Körnchen treibt man durch ein Sieb Nr. 12, mischt das Pulver gründlich mit dem Talk, der Stärke und dem Magnesiumstearat und komprimiert zu den Tabletten.
Diese Tabletten sind zur Behandlung von CNS-Störungen gut geeignet, insbesondere von Psychose, und zwar mit einer Dosis von einer Tablette nach jeweils acht Stunden.
Beispiel 31
Aus den folgenden Verbindungen und Bestandteilen wird eine sterile Zubereitung hergestellt, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist und pro ml 25 mg l-[2-(6,7-Dimethoxy-
645 371
4,4-dimethylisochroman-1 -yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-pi-perazin-Hydrochlorid enthält:
1 -[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-1 -yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazinhydrochlorid 25 g
Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Maiskeimöl auf 1000 ml
Zur Behandlung von Bluthochdruck wird 1 ml dieser sterilen Formulierung zweimal täglich injiziert.
Beispiel 32
Aus den folgenden Bestandteilen wird eine sterile Formulierung hergestellt, die zur intramuskulären Injektion geeignet ist und pro ml 60 mg N-[(7,8-Dimethoxy -2- benzoxepin-1-yl)- methyl] -(6,7- dimethoxy -1,2,3,4- tetrahydroisochi olin)-hydrochlorid enthält:
N-[(7,8- Dimethoxy-2-benzoxepin -1-yl) -methyl]-(6,7-di-methoxy -1,2,3-4- tetrahydroisochinolin) -hydrochlorid 60 g Benzylbenzoat 200 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben 0,5 g
Maiskeimöl auf 1000 ml
Ein ml dieser sterilen Formulierung wird zur Behandlung von Psychosen mit Intervallen von acht Stunden eingespritzt.
Beispiel 33
Aus den folgenden Bestandteilen stellt man 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung her, von denen jede 30 mg l-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochro-man-l-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin enthält: l-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-l-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin 30 g
Lactose, U.S.P. 50 g
Stärke, U.S.P 15 g
Talk, U.S.P. 3,5 g
Calciumstearat 1,5g
Der mikronisierte Wirkstoff wird mit dem Gemisch aus Stärke und Lactose vermischt, wonach man den Talk und das Calciumstearat zugibt. Das so erhaltene endgültige Gemisch wird dann auf übliche Weise eingekapselt.
Zur Behandlung von Bluthochdruck wird eine Kapsel pro 12 Stunden gegeben.
Beispiel 34
Aus den folgenden Bestandteilen werden 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln zur oralen Verabreichung hergestellt, von denen jede 60 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin) enthält:
92
N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin) 60 g
Lactose, U.S.P. 50 g
" Stärke, U.S.P.u 15 g
5 Talk, U.S.P. 3,5 g
Calciumstearat 1,5 g
Der mikronisierte Wirkstoff wird in das Stärke/Lactose-gemisch eingearbeitet, worauf man den Talk und das Calciumstearat zugibt. Das endgültige erhaltene Gemisch wird io dann auf übliche Weise verkapselt. Zur Behandlung von CNS-Störungen, insbesondere Psychosen, wird eine Kapsel pro acht Stunden gegeben.
Beispiel 35
i5 Eine wässrige Formulierung zur oralen Anwendung,die pro 5 ml (1 Teelöffel) 50 mg l-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimeth-ylisochroman- l-yl)-äthyl]-4-(2-methylphenyl)-piperazin enthält, stellt man aus den folgenden Bestandteilen her:
l-[2-(6,7-Dimethoxy-4,4-dimethylisochroman-l-yl)äthyl]-20 4-(2-methylphenyl)-piperazin-hydrochlorid 55 g
Methylparaben, U.S.P. 0,75 g
Propylparaben, U.S.P. 0,25 g
Saccharin, Natriumsalz 1,25 g
Natriumcyclamat 0,25 g
25 Glycerin 300 ml
Traganthpulver 1,0 g
Orangenölaroma 1,0 g
Orangenfarbstoff F.D. und C. 0,75 g
Entionisiertes Wasser, q.s. auf 1000 ml
30 Eine Dosis von einem Teelöffel täglich dient zur Behandlung von Bluthochdruck.
Beispiel 36
Aus den folgenden Bestandteilen, bereitet man eine wäss-35 rige Formulierung zur oralen Anwendung, die in jedem Teelöffel (5 ml) 75 mg N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl]-(6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin) enthält und zur Behandlung psychotischer Störungen geeignet ist.
40 N-[(7,8-Dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)-methyl] -(6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin)-hydrochlorid 85 g Methylparaben, U.S.P. 0,75 g
Propylparaben, U.S.P. 0,25 g
Saccharin, Natriumsalz 1,25 g
45 Natriumcyclamat 0,25 g
Glycerin 300 mi
Traganthpulver 1,0 g
Orangenölaroma 1,0 g
Orangenfarbstoff F.D. und C. 0,75 g
50 Entionisiertes Wasser, q.s. auf 1000 ml c

Claims (9)

  1. 645 371
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verbindungen der Formel
    Ri
    (Ri )a b
    (I)
    Re A
    worin bedeuten:
    R] = Crbis C3-Alkyl, Cr bis C3-Alkoxy, Cr oder C2-Trihaiogenalkyl, Hydroxy, Halogen, Cr oder C2-Trihalo-genalkoxy oder o-Methylendioxy, wobei mehrere Reste R] gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste Ri für Hydroxy, Alkoxy oder o-Methylendioxy steht,
    a eine Zahl von 1 bis 3,
    bNull oder 1,
    Rz bis R7 Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl, Hydroxy, Cr bis C3-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C5- oder C6-Cycloalkyl, oder R2 und R3, R4 und R5 oder R6 und R7 zusammen mit dem C-Atom, woran sie gebunden sind, C3- bis C6-Cycloalkyl,
    oder R2 und R4 oder R4 und R6 zusammen mit den C-Ato-men, woran sie gebunden sind, C4- bis C7-Cycloalkyl, wobei R2 bis R7 gleich oder verschieden sind, mindestens zwei der Reste R2 bis R7 Wasserstoff sind und nicht mehr als ein Ring an einem der Kohlenstoffatome stehen kann,
    Cr bis C3-Alkyl, Wasserstoff oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch höchstens drei Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten Cp bis C3-Alkyl, Halogen, Cr bis C3-Alkoxy und/oder Cr oder C2-Trihalogenalkyl sind, W Sauerstoff oder Schwefel und A einen der folgenden Reste:
    (a) -(CH2)nNR9Rio, worin n für eine Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Massgabe, dass n 1 oder 2 ist, wenn b für Null steht und R2 bis R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
    (b) -(CH2) m-(OCH2CH2)q-NR2i R22, worin m und q jeweils 1 bis 3 bedeuten und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cr bis C4-Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen heterocy-clischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen, Morpholin oder NR9R10 stehen,
    RnR-15 (c) -C-C-CH2NR9R,o
    R13R15R17 I I I
    (d) -C-C-C-CH2NR9R,o I I I
    Rl4RI6R.8 R13R15R17R]
    ^•13^15^-17^-19
    14l^-l6K.|8K.20
    worin NR9R10 eines der folgenden heterocyclischen Amine ist:
    645 371
    o>-
    und -NHCH2CH2Ar worin
    R] i für Cr bis C4-Alkly, 2-Furyl, Ar oder C]- bis C3-Alkoxy steht,
    Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furyl, Tetrazyl, Oxazolyl, Chinoxalinyl oder Chinazolinyl, wobei jeder dieser Reste gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten tragen kann, welche C,- bis CrAlkyl, Cr bis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder/und C|- bis C3-HaIogenaIkyl sind,
    R12 Alkyl oder Crbis C3-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenmethyl,
    R)3 bis R20 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei diese Reste gleich oder verschieden sind,
    c Null bis 2,
    Ar gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiertes Phenyl, wobei die Substituenten Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Ato-men, Hydroxy, Halogen oder Trihalogenalkyl bzw. Trihalo-5 genalkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen sind, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin W für Sauerstoff und b für Null steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin W für Saueric stoff und b für 1 steht.
  4. 4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1,2 oder 3, worin A für -(CH2)nNR9Rio steht.
  5. 5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1,2 oder 3, worin A für-(CH2)m (OCH2CH2)9NR21R22 steht.
    i5 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 bis R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl oder R2 und R4 oder R4 und R6 zusammen mit dem C-Atom, woran sie gebunden sind, für C4- bis C7-Cycloalkyl stehen.
    '20 7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass NR9R10 für einen der folgenden Reste steht:
    r
    V
    -N
    "\ N-Ar
    /~A
    -N
    \_y
    N-Z
    (Rl2)^
    -NHCH2CH2-Ar
  6. 8. Verbindungen nach einem der Ansprüche l bis 7, worin (Ri)a für Dialkoxy mit l bis 3 C-Atomen steht.
  7. 9. Verbindung nach Anspruch l, ausgewählt aus folgenden Verbindung:
    4-(4-ChIorphenyl)-I-[3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-di-methyl-1 H-2-benzopyran-1 -yl) methyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    l-(4-Chlorphenyl)-4-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1 H-2-benzopyran-1 -yl)äthyl]piperazin,
    [l-[2-(3,4-Dihydro-6,7- dimethoxy-4,4-dimethyl -IH-2-benzopyran-2-yläthyl] -4-(4-methoxyphenyl)-piperazin,
    l-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4 dimethyl-lH-2-ben-zopyran-1 -yl)äthyl]-4-(2-methylphenyl)piperazin,
    1 -[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-1 H-2-ben-zopyran-l-yl)äthyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-phenylpyridin,
    l-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-lH-2-ben-zopyran-1 -yl)äthyl]-4-(2-pyridyl)-piperazin,
    l-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-lH-2-ben-zopyran-1 -yl)äthyl]-4-(4-fluorphenyl)-piperazin,
    4-(4-ChIorphenyl)-l-[2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-5o dimethyl-lH-2-benzopyran-l-yl)äthyl]-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin,
    l-[2-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-dimethyl-lH-2-ben-zopyran-l-yl)äthyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)piperazin, 4-Piperidinyl-l-t2-(3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-4,4-di-55 methyl-1 H-2-benzopyran-1 -yl)äthyl]-2H-benzimidazol-2-on, [3-(3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-1 -methyl-1 H-2-benzopy-ran-1 -yl)propyl]-4-(4-fluorphenyl)piperazine,
    l-[2-[(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)methoxy]äthyl]-4-[3-(trifluormethyl)-phenyl]-4-pipe-6o ridinol,
    1 -(2-Methoxyphenyl)-4-[2-[( 1,3,4,5-tetrahydro-7,8-di-methoxy-2-benzoxepin-l-yl)methoxy]äthyl]piperazin,
    l-(2-Pyridyl)-4-[2-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yI)methoxy]äthyl]piperazin, 65 l-(4-Fluorphenyl)-4-[2-[(l ,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimeth-oxy-2-benzoxepin-1 -yl)-methoxy]äthyl]-piperazin,
    l-(2-Methoxyphenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimeth-oxy-2-benzoxepin-1 -yl)methyl]piperazin,
    645371
    io l-(4-Fluorphenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l-yl)methyl]piperazin,
    l-(4-Phenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-ben-zoxepin-1 -yl)methyl]piperazin,
    l,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-[(l,3,4,5-tetrahy-dro-7,8- dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl)-methyl]isochinolin, l-(4-Methoxyphenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimeth-oxy-2-benzoxepin-l-yl)methyl]piperazin,
    1 [(1,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1-yl)methyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-piperidinol,
    l-(2-Methylphenyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimeth-oxy-2-benzoxepin-l-yl)methyl]piperazin.
    l-(2-Pyridinyl)-4-[(l,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-1 -yl)methyl]piperazin,
    l-[2-(l,3,4,5-Tetrahydro-7,8-dimethoxy-2-benzoxepin-l- 15 yl-ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin, und deren Hydro-chloride.
  8. 10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung der Formel clischen Ring mit 4 bis 6 Ringatomen, Morpholin oder NR9R|o stehen,
    R13R15
    I I
    s (c) -C-C-CH2NR9R10 R14R.6
    R-13 R15R17
    (d) -C-C -C-CH2NR9R,o
    I ! I R|4 RI6R,8
    R13R15R-I7R19 I I I 1
    (e) -C-C-C-C-CH2NR9R,o
    I I I I Ri4RI6R18R20
    worin NR9 Rio eines der folgenden heterocyclischen Amine 20 ist:
    (Rj
    25
    (I)
    30
    35
    worin bedeuten:
    Ri = Crbis C3-Alkyl, Cr bis C3 Alkoxy, Cr oder C2-Tri-halogenalkyl, Hydroxy, Halogen, Croder C2-Trihalogenalk- 40 oxy oder o-Methylendioxy, wobei mehrere Reste R, gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste R[ für Hydroxy, Alkoxy oder o-Methylendioxy steht,
    a eine Zahl von 1 bis 3,
    b Null oder 1, •
    R2 bis R7 Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl, Hydroxy, Cr bis C3-Alkoxy, Phenyl, Halogen, C5- oder C6-Cycloalkyl, oder R2 und R3, R4 und R5 oder R6 und R7 zusammen mit dem C-Atom, woran sie gebunden sind, C3- bis C6-Cycloalkyl, oder R2 und R4 oder R4 und R6 zusammen mit den C-Atomen, woran sie gebunden sind, C4- bis C7-Cycloalkyl, wobei R2 bis R7 gleich oder verschieden sind, mindestens zwei der Reste R2 bis R7 Wasserstoff sind und nicht mehr als ein Ring an einem der Kohlenstoffatome stehen kann.
    45
    50
    55
    Rg Cr bis C3-Alkyl, Wasserstoff oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch höchstens drei Substituenten substituiert ist, wobei diese Substituenten Cr bis C3-Alkyl, Halogen, Cr bis C3-Alkoxy oder/und Cr oder C2-Trihalogenalkyl sind, W Sauerstoff oder Schwefel und A einen der folgenden Reste:
    (a) -(CH2) „NR9Rio, worin n für eine Zahl von 1 bis 5 steht, mit der Massgabe, dass n 1 oder 2 ist, wenn b für Null steht und R2 bis R5 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
    (b) -CH2)m-(OCH2CH2)q-NR 2i R22, worin m und q jeweils 1 bis 3 bedeuten und R21 und R22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C,-bis C4-Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom, woran sie gebunden sind, einen heterocy-
    60
    65
    /~\
    I
    w
    N
    N-Z
    -N
    v_y
    ü
    N-C-R11
    A~\
    -N N-Ar v__/
  9. H. V-Ar
    645 371
    -N
    (Rl2 )|
    mende Mittel, blutdrucksenkende Mittel und zur Behandlung von Bronchialasthma geeignet sein.
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