DE2643753A1

DE2643753A1 - Neue 1h-pyrazolo eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu pyridine

Info

Publication number: DE2643753A1
Application number: DE19762643753
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Haarmann; Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl; Josef Dipl Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1976-09-29
Filing date: 1976-09-29
Publication date: 1978-04-06
Also published as: GB1552730A; LU78179A1; NZ185292A; NL7710573A; FI61899C; FI772655A; AT359064B; FR2366290A1; NO773327L; DK143183C; IE45700L; NO147913B; IL52997A0; DK428477A; ZA775784B; JPS5344588A; BE859152A; US4260621A; SE7710873L; ES462700A1

Description

Case 5/677
Dr.Pl./Kp.

DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS

Neue lH-Pyrazolo/3,^-bypyridine

In der DT-OS 2 232 038 werden bereits 3-Amino-lH-pyrazolo/3,lJ-b_7· pyridine beschrieben, welche wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbstoffen, insbesondere von Azofarbstoffen, darstellen.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen IH-Pyrazolo^3,lJ-b/pyridine der allgemeinen Formel

in der ~~"

R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Allyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Phenyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin©-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1,1-Di-

6Q98K/00B7

oxido-thiomorpholinogruppe, die 1,2,5,6-Tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3,6-Äthylenhexamethyleniminogruppe,

Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Benzylgruppe und R_ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen- ι stoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche > Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer antiphlo- ; gistischen insbesondere antithrombotische Wirkungen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen 1H-Pyrazolo/J3,^-b/pyridine der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, und diese sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Für die bei der Definition des Restes R₁ erwähnten Bedeutungen kommt somit die der Methylamino-, Xthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isoamylamino-, Hexylamino-, Benzyl- ₍ amino-, Dimethylamine-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylarnino-, Diisobutylamino-, Dipentylamino-, N-Methyl-äthylamino-, N-Methyl-propylamino-, N-Methylhexylamino-, N-Äthyl-propylamino-, N-Äthyl-butylamino-, N-Äthyl-pentylamino-, N-Propyl-butylamino-, N-Butyl-pentylamino-, Diallylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Äthyl-cyclohexylamino-, N-Propyl-cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, N-Pentyl-cyclohexylamino-, N-Methyl-benzylamino-^ N-Äthyl-benzylamino-, N-Isopropyl-benzylamino-, N-Isobutyl-benzylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Dimethyl- j piperidino-, Hydroxypiperidino-, Hydroxymethylpiperidino-, Phenyl- j piperidino-, Benzylpiperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, ; Methylmorpholino-, Dimethylmorpholino-, Thiomorpholino-, Methyl- J thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, Methyl-1-oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Piperazino-, N-Methyl-pi- j perazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Benzyl-piperazino-, 1,2,5,6- J

8098U/0057

Tetrahydropiperidino-, !,a^^-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3»6-Äthylen-hexamethyleniminogruppe, für R„ die des Wasserstoff atoms, der Methyl- oder Benzylgruppe und für R, die des Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Xthoxy- oder Isopropoxygruppe in Betracht. j

Besonders bevorzugte Verbindungen sind jedoch diejenigen, in denen R die Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 3-Methyl-piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder Thiomorpholino-

gruppe, ;

R- ein Wasserstoffatom und · ;

R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten.

Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen:

Umsetzung eines Pyridine der allgemeinen Formel ·

in der

R, wie eingangs definiert ist,

R₁ ¹ eine durch eine Acylgruppe in 4-Stellung geschützte Piperazinogruppe bedeutet und die für R^ eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt
und

X eine nukleophile austauschbare Gruppe darstellt, mit einem Hydrazin der allgemeinen Formel

--— H
NH₉- N „ ,(III)

in der

Rp wie eingangs definiert ist.

⁷ 809814/0057 ^:

Als sogenannte "leaving"-Gruppe kommt für X beispielsweise die Bedeutung des Chlor- oder Bromatoms oder eines Aryloxyrestes wie die der Phenoxygruppe in Betracht.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Wasser, Äthylenglykol, Propylenglykol, 2-Äthoxyäthanol oder in einem Überschuß eines verwendeten Hydrazins der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Pyridin oder in einem Überschuß des verwendeten Hydrazins, bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 70 und'l80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 100 und 150⁰C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünscht enf alls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen j

Formel II sind neu und lassen sich nach an sich bekannten Ver- ,

fahren aus den entsprechenden 2,6-Dihalogen-pyridinen durch Um- j

setzung mit einem entsprechenden Amin der Formel H-R₁· bei er- j höhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, herstellen.

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer antiphlogistischen insbesondere antithrombotische Wirkungen.

Beispielsweise wurden die Substanzen

A = 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo^3>ⁱ*-b_/pyridin,

B = 3-Amino-^-pheny1-6-thiomorpholine-lH-pyrazolo/3,4-b/pyridin,

~" 1098U/0067

C = J-Amino-il-phenyl-e-piperidino-lH-pyrazolo/l.il-bJpyridin,

D = 3-Amino-6-(3-methylpiperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7 pyridin,

E = 3-Amino-6-i examethylenimino-ll-phenyl-lH-pyrazolo/B, ^-b

F = S-Anano-ö-diäthylainino-ll-phenyl-lH-pyrazolo/S^-Wpyridin,

G = 3-Amino-4-(4^l-methoxy-phenyl)-6-piperidino-lH-pyrazolo/3,¹t-b7-pyridin

und J

H = 3-Amino-4-(4^l-fluor-phenyl)-6-hexamethylenimino-lH-pyrazolo- i

/3,M-b_7pyridin j

im Vergleich zu i

I = 3,6-Diamino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,¹*-b/pyridin ;

auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:

1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):

Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Veränderung der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.).

Al

Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plattchenreichem Plasma gegeben.

Die Substanzen wurden vor Aggregationsauslösung 10 Minuten lang bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Die Substanzen wurden mit etwas Salzsäure oder Dimethylformamid gelöst und mit aqua dest. auf die gewünschte Endkonzentration verdünnt.

Es wurde die ED₅₀, das heißt die Dosis bestimmt, die eine 50Jige Hemmung der Aggregation gegenüber Kontrolle bewirkte:

Substanz	ED₅₀ Mol/l
A	1
B	0,04
C	0,4
D	0,3
E	0,04
P	0,3
G	I₁
H	0,3
I	100

2. Akute Toxizität;

Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt:

80981 4/(5057

Substanz akute Toxizität

A >25O mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)

B >25O mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)

C >25O mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)

D >25O mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)

E ^250 mg/kg (1 von 10 Tieren gestorben)

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich somit insbesondere zur Prophylaxe arterieller Thromboembolien und arterieller Verschlußkrankheiten und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositoryen, Ampullen und Lösungen, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei am Erwachsenen zweckmäßigerweise 50 200 mg, vorzugsweise jedoch 120-170 mg, 3 bis 4 mal täglich.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:

8Q98U/0057

At

Vorbemerkung:

Bei den Schmelzpunktangaben handelt es sich um unkorrigierte S chme1zp unkt e.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsverbindungen: Beispiel A 2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril ,

84 g (1 Mol) Cyanacetamid und 192 g (1 Mol) Benzoylessigsäureäthylester werden in 200 ml absolutem Äthanol unter Erwärmen gelöst. In die erhaltene Lösung läßt man dann unter weiterem Erwärmen eine Lösung von 56 g (1 Mol) Kaliumhydroxid in 200 ml absolutem Äthanol im Verlaufe von etwa 2 Stunden langsam zutropfen. Das erhaltene Gemisch wird schließlich etwa 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei sich das Kaliumsalz des 2,6-Dihydroxy-4-phenylnicotinonitrils allmählich abscheidet. Es wird nach dem Erkalten abgesaugt und in 2 - 3 1 heißem Wasser gelöst. Durch Ansäuern mittels konzentrierter Salzsäure wird dann das 2,6-Dihydroxy-4-phenylnicotinonitril als elfenbeinfarbener kristalliner Niederschlag ausgefällt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, mit Wasser und wenig Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 89 g (42 % der Theorie); F.: ca. 28O°C (Zers.)

Beispiel B 2»6-Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril

42,4 g (0,2 Mol) 2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 300 ml Phosphoroxychlorid in einem Glas-Druckgefäß unter Schütteln 6 Stunden lang auf etwa l8o°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das

Reaktionsgemisch portionsweise unter Rühren in einem Gemisch von Eis und Wasser (ca. 3 1) aufgenommen. Der abgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 47,4 g (95 % der Theorie). Das erhaltene Reaktionsprodukt wird in Chloroform gelöst (Abfiltrieren eines geringen Rückstands) und über eine kurze Kieselgelsäule mittels Chloroform als Laufmittel gereinigt. Nach Vereinigung und Eindampfen der Chloroformfraktionen wird das 2,6-Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril in Form fast farbloser Kristalle erhalten.
Ausbeute: 37,5 g (75 % der Theorie); F.: 167-169°C.

In analoger Weise wurde auch hergestellt:

2₁6-Dibrom-4-phenyl-nicotinonitril

durch Umsetzen von 2,6-Dihydroxy-4-phenyl-nicotinonitril mit Phosphoroxybromid bzw. mit Phosphortribromid und Triäthylamin, jedoch jeweils ohne Druck.

F.: 186-188°C (Essigester).

Beispiel C 2-Chlor-6-morpholino-^-phenyl-nicotinonitril

Eine Suspension von 24,9 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlor-4-phenyl-nicotinonitril in 400 ml Äthanol wird langsam mit 17*4 g (0,2 Mol) Morpholin versetzt und anschließend etwa 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Schon während des Kochens, vor allem jedoch beim Erkalten des Reaktionsgemisches (evtl. Kühlen mit Eiswasser) scheidet sich das Reaktionsprodukt als farbloser kristalliner Niederschlag ab. Es wird abgesaugt, sehr gründlich mit Wasser ' gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 25,8 g (86 % der Theorie); F.: 198-2OO°C.

8Q98U/0067

- ie--

Analog Beispiel C wurden auch die folgenden Ausgangssubstanzen hergestellt:

6-Äthylamino-2-chlor-¹l-phenyl-nicotinonitril, F.: 215-218°C.

2-Chlor-6-isopropylamino-¹}-phenyl-nicotinonitril, F.: 147 - ⁰

2-Chlor-6-isoamy land.no-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 167 - 169⁰C.

2-Chlor-6-dimethylamino-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 168 - 170⁰C.

2-Chlor-6-diäthylamino-¹J-phenyl-nicotinonitril, F.: 100 - 106°C (Isomerengemisch).

2-Chlor-6-dibutylamino-ίJ-phenyl-nicotinonitril, F.: 111 - 113°C.

6-Benzylamino-2-chlor-'l-phenyl-nicotinonitril, F.: 167 - 169⁰C.

2-Chlor-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 161 - 163⁰C.

2-Chlor-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-nicotinonitril,

F.: 176 - 178°C. i

2-Chlor-6-diallylamino-¹l-phenyl-nicotinonitril, F.: 86 - 88⁰C.

2-ChloΓ-4-phenyl-6-pyΓrolidino-nicotinonitΓil_> !

F.: 180 - 182⁰C. i

809814/0067

2-Chlor-4-phenyl-6-piperidino-nicotinonitril_> F. : 173 - 176°C.

2-Chlor-4-phenyl-6-(l,2,5>6-tetrahydropyridino)-nicotinonitril, F.: 174 - 176°C.

2-Chlor-6-(2-methy!piperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 103 - 106°C.

2-Chlor-6-(3-methy !.piperidino )-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 108 - 110⁰C.

2-Chlor-6-(4-methylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 130 - 132°C.

2-Chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 120 - 123°C.

6-(4-Benzylpiperidino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 141 - 143°C.

2-Chlor-4-phenyl-6-(4-phenylpiperidino)-nicotinonitril, F.: 183 - 185°C.

2-Chlor-6-(3-hydroxymethylpiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 150 - 153°C.

2-Chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 183 - 185°C.

2-ChloΓ-6-hexamethylenimino-4-phenyl-nicotinonitΓil, F.: 136 - 138°C.

2-Chlor-6-(2-methylmorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril_J F.: 173 - 176^OC.

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2-Chlor-6- (2,6-dimethy lmorpholino) -4-pheny 1-nicotinonitril, F.: 165 - 178⁰C (Isomerengemisch).

P.: I65 - 167°C.

2-Chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 144 - 117^OC.

2-Chlor-6-(l-oxido-thiomorpholino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 222 - 224°C.

2-Chlor-6-^-methyl-l-oxido-thiomorpholine)-4-pheny1-nicotinonitril,
F.: 215 - 2l6°C.

2-Chlor-6-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril, F.: 240 - 242⁰C.

2-Chlor-6-(N-formylpiperazino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 180 - 182°C.

2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 180 - 182°C.

2-Chlor-6-(N-benzylpiperaaino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 165 - 167°C.

2-Chlor-6-(N-phenylpiperazino)-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 232 - 234^OC.

2-Chlor-4-pheny1-6-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-nicotinonitril, F.: 159 - 161°C. j

2-Chlor-6-indolino-4-pheny1-nicotinonitril, F.: 213 - 215⁰C.

SQ93U/0057

6-(3>6-Äthylen-hexamethyleniinino)-2-chlor-i|-phenyl-nicotinonitril, F.: 136 - 138°C.

InO-4-phenyl-nicotinonitril,

F.: 198 - 200⁰C.

2-Chlor-6-dipropylamino-M-phenyl-nicotinonitril_^ F.: 120 - 122°C.

2-Chlor-6-diisobutylamino-¹l-phenyl-nicotinonitril, F. : 100 - 102°C.

2-Chlor-^-(p-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril, F. : 189 - 190⁰C,

2-Chlor-4-(p-methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, ; F.: 215 - 217°C. !

2-Chlor-4-(p-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, ι

F. : 225 -' 227°C

2-Chlor-M-(o-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril, F.: 188 - 190⁰C. '

2-ChIOr-M-(p-chlorphenylj-o-morpholino-nicotinonitril, F.: 250 - 252⁰C.

2-Chlor-M-(ra-chlorphenyl)-6-inorpholino-nicotinonitril, F.: 189 - ⁰

^-Chlor-ö-hexamethyleniminö-il-Cp-tolylJ-nicotinonitril, F.: 161 - 163°C.

2-Chlor-6-(p-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril, F.: 160 - 162°C.

8Q98U/0057

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte: Beispiel 1

- ^-phenyl- lH-pyrazolo/3_s*l-li/pyridin

15,0 g (0,05 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-¹»-phenyl-nicotinonitril (F.: 198-20O⁰C) werden mit 20 ml Hydrazinhydrat (80iig) in 100 ml , Äthylenglykol 3 Stunden lang auf 130⁰C erhitzt. Die erhaltene Lö- j sung wird in etwa 1 1 Wasser eingegossen, wobei sich das Re- j aktionsprodukt als fast farbloser Niederschlag abscheidet. Es , wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und sofort einmal aus etwa ' 700 ml Ο,ΐη-Salzsäure mittels konzentriertem Ammoniak umgefällt. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen beträgt die Ausbeute 13,7 g (93 % der Theorie). Das so erhaltene 3-Amino-6-morpholino-¹l-phenyl-lH-pyrazolo£3,¹*-b7pyridin ist praktisch rein, es schmilzt bei

178-18O⁰C.	180 -	182⁰C (	aus	Äthanol)	23,	71
F. :	^C16^H17V	(295	,3)		23,	80
Ber.	65,07	H	5,80 N
Gef.	65,20		6,10
, : C
• > ·

Das Hydrochlorid des S-Amino-o-morpholino-ll-phenyl-lH-pyrazolo-/,3,M-b7pyridins wird durch Lösen in etwa 2n-Salzsäure unter Erwärmen und anschließendes Auskristallisieren erhalten. F.: 263 - 265⁰C.

Beispiel 2 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3₁4-b_/pyridin

3,¹* g (0,01 Mol) 2-Brom-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 198-20O⁰C) werden mit 5 ml Hydrazinhydrat (80jig) in 20 ml Äthylenglykol 3 Stunden lang auf etwa 130°C erhitzt. Nach Aufarbeitung und Reinigung analog Beispiel 1 schmilzt das Reaktionsprodukt bei 180 - 182°C.
Ausbeute: 2,3 g (78 % der Theorie).

809814/0067

Beispiel 3 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3₁4-b_7pyridin

3,6 g (0,01 Mol) o-Morpholino^-phenoxy^-phenyl-nicotinonitril (F.: 15O-153°C; erhalten aus 2-Chlor-6-moΓpholino-4-phenyl-nicotinonitril und Natriumphenolat in Phenol durch 3-stündiges Erhitzen auf 14O°C) wurden mit 5 ml Hydrazinhydrat (80*ig) in 25 ml Äthylenglykol 5 Stunden lang auf etwa 150°C erhitzt (Rückfluß). Die erhaltene Lösung wird in etwa 400 ml Wasser eingegossen, wobei sich das Reaktionsprodukt als fast farbloser Niederschlag abschei- j det. Nach einmaligem Umfallen aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels konzen- I triertem Ammoniak beträgt die Ausbeute 2,1 g (71 % der Theorie).

F.: 180 - 18	(aus	Methanol)	23,	71
C₁₆H₁₇N₅O	(295,3)		23,	40
Ber.: C	65,	H 5,80 N
Gef.:	65,	5,84
Beispiel 4
	,07
,10

3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl-lH-pyrazoloZ3»4-b_/pyridin

3,1 g (0,01 Mol) 2-ChloΓ-6-hexamethyleniInino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 136 - 138⁰C) werden mit'4 ml Hydrazinhydrat (80Zig) in 20 ml 2-Äthoxyäthanol etwa 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Nach einmaligem Umfallen aus Ο,ΐη-Salzsäure mittels konz. Ammoniak beträgt die Ausbeute 2,8 g (91 % der Theorie). Die so erhaltene Substanz schmilzt bei 200 - 202⁰C.
F.: 201 - 203°C (aus Äthanol oder Essigester) C₁₈H₂₁N₅ (307,4)

Ber.: C 70,33 H 6,89 N 22,78 Gef.: 70,10 6,90 22,80

8Q96U/0067

Beispiel 5 3-Amino-l-methyl-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3₁4-b_7pyridin

3,0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 1,4 g (0,03 Mol) Methylhydrazin und 4 ml Äthylenglykol 3 Stunden lang auf 170⁰C (Badtemperatur) unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird in 50 ml Wasser aufgenommen, wobei das Reaktionsprodukt zunächst als schmieriger Niederschlag ausfällt. Es wird mit Wasser digeriert und nach dem Erstarren abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,8 g (91 % der Theorie).

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das 3-Amino-l-methyl-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo/,3,4-b_/pyridin

bei 149 -	152°C.	65.	00	H 6,	19	N 22,	64
C₁₇H₁₉N₅O	(309	65.	00	6.	25	22,	72
Ber.:	C
Gef.:
Beispiel 6

3~Ainino-l-benzyl-6-morpholino-4-phenyl--lH-pyrazoloZ3.4-b_7pyridin

3*0 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6-morpholino-4-phenyl-nicotinonitril werden mit 3.7 g (0,03 Mol) Benzylhydrazin in 30 ml Äthylenglykol 5 Stunden lang auf etwa 130⁰C unter Rückfluß erhitzt. Beim Aufnehmen der erhaltenen Lösung in 100 ml Wasser fällt das Reaktionsprodukt als schmieriger Niederschlag aus. Es wird sofort einmal aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (57 % der Theorie),
F.: 147 - 150°C (aus Essigester)

C₂₃H₂₃N₅O	(385,	5)	.67	H	6,	01	N	18	,17
Ber.:	C	71	,60		6, I k - ■	28 «A-A I	Im-I-..*	17	,90
Gef. :		71

S3

Beispiel 7

6-Äthy !amino-3-aniino-^-phenyl-lH-pyrazoloZ3«ⁱ<-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Äthylamino-2-chlor-^-phenyl nicotinonitril (F.: 215 - 2l8°C) und Hydrazinhydrat. P.: 208 - 21D⁰C.

Beispiel 8

3-Amino-6-isopropylamino-^-phenyl-lH-pyrazolo/.3_J^-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-phenyl-nicotinonitril (F.: H»7-l49^oc) und Hydrazinhydrat F.: 126 - 128°C.

Beispiel 9 3-Amino-6-isoamylamino-4-phenyl-lH-pyrazoloZ3»ⁱ*-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-isoalnylamino-4-phenylnicotinonitril (F.: l67 - 169⁰C) ui F.: 130 - 132°C (Methanol-Wasser).

nicotinonitril (F.: 167 - 169⁰C) und Hydrazinhydrat.

Beispiel 3-Aπlino-6-dimethylamino-i|-phenyl-lH-pyrazoloZ3.ⁱ^-b/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dimethylamino-ⁱl-phenyl nicotinonitril (F.: I68 - 170⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 239 - 2iil°C.

8Q98U/0057

Beispiel 11 3-Amino-6-diäthylamino-^-phenyl-lH-pyrazolo/3»ⁱ<-b_7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-e-diäthylamino-Jl-phe- j nylnicotinonitril (F.: 100 - 106°C, Isomerengemisch) und Hydrazinhydrat .
F.: 175 - 177⁰C.

Beispiel 12 3-Amino-6-dibutylamino-4-phenyl-lH-pyrazoloZ3»¹t-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dibutylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: lll-113°c) und Hydrazinhydrat. F.: 131 - 133°C (Methanol)

Beispiel 13 3-Amino-6-benzylamino-*t-phenyl-lH-pyrazoloZ3»¹*-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-Benzylamino-2-chlor-4-phenylnicotinonitril (F.: 167 - l69°C) und Hydrazinhydrat; Sintern ab ca. 65°C.

Beispiel 14 ^!

— - i 3-Amino-6-(N-methyl-benzylamino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,¹f-b/-

pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-methyl-benzylamino)-M-phenyl-nicotinonitril (F.: 161-163⁰C) und Hydrazinhydrat.
F.: 208 - 210°C (Isopropanol).

8098U/0057

Beispiel 15

3-Amino-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-methyl-cyclohexylamino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 176-178°C) und Hydrazinhydrat. F.: 107 - 109°C.

Beispiel 16 3-Amino-6-diallylamino-4-phenyl-lH-pyrazoloZ.3_>4-b.7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-diallylamino-4-phenylnicotinonitril (F.: 86 - 88°C) und Hydrazinhydrat. F.: 150 - 151°C (Methanol).

Beispiel 17

3-Amino-4-pheny 1- 6-pyrr olidino- lH-pyrazoloZ.3,4-b_/py ridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6-pyrrolidinonicotinonitril (F.: 18O-182°C) und Hydrazinhydrat. F.: 252-255°C.

Beispiel 18 3-Amino-4-phenyl-6-piperidino-lH-pyrazoloZ'3,^t-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-l»-phenyl-6-pipeΓidinonicotinonitril (F.: 173-176°C) und Hydrazinhydrat. F.: 196-199°C.

8Q98U/0057

Beispiel 19

3-Amino-¹l-phenyl-6-(l,2_>5>6-tetrahydropyridino)-lH-pyrazolo-/3»ⁱ<-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-pheryl-6-(l,2,5,6-tetrahydropyridino)-nicotinonitril (F.: 174 - 176⁰C) und Hydrazinhydrat.
F.: 174 - 177°C.

Beispiel 20

3~ Amino-6-(2-methy !piperidino J-^-

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methy-piperidino)-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 103 - 106⁰C) und Hydrazinhydrat.
F.: 163 - 165°C.

Beispiel 21 ^!

1 ;

3-Amino-6-(3-methy!piperidino)-4-phenyl-lH-pyrazolo_3,fr-fr/pyridin j

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-methy.piperidino)- !

^-phenyl-nicotinonitril (F.: 108 - 110⁰C) und Hydrazinhydrat in j

Propylenglykol. ^:

F.: 182 - 185°C. i

Beispiel 22 3-Amino-6-(¹t-methylpiperidino)-ⁱt-phenyl-lH-pyrazolo„.3₁^-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(4-methylpiperidino)-
^-phenyl-nicotinonitril (F.: 130-132⁰C) und Hydrazinhydrat.
F.: 206 - 2O8°C.

807

Beispiel 23

3-Ami no-6-(2,6-dimethy lpiperidino )-ll-pheny l-lH-pyrazolo_3,i|-b7-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dimethylpiperidino )-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 12O-123°C) und Hydrazinhydrat, F.: 210 - 212°C.

Beispiel 24

3-Amino-6-(4-benzylpiperidino)-^-phenyl-lH-pyrazolo/3,M-fc/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(IJ-Benzylpiperidino)-2-chlor-Jj-phenyl-nicotinonitril (F.: I4l-lll3^oc) und Hydrazinhydrat. F.: 182 - 185°C (Essigester).

Beispiel 25

3-Amino-M-phenyl- 6- (^-pheny lpiperidino )-lH-pyrazolo/_3,*l-b./pyri din

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-l|-phenyl-6-('l-phenylpiperidino)-nicotinonitril (F.: l83rl85°C) und Hydrazinhydrat. F.: 225 - 228°C.

Beispiel 26

3-Amino-6-(3-hydroxymethy lpiperidino )-1-phenyl-lH-pyrazolo/_3,4-b/-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-hydroxymethyl- j

piperidino)-l*-phenyl-nicotinonitril (F.: 15O-153°C) und Hydrazin- !

hydrat. '

F.: 210 - 212°C. ^!

8Q98U/Q057

Beispiel 27

3-Amino-6-(3-hydroxypiperidinoj-^-

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(3-hydroxypiperidino)-Ί-phenyl-nicotinonitril (P.: 183-185⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 225 - 227°C.

Beispiel 28

3-Amino-6-(2-methy lmorpholino )-*J-phenyl-lH-pyrazoloZ3,4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methylmorpholino)-iJ-phenyl-nicotinonitril (F.: 173-176⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 176 - 179⁰C.

Beispiel 29

3-Amino-6- (2,6-dimethylmorpholino)-4-pheny1-lH-py razolo/3,4-bypyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dimethylmorpholino J-JJ-phenyl-nicotinonitril (F.: 165-178°C, Isomerengemisch) und Hydrazinhydrat.
F.: 235-238⁰C unter Zersetzung (Hydrochlorid).

Beispiel 30 3-Amino-^-phenyl-6-thiomorpholino-lH-pyrazoloZ3»fr-b/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-ⁱ<-phenyl-6-thiomorpholino-nicotinonitril (F.: 165-167°Ο und Hydrazinhydrat. F.: 169-171^OC,

F. des Hydrochlorids: 258-262°C (Zers.).

817

aa

Beispiel 31

3-Amino- 6- (2,6-dimethy lthiomorpholino) - iJ-pheny 1- lH-py razolo-Z3,4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2,6-dimethylthiomorpholino )-M-phenyl-nicotinonitril (P.: l44-lll7°C) vmd Hydrazinhydrat.
F.: 19O-192°C.

Beispiel 32

3-Amino-6-(l-oxido-thiomorpholino)-4-phenyl-lH-pyrazolo/_>3,l|-b/-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(l-oxido-thiomorpholino )-4-phenyl-nicotinonitril (P.: 222-22i°C) und Hydrazinhydrat, F.: 228 - 23O°C.

Beispiel 33

3-Amino-6-(2-methy1-1-oxido-thiomorpholino)-Ί-phenyI-lH-pyrazolo- 3 .4-b?pyridin ;

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(2-methy1-1-oxidothiomorpholino)-4-phenyl-nicotinonitril (P.: 215-2l6°C) und Hydrazinhydrat.
P.: 213-245°C.

8098U/00B7

ίο

Beispiel 34

3-Amino-6-(l,l-dioxido-thiomorpholino)-i|-phenyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(l,l-dioxido-thiomor- j pholino)-4-phenyl-nicotinonitril (P.: 240-242⁰C) und Hydrazinhydrat.
F.: 25O-252°C. i

Beispiel 35 3-Amino-4-phenyl-6-piperazino-lH-pyrazolo/3,4-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-formylpiperazino)- ^-phenyl-nicotinonitril (F.: 18O-182°C) und Hydrazinhydrat bei

F. des Dihydrochloride: 263-265⁰C (aus absoluter äthanolischer Salzsäure).

Beispiel 36 3-Amino-6-(N-methylpiperazino)-M-phenyl-lH-pyrazoloZ3₁4-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-methylpiperazino)-iJ-phenyl-nicotinonitril (F.: 18O-182°C) und Hydrazinhydrat. F.: 185-188°C.

8098U/TÖTT

of

Beispiel 37

3-Amino-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-lH-pyrazoloZ3₁4-b_7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-(N-benzylpiperazino)-4-phenyl-nicotlnonitril (F.: 165-167°C) und Hydrazinhydrat. F.: 186-188⁰C.

Beispiel 38

3-Amino-4-phenyl-6-(N-phenylpiperazino)-lH-pyrazolo/3,4-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-phenyl-6-(N-phenylpiperazino)-nicotinonitril (F.: 232-234°C) und Hydrazinhydrat, jedoch 5-stündiges Erhitzen auf 150°c.
F.: 224-227⁰C.

Beispiel 39

3-Amino-4-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-lH-pyrazolo- Lb» 4-b7pyridin |

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2rChlor-4-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolino-nicotinonitril (F.: 159-l6l°C) und Hydrazinhydrat .
F.: 163-167°C.

Beispiel 40 3-Amino-6-indolino-4-phenyl-lH-pyrazoloZ3»4-b_/pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-indolino-4-phenylnicotinonitril (F.: 213-215°C) und Hydrazinhydrat. F.: 243-246⁰C (Dioxan).

809814/0057

Beispiel 41

6- (3»6-Äthy len-hexamethy lenimino) - 3-amino-4-pheny 1- IH-pyrazolo-Z3,4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 6-(3»6-Äthylen-hexamethyleniniino)-2-chlor-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 136-138°C) und Hydrazinhydrat.
F.: ⁰

Beispiel 42

3-Amino-6-dipropy !amino-4-phenyl-lH-pyrazolo£3_s4-b_7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-dipropylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 120-122⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 177 - 179°C (Essigester).

Beispiel 43 3-Amino-6-diisobutylamino-4-phenyl-lH-pyrazolo^.3_J4-bj^fpyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-diisobutylamino-4-phenyl-nicotinonitril (F.: 100-102⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 132 - 134°C (Essigester).

Beispiel 44

3-Amino-4-(4'-methoxyphenyl)-6-piperidino-lH-pyrazolo/3»4-b_/-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-piperidino-nicotinonitril (F.: 189-19O°C) und Hydrazinhydrat. F.: 211-213⁰C.

809814/0057

Beispiel 45

3-Amino-4-(4^l-methoxyphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4'-methoxyphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 215-217°C) und Hydrazinhydrat. F. : 210 - 211°C.

Beispiel 46 3-Amino-4-(4^t-fluorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazoloZ3"»4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4^f-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 225-227°C) und Hydraisinhydrat. F.: 195 - 197°C.

Beispiel 47

3-Amino-4-(2^t-fluorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazoloZ3»4-]ayp.vridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(2'-fluorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 188-19O°C) und Hydrazinhydrat. F.: 171 - 172°C (Essigester).

Beispiel 48 3-Amino-4-(4^t-chlorpheayl)-6-morpholino-lH-pyrazoloZ3,4-bypyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(4^l-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (F.: 250-252⁰C) und Hydrazinhydrat. F.: 228 - 23O°C.

8Q98U/0057

Beispiel

3-Amino-4-(3^t-chlorphenyl)-6-morpholino-lH-pyrazoloZ3,4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-4-(3'-chlorphenyl)-6-morpholino-nicotinonitril (P.: 189-191°C) und Hydrazinhydrat. F.: 178 - 180⁰C (Essigester).

Beispiel 50

3-Amino-6-hexamethylenimino-4-(4^l-methyl-phenyl)-lH-pyrazolo-Z3,4-b7pyridin

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Chlor-6-hexamethyleniminoi|-(V-methyl-phenyl)-nicotinonitril (F.: l6l-l63°C) und Hydrazin hydrat.
F.: 210 - 212°C.

Beispiel 51

3-Amino-4-(4^l-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-lH-pyrazolo/3»¹*-b/~; pyridin !

Hergestellt analog Beispitl 1 aus 2-Chlor-lJ-(lJ^l-fluorphenyl)-6-hexamethylenimino-nicotinonitril (F.: 16O-162°C) und Hydrazinhydrat.
F.: 183 " 185°C.

8098U/0057

Beispiel I

Tabletten mit I50 mg 3-Amίno-6-morpholino-l^-phenyl-lH-pyrazolo-

Zusammensetzung·,:
1 Tablette enthält:

Wirksubstanz 150,0 mg

Milchzucker 218,0 mg

Kartoffelstärke 86,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 11,0 mg'

Magnesiumstearat 5,0 mg

- ' ■ 470,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 2055igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 2,0 mm granuliert, bei 45⁰C getrocknet und nochmals durch ein _; Sieb der Maschenweite 1,5 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und ■ zu Tabletten verpreßt: . ' Tablettengewicht: kJO mg

Stempel: 11 mm 0, rund, biplan,

einseitig Teilkerbe

Beispiel II

. j

Dragees mit 100 mg 3-Amino-6-morpholino-¹}-phenyl-lH-pyrazolo- J /3,M-b7pyridin ; , I

Zusammensetzung:

1 Drageekern enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Milchzucker 150,0 mg

809814/0057

Maisstärke	60,0 mg
Polyvinylpyrrolidon	7,0 mg
Magnesiumstearat	3,0 mg
	320,0 mg
Hers tellungs verfahren:

Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20j£igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 2,0 mm granuliert, bei 15°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm geschlagen.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 320 mg

Stempel: 10 mm 0, rund, bikonvex.

Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienen- ·" wachs poliert.

Drageegewicht: 450 mg

Beispiel III

Ampullen mit 100 mg 3-Amino~6-morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo- Lb j ^-b./pyridin-hydrochlorid

Zusammensetzung:
1 Ampulle enthält:

Wirksubstanz 100,0 mg

Polyäthylenglykol 600 200,0 mg

Destilliertes Wasser ad 5,0 ml

809814/0057

Herstellungsverfahren:

In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen. Abfüllung: In braune 5 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung. Sterilisation: 20 Minuten.bei 121°C.

Beispiel IV

Tropfen mit 50 mg i-Amino-ö-morpholino-il-phenyl-lH-pyrazolo- 13* fr-b/pyridin-hydrochlorid

Zusammensetzung:	50,0 mg
1 ml Tropflösung enthält:	350,0 mg
Wirksubstanz	1,0 mg
Rohrzucker	50,0 mg
Sorbinsäure	0,2 ml
Kakaoessenz	0,1 ml
Äthylalkohol	1,0 ml
Polyäthylenglykol 600
Destilliertes Wasser ad
Herstellungsverfahren:

Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge V/asser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1), Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.

1 ml Tropflösung = 50 mg Wirksubstanz

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Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstof fbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Beispiel V

Suppositorien mit 200 mg 3-Amino-6-morpholino-4-phenyl-lH-pyΓazolo-Z3₅4-b7pyridin

Zusammens et zung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirksubstanz 200,0 mg

Suppositorxenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg

1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierfce Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Kasse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.

Zäpfchengewicht: 1,7 g·

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Claims

Patentansprüche

in der

R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl- , Allyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Phenyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimin©-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1,1-Dioxido-thiomorpholxnogruppe, die 1,2,5-6-Tetrahydropyridino-, 1,2,3,^-Tetrahydroisochinoline-, Indolino- oder Sjß-Äthylenhexamethyleniminogruppe,

Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Benzylgruppe und *

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

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2. Neue lH-Pyrazolo/.3,4-b7 pyridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R₁ die Äthylamino-, Isopropylamino-, Isoamylamino-, Benzylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutyland no-, Diisobutylanri.no-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Methyl-benzylamino-, Diallylamino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Piperidino-, Methylpiperidino-, Hydroxymethylpiperidino-, Hydroxypiperidino-, Phenylpiperidino-, Benzylpiperidino-, Dimethylpiperidino-, Morpholino-, Methylmorpholino-, Dimethylmorpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Phenyl-piperazino-, N-Benzyl-piperazino-, Thiomorpholino-, Dimethylthiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino-, Methyl-1-oxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, 1,2,5,6-Tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3,6-Äthylen-hexamethyleniminοgruppe,

R„ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Benzylgruppe und

R, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Neue lH-Pyrazolo/3,lJ-b/pyridine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der

R₁ die Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, 3-Methylpiperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe,

R₂ ein Wasserstoffatom und

R ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, die Methyl- oder Methoxygruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.

8Q98U/0057
4. 3-AminO-6~morpholino-4-phenyl-lH-pyrazolo£3j^-b/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
5. 3-Amino-¹<-phenyl-6-thiomorpholino-lH-pyrazolo/.3,4-b_/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
6. 3-Amino-¹l-phenyl-6-piperidino-lH-pyrazolo/J5»¹*-b/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
7. 3-Amino-6- (3-methylpiperidino)-^-phenyl-lH-py razolo/J3, 4-b/-pyridin und dessen Säureadditionssalze.
8. 3-Amino-6-hexamethylenimino-4-phenyl-lH-pyrazolo/3_i^-b_/pyridin und dessen Säureaddxtionssalze.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen lH-Pyrazolo/^^-b/pyridinen der allgemeinen Formel

.U)

in der

R₁ eine durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe

1 I

mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Allyl- ; und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Aminogrup-;

8Q98U/00B7

pe, eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Hydroxymethyl-, Hydroxy-, Phenyl- und/oder Benzylgruppe mono- oder disubstituierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimine-, Morpholino-, Piperazino-, Thiomorpholino-, 1-Oxido-thiomorpholino- oder 1,1-Dioxido-thiomorpholinogruppe, die 1,2,5» 6-Tetrahydropyridino-, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolino-, Indolino- oder 3,6-Äthylen-hexamethyleniminogruppe,

Rp ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Benzylgruppe und

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyridin der allgemeinen Formel

in der

R wie eingangs definiert ist,

R.¹ eine durch eine Acylgruppe in 4-Steilung geschützte ; Piperazinogruppe bedeutet oder die für R. eingangs er- i wähnten Bedeutungen besitzt und |

X eine nukleophile austauschbare Gruppe darstellt, mit j einem Hydrazin der allgemeinen Formel

. H

NH_p - N '-^~ ,(HI)

^^ R

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in der

R₂ wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 70 und l80°C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 150⁰C, durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Pyridin oder in einem Überschuß des verwendeten Hydrazins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
13. Neue Pyridine der allgemeinen Formel

,(II)

in der

R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R₁ ¹ eine durch eine Acylgruppe in 4-Stellung geschützte Piperazinogruppe bedeutet oder die für R₁ im Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzt und

X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Phenoxygruppe darstellt.

6Q98U/0057

Verfahren zur Herstellung der neuen Pyridine der obigen allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,6-Diha'logen-3-cyano-ⁱl-phenyl-pyridin mit einem Amin der allgemeinen Formel H-R₁ ¹, in der R₁ ¹ wie im Anspruch 13 definiert ist, bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Halogenverbindung der allgemeinen Formel II mit einem Phenolat in die entsprechende Phenoxyverbindung übergeführt wird.

8Q93U/0057