DE3536030A1 - Verwendung von benzimidazolen zur behandlung der migraene - Google Patents

Verwendung von benzimidazolen zur behandlung der migraene

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DE3536030A1 DE19853536030 DE3536030A DE3536030A1 DE 3536030 A1 DE3536030 A1 DE 3536030A1 DE 19853536030 DE19853536030 DE 19853536030 DE 3536030 A DE3536030 A DE 3536030A DE 3536030 A1 DE3536030 A1 DE 3536030A1
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Jacques Van Dr Meel
Volker Dr Trach
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Description

In der US-A- 40 26 891 und in der EP-A- 00 08 391 werden Benzimidazole der allgemeinen Formel deren Tautomere, falls R1 ein Wasserstoffatom darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, neben einer antiviralen, Interferon-induzierenden und Ulcus-hemmenden Wirkung, insbesondere cardivasculäre Wirkungen, vorzugsweise jedoch eine cardiotonische, blutdrucksenkende und/oder antithromische Wirkung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgmeinen Formel I, deren Tautomere, falls R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sowie deren optisch aktive Antipoden, falls A oder B eine Alkylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze auch eine Antimigränewirkung aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die neue Verwendung der oben erwähnten Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne, neue Antimigränemittel, enthaltend die oben erwähnten Verbindungen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatome, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituienten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, oder eine Dimethylaminophenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe oder
R4 ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und R5 zusammen mit R3 eine weitere Bindung,
einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom und der andere der Reste A oder B ebenfalls ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
A zusammen mit B eine weitere Bindung.
Für die bei der Definition der Reste A, B und R1 bis R5 eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise
für A die des Wasserstoffatoms,
für A oder B die des Wasserstoffatoms, die der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec.Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, tert.Pentyl- oder n-Hexylgruppe,
für zusammen mit B eine weitere Bindung,
für R1 die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Buytl-, n-Penthyl-, n-Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Isopenthyl-, tert.Penthyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenyl-n- propyl-, 1-Phenyl-propyl-(2)- oder 3-Phenyl-n-propylgruppe,
für R2 die des Wasserstoffatoms, der Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, 2-Pentyl-, tert.Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Undecyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Mercapto-, Methylmercapto-, Äthylmercapto-, n-Propylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Hexylmercapto-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 1-Phenyl-2-propyl-, 3-Phenylpropyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Difluorphenyl-, Chlorphenyl-, Dichlorphenyl-, Bromphenyl-, Dibrophenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Dimethylaminophenyl-, Hydroxyphenyl-, Dihydroxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, n-Hexyloxyphenyl-, Mercaptophenyl-, Bis-Mercaptophenyl-, Methylmercaptophenyl-, Bis-Methylmercaptophenyl-, Methylsulfinylphenyl-, Bis-Methylsulfinylphenyl-, Methylsulfoylphenyl-, Bis-Methylsulfonylphenyl-, Fluor-hydroxyphenyl-, Fluor-methoxyphenyl-, Fluor-mercaptophenyl-, Fluor-methylmercaptophenyl-, Chlor- hydroxyphenyl-, Chlor-methoxyphenyl-, Chlor-mercaptophenyl-, Chlor-methylmercaptophenyl-, Brom-hydroxyphenyl-, Brom-methoxyphenyl-, Brom-mercaptophenyl-, Brom-methylmercaptophenyl-, Hydroxy-methoxyphenyl-, Hydroxy-mercaptophenyl-, Hydroxy- methylmercaptophenyl-, Methoxy-mercaptophenyl-, Methoxy- methylmercaptophenyl- oder Methoxy-methylsulfinylphenylgruppe,
für R3 die eines Wasserstoffatoms, der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe und für R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe oder
für R5 zusammen mit R3 die einer weiteren Bindung und für R4 die eines Chloratoms, einer Methylamino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe,
in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Isopentyl-, oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe eine Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Methoxy- methylmercapto-phenyl-, Methoxy-methylsulfinyl-phenyl-, Methoxy-chlor-phenyl- oder Methoxy-brom-phenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatomen eine Carbonylgruppe oder
R4 ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder Methyl-piperazinogruppe und R5 zusammen mit R3 eine weitere Bindung,
einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom und der andere der Reste A oder B ebenfalls ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
A und B zusammen eine weitere Bindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren für die pharmazeutischen Anwendung geeigneten physiologisch verträglichen Säureadditionssalze auch eine Antimigränewirkung auf.
Beispielsweise wurde die neu aufgefundenen Wirkung der Verbindung
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
als eine Adenosin-antagonistische Wirkung wie folgt geprüft:
Unter hypoxischen Bedingungen wird Adenosin freigesetzt, wobei es zu einer Gefäßerweiterung kommt. Da angenommen wird, daß während eines Migräneanfalls es zu einer lokalen zerebralen Hypoxie kommt, muß ein Adenosin-Antagonist zur Behandlung der Migräne geeignet sein (siehe G. Burnstock in Lancet 1981, 1397-1399 oder W.K. Amery in Cephalagia Vol. 2, 83-109 (1982):
0,1 bis 3 µg Adenosin wurde in Gegenwart von 2,6-Bis(diäthanolamino)- 4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d)pyrimidin (Dipyridamol) Hunden mit offenen Thorax unter Chloralose-Urethan- Pentobarbital-Narkose intrakoronar injiziert. Anschließend wird die gefäßerweiternde Wirkung von 2-(4-Hydroxy-phenyl)- 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol bei einer Dosis von 10, 30 und 100 µg/kg i. v. im Vergleich zu der von Coffein bei einer Dosis von 1, 3 und 10 mg/kg i. v. geprüft. Hierbei zeigte sich, das erfindunggemäß die oben bezeichnete Verbindung ungefähr 40× wirksamer als Coffein ist, außerdem war die Wirkung dieser Verbindung nach 85 Minuten Versuchsdauer noch nicht zurückgegangen.
Auf Grund der neu aufgefundenen selektiven Adenosin-2-Antagonisten- Wirkung eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze zur Behandlung oder zur Prophylaxe der Migräne. Diese Verbindungen sind in therapeutischen Dosen untoxisch, so konnte beispielsweise nach einer Applikation der oben erwähnten Verbindung selbst bei einer Dosis von 2 mg/kg i. v. am Hund keine Nebenwirkungen beobachtet werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt am Menschen zweckmäßigerweise zwei bis dreimal täglich 3 bis 175 µg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 20 bis 150 µg/kg Körpergewicht. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt somit 0,2 bis 15 mg, vorzugsweise jedoch 2,0 bis 10 mg, zwei bis dreimal täglich. Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln in die üblichen galenischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Zäpfchen und transdermale Zusammensetzungen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 3-[3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl)-buttersäure- methylester
10 g 3-(3-Nitro-4-amino-benzoyl)-buttersäuremethylester werden mit 10,2 g 4-Anissäurechlorid in 100 ml Chlorbenzol bis zur vollständigen Umsetzung des 3(3-Nitro-4-amino-benzoyl)- buttersäuremethylesters zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aktivkohle verrührt, filtriert und das Filtrat mit Cyclohexan versetzt, wobei das Produkt auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Cyclohexan und Petroläther gewaschen.
Ausbeute: 10,7 g (73% der Theorie),
Schmelzpunkt: 107-117°C.
b) 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl)-3- oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
20 ml 80°iges Hydrazinhydrat werden unter Rühren und Eiskühlung zu 150 ml Eisessig getropft. Nach dem Abkühlen werden 10,7 g 3-[3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl)- buttersäuremethylester zugegeben und die Mischung 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 250 ml Eiswasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und mit Eiswasser gewaschen.
Ausbeute: 9,8 g (96% der Theorie),
Schmelzpunkt: 219°C.
c) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl)-3- oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
9,8 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl)- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in 1000 ml Äthanol gelöst und 23 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 bar Druck in Gegenwart von 1 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und ohne Trennung vom Katalysator in der nächsten Stufe verwendet. Aus den Mutterlaugen kann eine weitere Fraktion des Produktes gewonnen werden.
Ausbeute: 8,5 g (94,4% der Theorie).
d) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Das unter c) erhaltene Produkt wird in 100 ml Eisessig 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt und noch heiß durch eine Glasfritte filtriert. Das Filtrat wird mit 100 g Eis versetzt, der sich bildende orangegelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Produkt wird, nachdem es kristallisiert ist, abgesaugt und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Methylenchlorid/ Äthanol = 50 : 1 und 25 : 1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird aus Methanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 4,45 g (49,8% der Theorie),
Schmelzpunkt:311°C (Zers.).
Beispiel B 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyradazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(1-oxo-2-methyl-3-methoxycarbonyl- 1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid
9,2 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl]--o3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin werden in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 3 ml Eisessig 2,5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff von 5 bar Druck in Gegenwart von 2 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert. In das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden Salzsäuregas unter Rückflußkochen eingeleitet. Danach wird Äther versetzt, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Ausbeute: 4,5 g (50,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 300°C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
1 ml 80°iges Hydrazinhydrat wird in 10 ml Eisessig gelöst und nach dem Abkühlen 0,43 g 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(1- oxo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid zugegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über eine Kieselgelsäule (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50 : 1) gereinigt. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol mit ätherischer Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 0,3 g (70,3% der Theorie),
Schmelzpunkt: 314°C (Zers.).
Beispiel C 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
29 g 5-Methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-pyridazin werden in einem Gemisch aus 1200 ml Methanol und 100 ml Eisessig bei Raumtemperatur 2,5 Stunden mit Wasserstoff von 5 bar Druck in Gegenwart von 5 g 10%iger Palladium-Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstnad wird in 400 ml Eisessig gelöst und 40 Minuten auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 l Eis gegossen und unter Kühlung durch Zusatz von konzentriertem Ammoniak auf pH 8 gebracht. Die ausgefallene freie Base überführt man schließlich durch Lösen in Methanol und Zugabe von ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid.
Ausbeute: 19,7 g (70,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 308°C.
Beispiel D 2-Methyl-5(6)-(5-methy-3-oxo-2H-pyradizinyl)-benzimidazol
8 g 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid werden in 250 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren bei 70°C tropfenweise mit einer Lösung von 3 ml Brom in 30 ml Eisessig versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1 Stunde bei 70°C gehalten, abgekühlt und das ausgefallene ölige Produkt durch Zugabe von 20 ml Wasser und kurzes Erwärmen kristallisiert. Das Kristallisat, wird abgesaugt, mit konzentriertem Ammoniak verrieben, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 5,6 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 300°C.
Beispiel E 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol
5 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-pyradazinyl)-benzimidazol werden portionsweise in 250 ml siedendes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann noch 2,5 Stunden weiter erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Phosphoroxychlorids und Zersetzen des Rückstandes mit Eiswasser, wird das unlösliche Hydrochlorid abgesaugt und durch Digerieren mit 100 ml konzentriertem Ammoniak in die freie Base übergeführt, welche aus Isopropanol/ Äthanol = 10 : 1 umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 253-255°C
Beispiel F 2-Methyl-5(6)-(3-morpholino-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1,7 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden mit 13,1 g Morpholin in einer Bombe 16 Stunden auf 190-200°C erhitzt. Das überschüssige Morpholin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser angerieben, abfiltriert, mit Wasser ausgekocht und aus Cyclohexan/Isopropanol 2 : 1 umkristallisiert. Das Produkt enthält noch ein halbes Mol Kristallwasser und schmilzt bei 148-151°C.
Beispiel G 2-(4-Methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
0,6 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pridazinyl)-benzimidazol werden in 100 ml Eisessig gelöst, mit 0,4 g 30°igen Wasserstoffperoxid versetzt und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wird auf 100 ml Eiswasser gegossen, ammoniakalisch gestellt, mit Essigester extrahiert und über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel: Essigester).
Schmelzpunkt: 291°C
Beispiel H 2-(4-Methylsulfonyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
1 g 2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol wird in 200 ml Eisessig gelöst, mit 0,6 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt und 6 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel G.
Schmelzpunkt: 280-284°C
Analog den vorstehenden Beispielen werden folgende Verbindungen erhalten:
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: über 300°C
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 266°C
2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 340@gC (Zers.)
2-Cyclopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 235-237°C (Zers.)
1,2-Dimethyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl- benzimidazol
Schmelzpunkt: über 250°C
2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 295°C
2-Phenyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 335°C
2-Isopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 270-272°C
2-n-Pentyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 244°C
2-(4-Chlor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: sintert ab 78°C
2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-- benzimidazol
Schmelzpunkt: 278-280°C
2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-
Schmelzpunkt: über 300°C (aus Äthanol)
5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol- hydrochlorid
Schmelzpunkt: 300°C (Zers.)
2-Mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: über 300°C
2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridanizyl)-- benzimidazol
Schmelzpunkt: 268°C (Zers.)
2-Cyclohexyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 315-320°C
2-(4-tert.Butyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid-hydrat
Schmelzpunkt: 294-298°C
2-(2Pentyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: sintert ab 150°C
2-(n-Hexyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 225-227°C
1-Cyclohexyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 259-262°C (Zers.)
2-Hydroxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: über 300°C
2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-3oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 155-165°C (Zers.)
1-Cyclopropyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinal)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 246-250°C
2-Hexylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 172°C (Zers., aus Isopropanol/Petroläther)
1-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 248-249°C
1-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 279°C
1-Cyclohexyl-2-methyl-6-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 237°C (Zers.)
2-Isopropylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 120-121°C
2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 173-180°C
2-(1-Phenyl-2-propyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 235-239°C
2-Cycloheptyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 255-259°C
2-(4-Hydroxyphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 350-354°C
2-(4-n-Hexyloxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 278-282°C
2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 295-300°C
1-(3-Methyl-butyl)-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 247°C
1-Benzyl-2-trifluormethyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 210-212°C
2-Methyl-5(6)-(5-äthyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 291-295°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-äthyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 178-198°C
2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 295-298°C
2-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-pyridaznyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: sintert ab 70°C
2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 165-169°C (Zers.)
2-Methyl-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 184-186°C (Zers.)
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 160-190°C
2-(1-Phenyl-1-äthyl)-5(6)-(5-methly-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: sintert ab 85°C
2-Äthoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 300°C
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol- hydrochlorid
Schmelzpunkt: 334°C
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 350°C
5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 310°C
2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol- hydrochlorid
Schmelzpunkt: 298-300°C
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 270°C
2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 292°C
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 240°C
2-Methyl-5(6)-2(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 305°C
2-Methyl-5(6)-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 145-148°C
2-Äthyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol- hydrochlorid
Schmelzpunkt: 309°C
5(6)-(3-Oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 325°C
2-Methylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: über 300°C
2-Isopropylmercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 224-227°C (aus Äthanol)
5(6)-(2-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 200°C
2-Trifluormethyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 250°C
2-Isopropyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 230°C
2-Methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 278-280°C
2-Mercapto-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: über 300°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 174°C
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 263°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 281°C
2-Phenyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 265°C
2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 266°C (aus Essigester)
2-(4-Methylmercapto-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 248°C
2-(4-Dimethylamino-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-- benzimidazol
Schmelzpunkt: 246-249°C
2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 310°C
2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 263°C
2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 167°C
2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 260°C
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 257-260°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(4-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 140-150°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 90°C (aus Isopropanol/Cyclohexan 2 : 1)
2-(2-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 282-284°C
2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6- pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Schmelzpunkt: 322°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(2,4-dimethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 120-130°C (aus Äthanol/Wasser)
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol- hydrochlorid
Schmelzpunkt:232°C
2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(3-morpholino-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 197°C
2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(3-methylamino-6-pyridazinyl)-benzimidazol-
Schmelzpunkt: 87°C
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol
Schmelzpunkt: 338°C
2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 252°C
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Schmelzpunkt: 298°C
Beispiel 1
Tabletten mit 5 mg 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3- oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Zusammensetzung: Herstellung:
(1) + (2) + (3) werden gemischt und mit (4) in wässriger Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1,6 mm Maschenweite geschlagen und bei 45°C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite gegeben und mit (5) gemischt. Die fertige Mischung wird zu Tabletten gepreßt.
Beispiel 2
Dragees mit 2,5 mg 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3- oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Zusammensetzung: Herstellung:
wie unter 1) angegeben.
Auf die Kerne wird auf bekannte Art eine Schicht, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht, aufgetragen. Die fertigen Drageekerne werden mit Wachs poliert.
Drageekern:  100,0 mg
Beispiel 3
Kapseln mit 7,5 mg 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-Methyl-3- oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Zusammensetzung:
Aus der löslichen Stärke mit entsprechender Menge Wasser (ca. 18 mg) wird eine Granulierflüssigkeit hergestellt. Mit dieser wird die intensiv gemischte Menge Wirkungssubstanz + Milchzucker + Maisstärke granuliert, gesiebt und getrocknet, danach Magnesiumstearat trocken untergemischt und in Hartgelatine- Kapseln, Größe 3, abgefüllt.
Beispiel 4
Suppositorien mit 10 mg 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl- 3-oxo-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
1 Zäpfchen enthält:
Herstellungsverfahren:
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35°C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht:  1,7 g
Beispiel 5
Suspension mit 5 mg 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl- 3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
100 ml Suspension enthalten:
Herstellungsverfahren:
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen der Saccharose, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
Selbstverständlich können alle übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre physiologisch verträglichen Additionssalze mit den erfindungsgemäßen Dosierungen in die vorstehend genannten üblichen pharmazeutischen Darreichungsformen eingearbeitet werden.

Claims (8)

1. Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne, enthaltend ein Benzimidazol der allgemeinen Formel in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Mercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituienten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, oder eine Dimethylaminophenylgruppe
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe oder
R4 ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder 4-Methylpiperazinogruppe und R5 zusammen mit R3 eine weitere Bindung,
einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom und der andere der Reste A oder B ebenfalls ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
A zusammen mit B eine weitere Bindung bedeuten, deren Tautomere, falls R1 ein Wasserstoffatom darstellt, deren optisch aktive Antipoden, falls A oder B eine Alkylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend ein Benzimidazol der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, Isopentyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Mercapto- oder Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Methylmercapto-, Methylsulfinyl-, Methylsulfonyl- oder Dimethylaminogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine Dimethoxyphenyl-, Trimethoxyphenyl-, Methoxy- methylmercapto-phenyl-, Methoxy-methylsulfinyl-phenyl-, Methoxy-chlor-phenyl- oder Methoxy-brom-phenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R4 und R5 zusammen mit dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Carbonylgruppe oder
R4 ein Chloratom, eine Methylamino-, Morpholino- oder Methyl-piperazinogruppe und R5 zusammen mit R3 eine weitere Bindung,
einer der Reste A oder B ein Wasserstoffatom und der andere der Reste A oder B ebenfalls ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
A und B zusammen eine weitere Bindung bedeuten, deren Tautomere, falls R1 ein Wasserstoffatom darstellt, deren optisch aktive Antipoden, falls A oder B eine Alkylgruppe darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
3. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend 2-(4-Hydroxyphenyl)- 5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol, dessen Tautomere, dessen optisch aktive Antipoden oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. Arzneimittel gemäß Anspruch 1, enthaltend 2-(4-Methoxyphenyl)- 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol, dessen Tautomere, dessen optisch aktive Antipoden oder dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Wege eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
8. Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Migräne gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis am Menschen 0,2 bis 15 mg beträgt.
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