DE2804909A1

DE2804909A1 - Imidazo eckige klammer auf 1,5-b eckige klammer zu -pyridazine

Info

Publication number: DE2804909A1
Application number: DE19782804909
Authority: DE
Inventors: Robert William Clarke; Alexander William Oxford
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1977-02-09
Filing date: 1978-02-06
Publication date: 1978-08-10
Also published as: DK46078A; JPS53101397A; NL7801469A; IE46317B1; AU515804B2; ES466795A1; IT1155821B; SE7801489L; BE863759A; AU3312278A; GB1583911A; ZA78554B; IT7847968A0; IE780186L; ES475120A1; FI780350A; NZ186370A; FR2380281B1; FR2380281A1

Description

KRAUS&WEiSERT PATENTANWÄLTE A. W U H J U

OR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpat d

TELEGRAMM KRAUSPATENT

Λ-

1750 WK/rm

ALLEN & HAIIBURYS, LIMITED London / England

Imidazo [1,5-1» ]-pyridazine

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Beschreibung

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Die Erfindung betrifft neue Imidazo£.1,5-b]-pyridazine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Pyridazine enthaltende Arzneimittel und die Verwendung dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung sind Imidazo[i,5-b]-pyridazine der allgemeinen Formel:

(D

worin R₁,' Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Arylgruppe oder der Arylteil der Aralkylgruppe durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, stehen und worin R| und/oder R, weiterhin au ch für Wasserstoffatome stehen können und wobei weiterhin R₁ für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio- oder Thiolgruppe oder für die Gruppe R^RcN- stehen kann, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet und Rn ein Wasserstoff atom oder eine Aminogruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe oder der Arylteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, und wobei die Gruppe Rc auch eine Acylfunktion RgCO- bedeuten kann, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Arylgruppe bedeutet, und wobei die Gruppen R. und R₅ miteinander mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden

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können, der ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, S oder Q enthalten kann, und der (entweder am Kohlenstoffatom oder einem Heteroatom) durch beispielsweise eine Methylgruppe substituiert sein kann, sowie die physiologisch annehmbaren nicht-toxischen Salze davon.

Wenn hierin von einer Alkylgruppe als Gruppe oder Teil einer solchen Gruppe, z.B. einer Aralkyl- oder Alkoxygruppe, gesprochen wird, dann enthält diese vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoff atome, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Unter Alkenylgruppen sollen hierin vorzugsweise solche mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Unter "Arylgruppen" sollen vorzugsweise Phenylgruppen und -unter "Aralkylgruppen" vorzugsweise Benzyl- oder Phenäthylgruppen verstanden werden.

Die Verbindungen der Formel I können als nicht-toxische physiologisch annehmbare Salze, insbesondere als Säureadditionssalze, isoliert werden. Beispiele für solche Salze sind Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Maleinsäure und Weinsäure, und mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure. Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten als fakultative Stufe die Isolierung der Verbindungen der Formel I als nicht-toxische physiologisch annehmbare Salze.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der. Erfindung sind solche, bei denen die Substituenten R^ bis R,- die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ steht für Wasserstoff, Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder n-Propyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, Alkoxy, Vorzugsweise Methoxy, Hydroxy oder Aryl, vorzugsweise Phenyl,_%oder die Gruppe NR^R,-, worin R^ für V/asser stoff oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht und Rc für Wasserstoff, Amino, Alkyl,

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vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, oder eine Acylfunktion RgCO steht, worin Rg für Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht, oder KRaRc einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Piperidinoring, bedeutet; Rp für Alkyl, vorzugsweise Eropyl oder Isobutyl, oder Aryl, vorzugsweise Phenyl, steht und

R^ für Wasserstoff oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Isopropyl, steht.

Verbindungen, bei denen R,j für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder eine Gruppe -NR^R₁- steht, worin R^ die Bedeutung Wasserstoff oder Alkyl hat und R₅ die Bedeutung Wasserstoff, Amino oder RgCO hat, wobei Rg für Alkyl steht, oder KR^^R5 für Piperidino steht, werden bevorzugt.

Spezifische bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung werden in den Beispielen beschrieben. Zwei besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:

1 -Hethyl-e-methylamino-o-propyliniidazo [1,5-b j-pyridazin, 6-Äthyl-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b J-pyridazin sowie ihre Hydrochlorid- und Haleatsalze.

In den Verbindungen gemäß der Erfindung kann ein Tautomerismus vorliegen, beispielsweise, wenn R^ für eine Hydroxy-, Thiol- oder primäre oder sekundäre Aminogruppe steht. Die Erfindung umfaßt in ihrem Umfang daher auch die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I.

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I und ihre nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Salze eine verwertbare therapeutische Aktivität haben. Sie relaxieren die glatte Muskulatur bei einer begleitenden Stimulierung

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des Enzyms Adenylatcyclase, wodurch erhöhte intrazelluläre Gehalte von cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) erhalten werden. Bei dem Mechanismus spielen ß-Adrenorezeptoren keine Rolle. Die Verbindungen inhibieren auch das Enzym Phosphodiesterase. Die Verbindungen sind daher besonders gut zur Behandlung von Lungenerkrankungen, wie Asthma und Bronchitis,und zur Behandlung von peripheren Gefäßkrankheiten, wie z.B. von Hochdruck und Raynaud-Syndrom, geeignet.

Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, wie Psoriasis, geeignet.

Die relaktierende -Aktivität dieser Verbindungen auf die glatte Muskulatur zeigt sich durch ihre folgenden Wirkungen:

(a) Verminderung des Tonus von isolierten Meerschweinchen-Trachea-Streifenzubereitungen (R.P. Coburn & T. Tomita, 1973, "Am. J. Physiol.», 224, 1072 bis 1080) und

b) Verminderung von Bronchospasmus, induziert durch Spasmogene, wie Histamin, 5-Hydroxytryptamin und Acetylcholin, beim anästhesierten Meerschweinchen (G.W. Lynn James, 1969,"J. Pharm. Pharmac", 21, 379 bis 386).

Die Fähigkeit der Verbindungen, das Enzym Phosphodiesterase zu inhibieren, wird mit einer Enzymzubereitung aus der menschlichen Lunge auf der Grundlage der von T.R. Russell, W.L. Trasaki & M.M. Appleman "J. Biol. Chem.", 248, 1334 bis 1340 (1973) beschriebenen Methode 'gezeigt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind 3-substituierte Pyridazin-6-(1H)-one der allgemeinen Formel:

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NHCOR₀

² (H)

worin R^ ^un<^ % ^die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I, bei denen R^ für Hydroxy steht, können durch Cyclisierung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Die nachfolgende Umwandlung der resultierenden Verbindungen der Formel I, worin R^ für Hydroxy steht, in andere Verbindungen gemäß der Erfindung kann in der unten beschriebenen Weise durchgeführt werden.

Ein geeignetes Mittel zur Durchführung der Cyclisierungsreaktion der Verbindungen der Formel II ist eine starke Säure, z.B. Polyphosphorsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Eine Verbindung der Formel I, worin R^ für Hydroxy steht, kann sodann in andere Verbindungen gemäß der Erfindung umgewandelt werden. Wenn beispielsweise R^ Halogen sein soll, dann ergibt die Umsetzung mit einer Verbindung, die die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt, beispielsweise das Rückflüssen mit einer halogenhaltigen Phosphorverbindung, Verbindungen, bei denen R^ die Bedeutung Halogen hat. Das Rückflüssen mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid ergibt daher eine Verbindung der Formel I, in der R, für Chlor steht. Gleichermaßen liefert das Rückflüssen mit Phosphortribromid eine Verbindung, in der R₁ für Brom steht. Bei einer alternativen Verfahrensweise kann die Verbindung der Formel II gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels,

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wie z.B. Äthylendichlorid, mit einem Halogeneinführungsmittel, z.B. einer der obengenannten halogenhaltigen Phosphorverbindungen, durchgeführt werden, wodurch direkt Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin R₁ die Bedeutung Halogen hat. Diese Verfahrensweise ist besonders gut zur Herstellung der Chlorverbindung unter Verwendung von Phosphoroxychlorid als halogenhaltige Phosphorverbindung geeignet.

Andere Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ für Halogen steht, durch die untenstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Insbesondere können die Verbindungen, bei denen R₁ für Chlor steht, als Ausgangsmaterialien für diese weiteren Verfahren verwendet werden. Solche Verfahren können beispielsweise eine nukleophile Verdrängungsreaktion einschließen. So kann z.B. die Chlorverbindung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin behandelt werden, v.^ro durch Verbindungen der Formel I erhalten werden, bei denen R₁ für NR^Rj- steht. Diese Reaktion wird gewöhnlich bei erhöhten Temperaturen und mit einem Lösungsmittel, z.B. einen Alkohol, wie Äthanol, durchgeführt. Diese Reaktion ist für die direkte Herstellung von Verbindungen, bei denen R₅ für RgCO steht, nicht geeignet. Zur Herstellung dieser Verbindungen ist eine Acylierungsstufe erforderlich, wie sie unten beschrieben wird. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Rc (in der Gruppe NR_ZjRc) eine Aminogruppe ist, kann die Chlorverbindung mit einem Hydrazin, z.B. Hydrazinhydrat, in einem Lösungsmittel· am Rückfluß erhitzt werden. Ein Alkohol, z.B. Äthanol, ist auch Üier ein geeignetes Lösungsmittel.

Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für eine Alkoxygruppe steht, kann man zweckmäßig eine Chlorverbindung

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der Formel I mit einem Alkoxid, zweckmäßig einer Lösung eines Alkalimetallalkoxids in dem entsprechenden Alkohol, behandeln. Die katalytische Hydrierung einer Chlorverbindung der Formel I unter Verwendung von beispielsweise palladisierter Holzkohle als Katalysator liefert eine Verbindung gemäß der Erfindung, bei der R₁ für Wasserstoff steht. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat, und in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, durchgeführt werden.

Es können weitere Reaktionen durchgeführt werden, um eine Verbindung gemäß der Erfindung in eine andere Verbindung gemäß der Erfindung umzuwandeln. Wenn beispielsweise R₁ eine Aminogruppe ist, dann kann diese Gruppe beispielsweise mit einem Säureanhydrid in Gegenwart der entsprechenden Säure, z.B. mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Essigsäure, acyliert werden, wodurch Verbindungen erhalten werden, bei denen R^ für eine Gruppe -NR^R₁- steht, worin R₅ die Bedeutung RgCO-, wie oben definiert, hat. Andere herkömmliche Acylierungsmittel, wie z.B. Säurechloride, können gleichfalls verwendet v/erden.

Verbindungen, in denen R,, für Alkyl, insbesondere Methyl, oder Alkenyl oder Aryl oder Aralkyl steht, die in der oben beschriebenen Weise substituiert sein können, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, in der R^ für Wasserstoff steht, mit einer geeigneten Organolithiumverbindung (z.B. einem Alkyllithium) zweckmäßig in einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, behandelt, wodurch ein entsprechend 6-substituiertes 5,6-Dihydroimidazo[1 ,.5-b]-pyridazin erhalten wird, das nachfolgend dehydriert, beispielsweise durch Rückflüssen mit Palladiumoxid/Holzkohle in p-Cymol, oder mit einem ge-

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eigneten Oxidationsmittel, "beispielsweise Kaliumferricyanid, oxidiert wird, wodurch die Verbindung der Formel I erhalten wird.

Verbindungen, bei denen R^ für eine Thiolgruppe steht, können in der Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R^ für Chlor steht, mit Kaliumhydrogensulfid behandelt. Die Alkylierung der Thiolverbindungen liefert Verbindungen der Formel I, worin R^ für Alkylthio steht.

Zusätzlich zu den oben beschriebenen Herstellungsmethoden können Verbindungen der Formel I, worin R^Ifür ein anderes Halogen als Chlor steht, durch Verdrängungsreaktionen mit der Chlorverbindung durchgeführt werden, wobei ein geeignetes MetalD-halogenid, z.B. Natriumbromid oder Kaliumiodid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Dimethylformamid, verwendet werden kann.

Die Verbindungen der obigen Formel II können zweckmäßig aus Verbindungen der Formel III unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, z.B. von Brom, hergestellt werden.

Somit sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel:

NHCOR₂

(III)

worin R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

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Ab

Gewünschtenfalls kann die Acylgruppe -COR₂ in einer Verbindung der Formel II durch eine andere Acylgruppe vor der Cyclisierung dieser Verbindung auf dem Wege über das Aminoderivat IV und die nachfolgende Reacylierung ersetzt werden.

(IV)

Die Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel V oder entsprechenden Säuren VI durch Umsetzung mit Hydrazin hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten Hydrazons durchgeführt.

R₃ R₃

AIkOOCCH₂CH₂COCENHCOR₂ HOOCCH₂CH₂COCHiIHCOR₂ (V) (VI)

Die 3-substituierten Pyridazin-6(1H)-one II und 3-substituierten 4,5-Dihydropyridazin-6(1H)-one III sind neue Verbindungen.

Verbindungen der Formel V können aus Azlactonen der Formel VII nach der Dakin-West-Reaktion hergestellt werden, wobei entweder das SäureChlorid ClCOCH₂CH₂CO₂AIk oder das entsprechende Säureanhydrid eingesetzt und Triäthylamin als basischer Katalysator verwendet wird, wie es von ¥. Steglich und G, Hofle (Chem. Ber. 1969,' 102, 883 und Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 981) beschrieben wird. Hierdurch wird ein Zwischen-Azlacton der Formel VIII erhalten, das durch Erhit-

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zen in Wasser hydrolysiert wird, wodurch der ^-Ketoester V erhalten wird. Die entsprechende ^-Ketosäure VI wird durch Hydrolyse des Esters V mit einer wäßrigen 8?6igen Natriumbicarbonatlösung erhalten:

_{R 0} COCH₂CH₂COOAIk

ve jV

N 0

v 0 (VII) NO (VIII)

R₂ E₂

Das Azlacton der Formel VII kann gegebenenfalls in situ aus der Acyl-cc-aminosäure der Formel IX nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder Umsetzung mit einemSäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder einem Säurechlorid, zv/eckmäßig dem 3-Chlorforiaylpropionsäureester der oben genannt wurde.

?3
HOOCCHNHCOr₂ (IX)

Zur Verabreichung können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze zusammen mit einem nicht-toxischen physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und mit oder ohne zusätzliche Arzneimittel formuliert werden.

Durch die Erfindung werden somit auch Arzneimittel zur Verfugung gestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung ,der Formel I oder ein nichttoxisches physiologisch annehmbares Salz davon,' vorzugsweise zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger

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oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Arzneimittel sind z.B. feste oder flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung oder sie können in Form von Suppositorien, inhizierbaren Zubereitungen oder in Formen, die für die Inhalationsverabreichung geeignet sind, vorliegen.

Orale Zubereitungen liegen am besten in Form von Tabletten vor, die nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden können und die erforderlichenfalls beschichtet werden können. Es können auch lösliche Tabletten angewendet werden, die für die sublinguale Verabreichung geeignet sind.

Injizierbare Zubereitungen können mit physiologisch annehmbaren Trägern und Mitteln als Lösungen, Suspensionen oder Trockenprodukte zur Rekonstitution vor dem Gebrauch formuliert werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Inhalationsaerosols mit abgemessener Dosis, als Lösung oder Suspension, die durch mechanische Maßnahmen zerstäubt v/erden kann, oder als Patrone vorliegen, aus der die pulverförmigε Zusammensetzung mit einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann.

Die Dosis, mit der die Wirkstoffe verabreicht werden, kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren. Eine geeignete Tagesdosis für die systemische Anwendung ist im allgemeinen 0,1 bis 100 mg. Die Arzneimittel können mit Vorteil so formuliert werden, daß als einzelne Einheit oder eine Anzahl von Einheiten eine Dosis innerhalb dieses Bereichs erhalten wird.

Bei der Verwendung eines Aerosols zur Bronchodilatatioii kann die Dosiseinheit in der Weise festgelegt werden, daß

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man ein Dosierungsventil in der Aerosolpackung vorsieht, welches beim Gebrauch eine dosierte Menge abgibt. Eine derartige dosierte Menge kann in der Größenordnung von 10 bis 1000 iig liegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit Verbindungen, die eine stimulierende Aktivität auf ß-Adrenorezeptoren haben, z.B. Salbutamol und Isoprenalin, oder in Kombination mit Verbindungen, die eine Phosphodiesteraseinhibierungsaktivität haben, z.B. Theophyllin, formuliert werden.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Beispiele 13, 14 und 15 beschreiben die Herstellung der Zwischenprodukte.

Beispiel 1

1-Methyl-^-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-6(5H)-on: 5-Butyramido-4~oxohexansäure-äthylester:

Eine Lösung von IT-Butyrylalanin (1,59 g) in trockenem THP (10 ml) und Triäthylamin (2,8 ml) v/urde mit 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) behandelt. Sodann wurde Äthyl-3-chlorformylpropionat (2,8 ml) tropfenweise unter raschem Rühren im Verlauf von 5 min zugesetzt. Die Temperatur wurde frei ansteigen gelassen. Sie erreichte ein Maximum bei 43°C. Sodann wurde langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die braune Suspension wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit Äthylacetat (30 ml) und Wasser (25 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 20 ml) extrahiert. Die kombinierten or-

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ganischen Schichten wurden mit Wasser (6 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und auf ca. 10 ml konzentriert. Die Lösung wurde sodann auf einer Säule von Kieselgel (65 g) absorbiert und mit 1 ti-Äthylacetat:Cyclohexan eluiert. Die ersten 250 ml enthielten ein Gemisch aus Verunreinigungen und sie wurden verworfen. Die nächsten 500 ml des eluierten Materials enthielten das reine Produkt, 0,82 g.

In ähnlicher Weise wurden hergestellt (2) 5-Isovaleramido-4-oxohexansäure-äthylester (4,45 g), Fp 41 "bis 43°C (aus Petroläther, Kp 30 bis 40°C) aus N-Isovalerylalanin (6,9 g).

(3) S-Benzamido^-oxohexansäure-äthylester (18,1 g), Fp 87 bis 89⁰C aus N-Benzoylalanin (17,3 g). Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat/Cyclohexan lieferten eine Probe mit einem Fp von 89⁰C.

(4) 5-Butyramido-4-oxoheptansäure-äthylester (48 g), Kp 140 bis 144°C/O,1 am, aus 2-Butyramidobuttersäure (43,3 g).

(¹O (1) 3-(1-3utyranidoäthyl)-4,5-dihydro-pyridazin-(iH)-6-on:

Äthyl-5-butyramido-4-oxohexanoat (0,24 g) wurde 30 min lang mit Kydrazinhydrat (0,06 nl) in Äthanol (3 ml) am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Rückstand wurde direkt aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp 148 bis 150⁰C, 0,08 g.

In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

(2) 3-(1-Isovaleramidoäthyl)-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (3,3 g), Fp 176,5 bis 178°C (aus Äthylacetat) aus Äthyl-5-isovaleramido-4-oxohexanoat (4,5 g).

(3) 3-(1-Benzamidoäthyl)-4,5-dihydro-pyridazin-6(1H)-on (0,9 g), Fp 175 bis 176°C (aus Äthanol/Äthylacetat), aus Äthyl-5-benzamido-4-oxohexanoat (1,38 g).

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(4) 3- (1 -Butyramidopropyl)-4,5-dihydropyridazin-6 (1 H)-on (23,5 g), Pp 120 Ms 122⁰C (nach dem Verrühren mit Isopropylacetat), aus 5-Butyramido~4-oxoheptansäure-äthylester (43 g). Die Umkristallisation aus Isopropylacetat erhöhte den Fp auf 125°C

(5) 3-Butyramidomethyl-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (5,4 g), Fp 131 bis 133⁰C (aus Äthylacetat), aus 5-Butyramido-4-oxopentansäure-äthylester (13,1 g) (Beispiel 13).

(6) 3-(1-Benzamido-2-methylpropyl)-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-o*i (9 g), Fp 175 bis 176°C (aus Äthylacetat), aus 5-Benzamido-6-methyl-4-oxoheptansäure (9,2 g) (Beispiel 14(2)).

(7) 3-Benzamidomethyl-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (2,2 g), Fp 165 bis 167⁰C (aus Äthylacetat/Cyclohexan), aus 5-Benzamido-4-oxopentansäure-äthylester (3,5 g) (Beispiel 14(1)).

(c)(1) 3-(1»Butyramidoäthyl)-pyridazin~6(1H)-on:

Eine Lösung des Dihydropyridazins (1,05 g) in Eisessig (10 ml) wurde auf 50⁰C er./ärmt und tropfenweise unter Rühren mit Brom (0,38) versetzt. Das Reaktionsgernisch wurde 3 h lang auf 50⁰C erhitzt. Sodann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger ITatriumbicarbonatlösung alkalisch gesacht und das Produkt wurde mit Äthylacetat (5 x 20 ml) extrahiert. Beim Abdampfen des Lösungsmittels wurde die genannte Verbindung erhalten, z.B. mit einem Fp von 158 bis 16O°C, 0,6 g. Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat ergaben Proben mit dem gleichen Fp, nämlich 163 bis 164°C.

In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: (2) 3-(1-Isovaleramidoäthyl)-pyridazin-6(1H)-on (0,72 g), Fp 176 bis 173°C (aus Äthylacetat), aus 3-(1-!sovaleramidoäthyl)-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (0,9 g).

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(3) 3-(1-Benzamidoäthyl )-pyridazin-6(1 H)-on (2,32 g), Fp bis 193°C, aus 3-(1-Benzamidoäthyl)-4,5-dihydropyridazin-6-(1H)-on (2,45 g). Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat-Cyclohexan ergaben eine Probe mit einem Fp von 197 bis 199°C.

(4) 3-(1-Butyramidopropyl)-pyridazin-6(1H)-on (9,13 g), Fp 155 bis 157°C, aus 3-(1-Butyramidopropyl)-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (14,25 g). Die Umlcristallisation aus Äthanol/ Äthylacetat ergab ein Material mit einem Fp von 156 bis 158⁰C.

(5) 3-Butyramidomethylpyridazin-6(1H)-on, Fp 124⁰C (aus Äthylacetat), aus 3-Butyramidomethyl-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (0,98 g).

(6) 3-(1-Benzamido-2-methylpropyl)-pyridazin-6(1H)-on (2,5 g), Fp 246 bis 247°C, (aus Isopropanol) aus 3~(1-Benzamido-2-methylpropyl)-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (2,73 g).

(7) 3-Benzamidomethylpyridazin-6(1H)-on (0,33 g), Fp 142 bis 144°C (aus Äthylacetat/Cyclohexan), aus 3-Benzamidomethyl-4,5-dihydropyridazin-6(1H)-on (0,46 g).

(d) (1) 1 -I-iethyl-3-propylinidazo [1,5-b jpyridazin-5 (5H)-on:

3-(i-Butyramidoäthyl)-pyridazin-(1H)-6-on (0,9 g) vmrde 2 h in Polyphosphorsäure (10 g) auf 12O⁰C erhitzt. Die resultierende Lösung wurde in vvasser (20 ml) gegossen und mit festem natriumcarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch die genannte Verbindung, 0,66 g, Fp 155 bis 157°C, erhalten wurde. Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat erhöhten den Fp auf 158 bis 16O°C.

In ähnlicher Weise wurden die'folgenden Verbindungen hergestellt : (2)1-Methyl-3-(2-methylpropyl)-imidazo[1,5-b]-pyridazin-6(5H)-on (1,55 g), Fp 166 bis 168°C (aus Äthylacetat/

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Petroläther, Kp 60 bis 80⁰C), aus 3-(i-Isovaleramidoäthyl)-pyridazin-6(1H)-on (2,0 g).

(3) 1-Methyl-3-phenylimidazo[i,5-b]-pyridazin-6(5H)-on (0,8 g), Fp 230 bis 232°C, aus 3-(1-Benzamidoäthyl)-pyridazin-6(1H)-on (2 g). Die Umkristallisation aus Äthylacetat erhöhte den Fp auf 241 bis 243⁰C

Beispiel 2

(1) 6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazonhydrochlorid:

Verfahrensweise A:

Eine Probe von 1-Methyl-3-propylimidazo[1,5~b]-pyridazin-6-(5H)-on (2,7 g) wurde mit Phosphoroxychlor-id (40 ml) 6 h am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgernisch wurde sodann sorgfältig auf Eiswasser (600 ml) gegossen und durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch genacht. Das Produkt wurde in Äthylacetat (β χ 100 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit 2II-lJatriumhydroxidlösung (2 χ 20 ml), Wasser (2 χ 20 nl) gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Abdampfung des Lösungsmittels ergab ein gelbbraunes öl, das in Äthylacetat (20 ml) aufgelöst wurde. Es wurde ätherischerChlorwasserstoff zugesetzt, wodurch das Hydrochloridsalz der genannten Verbindung als lohfarbenes amorphes Pulver, 1,8 g, Fp 184 bis 186°C, erhalten wurde. Die Umkristallisation des Produkts aus Isopropanol/Äthylacetat ergab eine Probe, Fp 185 bis 186°C.

Verfahrensweise B:

3~(1-Butyramidoäthyl)-pyridazin-(1H)-6-on (42,75 g) wurde portionsweise zu Phosphoroxychlorid (425 ml) unter Rühren

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gegeben. Das Gemisch wurde 4 h lang mäßig am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und sodann sorgfältig zu Eiswasser (5 l) gegeben. Die Lösung wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert, bis die Extrakte farblos waren (7 x 400 ml). Die Lösung wurde sodann durch Silikagel (100 g) filtriert und die Filtrate wurden zur Trockene eingedampft, wodurch das Produkt als gelber Feststoff, 29,75 g, Fp 46,5 bis 48⁰C, erhalten wurde. Eine Probe wurde in das Hydrochloridsalz, Fp 185,6⁰C, umgewandelt.

In ähnlicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

(2) 6-Chlor-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-imidazo[i,5-b]-pyridazin (5,6 g) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 194 bis 196⁰C aus Äthanol/Äthylacetat), aus 3-(1-Isovaleramido~ äthyl)-pyridazin-6(1H)-on (7,75 g).

(3) 6-Chlor-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin als Gummi (1,3 g), aus 3-Butyramidomethylpyridazin-6(1H)-on (5,7 g).

(4) 6-Chlor-1-äthyl-3-propylimidazo[i,5-bl-pyridazin (0,87 g), Kp 110/0,1 mm, aus 3-(1-Butyrs.midopropyl)-pyridazin-6-(Hl)-on (2, g).

(5) 6-Chlor-3-phenylimidazo[i,5-b]-pyridazin (0,43 g), Fp 113 bis 114⁰C (aus Cyclohexan), aus 3-Benzamidomethylpyridazin-6(1H)-on (0,6 g).

(6) 6~Chlor-1-isopropyl-3-propylimidazo[1,5-bJ-pyridazin als gelbes Öl (3,9 g) (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 102 bis 104°C), aus 3-(1-Butyramido-2-methylpropyl)-pyridazin-6(iH)-on (4,6 g) (Beispiel 15).

Beispiel 3

(1) ■ 6-Amino-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazinhydrochlorid:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (1,3 g)

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wurde mit einer gesättigten Lösimg von trockenem Ammoniak in absolutem Äthanol (40 ml) in einem geschlossenen Druckgefäß 4 Tage lang auf 180⁰C erhitzt. Diatomeenerde (15 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde sodann auf die Oberseite einer Säule mit Silikagel (150 g) aufgegeben. Die Säule wurde mit Äthylacetat eluiert. Die ersten 1000 ml enthielten Ausgangsmateriäl. Die nächsten 2000 ml enthielten das angestrebte Produkt, 0,41 g. Das Produkt wurde in Äthylacetat (40 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Gelbfärbung verschwand. Das ausgefällte Salz wurde filtriert und direkt aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert, wodurch eine Probe, Fp 264°C (Zers.), erhalten wurde.

(2) In ähnlicher Weise wurde 6-Chlor-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-imidazo[1,5-b]-pyridazin-hydrochlorid (4,4 g) in 6-Amino-1 -methyl-3- (2-ine thy Ipr opyl)-imidazo [1,5-b ]-pyridazin (1,33 g) umgewandelt (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 151 bis 153°C aus'Äthylacetat/Äthanol).

Beispiel 4

(1) 1 -Heth:A-6-niethylamino-3-propylimidazo [ 1,5-b ]-pyridazin-inaleat:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (2,1 g) wurde in einem geschlossenen Druckgefäß mit einer Lösung von Methylamin in Äthanol (16 ml, 33% Gew./Gew.) 3· Tage lang auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann zur Trockene eingedampft und der halbfeste Rückstand" wurde mit "Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 2N-Natriumhydroxidlösung (2 χ 10 ml), Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und am Schluß über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das

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SLt

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Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen hellgelben Feststoff (1,95 g). Das Produkt wurde in heißem Äthylacetat (50 ml) aufgelöst. Eine Lösung von Maleinsäure (2,5 g) in heißem Äthylacetat (25 ml) wurde zugesetzt. Das Maleatsalz kristallisierte beim Kühlen aus (2,9 g), Fp 121 bis 123°C (aus Äthylacetat).

Eine Probe der freien Base, die bei einem weiteren ähnlichen Versuch vor der Haieinsäurebehandlung isoliert v/orden war, hatte einen Fp von 138 bis 139,5°C

(2) In ähnlicher Weise wurde 6-Chlor-1-methyl-3-(2-methylpropyl)-imidazo[1,5-b]-pyridazin (1,5 g) in 1-Methyl-6-methylamino-3-(2-methylpropyl)-imidazo £1,5-b]-pyridazin-hydrochlorid (1,3 g), Fp 247 bis 249⁰C (Zers.) (aus Äthylacetat/Äthanol) umgewandelt.

(3) In ähnlicher Weise wurde e-Chlor-i-methyl-S-propylimidazo-[1,5-bJ-pyridazin (1,0 g) in S-Äthylaffiino-i-methyl-3-propylinidazo[i ,5-bj-pyridazin~hydrcChlorid (0,53 g), Fp 203,5 bis 211⁰C (aus Äthyiacetat/Äthanol), umgewandelt.

(4) In ähnlicher Weise *airde 6-Chlor-1~nethyl~3-propylimidazo L1,5-b j-pyridazin (1,31 g) in 1 -IIethyl-6- (1 -methyläthyl)-aairiO-3-propylimidazoj_"i, 5-"o j-pyridazin-hydrochlorid (0,64 g), Fp 214 bis 219,5°C (aus Äthylacetat/Äthanol), umgewandelt.

(5) In ähnlicher Weise wurde 6-Hethylamino-3-propylimidazo-[1,5-bJ-pyridazin (0,95 g), Fp 112 bis 115⁰C (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 119 bis 122°C aus Isopropanol/ Äthylacetat) aus 6-Chlor-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (1,3 g).-

(6) In ähnlicher Weise wurde 6-Methylamino-1-isopropyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (1,7 g), Fp 159 bis 161^QC, aus 6~Chlor-1-isopropyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (2,0 g) hergestellt. Die Umkristallisation aus Cyclohexan ergab ein Material mit einem Fp von 159,5 bis 161,5°C.

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Beispiel 5

6-Dimethylamino-1 -methyl-3-propylimidazo [1,5-b ]-pyridazindimaleat:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (2,1 g) und eine Lösung von Dimethylamin in Äthanol (16 ml, 33/6 Gew./ Gew.) wurden miteinander in einem geschlossenen Druckgefäß 18 h lang auf 15O°C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat (3 x 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 2N-Natriumhydroxidlösung (3 x 10 ml), Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab einen bernsteinfarbenen Gummi, 2,0 g. Der Gummi wurde in Äthylacetat (20 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Haieinsäure (2 g) in Äthylacetat (25 ml) versetzt. Die Zugabe von Petroläther, Kp 60 bis 30⁰C, (25 ml) lieferte ein Öl, das sich beim Verrühren in iither verfestigte. Der Feststoff (2,6 g) wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, v;odurch eine Probe mit einem Fp von 85 bis 87⁰C erhalten wurde.

Beispiel 6

1-Methyl-6-piperidino-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-hydrο-Chlorid:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (1,5 g) wurde in einem geschlossenen Druckgefäß mit Piperidin (40 ml) 24 h lang auf 140 C erhitzt. Das Druckgefäß wurde mit Äthanol ausgespült und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (100 ml) aufgelöst und die organische Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxidlösung (3 x 20 ml),

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Wasser (30 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Sodann wurde sie durch eine Säule mit Kieselgel (25 g) filtriert und das gelbe Filtrat wurde auf 5 ml eingeengt. Überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff wurde sodann zugesetzt und hierauf wurde Petroläther, Kp 60 bis 80⁰C, (50 ml) zugesetzt, wodurch das Produkt als lohfarbenes Pulver, 1,7 g, Fp 186⁰C (aus Äthylacetat/Petroläther, Kp 60 bis 80⁰C), erhalten wurde.

Beispiel 7

(1) 1-Methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin-hydroChlorid:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (1,5 g) wurde über 10?a Palladium auf Holzkohle in Äthylacetat (100 ml), das Triäthylamin (2 ml) enthielt, hydriert. Das Reaktionsgeniisch absorbierte 180 ml Wasserstoff (theoretisch 172 ml) im Verlauf von 25 min. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Äthanol (3 x 20 ml) gewaschen. Das Filtrat "wurde zur Trockene eingedampft und mit wasserfreiem Äther versetzt. Das ausgefällte Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch ein Gummi erhalten wurde. Dieser vrards in Äthylacetat (50 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit 2H-Natriumhydroxidlösung (3 x 15 ml), Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat). Die Äthylacetatlösung wurde durch eine Säule mit Kieselgel (15 g) filtriert und das Filtrat wurde mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Äthylacetat, das einige wenige Tropfen Äthanol enthielt, umkristallisiert, 0,93 g, Fp 137⁰C.

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(2) In ähnlicher Weise wurde 1-Äthyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (2,6 g), Kp 90°C/0,02 mm, aus 6-Chlor-1-äthyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (3,6 g) hergestellt.

Beispiel 8

6-Methoxy-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-maleat:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (2,1g) wurde in einem verschlossenen Druckgefäß mit einer Lösung von Natrium (0,6 g) in Methanol (15 ml) 18 h lang auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und mit Wasser (30 ml) versetzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 40 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 2N-iJatriumhydroxidlösung (3 x 20 ml), Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat). Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte einen bernsteinfarbenen Gummi, 0,35 g. Der Gummi wurde in Äthylacetat (10 ml) aufgslöst und zu einer Lösung von Maleinsäure (0,5 g) in Äthylacetat (10 ml) gegeben. Das abgeschiedene kristalline Salz wurde abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen, wodurch das Produkt, 0,33 g, Fp 132 bis 133°C, erhalten wurde.

Beispiel 9

N-(1-Methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-acetamid]

Eine Lösung von 6-Amino-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-hydrochlorid (0,148 g) in Essigsäureanhydrid (1 ml) und Eisessig (0,5 ml) wurde 24 h lang auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert, wodurch das Acetamid, Fp 233 bis 236⁰C, erhalten wurde.

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Beispiel 10

6-Hydrazino-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-dihydrochlorid:

6-Chlor-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (2,1 g) wurde mit Hydrazinhydrat (15 ml) in Äthanol (40 ml) 22 h am Rückfluß auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösungsmittel wurden sodann abgedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat (200 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit 2N-Natriumhydroxidlösung (3 x 20 ml), Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und schließlich durch Silikagel (30 g) filtriert. Das Filtrat wurde auf ca. 50 ml konzentriert und mit äthermischem Chlorwasserstoff versetzt, wodurch das Dihydrochloridsalz, Fp 253 bis 260°C, 2,05 g, erhalten v/urde. Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Äthylacetat ergaben eine Analysenprobe, Fp 260 bis 262°C.

3eist>icl 11

(1) 1,6-Dimethyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-hydrochlorid:

(a) 5,6-Dihydro-1,o-dimethyl-o-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin: .

Eine Lösung von 1-Methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin (0,7 g) in trockenem Äther wurde unter Stickstoff gerührt, auf -20⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von Methyllithium in Äther (2M, 2,25 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min lang bei -20⁰C gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde weitere 2 h lang gerührt und sodann über Nacht stehen gelassen.

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Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Isopropanol (2 ml) zersetzt und das Gemisch wurde zwischen ¥asser (15 ml) und Äthylacetat (25 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Äthylacetat (2 χ 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat), auf ca. 10 ml eingeengt und die Lösung wurde auf einer 2,54-cm-Säule mit Kieselgel (55 g) absorbiert. Die Säule wurde mit Äthylacetat eluiert. Die ersten 500 ml enthielten das Ausgangsmaterial. Die nächsten 800 ml enthielten das angestrebte Produkt.

(b ) 1,6-Dimethyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin-hydrochlorid*

Die Dihydroverbindung (0,6 g)-wurde mit 10% Palladium auf Holzkohle (0,5 g) in p-Cymol (50 ml) 2 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das R -aktionsgoniscii wurde sodann durch Diatomsener&e filtriert. Die Feststoffe· wurden mit Äthylacetat gewaschen, bis sie farblos waren. Das Filxrat xvurde mit 2iJ-Salzsäure (50 ml) verrührt. Die Schichten wurden getrennt und di··? wäßrige Schicht wurdn mit '''thylacetat gewaschen. Die v:c.:3rig(2 Schicht wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit i^:.thylacetat (5 x 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch ein gelbes Öl zurückblieb. Das Öl wurde in Äthyiacetat (20 ml) aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt. Auf diese Weiss wurde die genannte Verbindung, Fp 160 bis 162°C, 0,44 g, erhalten. Zwei Umkristallisationen aus Äthylacetat plus eine Spur von Äthanol ergaben eine Analysenprobe, Fp 161 bis 163⁰C.

(2) In ähnlicher Weise wurde 6-Äthyl-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-b]~pyridazin (1,02 g) (das Hydrochloridsalz hatte

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BAD ORIGINAL

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einen Fp von 148 bis 15O°C aus Äthanol/Äther) aus 1-Methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (1,75 g) auf dem Wege über 5,6-Dihydro-6-äthyl-1-methyl-3-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin hergestellt.

(3) In ähnlicher Weise wurde 6-Phenyl-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (0,58 g), Fp 82 bis 86°C (das Hydrochloridsalz hatte einen Fp von 207 bis 209⁰C) aus 1-Methyl-3-propylimidazofi,5-b]-pyridazin (0,77 g) hergestellt.

Beispiel 12

1-Methyl-3,6-dipropylimidazo[1,5-b]-pyridazin:

(a) 5,6-Dihydro-1-methyl-3,6-dipropylimidazo[1,5-b]-pyridazin:

Ähnlich wie im Seispiel 11 (a) wurde die genannte Verbindung (4,2 g) als öl aus 1-Iiothyl-5-propyliniiäazo[i ,5-b j-pyridazin (3,5 g) erhalten.

(b) 6-Propyl-1-mathyl-5-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin:

Eine Lösung von SjS-Dihydro-ö-propyl-i-methyi^-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (4,2 g), Kaliumferricyanid (15,08 g), Natriumbicarbonat (4,08 g) in l/asser (150 ml) und Aceton (100 ml) wurde 19 h am Rückfluß erhitzt. Eine weitere Menge von Kaliumferricyanid (6,2 g) und Natriuinbicarbonat (1,63 g) wurde zugesetzt und das Rückflüssen wurde 6 h^lang weitergeführt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte 6-Propyl-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-b]-pyridazin (3,05 g), Kp 135⁰C/ 7 x 10"² mm Hg.

Zwischenprodukte:

Beispiel 13

5-Butyramido-4-oxopentansäure-äthylester:

Eine Lösung von N-Butyrylglycin (29 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (41,2 g) in Methylenchlorid (200 ml) wurde 16 h lang gerührt. Dicyclohexy!harnstoff wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid (50 ml) gewaschen, das mit dem FiItrat kombiniert wurde. Triäthylamin (28 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,5 g) wurden zugesetzt und die auf 5⁰C abgekühlte Lösung wurde mit 3-Chloroformylpropionsäure-äthylester (28 ml) behandelt, der tropfenweise im Verlauf von 30 min zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 30 min bei 5°C und sodann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt, zur Trockene bei 35°C konzentriert und der Rückstand wurde 18 h lang heftig mit Wasser (100 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 100 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit Seiger Hatriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (57 g) wurde auf einer Säule mit Kieselgel (470 g) chromatographiert. Die Eluierung mit Äthylacetat/ Cyclohexan (1:1, 2,4 1) ergab ein Gemisch von nicht-ketonischen Produkten. Die weitere Eluierung mit Äthylacetat/Cyclohexan (1:1, 4,8 1) lieferte jedoch den ^-Ketoester, 13,1 g.

Beispiel 14

(1) 5-Benzamido-4-oxopentansäure-äthylester:

Eine Lösung von 2-Phenyl-5-oxazolon (1,61 g), Triäthylamin (1,4 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) in Tetrahydro-

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furan (20 ml) wurde mit Äthyl-3-chloroformylpropionsäureäthylester (1,4 ml) behandelt und 1 h lang gerührt. DasGemisch wurde zur Trockene konzentriert, mit Wasser (20 ml) behandelt und 1 h lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 30 ml) extrahiert und die Extrakte wurden mit 8°&Lger Natriumbicarbonatlösung (5 x 25 ml), Wasser (75 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das auf einer Säule von. Kieselgel (45 g) chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äthylacetat/Cyclohexan lieferte den jf-Ketoester (0,65 g), Fp 98 bis 100⁰C.

(2) In ähnlicher Weise wurde 4-Isopropyl-2-phenyl-5-oxazolon (101,5 g) in 5-Benzamido-6-methyl-4-oxoheptansäure (22,2 g),. Pp 126 bis 128⁰C (aus Äthanol/Cyclohexan), indem der rohe Äthylester mit ewiger wäßriger Bicarbonatlösung in Äthanol erhitzt wurde.

Beispiel 15
3-(1-3utyramido~2-methylpropyl)-p2/ridazin~6(1H)-on:

(a) 3-(1-Amino-2-methylpropyl)-pyridazin-6(IH)-on-hydrochlorid:

3- (1 -Benzamido-2-methylpropyl)-pyridazin-6(1 H) -on (Beispiel 1c(6)) (10 g) in konzentrierter Salzsäure (100 ml) wurde 14 h lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und die Benzoesäure wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft und mit wasserfreiem Äther verrührt, wodurch das Aminhydrochlorid als graues Pulver (7,2 g), Fp 274 bis 276⁰C (aus Äthanol/Äthylacetat), erhalten wurde.

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-SS-

(b) 3- (1 -Butyramido-2-methylpropyl) -pyridazin-6 (1 H) -on:

3- (1-Amino-2-methylpropyl)-pyridazin-6(1H)-on-hydrochlorid (7,1 g) wurde in Pyridin (100 ml) aufgelöst. Triethylamin (3,5 ml) und Buttersäureanhydrid (6,1 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 3,5 h lang gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (25 ml) gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das Butyramid als Feststoff (5,6 g), Fp 160 bis 161°C (aus Äthylacetat/Cyclohexan).

Pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel 16

Herstellung von 10000 Tabletten, jeweils mit einem Wirkstoff-Gehalt von 1 mg:

10 g gepulverter Wirkstoff, 500 g wasserfreie Lactose, 93β,5 g mikrokristalline Cellulose und 1,5 g Hagnesiumstearat werden miteinander vermischt. Auf einer geeigneten Tablettierungsnaschine mit Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm werden Tabletten mit einem Gewicht von etwa 150 mg hergestellt.

Tabletten mit anderen Wirkstoffgehalten können hergestellt werden, indem man einen Teil der wasserfreien Lactose durch den Wirkstoff ersetzt.

Die Tabletten können mit einem geeigneten filmbildenden Material, wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Gemische dieser Materialien, nach Standardtechniken filmbeschichtet werden. Die Tabletten können auch nach Standardzuckerbeschichtungstechniken mit Zucker überzogen werden.

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Beispiel 17

Herstellung von 10000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 10 mg:

100 g Wirkstoff und 1100 g mikrokristalline Cellulose werden vermischt und so in Hartgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt, daß jede Kapsel etwa 120 mg Gemisch enthält.

Beispiel 18

Herstellung einer injizierbaren Zubereitung mit einem Wirkstoff gehalt von 1 mg/ml:

1 g Wirkstoff und 9 g natriumchlorid werden in 950 ml Wasser zur Injektion aufgelöst. Nach beendigter Auflösung wird mit weiterem Wasser zur Injektion auf 1 1 aufgefüllt. Die Lösung wird filtriert und in Ampullen mit geeigneter Größe (1 ml, 5 TAl oder 10 al) aufgeteilt. Die Ampullen werden verschlossen und durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel 19

Herstellung eines Sirups mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/5 ml:

12,0 kg Saccharose werden in 5 1 heißem Wasser aufgelöst. Es werden 2 1 Glycerin zugesetzt und es wird abkühlen gelassen. 40 g Wirkstoff werden in dem Sirup sowie ejLne geeignete Menge eines Konservierungsmittels mit zugelassener Färbung und Aroma werden zugesetzt. Es wird in Schraubenverschlußfläschchen mit 150 ml abgefüllt.

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Beispiel 20

Herstellung von Patronen mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 50 iig zur Inhalation:

0,5 g mikronisierter Wirkstoff und 250 g Lactose werden in einem geeigneten Mischer vermengt. Jeweils 25 mg werden in Hartgelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt.

Ende der Beschreibung.

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Claims

KRAUS & WEiSERT

PATENTANWÄLTE

PR.WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-1NG. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-79 7078 ■ TELEX O5-212156 kpatd

TELEGRAMM KRAUSPATENT

Patentansprüche

M/ Imidazo[i,5-"b!-pyridazine der allgemeinen Formel;

(D

worin R^, Rp und R^, die gleich oder verschieden sein können, für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Aryl- oder Aralkylgruppe, wobei die Arylgruppe oder der Arylteil der Aralkylgruppe durch eine oder mehrere Hydroxy- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, stehen und worin R^ und/oder R- weiterhin auch für Wasserstoffatome stehen können und wobei weiterhin R^ für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder eine Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio- oder Thiolgruppe oder für die Gruppe RaR₁=N stehen kann, worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe oder eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, wobei die Arylgruppe oder der Arylteil der Aralkylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, und wobei die Gruppe R,- auch eine Acylfunktion RgCO- bedeuten kann, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder eine Arylgruppe

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ORIGINAL

bedeutet, und wobei die Gruppen R^ und R₁- miteinander mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen gesättigten 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und der substituiert sein kann, sowie die physiologisch annehmbaren nicht-toxischen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ Viasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Aryl, oder eine Gruppe -HR/R^, worin Ra für Wasserstoff oder Alkyl steht und R^ für Wasserstoff, Amino oder Alkyl oder eine Acylfunktion RgCO steht, worin Rg für Alkyl steht, oder wobei die Gruppe NRaRc einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt;

R₂ Alkyl oder Aryl;

R^ v/asserstoff oder Alkyl.
3. Verbindungen nacla Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Aryl oder die Gruppe -1IR^R₅ steht, worin R_z, für Wasserstoff oder Alkyl steht und R^ für Wasserstoff, Amino oder RgCO steht, worin Rg für Alkyl steht, oder IiR^R₅ für Piperidino steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten die folgenden Bedeutungen haben:

R₁ Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Hethoxy, Phenyl, oder eine Gruppe -HR^R₅, worin R^ für Wasserstoff

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oder Methyl steht und R₁- für Wasserstoff, Amino, Methyl, Äthyl oder Isopropyl steht, oder eine Gruppe RgCO, worin Rg für Methyl steht, oder NR^R₅ für Piperidino steht;

Rg Propyl, Isobutyl oder Phenyl;

R^ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Isopropyl.
5. 1-Methyl-S-methylamino^-propylimidazo[1,5-b]-pyridazin und seine Salze.
6. 6-Äthyl-1-methyl-3-propylimidazo[i,5-bJ-pyridazin und seine Salze.
7. Verfahren zur Herstellung von Imidazo[1,5-b]-pyridazinen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze, dadurch gekennzeichnet , daß man

a) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R^ für Hydroxy steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel;

NHCOR₀

worin R_? und R-, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert; oder

b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R-j für Halogen steht, eine Verbindung der Formel I, worin

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R₁ die Bedeutung Hydroxy hat, mit einer Verbindung umsetzt, die die Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt, und gewünsentenfalls ein Halogenatom durch ein anderes Halogenatom ersetzt; oder

c) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für Halogen steht, eine Verbindung der Formel II mit einem Halogeneinführungsreagens umsetzt, wobei die Cyclisierung und der Austausch der Hydroxygruppe in R₁-Stellung durch ein Halogenatom gleichzeitig bewirkt wird; oder

d) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für die Gruppe NRaR₁- steht, worin R^ und R₅ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme, daß R₅ nicht für RgCO stehen kann, eine Verbindung der Formel I, worin R₁ für Chlor steht, mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin HIJR^R₅ behandelt; oder

e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für die Gruppe -IS-R₅ steht, worin R₅ für eine Aminogruppe steht, mit einem Hydrazin behandelt; oder

f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für eine Gruppe -NR-R₅ steht und R₅ für eine Gruppe RgCO steht, worin Rg die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung, bei der R₁ für Amino steht, mit einem Acylierungsmittel aeyliert, um eine Gruppe RgCO einzuführen; oder

g) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für Alkoxy steht, eine Verbindung der Formel I, worin R₁ für Chlor steht, mit einem geeigneten Alkoxid umsetzt; oder

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h) zur Herstelliing von Verbindungen, bei denen R^ für Wasserstoff steht, eine Verbindung der Formel I, worin R«j für Chlor steht, katalytisch hydriert; oder

i) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R^ für Alkyl, Alkenyl, Aryl oder Aralkyl, die gemäß Anspruch 1 substituiert sein können, steht, eine Verbindung der Formel I, worin R^ für Wasserstoff steht, mit einem geeigneten Organolithium-Verbindungsreagens behandelt, um ein 6-substituiertes 5,6-Dihydroimidazo-[1,5-b]-pyridazin herzustellen, das sodann dehydriert oder oxidiert wird, um die entsprechende Verbindung der Formel I zu ergeben; oder daß man

j) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen R₁ für Thiol oder Alkylthio steht, eine Verbindung der Formel I, bei der R^ für Chlor steht, mit Kaliumhydrogensulfid umsetzt und sodann erforderlichenfalls alkyliert,

wobei die Reaktionen eine oder mehrere Stufen a) bis j) umfassen und wobei das gev/ünschte Endprodukt als physiologisch annehmbares Salz isoliert wird,
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch zusammen mit einem nicht-toxischen, physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel und gegebenenfalls auch mit einem ergänzenden Arzneimittel enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es für die orale Verabreichung oder zur Verwendung als Suppositorien oder zur Verwendung durch Injektion oder zur Verwendung durch Inhalation formuliert ist.

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10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß es so formuliert ist,
daß es als einzige Einheit oder als Anzahl von Einheiten eine Wirkstoffdosis von 0,1 bis 100 mg ergibt.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß es zur Verwendung durch Inhalation formuliert ist und aus einer Aerosolpackung abgegeben wird, welche eine abgemessene Dosis mit 10 bis
1000 ng des Wirkstoffs abgibt.
12. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Bronchospasmen.

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