DE2513930A1 - 1-oxo-1h-6-hydroxypyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carbonsaeuren und deren derivate - Google Patents

Description

und deren Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimido ^/""l,2-a_7chinolin-2-carbonsäuren und deren Derivate sowie ihre Verwendung als antiallergische Wirkmittel. Insbesondere betrifft sie 6-substituierte l-Oxo-lH-pyrimido /~l,2-a_7chinolin-2-carbonsäuren, bei denen der Substituent Chlor, Brom oder eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkinyloxy-Gruppe ist, pharmazeutisch akzeptable kationische Salze derselben sowie deren Derivate, wie Ester und Amide der 2-Carbonsäuregruppe und Derivate derartiger Verbindungen, bei denen der benzolische Ring einen oder mehrere Substituenten trägt, und die nützlich sind als Wirkmittel für die Behandlung allergischer Reaktionen und insbesondere des allergischen Bronchialasthmas.

Allergische Reaktionen, die sich aus einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung ergebenden Symptome, zeigen sich in einer breiten Vielfalt und in völlig unterschiedlichen Organen und Geweben. Eine der am stärksten entkräftenden und schwächenden allergischen Reaktionen ist das Aethma, ein Funktionszustand der Bronchien, der durch periodische und spasmodische Anfälle von Atemnot, Keuchen, Husten und der Expektoration von Schleim gekennzeichnet ist.

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Die Bemühungen, einen medizinischen Wirkstoff zu entdecken, der die Symptome dieses anomalen physiologischen Zustande erleichtern kann, sind zahlreich. Bereits 19IO berichtete Matthews in Brit. Med.J. JL (19IO), 441, über den bronchodilatorischen Effekt des Epinephrine. Später berichteten Chen und Schmidt in J.Pharmacol. Exper.Therap. 24 (1924, 339, über den Einsatz des Alkoloids Ephedrin als oral wirksames bronchodilatorisches Mittel mit dem gleichen Aktivitätsspektrum wie Epinephrin. I940 gab Konzett in Aroh.Exp.Path.Pharmak. 197 (1940), 27, die Wirkung des bronchodilatorischen Mittels Isoproterenol in Aerosolform an. Cullum et al. berichteten in Brit.J.Pharmacol.Exp. 25 (1969), l4l, über die Pharmakologie des Salbutamols, eines potenten bronchodilatorischen Mittels mit verlängerter Wirkungsdauer, das bei sowohl oraler Verabreichung als auch der Einnahme als Aerosol aktiv war. Viele bronchodilatorische Präparationen enthalten Theophyllin, sind aber im allgemeinen weniger wirksam als die sympathomimetischen Amine wie Isoproterenol und Salbutamol und bei der Verabreichung in Aerosoiform unwirksam.

Kürzlich beschrieben Cox und Mitarbeiter in Adv. In Drug Res. 5 (1970), 115, die Pharmakologie von Dinatriumchromglycat /~1,3-Bis*. (2»carboxycromon»6-yloxy)-.2-hydroxypropan, int,al._7, eines zur Behandlung von Bronchialasthma nützlichen Wirkstoffs. Es handelt sich hier nicht um ein bronchodilatorisches Mittel, sondern eine Substanz, die ihre therapeutischen Wirkungen durch einen einzigartigen Wirkungsaechanigsius vermittelt. Ea leidet jedoch an. dem Mangel oraler Wirksamkeit und wird für beste Ergebnisse als Peststoff inhaliert.

Obgleich die erwähnten Wirkstoffe hervorragende Beiträge zur Asthmabehandlung darstellen, haben viele von ihnen den unerwünschten Nebeneffekt, die Herztätigkeit zu stimulieren.

Die Synthese eines 1H-Pyriaiido /~l,2-a_7ohinolins scheint zuerst von Antaki et al. in J.Chem.Soc.(1951)* 551-555* berichtet worden zu sein, die 2-Chlorehinolin mit Kthyl-l-amlnocrotonat in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer Spur

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Kupferbronze zu l-Oxo.-lH-3-methylpyrimido /~l,2-a__7chinolin kondensieren. Ein Nutzen wurde jedoch für die Verbindung nicht angegeben.

Antaki berichtete in J.Am.Chem.Soc. 80 (1958), 3066-9, über die Kondensation von 2-Aminochinolin und Äthyläthoxyraethyleneyanoacetat zu Äthyl-2-chinolylaminofflethylencyanoacetat, das nach Destillation unter reduziertem Druck 1-Oxo-lH-pyrimido /"~l,2-a_7 ohinolin-2-carbonitril ergab. Die Verbindung zeigte eine antischistosome Aktivität.

Die Synthese einer Reihe von l-0xo-lH-pyrimido-/~l,2~a_7benzimidazol-2-carbonsäuren und Estern wurde von Dunwell et al. in J.Chem.Soc. (perkin I) Nr. 15 (1975), 1588-1590, und von Chow et al. in J.Hetero.Chem. K) (1973), 71-75, berichtet. Auch hier wurde für die Verbindungen keine Nutzanwendung aufgezeigt.

Eine repräsentative Verbindung der oben angegebenen Reihe, Äthyll~oxo-lH-pyrimido/~l,2-a_7benzimidazol-2-carboxylat, erwies sich beim Testen auf antiallergische Aktivität durch passive cutane Anaphylaxie ("PCA-Test" nach Ovary in J.Immun. 8l (1958) 335), wie unten beschrieben, als inaktiv.

Richardson et al. beschreiben in J.Med.Chem. lj> (1972), 1203-6, Äthyl-l-oxo-lH-pyrimido_i/~l,2..a_7chinolin-2-carboxylat und berichten, daß es als Antimikrobenwirkstoff unwirksam ist. Beim Testen auf antiallergische Aktivität nach dem PCA-Test ergab sich eine 100#ige Hemmung bei 3 mg/kg bei intravenöser Verabreichung (i.V.), aber bei 1 mg/kg IV keinerlei Aktivität. Bei 30 mg/kg und oraler Verabreichung ergab sich eine Hemmung von etwa 90 #, aber keinerlei Aktivität bei 10 mg/kg und oraler Verabfolgung.

Gupta et al. berichten in Indian J.Chem. <? (1971), 201-206, über die Herstellung von Äthyl-l-oxo-lH-6-hydroxypyrimido^"l,2-a_7-chinolin-2-carboxylat und dessen Untersuchung als hypoglykäeischer Wirkstoff. Beim Testen der entsprechenden Säuren auf antialler-

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gische Aktivität nach dem PCA-Test zeigte diese eine 8j5#ige Hemmung bei JO mg/kg und intravenöser Verabreichung und bei j5 mg/kg IV eine Hemmung von 8 %. Bei 3 mg/kg und oraler Verabreichung zeigte sich keine Aktivität.

Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I

wirksame antiallergische Wirkstoffe sind. In der Formel I ist jeder der Benzolringsubstituenten R₁, R«, R, und Rju aus der aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom sowie niederen Alkyl-, niederen Alkoxy-, niederen Carboalkoxy-, Methylthio- und Methylsulfinyl-Gruppen bestehenden Gruppe gewählt* R₂ und R,, wenn zusammengenommen, sind aus der aus 1,3-Butadienyl- und Alkylendioxy- mit 1 bis 2 C-Atomen bestehenden Gruppe gewählt; R₁- ist aus der aus Hydroxy-, niederen Alkoxy und hydroxysubstituierten niederen Alkoxy-Gruppen bestehenden Gruppe gewählt; Rg ist aus der aus Chlor, Brom und-0R£ bestehenden Gruppe gewählt, wobei ORg aus der aus niederen Alkoxy-, Alkenyloxy- mit J> bis 4 C-Atomen oder Alkinyloxygruppen mit 3 bis 4 C-Atomen bestehenden Gruppe gewählt ist. Die gleiche Wirksamkeit gilt für die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze dieser Verbindungen, bei denen R,- eine Hydroxygruppe ist.

Die Ausdrücke "niedere Alkylgruppe" und "niedere Alkoxygruppe" sollen hier Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit einem bis fünf Kohlenstoffatomen bezeichnen, da die Reaktionsteilnehmer, die erforderlich sind, um derartige Verbindungen herzustellen, leichter zur Verfügung stehen als die mit größeren Alkyl- oder Alkoxygruppen.

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Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables kationisches Salz" soll hier Salze wie die Alkalimetallsalze - bspw. von Natrium und Kalium, die Erdalkalimetallsalze wie bspw. von Calzium und Magnesium, Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, bspw. Aminen wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin und Pyrrolidin bezeichnen.

Verbindungen der Formel I, die von besonderem Interesse in der vorliegenden Erfindung sind, sind diejenigen, bei denen die Benzolringvariablen (R, bis Rh) Wasserstoff sind, und diejenigen, bei denen mindestens einer, aber nicht mehr als zwei der Benzolringsubstituenten R,, Rp, R-z und Rj, eine niedere Alkoxygruppe oder Fluor und die übrigen Benzolringsubstituenten Wasserstoff sind.

Rl	R2	3	H	R4	5	OH	H
H	H	H	H	Alkoxy,	OH	OCH,, OC2H5
H	/"ITT Vy XjL-^		H	Alkoxy,		OCH,
		H			OH
H	OCH, 3	H	H	Alkoxy,	OH	OCH3
H	OC2H5	H	H	Alkoxy,	OH	OCH3
H	F	H	Alkoxy,	OCH3

Die antiallergischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung wurden mit dem Test der passiven cutanen Anaphylaxe (PCA-Test von Ovary in J.Immun. J3l (1958) 355) bewertet. Bei diesem PCA-Test injiziert man normalen Tieren intradermal (i.d.) Antikörper in Serum von aktiv sensibilisierten Tieren und verabreicht ihnen dann intravenös das Antigen, das mit einem Farbstoff wie Evan's Blue vermischt ist. Infolge der von der Antigen-Antikörper-Reaktion bewirkten erhöhten Kapillardurchlässigkeit tritt der Farbstoff am Ort der Antikörperinjektion aus. Die Testtiere werden dann asphyxiert und die Intensität der Reaktion durch Ausmessen des Durchmessers und der Stärke der Blaufärbung auf der Innenfläche der Haut des Tieres bestimmt.

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Die Verbindungen der Erfindung lassen sich leicht herstellen, indem man das geeignete 2-Amino-4-(Rg-substituierte)chinolin mit dem geeigneten Dialkyläthoxymethylenmalonat zu dem entsprechenden Zwischenprodukt,d.h. Dialkyl-4-(Rg-substituierten)-.2-chinolylamino. methylenmai onat kondensiert und dieses dann zum gewünschten Alkyl-1-οχο..ΙΗ-β- (Rg-substituierten) -pyrimido-/"~l,2-a_7ohinolin-2-carboxylat der Formel I cyklisiert.

Die Kondensation führt man durch, indem man eine stöchiometrische Mischung des 2«Affiinochinolin«Reaktionsteilnehmers und des Dialkyläthoxymethylenmalonats auf eine Temperatur von etwa 8O°C bis etwa 125°C erwärmt. Niedrigere Temperaturen sind nicht erwünscht, da die Reaktion dann zu langsam abläuft. Höhere Temperaturen können zwar verwandet werden, bieten aber anscheinend keine Vorteile. Die Reaktion läSt sich folglich bequem in der Schmelze durchführen. Man kann sie natürlich auoh in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch -wie Äthanol, I^N-DimethylformamidiAcetonitrildurehführen. Vom praktischen Standpunkt aus ist ein Lösungsmittel jedoch unnötig.

Wird die Kondensation unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführt, ergibt die Reaktion als Zwischenprodukt das Dialkyl-4-(Rg-substituierte)-2-chinol3rlaiBinomethylenmalonat_f das dann - vorzugsweise thermisch - zu dem entsprechenden Alkyl-I-oxo-IH-6-alkoxypyrlmido/~l,2-a__7cliiiiolin-=2-carboxylat cyklisiert wird. Die Cyclisierung srfolgt duroli Erwärmen des Zwischenproduktes, DS.alkyl-4» (Rg-substituiertes) 2-chInolylaminomethylenraalonat, auf eir-e Temperatur von etwa 175⁰C bis etwa 250⁰C, bis die Cyclisie« rung im wesentlichen abgescshlossen ist, d.h. etwa eine bis zwei Stunden lang. Die Cyclisierung läßt sich mit Vorteil erreichen, indem man das Zwischenprodukt in eineni geeigneten Reaktionsinerten Verdünnungsmittel erwärmt, d.h, einer Verbindung, die eine Steuerung der Reakticnsteraperatur erlaubt, unter den eingesetzten verhältnismäßig hohen Temperaturen stabil bleibt und mit dem Ausgangsmaterial oder den Cyclisierungsprodukten nicht reagiert. Stellvertretend hierfür sind hochsiedende Kohlenwasserstoffe

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wie Perhydronaphthalin, Mineralöl, Diäthylbenzol, Schwefelsäure enthaltendes Essigsäureanhydrid, sowie Diphenyläther und Diphenyl, insbesondere das unter dem Warenzeichen Dowtherm A vertriebene Erzeugnis mit 26,5 % Diphenyl und 73,5 % Diphenyläther.

Wie ersichtlich, können die Kondensation und die Ringbildung in einem einzigen Durchgang ohne Abtrennung des Zwischenproduktes, Dialkyl^-(Rg-substituiertes)-2-chinolylaminomethylenmalonat, durchgeführt werden, indem man einfach eine ausreichend hohe Reaktionstemperatur vorsieht. Die Gesamtreaktion wird mit Vorteil in einem geeigneten Verdünnungsmittel durchgeführt, damit die Reaktionstemperatur sich unter strenger Kontrolle halten läßt»

Die bevorzugte Verfahrensweise besteht in der oben beschriebenen zweistufigen Folge der Kondensation und Cyclisierung. Die Isolierung der Zwischenverbindung und nachfolgende Reinigung derselben vor dem Ringschluß ergeben im allgemeinen ein cyclisiertes Produkt besserer Qualität. Die Ester, Zwischenprodukte für die entsprechenden Säuren, werden nach Wahl des geeigneten Dialkyläthoxymethylenmalonats nach dem als vorzugsweise angegebenen der oben beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt. Alternativ stellt man die Ester durch basenkatalysierte Umesterung her. Dieses Verfahren wird bevorzugt angewandt, wenn der Esterrest R,- eine niedere Hydroxyalkoxy-Oruppe ist, da die erforderlichen niederen Di(hydroxyalkoxy)äthoxyraethylenmalonat-Reaktionsmittel nur unter Schwierigkeiten erhältlich sind. Nach dem Verfahren wird ein niederer Alkylester (eine Verbindung, in der R,- eine niedere Alkoxygruppe ist) mit einem niederen Alkylenglycol behandelt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base (d.h. etwa 5 his etwa 20 Gew.-Ji, bezogen auf das eingesetzte Alkylenglycol) wie Triäthylamin oder Calciumhydroxid in Luft bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50°C. Höhere Temperaturen können verwendet werden, scheinen aber keinen Vorteil zu bieten.

Verbindungen der Erfindung, bei denen R,- eine Hydroxygruppe ist, lassen sich bequemerweise durch Hydrolyse der entsprechenden

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Ester herstellen. Nach den üblichen Verfahrensverbindungen erwärmt man eine wäßrige Mischung des geeigneten Esters (R,- der Formel ist eine niedere Alkoxygruppe) und einer Mineralsäure - wie Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Salpetersäure - auf etwa 50 bis etwa 10O⁰C bis zu vier Stunden oder bis die Hydrolyse im wesentlichen beendet ist. Vorzugsweise setzt man Salzsäure in einer Konzentration von 3N bis 12N ein. Je geringer die Löslichkeit der Verbindung nach Formel I in Wasser, desto konzentrierter ist die für die Hydrolyse eingesetzte Säure. Die freien Säuren kri« stallisieren im allgemeinen,beim Abkühlen aus der Hydrolysereaktionsmischung aus und lassen sich durch Filtrieren gewinnen. Tritt eine Kristallisierung nicht ein, gewinnt man die Säuren durch Eindampfen der Reaktionsmischung. Man reinigt die Säuren durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln wie bspw. N,N-Dimethylformamid.

Die Säure dienen ihrerseits als Zwischenprodukte für die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze der Erfindung. Die Salzbildung erreicht man, indem man die entsprechende Säure mit dem entsprechenden Metallsalz wie einem Carbonat, Bicarbonat, Acetat, Hexanoat, Hydroxid in einem geeigneten Medium wie Wasser, Methanol oder Äthanol nach bekannter Verfahrensweise umsetzt. Die Salze gewinnt man nach üblichen Verfahren - bspw. Filtrieren, wenn sie im Medium löslich sind, Verdampfen des Lösungsmittels, wenn sie im Medium löslich sind, oder durch Ausfällen durch Zugabe eines Mittels, in dem das Salz nicht löslich ist.

Die 4-äthersubstituierten 2-Aminochinolin-Reaktionsteilnehmer lassen sich leicht durch Umsetzen des entsprechenden 2-Amino-4-hydroxychinolins mit dem entsprechenden niederen Alkyl- oder

Alkenylester einer Arylsulfonsäure herstellen - bspw. einem j niederen Alkyl-p-toluolsulfonat oder einem niederen Alkylester der Schwefelsäure. Alternativ stellt man sie durch Umsetzen eines Metallsalzes - Üblicherwelse des NatriumsaLzes - des entsprechenden 2-Amino-4-hydroxychinolins mit dem entsprechenden niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylnalogenid her. Die Aminogruppe wird

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ggff. durch Acetylierung geschützt, um eine Alkylierung zu vermeiden.

Viele der erforderlichen 2-Amino-4-hydroxychinoline sind in der Literatur beschrieben. Diejenigen, die nicht in der Literatur beschrieben sind, lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen - bspw. durch Umsetzung des entsprechenden Anilinium-ptoluolsulfonats oder -benzolsulfonats mit Äthylcyanoacetat, wie es von Hardmann et al. in J.Chem.Soc. 3878 (195¹O beschrieben ist.

Verbindungen der Erfindung, bei denen R-,, Rp, R, und R₁, Methylsulf inylgruppen sind, lassen sich leicht aus den entsprechenden Methylthio-Verbindungen durch Oxidation mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid oder einer Persäure wie m-Chlorperbenzoesäure herstellen, wie es dem Fachmann bekannt ist. Die Methylthio-Verbindungen lassen sich ihrerseits leicht durch Umsetzen der entsprechenden Chlorverbindungen mit Natriummethylmercaptid herstellen. Abänderungen dieses Verfahrens liegen für den Fachmann auf der Hand. Bspw. läßt der Methylthioäther sich durch In-sltu-Bildung aus dem Methylmercaptldsalz herstellen.

Die Produkte der Erfindung und deren pharmazeutisch akzeptable kationischen Salze sind geeignet für die Bekämpfung allergischer Symptome und Reaktionen bei Säugetieren und lassen sich entweder als individuelle therapeutische Wirkstoffe oder in Mischung mit anderen therapeutischen Wirkmitteln anwenden - bspw. mit Theopyllin oder sympathometischen Aminen. Sie lassen sich allein verabreichen, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabfolgt, den man nach der gewählten Verabfolgungsart und normaler pharmazeutischer Praxis wählt. Bspw. lassen sie sich mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Arosolsprühmitteln, wäßrigen Suspensionen oder Lösungen, Spritzinjektionslösungen, Elixieren, Syrups und dergl. kombinieren. Solche Träger sind auch feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungs-

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mittel. Weiterhin lassen sich die oralen pharmazeutischen Mittel

der Erfindung auf geeignete Weise süßen und mit Gesohmaoksstof-

fen versetzen, wie sie für diesen Zweck vielfach verwendet werden.

Der im Einzelfall gewählte Träger und das Verhältnis des aktiven Bestandteils zum Träger werden von der Löslichkeit und der Chemie der therapeutischen Verbindungen, der Art der Verabreichung und den Notwendigkeiten normaler pharmazeutischer Praxis bestimmt. Bspw. können Verbindungen der Erfindung, die aktiv sind, oral in Form von Tabletten in Mischung mit Exzipienten wie Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonate und Dicalciumphosphat verabreicht werden. Verschiedene Disintegrantlen ("disintegrants") wie Stärke, Alginsäuren sowie bestimmte komplexe Silikate lassen sich zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlauryleulfat und Talk ebenfalls zur Herstellung von oral zu verabreichenden Tabletten dieser Verbindungen einsetzen. Für die orale Verabfolgung in Form von Kapseln sind bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Trägermaterialien bspw. Lactose und hochmolekulare PoIyäthylenglykole. Sollten die Verbindungen der Erfindung in Form von wäßrigen Suspensionen oral verabreicht werden, können die Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln kombiniert werden. Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und Chloroform sowie deren Kombinationen lassen sich ebenso verwenden wie andere Materialien. ι

Zur parenteralen Verabreichung und zum Inhalieren lassen sich ] Lösungen oder Suspensionen dieser Verbindungen in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigen Propylenglykollösungen einsetzen, desgl. sterile wäßrige Lösungen der löslichen, pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen« Diese speziellen Lösungen sind besonders geeignet für intramuskuläre und subcutane Injektionen, wenn ^! diese Art der Verabreichung erwünscht sein sollte. Die wäßrigen Lösungen - einschließlich die der Salze in reineai destilliertem Wasser - sind auch für intravenöse Injektionszwecke geeignet* sofern man den pH-Wert vorher richtig einstellt. Derartige Lösungen

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sollten erforderlichenfalls auch auf geeignete Weise gepuffert werden, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte mit einer ausreichenden Menge Salzlösung oder Glukose zunächst isotonisch gemacht werden.

Die Verbindungen können Asthmatikern, die an bronchialen Konstriktionen leiden, mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen verabfolgt werden, die die aktiven Verbindungen in unmittelbare Berührung mit den konstringierten Bereichen der Qewebe des Patienten bringen.

Bei der Verabfolgung durch Inhalation können die Mittel

(1) eine Lösung oder Suspension des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Medium des oben erwähnten Typs zur Verabfolgung durch einen Zerstäuber,

(2) eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem flüssigen Treibmittel wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan zur Verabfolgung aus einem Druckbehälter oder

(3) ein· Mischung des aktiven Bestandteils mit einem festen Verdünnungsmittel (bspw. Lactose) zur Verabreichung aus einem Pulverinhalator sein. Zur Inhalation mit einem herkömmlichen Zerstäuber geeignete Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 1 % des aktiven Bestandteils} die zur Verabreichung aus einem Druckbehälter etwa 0,5 bis etwa 2 % des aktiven Bestandteils. Mittel, die als Pulver inhaliert werden sollen, können den aktiven Bestandteil im Verhältnis von etwa 1 : 0,5 bis etwa 1 : 1,5 zum !verdünnungsmittel enthalten.

!Es ist erforderlich, daß der aktive Bestandteil einen solchen Anteil d*s Mittels bildet, daß sich eine geeignete Dosierung ergibt. Offensichtlich können mehrere Formen von Dosiereinheiten etwa gleichzeitig verabfolgt werden. Obgleich Mittel mit weniger als 0,005 Gew.-# des aktiven Bestandteils in gewissen Fällen eingesetzt werden können, enthalten die eingesetzten Zusammensetzungen vorzugsweise nicht weniger als 0,005 % des aktiven Bestandteils, weil sonst die Trägermenge zu groß wird. Die Aktivitat nierat mit der Konzentration des aktiven Bestandteils zu. Das

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Mittel kann 10, 50, 75» 95 oder auch mehr Gew.-^ des aktiven Bestandteils enthalten.

Der PCA-Reaktionstest, der zur Bewertung der Verbindungen der Erfindung eingesetzt wurde, zeigt eine ausgezeichnete Korrelation zwischen der Aktivität für Verbindungen in diesem Test und deren Nutzbarkeit bei der Behandlung von allergischem Asthma. Die Fähigkeit der Wirkmittel, die PCA-Reaktion zu stören, wurde an männlichen Charles-River-Wistar-Ratten von 17O bis 210 g Gewicht bestimmt. Das reaginische Antiserum wurde nach Mota, Immunology 7, (1964), 681, mit HUhnereieralbumin und B.pertussis hergestellt. Zum Hühnereieralbumin hyperimmunes Antiserum wurde nach Organe et al., J.Exptl.Med. 12£ (1968), 767, hergestellt, 48 Std. vor der Reaktion mit dem Antigen wurde das reaginische Antiserum intradermal (ID) in die rasierte RUckenhaut einer normalen Ratte eingespritztj fünf Stunden vor der Reaktion das hyperimmune Antiserumi fünf Stunden später wurden an einer dritten Stelle 60 zug (Mcg) Histamindihydrochlorid intradermal zur Prüfung auf antihistaminische und unspezifizierte Blockierungsarten injiziert. Danach wurden die Verbindungen der Erfindung bzw. Salzlösung intravenös verabfolgt, unmittelbar gefolgt von 2,5 mg Evan's Blue und 5 mg Eialbumln in Salzlösung. Bei der oralen Verabfolgung werden das Evan's Blue und das Eialbumin fünf Minuten nach Verabfolgung der Droge gegeben. Dreißig Minuten später wurden die Tiere mit Chloroform asphyxiert, die Rückenhaut entfernt und zur Beobachtung umgedreht. Jeder Einspritzstelle wird eine Bewertungszahl zugeordnet, die gleich dem Durchmesser der Stelle in mm, multipliziert mit einer Bewertung von 0,1, 0,5, 1, 2, 3 oder 4, die proportional der Intensität der Blaufärbung ist. Die Ergebnisse für eine vorgegebene Einspritzstelle wurden für jede Gruppe von 8 Tieren aufsummiert, mit den mit Salzlösung behandelten Vergleichsobjekten verglichen und die Differenz als prozentuale Blockierung infolge der eingesetzten Verbindung ausgedrückt.

Für die der vorliegenden Erfindung repräsentativen Verbindungen wurden nach dem vorerwähnten Verfahren getestet und die resultierenden Aktivitäten als Schutzgrad {%) im Vergleich zu Dinatriumchromglycat, einem handelsüblichen Antiallergikum, angegeben.

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R,

Ο"

O=C-R_C

I.V.

Oral

R6	R2	R?	R5	mg./kg.	%	mg./kg.	%
OCH	H	H	OC2H5	KN KNO KNO O*	CVl CVlOO OND-CVI	3 1 0.3	100 86 25
OCH,	H	H	OH	3 0.3 0.03	100 72 31	3 1 0.3	98 78 150
						0.1	00
OCH,	OCH,	H	OC2H5	3	81	3	10
OCH,	CH,	H	OC2H5	3	58	3	0
OCH,	CH,	H	OH	3 0.3	ONVO VJI O	3	21
OCH, 3	H	OCH3	OC2H5	3	13
OCH,	H	OCH,	OH	VjJVjJ O	CVl H ONVO
OCH,	H	Cl	OC2H5	3	30
OCH,	H	Cl	OH	3	17
OCH,	OCH,	OCH3	OC2H5	30 3	87 0
OCH,	OCH,	OCH3	OH	3	11
OCH, 3	OCH,	H	OH	3 0.3	94 52
OCH,	OC2H5	H	OC2H5	3	73
OCH,	Cl	H	OC2H5	3	0

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	R2	R?	R5	*Dinatriumchromlyc at	H	H	OH	- 14 -	%	251	3930
R6	Cl	H	OH		H	F	OH	mg./kg.	93 24	mg./kg.	%
OCH,				P	H	OH	6.3	100 992
				100 30	893	100	O
			10	78
			3	568
OC2H5			1	295
OCH3			0.3	195
OCH3	0.1	82
	0.3	48	10 3 1	7f 56 29
	0.3	54	10 3 1	84 46 47
	0.3	10 3 1	98 60 61

^Hochzahlen geben an, da8 der betreffende Wert das Mittel aus zwei oder mehr Beatimmungswerten ist.

Was die Dosierung der Verbindungen der Erfindung anbetrifft, wird letztendlich der Arzt die für den einzelnen Patienten geeigneteste Dosis bestimmenj sie wird vom Alter, Gewicht und der Ansprechbarkeit des Patienten und auch von der Art und der Stärke der Symptome

den pharmakodynmaischen Eigenschaften des im Einzelfall zu verabreichenden Wirkstoffs und der Art der Verabreichung abhängen. Iu allgemeinen wird man zunächst kleine Dosen geben und diese dann allmählich erhöhen, bis ein Optimum ermittelt ist.Es wird sich oft herausstellen, daß bei oraler Verabreichung für gleiche Wirkung größere Dosen des aktiven Bestandteils erforderlich sind als parenteral eingenommen werden.

Unter Beachtung der oben angedeuteten Faktoren wird dafür fehalten, dafl eine wirksame tägliche Dosis der Verbindungen der Erfindung für Menschen von etwa 10 bis etwa I5OO mg bei einem Vorzugsber«tch von

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etwa 10 bis etwa 600 mg pro Tag in Einzeldosen oder mehreren Dosen bzw. von etwa 0,2 bis etwa 12 mg pro Kilogramm Körpergewicht eine wirkungsvolle Erleichterung der Symptome der Bronchokonstriktion beim Menschen ergibt. Diese Werte sind natürlich nur zur Erläuterung angegeben und es können Fälle vorliegen, die höhere oder geringere Dosen erfordern.

Bei intravenöser Verabfolgung oder Inhalierung liegt die wirksame tägliche Dosis im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 400 mg, vorzugsweise etwa 0,25 bis 200 mg, bzw. etwa 0,005 bis 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht in einer Einzeldosis oder mehreren Dosen.

Beispiel I
Äthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido/~l,2-a_7ehinolin-2-carboxylat

A^ Eine Mischung von 2-Amino-4-methoxychinolin (34 g, 0,196 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (46,8 g, 0,216 Mol) wurde auf einem Dampfbad erwärmt. Innerhalb 10 min. bildete sich eine klare Schmelze, die nach etwa 20 min. wieder zu erstarren begann. Die Mischung wurde insgesamt 45 min. erwärmt, dann abgekühlt und das Produkt, Diäthyl-4-methoxy-2-chinolylaminomethylenmalonat aus Äthanol (350 ml) als flauschiger Feststoff auskristallisiertj Schmelzpunkt 136,5 - 137,5°.

Analyse

Berechnet für C₁₈H₃₀N₂O₅: C, 62,781 H, 5,85j N, 8,14 % Gefunden: C, 62,72| H, 6,10; N, 8,37 %

B. Zu 350 ml Dowtherm A bei 100°C wurde das Produkt aus k (55 g, 0,16 Mol) gegeben und die resultierende klare gelbe Lösung 1,75 Std. auf 230 - 233°C gehalten, die Reaktionsmischung dann gekühlt, mit Äthylacetat (500 ml) verdünnt und mit 1N-Salzsäure extrahiert (3 x 120 ml). Die Extrakte wurden zusammengegeben, mit 20^igem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und abgekühlt, um das Produkt auszufällen. Es wurde gefiltert und nacheinander aus Äthanol, Benzol/Zyklohexan (1:1) und Äthanol zu 15*5 g gelber Kristalle

5 0 9 8 /, Q / 1 0 9 G

- i6 -

kristallisiert; Schmelzpunkt 130 - 130,5 C. Beispiel II

Das Verfahren des Beispiels I-B wurde wiederholt, aber ausgehend von 3,5 g Diäthyl-4-methoxy ^-chinolylaminomethylenmalonat. Das Produkt wurde durch Abkühlen der Reaktionsmischung und Verdünnen mit Cyclohexan (15O ml) zum Ausfällen des Rohprodukts als braunes gummiartiges Material gewonnen. Die kristalline Form erhält man durch Erwärmen der verdünnten Reaktionsmischung bis zum Sieden und Filtern der heißen Mischung. Beim Kühlen fällt das Produkt in Form gelber Kristalle aus und kann abgefiltert werden. Ausbeute 1,1 g. Weitere Reinigung läßt sich durch Rekristallisation aus Äthanol erreichen.

Beispiel III

Nach dem Verfahren des Beispiels I-A wurden die unten aufgelisteten Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt. Sie wurden aus geeigneten Lösungsmitteln wie Äthanol, Benzol/Cyclohexan (1:1) und Acetonitril rekristallisiert.

OCH,
OCH-OCH,
OCH,

Cl

OCH, CH

H
H

OCH, H

Cl

OCH, OCH,

NH-CH=C

Schmelz- Berechnet punkt (⁰C) C

I6I-2 57.07 5'. 06 7.40

144-6 63.67 6.19 7.82

132-3 60.96 5.92 7.48

155-7 57.07 5.O6 7.40

139-41 63.67 6.19 7.82

C00C_oH

COOC₂H₅
Gefunden

57.07 5.I9

63.67 6.I5

6O.8O 5.87

56.89 5.O8

63.63 6.14

187-90 59.40 5.98 6.93 59.78 5.99

6.86 7.63 7.32 7.29 7.75 8.33

5 0 9 8 A 0 / 1 0 9 5

R6	R2	2H5	5	H	Schmelz punkt (0C)
OC2H5	OC		H	137-8
OCH, 3	H		P	126-7
OCH,	H		H	154-5
OCH,	F	IV		l40-2
Beispiel

- 17 -

Berechnet Gefunden

σ 5 ίϊ σ H W

61.84 6.62 7.21 61.60 6.19 6.98

63.67 6.18 7.81 63.63 6.21 7-79

59.66 5.28 7.73 60.03 5.26 7.60

59.66 5.28 7.73 59.47 5.25 7.80

Die Produkte des Beispiels III wurden nach dem Verfahren des Beispiels II zu den entsprechenden Äthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido 2f~l,2-a_J7chinolin-2-carboxylaten cyclisiert. In den meisten Fällen trennte das Produkt sich beim Verdünnen der Reaktionsmischung mit Cyclohexan in Form von Kristallen abj eine Heißfilterung der Mischung war nicht notwendig.

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

	■R	■r	Schmelz	COOC2H	) C	H	5	N	Gefunden	C	H	N
	R2	JTt,	punkt ( C.	Berechnet	57.76	3.94		8.42	57.50	3.77	8.27
R6	Cl	H	213-4	5 65.37	5.I6	8.97	65.51	5.39	8.99
OCH,	CH,	H	I9I.5-I92.	62.19	4.I9	8.53	61.99	4.95	8.7I
OCH,	OCH,	H	200-201.5	62.19	4.9I	8.53	61.92	5.00	8.47
OCH3	H	OCH, Cl	184-6	57.76	3.94	8.42	58.26	4.07	8.56
OCH,	H	CH3	178-9	65.37	5.I6	8.96	65.II	5.25	9.02
OCH,	H	OCH3	139-41	60.33	5.Ο6	7.82	60.64	5.09	7.73
OCH OCH,	OCH,	5H	215-6	5 63.15	5.3O	8.18	63.13	5-33	8.04
OCH,	OC2H	H	163.5-164.
OC2H5	H	F	143-5	60.76	4.14	8.85	60.44	4.51	8.37
OCH,	H	H	141-3	60.76	4.14	8.85	60.86	4.18	8.80
OCH3	F		175.5-177

5098Λ0/10 95

Beispiel V

l-Oxo-lH-6-methoxypyrimido /~l,2-a_7chinolin-2-carbonsäure

Eine Mischung von Äthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido /~l,2-a_7 chinolin-2-carboxylat (3,0 g) und konzentrierter Salzsäure (60 ml) wurde eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt und gefiltert; es ergaben sich 0,87 g des Produktes (vergl. die Überschrift). Es wurde aus Ν,Ν-Dimethylformamid rekristallisiert. Schmelzpunkt 219°C (Zersetzung).

Analyse

Berechnet für C^H^N^Og: C, 62,22; ^H, 3,735 N, 10,37 #

Gefunden.· C, 61,60; H, 3,73; N, 10,30 %

Beispiel VI

Die Produkte des Beispiels IV wurden nach dem Verfahren des Beispiels V zu folgenden Verbindungen hydrolysiert:

0-

COOH

ρ _ Schmelz- Berechnet Gefunden

^K2 -"3 punkt (⁰C.) C "H *TP~" C_ "°*H N

OCh' Cl H 239 (dec.) 55.18 2.98 9-20 54.82 3.12 9.15

, CH,

OCH, OCH, H
3 3

OCH, CH, H 247 (dec.) 63,37 4.26 9.86 63.02 4.29 9·93

OCH, H
3

H OCH, 230 (dec.) 60.00 4.03 9.33 59.77 4.17 9·*3

OCH' H Cl 234 (dec.) 55.18 2.98 9.20 54*88 3.1* 9.25 OCH, H CH,

OCH^OCH₇₅OCH₇₅ 245 (dec.) 58.18 4.27 8.48 57»90 ' 4.35 8.39

OCH₃ OC₂H H ' 237 (dec.) 6l.l4 4.49 8.92 60.73 *.5o 9.04

OC_pH₅ H H 205 (dec.) 63.37 4.26 9.86 63.16 4.33 9.97

OCH, H P 196-8 (dec.)

OCH5 P H 265-8 (dec.) ("dec." = unter Zersetzung)

50984 0/10 95

Beispiel VII Äthyl~l-oxo~lH-6-chlorpyrimido /~l,2-a_7ohlnolin..2-carboxylat

JU Eine Mischung von 2-Amino-.4-chlorchlnolin (15,5 g, 0,087 Mol) und Diäthyläthoxymethylenmalonat (20,8 g, 0,096 Mol) wurde 45 min. auf dem Dampfbad erwärmt, der heißen klaren Schmelze Isopropanol (75 ml) zugegeben und diese dann abgekühlt. Das Produkt trennte sich ab, wurde abgefiltert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 26,0 g eines weißen Feststoffsj Schmelzpunkt 108,5 - 109°C. Diese Substanz wurde im Schritt B unmittelbar und ohne weitere Reinigung eingesetzt.

Umkristallisieren aus Äthanol ergibt eine analytische Probe; Schmelzpunkt 109 - HO⁰C.

Analyse

Berechnet für C₁₇H₁₇NgO₄Cl: C, 65,37; H, 5,16; N, 8,97 %

Gefunden: C, 65,18; H, 5,17J N, 9,07 %

B₁ Das Zwischenprodukt Diäthyl-^-chlor-^-chinolylaminomethylenmalonat aus dem Schritt A (26 g) wurde zu Dowtherm A (75 ml) bei 100⁰C gegeben, die resultierende klare Lösung 80 min. auf 235 - 237°C gehalten und dann abgekühlt. Der Reaktionsmischung wurde dann Hexan (100 ml) zugegeben und das sich niederschlagende Produkt abgefiltert, mit Hexan gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril rekristallisiert. Schmelzpunkt I78 - 179°C.

Analyse

Berechnet für C₁₅H₁₁N₂O₅Cl: C, 59,51; H, 3,66j N, 9,26 %

Gefunden: C, 59,02; H, 3,85; N, 9,09 %

Die folgenden Verbindungen wurden auf entsprechende Weise aus den entsprechenden Ausgangssubstanzen hergestellt:

509840/ 1 095

	R2	R3	- 20 -	R5	2513930	X
Rl	OCH,	H	R4	OC2H5	Cl
H	H	H	H	OCH,	Cl
H	OH,	H	OCH,	OCH,	Cl
H	H	H	CH,	OC2H5	Cl
CH,	H	H	OCH,	OC2H5	Cl
H	Cl	H	Cl	Cn-C4H9	Cl
H	H	Cl	H	0-C2H5	Cl
H	H	CH,	H	OCH,	Br
H	OCH,	OCH,	H	OCH,	Cl
H	H	H	H	OC2H5	Br
H	H	H	H	O-n-C4H9	Br
H	CH,	H	H	OC2H5	Br
H	VIII		CH,
Beispiel

Die folgenden Verbindungen wurden nach den Verfahren der Beispiele I-A und II aus den entsprechenden 4-substituierten 2-Aminochinolinen und niederen Alkyläthoxymethylenmalonaten hergestellt:

O=C-R,

H	H	H	H	OC2H5	OC2H5
H	H	H	H	OCH,	0-n-c?H7
H H	H H	H H	H H	OCH, OCH	0-1-C4H9

509840/1095

	Rg	H	H	R3	- 21 -	Cl	Cl	R5	«.ο 1 yj *j <
Hl	Cl	Br	SOCH,	H	R4	H	OCgH5	OC2H5	R6
H	Cl	H	SCH,	Cl	H	1-C3H7	H	OC2H5	0-S-C4H9
H	H	!-C3H7	H	Cl	H	-0-	H	OCgH5	OCH3
H	OCH,	-0-CHg	H	H	H	SOCH,	H	OCH,	0-11-C4H9
H	H	0-11-C4H9	OCH,	H	H	H	0-U-C5H7	0-11-C4H9
H	H	0-n-C,H7	H	H	H	H	0-11-C4H9	0-N-C4H9
CH,	H	0-n-C,H7	H	OCH,	SCH,	H	0-U-C4H9	OCH,
H	H	H	H	OCH,	H	OCH5	OCH,	OCH3
H	CH,	I	H	Cl	0-n-C4Hc	> H	OC2H5	OCH
H	i-Pr	SCH,	H	CH,	Br	H	OC2H5	OCH
H	-0-CHg		0-	H	H	Cl	OC2H5	OCH3
H	H	F	H	OCgH5	OCH3
H	-OCHg-O-	F	H	OCgH5	OCH,
Cl	Br	H	OCH,	OCH3
OCgH5		OCH,	0-11-C3H7
H	OCH,	OC2H5
H	OC2H5	0-U-C4H9
H	OCH,	OC2H5
H	OCH,	OCH3
H	OCgH5	OCH3
H	OCgH5	OC2H5
OCH,	OCH,	OCH
H	OCgH5	OC2H5
H	OC2H5	OCH3
Cl	0-n-C,H7	OCH
F	OCH,	OCH
F	OC2H5	OCgH5
Br	Q-I-C3H7

509840/1095

	R2	—	R3	-OCH2CH2O-	2H5 H	H	H	22 -	R5	OCH,	2513930
Rl	H	11-C4H9	-OCH2CH2O-	H	H	COOCH,	R4	0-1.C3H7	OCH,	R6
H	0-n-	.C3H7 Cl	-OCH2CH2O-	OCH,	H	£1 ^J	OC2H5	OCH3
Cl	SCH,	. Cl	H	H	H	OC2H5	0CH3
H	SOCH, Cl	H	OCH	H	OC2H5	0-H-C3H7
H		COOCH,	OCH	H	OC2H5	0-11-C3H7
H		Br	Cl	H	OC2H5	OCH3
H		COOCH,	H	H	OC2H5	OC2H5
H	H	COOC4H9	H	H	OCH,	OCHgCH=CHg
t-CjjHg	H	COOCH, 0-i-C,H	-0-CH2-O-	ΓΠ /"1 TT	OC2H5	OCH3
H	H	COOC	COOCH,	OC2H5	OCH3
H	H	H	Cl	0-n-CJEL	OCH3
H	H	H	COOC0H1- 2 5	OC2H5	OCH3
Cl	H	H	Cl	OC2H5	OCH
CH,	OCH,	CH,	OCH,	OCH3
H	H	H	OC2H5	OC2H5
H	H	I	OC2H5	OCH3
H	H	H	OC2H5	OCH2-CH-CH2
H	OCH	H	OCH,	0CH-CH-C0H1- c. 0
H	H	OCgH5	OCH=C(CH3)CH3
H	H	OC2H5	OCH0CHmCHCH, 2 3
CH,	OCH,	OC2H5	OCH2-CH=CH2
H	H	OC2H5	OCH2-CH-CH2
H	H	f\ft TT 2 5	OCH2CHg-C=CH
H	H	OCH2-CiCH
H	H	OCsC-CH3
OC2H5	OC2H5	OCHg-C=CH
H	Cl	OCH2-CsCH

509840/1095

Rl	R2	H	R?	R4	R5	R6
H	SCH,	H	Cl	H	OCH, 3	OCHg-CHeCHg
H	SOCH, 3	Cl	H	OCH,	0CH2-C»CH
H	SCH,	SCH,	H	OCgH5	OCH, 3
H	SOCH,	SOCH,	H	OCgH5	OCH,
H	-OCHg	CHgO-	H	OCgH5	OCHgC=CH
H	-OCHg	CHgO-	H	OCgH5	0-1^C5H11
H	OCH,	H	H	OCgH5	O-n-C5Hi:L
H	OC2H5	H	H	OCgH5	0-IUC5H11
H	H	OCH, 3	Ή	OCgH5	0-1-CnH1, 5 11
H	OCH	OCH,	H	OCH,	ο-ι-σΕΗΊ. 5 11
H	-OCHg	-0-	H	OCH,	0-neo-C5Hi:L
CH,	H	OCH,	OCgH5	0-1-C5H11
H	Cl	H	O-n-CH^	O-n-C H

Die Hydrolyse der Ester nach der Verfahrensweise des Beispiels V ergibt die entsprechenden Säuren.

Beispiel IX

Äthyl-l-oxo-lH-6-äthoxypyrlmido /~l,2-a 7chinolin-2-carboxylat

Eine Mischung aus p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (20 mg) und Äthyl-l-oxo-lH-ö-chlorpyriraido /~l,2-a_7chinolin-2-carboxylat (1#5 g) in Äthanol (75 ml) wurde am Rückfluß 24 Std. erwärmt, das Lösungsmittel dann unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 3N-Salzsäure (25 ml) und Äthylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt und die Äthylacetat-Phase mit 3N-Salzsäure (2 χ 20 ml) extrahiert, die Säure extrakte zusammengetan, mit 20$igem Ammoniurahydroxid basisch gemacht und der resultierende Niederschlag abfiltriert (235 mg) und aus Cyclohexan (30 ml) / Benzol (5 ml) umkristallisiertj Schmelzpunkt 143 - l44°C.

509840/1095

Analyse Berechnet für

Gefunden: Beispiel X

c, 65,37; H, 5,165 N, 8,97 % C, 65,18; H, 5,17j N, 9,07 %

Das Verfahren des Beispiels IX wurde mit den Produkten des Beispiels IX und den entsprechenden niederen Alkoholen wiederholt; die Verfahrensprodukte waren wie folgt:

R-,

R₂

O=C-R,

H	H	H	H	OC2H5	mL· Q
H	H	H	H	0-n-C4H9	ντ**ΧΐΜ Ο J· Xi^
H	CH,	H	CH,	OCH,	OC2H5
H	OCH,	H	H	OC2H5	0-n-C,H„
H	H	H	OCH,	OCH,	OC2H5
CH,	H	H	OCH,	OC2H5	OCH,
H	CH,	H	CH,	OC2H5	0-i-C,H?
H	Cl	H	H	0-n-C4H9	OC2H5
H	H	H	Cl	OC2H5	OC2H5
H	H	Cl	H	OC2H5	0-n-C,H7
H	H	CH5	H	OCH	0-n-C^H7
H H H	OCH, H H	OCH, H OCH,	H H H	Oc2H5 Oc2H5	OC2H5 OCH2-CH=CH2 OCH2-CsCH
H	H	H	H	Oc2H5	0-n-C5Hi:L
H	0CH3	H	H	0C2H5	0-n-C5Hn

5098 40/1095

~ 25 -

Die Hydrolyse der Ester nach der Verfahrensweise des Beispiels V ergibt die entsprechenden Säuren.

Beispiel XI

2~Hydroxyäthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido ^/""1, 2-a_7chinolin-2-

carboxylate

Triäthylamin (1 ml) wurde in eine Aufschlämmung von l-Oxo-lH-6-methoxypyrimido _i/~l,2-a_7chinolin-2-carboxylat (500 mg) in Äthylenglycol (5 ml) gegeben, die Mischung 6 Std. gerührt und dann mit Wasser (J>0 ml) verdünnt, die resultierende Lösung mit Essigsäure gesäuert und der Niederschlag abgefiltert und aus N,N-Dimethylformamid rekristallisiert.

Auf die gleiche Weise wurden die Ester der Beispiele II bis IV, VII und VIII zu den 2-Hydroxyäthyl-Estern umgewandelt.

Beispiel XII Salzbildung

Die Säureprodukte der Beispiele V, VI, VII und X wurden zu den Natrium«-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Triäthylamin-, Trl-n-butylamin-, Piperidin-, Triäthanolamin-, Diäthylaminoäthylamin-, Pyrrolidine- und Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin-Salzen durch Reaktion mit einer dem entsprechenden Metallhydroxid, Amraoniumhydroxid oder Amin äquivalenten Substanz in Wasser oder Äthanol, gefolgt von einem Abfiltern des Salzes, falls unlöslich, bzw. Verdampfen des Lösungsmittel bei löslichem Salz umgesetzt.

Beispiel XIII Spritzbares Präparat

1000 g Ä'thyl-l-oxo-.lH-6-methoxypyrimido /~l,2-a_7chinolin-2-carboxylat wurden mit 2500 g Natriumascorbat innig vermischt und vermählen. Die zermahlene trockene Mischung wurde in Pläschchen gefüllt und mit Äthylen sterilisiert; danach wurden die

509840/1095

Fläsohchen steril verschlossen. Für intravenöse Verabfolgung wird ausreichend Wasser zu der Substanz in den Fläschchen gegeben, um eine Lösung von 5,0 mg des aktiven Bestandteils pro Milliliter der spritzbaren Lösung herzustellen.

Beispiel XIV

Tabletten

Es wurde durch Vermischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen eine Tablettenbasis hergestellt:

Sucrose USP 80,3

Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

In diese Tablettenbasis wurde ausreichend Äthyl-l-oxo-6-methoxypyrimido /~l,2-a_7ehinolin~2-carboxylat eingemischt, daß sieh Tabletten von jeweila 20, 100 und 250 mg des aktiven Bestandteiles pro Tablette ergaben« Die Zusammensetzung wurde mit herkömmlichen Mitteln zu Tabletten von jeweils J6o mg verpreßt.

Beispiel XV

Kapseln

Es wurde eine Mischung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Calciumcarbonat USP 17*6

Dicalciumphosphat 18,8 Magnesiumtrisilikat USP 5*2 Lactose USP 5,2

Kartoffelstärke 5,2

Magnesiumstearat A 0,8

Magnesiumstearat B 0,35

Dieser Mischung wurde eine ausreichende Menge Sthyl»l-oxo-lH-6,9-diüsäthoxypyrimido /~l,2-aJ7chiDolin-2-carboxylat zugegeben, um Kapseln mit 10, 25 und 50 mg des Wirkstoffs pro Kapsel herzustellen. Die Mischung wurde zu 350 mg pro Kapsel in herkömmliche Hartgelatinekapseln abgefüllt.

509840/1095

Auf die gleiche Weise wurden Kapseln mit 2,0 mg und 6,0 mg des Wirkstoffs tand mit jeweils 300 mg der folgenden Mischungen her« gestellt:

Bestandteile Gewicht in mg/Kapsel

Wirkstoff 2,00

N-Methylglucamin 18,00

wasserfreie Lactose 241,20

wasserfreie Maisstärke 30*00

Talk ⁺) 8,80

⁺) Das Talk wurde vor dem Einkapseln zugegeben.

Bestandteile Gewicht in mg/Kapsel

Wirkstoff 6,00

N-Methylglucamin 18,00

wasserfreie Lactose 237*20

wasserfreie Maisstärke 30,00

Talk ⁺) 8,80

⁺) Das Talk wurde vor dem Einkapseln zugegeben.

Beispiel XVI Lösung

Eine Lösung aus Äthyl-l~oxo-lH-6,8,9-trimethoxypyrimido /~l,2-a_J7-chinolin-2-carboxylat wurde in folgender Zusammensetzung hergestellt:

Wirkstoff 6,04 g

Magnesiumchloridhexahydrat 12,36 g

Monoäthanolamin 8,85 nil

Propylenglycol 376,00 g

dest. Wasser 94,00 ml

Die resultierende Lösung hatte eine Konzentration von 10 mg/ml des Wirkstoffes und ist geeignet für parenterale und insbesondere intramuskuläre Verabfolgung.

509 8 4 0/1095

Beispiel XVII

Eine wäßrige Lösung von Äthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido/~l,2-a_7-chinolin-2-carboxylat (mit 3 mg des Wirkstoffs pro ml Lösung) wurde in einen normalen Zerstäuber, wie er von der Pa. Capo», nephrine Co. in Edison, N.J., V.St.A. erhältlich ist, eingebracht und unter einem Luftdruck von 0,422 kg/cm (6 p.s.i.) sechs Minuten lang in einen geschlossenen Kunststoffbehälter von 203 x 203 χ 305 mm (8" χ 8" χ 12") eingesprtiht. Der Behälter hatte vier Öffnungen zur Aufnahme von Rattenköpfen. Es wurden dem Wirkstoff jeweils vier Ratten ausgesetzt, wobei nur ihre Köpfe in Berührung mit dem Aerosol kamen. Die Ergebnisse wurden nach dem oben erläuterten PCA-Test ausgewertet.

Beispiel XVIII Aerosolsuspension

Eine Mischung von Sthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido /~l,2-a_7-chinolin-2-carboxylat (antiallergischer Wirkstoff) und der anderen unter (a) in den Beispielen unten angegebenen Substanzen wurde in einer Kugelmühle zu einer Teilchengröße von 1 bis 5/um zerkleinert, die resultierende Aufschlämmung dann in einen Behälter mit einem Ventil gegeben und das Treibmittel (b) durch die Ventildtise zu einem Überdruck von etwa 2,46 bis 2,8l kg/cm (35 bis 40 p.s.i.g.) bei 20°C eingepreßt.

Suspension A Prozent

(a) Antiallergischer Wirkstoff Isopropylmyristat Äthanol

(b) 6O-4O#ige Mischung von 1,2-Dichlortetrafluoräthan-1-chlorpentafluoräthan 73*25

Suspension B

(a) Antiallergischer Wirkstoff 0,25 Äthanol 26,50

(b) 6O-4O#ige Mischung von 1,2-Dichlortetra-

fluoräthan-1-chiorpentafluoräthan 75*25

509840/1095

0,	25
0,	10
26,	40

Präparat A 2-Amino-4-hydroxychinolin

Das entsprechende Anilin-p-toluolsulfonat und Äthylcyanoacetat wurden in äquimolaren Mengen zusammen auf 225 bis 26O°C bis zum Schmelzen erhitzt (falls erforderlich, höhere Temperaturen bis zum Schmelzen verwenden). Die Schmelze wurde dann auf 240 bis 25O°C gekühlt und auf dieser Temperatur eine Stunde vorgehalten, die heiße Schmelze dann in eiskaltes Chloroform gegossen (etwa 1 bis 1,5 1 pro Mol des Anilin-Reaktionsteilnehmers) und die Mischung eine Stunde gerührt. Der Peststoff wurde abgefiltert, in eine Wasser/Äthanolmischung (1 Liter im Verhältnis 1:1 pro Mol Anilin-Reaktionsteilnehmer) bei 45 bis 50°C gegeben und die Mischung mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht, der Peststoff abgefiltert und aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol rekristallisiert.

Auf diese Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

H H H H H H H H

-0-CH₂-O-

SCH, SOCH

SCH

SOCH,

Cl

Cl

Cl

H H H H H H H H

509840/1095

- 2>o -

H	U-C5H7	Br	H
Cl	O-n-C^E,	H	Cl
P	H	P	H
F	I	F	H
Br	SCH,	Br	H

Br

Cl

Br

Cl

H	H	OC2H5
H	H	COOCH3
H	COOCH3	Cl
H	Br	COOC2H5
H	COOC^H9	CH3
COOCH3	0-!-C3H7	H
COOC2H5	H	H

H OC₂H₅

Präparat B

Äther des 2-Amino~4-hydroxychinolins über Ester der p-Toluol-. SulfonaXure

Eine Mischung des entsprechenden 2-Aralrko~4-hydroxychinolin* und niederen Alkyl~p-Tcluolsulf©nats (10 bis 20 % i» molaren Überschuß) in Xylol (etwa 1 bis 2 1 pro Mol der ChinolinTerbindung) wurde am Rückfluß K bis 5 Std. erwärmt, dann gekühlt, gefiltert und der Filterkuchen »it Xylol gewaschen. Der Feststoff wurde In 3N-K0H 15 bis 20 ein. aufgeschlfteit und dann gefiltert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen, getrocknet und «ms eins« geeigneten Lösungsmittel rekristallisiert.

509840/1095

Naoh diesem allgemeinen Verfahren wurden die in den Reaktionen der Torgehenden Beispiele eingesetzten niederen 2-Amino-4-alkoxychinoline hergestellt.

Über Alkylierung mit R

Äquimolare Mengen des entsprechenden 2-Amino-4-hydroxychinolins und Natriumhydrid wurde in warmem Ν,Ν-Dimethylformamid zum festen Derivat des 2-Amino-4-hydroxychinolins umgesetzt, dann eine äquimolare Menge des entsprechenden RgBr zugegeben und die Reaktionsmischung 20 min. auf einem Dampfbad erhitzt, dann in Wasser gegossen, das Ätherprodukt abgefiltert oder mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Benzol oder Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet (NapSO^) und verdampft. Die Produkte wurden aus geeigneten Lösungsmitteln kristallisiert.

Auf diese Weise wurden die Alkenyl- und Alkynyläther der hier eingesetzten 2-Amino~4-hydroxychinoline hergestellt.

Präparat C

2-Amino-4-methoxy-6,7dimethy1thi ochino1In

Eine Lösung des Natriumsalzes von Methylmercaptan (0,08 Mol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde durch Einperlen von Methylmercaptan in eine Mischung von Natriumhydrid (3,36 g 57#iger NaH) in N,N-Dimethy1formamid (100 ml) hergestellt und die Reaktionsmischung mit einem Eisbad bis zum Abschluß der Reaktion gekühlt.

Die Natriummethylmercaptidlösung wurde dann tropfenweise in eine Mischung von 2-Amino-4-«ethoxy-6,7-dichlorchinolin (0,04 Mol) in N,N-Dimethy1formamid (50 ml) in einem Eisbad gegeben, die Mischung eine Stunde lang gerührt, dann aus dem Eisbad genommen und weitere zwei Stunden gerührt, die Reaktionsmischung dann in Wasser (600 ml) gegossen und die resultierende Mischung gründlich verrührt, dann Äther (30 ml) zugegeben und der Niederschlag abgefiltert, mit Äther gewaschen und getrocknet.

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Präparat D 2-Amino-4-methoxy-6,7-.dimethylsulfinylchinolin

Eine Lösung von 2~Amino-4-methoxy-6,7-di»nethylthiochinolin (2 Millimol) in Trifluoressigsäure (4 ml) wurde auf einem Ölbad auf 55⁰C erwärmt, Wasserstoffperoxid (226 mg 3O#iges HgOp, 2 Millimol) zugegeben und die Reaktionsmischung 10 min. gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde absolutes Äthanol (12 ml) zugegeben und der resultierende Niederschlag abgefiltert, mit Äther gewaschen und getrocknet und dann aus Äthanol rekristallisiert.

Präparat E

Äthyl-l-oxo-lH-6-hydroxypyrlmido /~l,2-a 7chinolin-2-carboxylat

Eine Mischung von Äthyl-l-oxo-lH-6-methoxypyrimido /"*l,2-a_7chinolin-2-carboxylat (596 mg, 2,0 Millimol) in 30#igem HBr in Essigsäure (20 ml) wurde am Rückfluß 3,5 Std. erwärmt, die Reaktionsmischung dann gekühlt und das Produkt, l-Oxo-lH-6-hydroxypyrimido /~l,2-a_7chinolin-2-carbonsäure, abgefiltert und dann aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute l60 mg, Schmelzpunkt 268,5°C (unter Zersetzung).

Analyse

Berechnet für C₁₅H₃O₄N₂: C, 60,94; H, 3,l4j N, 10,94 %

Gefunden: C, 6O,4O; H, 3,2Oj N, 10,92 %

Die Säure wurde durch Rücklaufen ("byrefluing") mit überschüssigem Äthanol in Gegenwart von jJjfrLger Salzsäure als Katalysator für 4 Std. verestert, dann das überschüssige Äthanol durch Destillation entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann mit Natriumcarbonat behandelt, bis die gesamte Säure verschwunden war. Das Produkt (vergl. die Überschrift) wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Patentansprüche 5098 4 0/1095

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Verbindung der Formel

   OiC-R_e

   in der jeder der Benzolringsubstituenten R,, Rp, R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder eine
   niedere Alkoxy-, niedere Carboalkoxy-, niedere Alkyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe ist}

   Rp und R^, wenn zusammengenommen, 1,3-Butadienyl- oder Alkylendioxy mit 1 bis 2 C-Atomen sind;

   R₁- eine Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder niedere hydroxy substituierte Alkoxygruppe istj

   Rg ein Chlor- oder Bromatom oder 0R£ ist, wobei es sich bei 0R£ um eine niedere Alkoxy-, Alkenyloxygruppe mit 3 bis 4 C-Atomen oder eine Alkinyloxygruppe mit 3 bis 4 C-Atomen handeltj
   und die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze dieser Verbindungen, bei denen Rf- eine Hydroxygruppe ist.

   Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,, R, und R^ jeweils Wasserstoffatome, R,- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,, Rp, R, und R₂, jeweils Wasserstoffatome, R,- eine Hydroxygruppe und R/- eine niedere Alkoxygruppe sind.

   509840/1 095

   4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer, aber nicht mehr als zwei der Benzolringsubstituenten R,, R₂, R, und R₁, eine niedere Alkoxygruppe, die übrigen Substituenten am Benzolring Wasserstoffatome, R,- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, und Rh Wasserstoffatome, Rp, R, und R^. niedere Alkoxygruppen und Rg eine Methoxygruppe sind.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rp und R,, wenn zusammengenommen, Alkylendioxy sind, R, und Ru jeweils Wasserstoff atome, Rj. eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   7. Verbindung nach Anspruch 2, bei der Rj- eine Äthoxygruppe ist.

   8. Verbindung nach Anspruch J>, bei der Rg eine Methoxy- oder Kthoxygruppe ist.

   9. Verbindung nach Anspruch 4, bei der R, eine Methoxygruppe, R,, Rp und Rj, jeweils Wasserstoff atome und R,- eine Sthoxygruppe sind.

   10. Verbindung nach Anspruch 6, bei der Rp und R,, wenn zusammengenommen, Methylendioxy- und Rj- eine Äthoxygruppe sind.

   11. Verfahren zur Bekämpfung allergischer Symptome bei Säugetieren, indem man dem Patienten eine die Allergiesymptöme bekämpfende Menge einer Verbindung der Formel I nach der Definition des Anspruchs 1 verabreicht.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem R₁, Rg, R, und R^ je-, weils Wasserstoffatome, R₁- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   13. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem R,, Rp, R, und R₁, je-

   509 8AO / 1 095

   wells Wasserstoffatome, R₁- eine Hydroxygruppe und Rg eine niedere Alkoxygruppe sind.

   14. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem mindestens einer, aber nicht mehr als zwei der Benzolringsubstituenten R₁, Rp, R, und R^ niedere Alkoxygruppe und die restlichen Substituenten am Benzolring Wasserst off atome sind und bei dem Rp- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   15· Verfahren nach Anspruch 12, bei dem R₁- eine A'thoxygruppe 1st.

   16. Verfahren nach Anspruch IJ, bei dem Rg eine Äthoxygruppe ist.

   17. Verfahren nach Anspruch 14, bei dem R, eine Methoxygruppe, R₁, Rp und Rt jeweils Wasserstoff atome und R₁. eine A'thoxygruppe sind.

   18. Pharmazeutisches, als antiallergisches Mittel wirkende Mittel, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel I nach der Definition des Anspruchs 1 sowie die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze dieser Verbindungen enthält, in denen R_ eine Hydroxygruppe ist.

   19. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R«, R, und Ru jeweils Wasserstoff atome, R,- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   20. MIttel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R₁, R«, R, und Rv jeweils Wasserstoffatome, R,_eine Hydroxygruppe und Rg eine niedere Alkoxygruppe sind.

   21. Mittel nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R_ eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind und mindestens einer, aber nicht mehr als zwei der Substituenten R₁, Rp, R, und Ru am Benzolring niedere Alkoxygruppen und die übrigen Substituenten an Benzolring Wasserstoff atome, R₁- eine niedere Alkoxygruppe und Rg eine Methoxygruppe sind.

   509840/1095

   3ο - .

   22. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18 in einer zur Verabreichung durch Inhalieren geeigneten Form.

   23· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18 als Lösung oder Suspension des antiallergischen Wirkstoffes in Wasser.

   24. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18 als Suspension des antiallergischen Wirkstoffs in einem verflüssigten Treibmittel.

   25. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 18 aus dem festen antiallergischen Wirkstoff und einem festen Verdünnungsmittel.

   26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   O=C-R,.

   bei der jeder der Benzolringsubstituenten Rp, R,, R, und R₂, ein Wasserstoffatom, Fluor, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxy-, niedere Carbalkoxy-, niedere Alkyl-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe

   Rp und R₇,, wenn zusammengenommen, 1,3-Butadienyl- oder Alkylendioxygruppen mit 1 bis 2 C-Atomen sindj

   Rc eine Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder hydroxysubstituierte niedere Alkoxygruppe istj

   Rg ein Chlor- oder Bromatom oder ORi ist, wobei 0R£ eine niedere Alkoxy-, Alkenyloxygruppe mit J> bis 4 C-Atomen oder Alkinyloxy-Gruppe mit 3 bis 4 C-Atomen istj

   und die pharmazeutisch akzeptablen kationischen Salze dieser Verbindungen, bei denen R₁- eine Hydroxygruppe ist, dadurch gekenn-

   5 0 9 B A Π / 1 fi q 5

   zeichnet, daß man eine Verbindlang der Formel

   R.

   /-^R5

   ...II

   cyclisiert, in der R₁ bis R^ und Rg der obigen Definition ent sprechen und die bei erhöhter Temperatur in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels in situ gebildet oder vorgebildet wurde, daß man erforderlichenfalls diese Verbindungen, in denen Rg ein Chlor- oder Bromatom ist zu ORg nach der obigen Definition umsetzt, und zwar durch Reaktion mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, und daß man gegebenenfalls diese so hergestellten Verbindungen durch Hydrolyse, Umestern und Behandlung mit Metall- bzw. Ammoniumhydroxiden jeweils zu den entsprechenden Säuren, anderen Estern und Salzen der Säuren umsetzt.

   Cl / Se

   509840/1095

   ORIGINAL INSPECTED