DE1802961B2 - Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

(H)
worin P, Q, R und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und R" eine zu einer COOH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
P O
(III)
worin P die obige Bedeutung besitzt und eine der Gruppen Q", R" und T" eine OH-Gruppe und die verbleibenden Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen und Ry eine COOH- oder eine Estergruppe bedeuten, mit einem Alkylenepoxid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Essigsäure, Propionsäure oder einem Alkoxyalkylhalogenid mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin P, Q, R und T die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und entweder Ai eine Gruppe-COCH2COCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellen, wobei R" eine OH-Gruppe oder eine zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe ist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe bedeutet oder in der Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
-0-qC00H)=CH-C00H
darstellt, cyclisiert und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift und gegebenenfalls die nach a—cerhaitenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen Verbindungen der Formel I, und deren .--hannazeutisch verträgliche Salze neben einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial.
Die Erfindung betrifft Chromonoverbindungen der allgemeinen Formel I:
P O
(D
COOH
worin mindestens einer der Substituenten Q, R und T eine Hydroxy-alkoxy-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen die Carboxy-methoxy-Gruppe oder Carboxyäthoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxy-Gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und P und die verbleibenden Substituenten Q, P und T das Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindunjsgemäßen Verbindungen vermögen Antikörper-Antigen-Reaktionen zu inhibieren. Hierzu wurden die nachstehenden Versuche durchgeführt und die Wirkung gegenüber ähnlichen, aus der belgischen Patentschrift 6 53 617 und der britischen Patentschrift 10 49 289 bekannten Verbindungen mit gleicher Eigenschaft geprüft.
Im Antikörper-Antigen-Test wurde die Wirksamkeit der zu prüfenden Verbindungen bei der Inhibierung der passiven kutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Diese Methode ergibt verläßliche, qualitative Werte für die Fähigkeit der getesteten Verbindungen zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen.
Bei diesem Testverfahren wurden fmännliche oder
weibliche) Sprague-Dawlex-Ratten mit einem Körpergewicht von HO—150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen, die sich von etwa 200 Larven pro Tier bis zu 2000 Larven pro Tier erhöhten, infiziert, um die Infektion bei Ratten zu bestimmen. Nach 8 Wochen wurden den Ratten durch Herzpunktur 15—20 ecm Blut pro Tier entnommen. Dann wurden die Blutproben bei 350 UmdrVMin. 30 Minuten zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur ι ο Schaffung eines N. muris Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Es wurde ein anfänglicher Sensibilitätstest durchgeführt zur Bestimmung der erforderlichen Mindestmenge an Serum, um in Vergleichstieren in dem im folgenden beschriebenen Test eine Hautschwellung von >2cm Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß eine optimale Sensibilität in Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100— 130 g unter Verwendung eines mit 8 Teilen Wasser verdünnten Serums erhalten wurde. Diese verdünnte Lösung wurde als Anitkörper-Serum A bezeichnet
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Serum A wurde dadurch hergestellt, daß man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenatzentrifuierte und die Oberstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 g/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100—130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ecm des Serums A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität ließ man sich 24 Stunden entwickeln, dann wurden die Ratten intravenös mit 1 ccm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm des Serums B, 0,25 ecm Evans-Blau Farbstofflösung und einer Lösung der zu testenden Verbindung in Wasser (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an aktivem Bestandteil) injiziert Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blau Farbstoff verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Ratten injiziert 5 weitere Ratten wurden in jedem Test als Vergleich verwendet Die Dosierungen der zu testenden Verbindungen wurden so ausgewählt, daß sich ein geeigneter Bereich von Inhibierungswerten ergab.
30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde bestimmt durch Vergleichen der Größe der charakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung des Evans Blau Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle herrührt, mit der Größe der Schwellung in den Vergleichstieren. Die Größe der Schwellung wurde wie folgt bewertet: 0 = keine feststellbare Schwellung, d.h. 100%ige Inhibierung, bis 4 = kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d. h. keine Inhibierung; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
% Inhb. =
(Durchsch. Kontrollgruppe — Durchsch. behänd. Gruppe) · 100 Durchschnitt d. Kontrollgruppe
Für jede Verbindung wi-rden die prozentualen J5 tischen Reaktion erforderliche Dosis (ID50) bestimmen. Inhibierungen für die verschieder, π Dosierungen Die Ergebnisse sind in den noch folgenden Tabellen
graphisch aufgetragen. Aus diesen Kurven läßt sich die zusammengefaßt, zur Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylak-
Tabelle
Geprüfte Verbindung
Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat
Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methyIchromon-2-carboxylat Natrium-6-(äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat
Dinatrium-7-carboxymethoxychromon-2-carboxylat
Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat Dinatrium-o-carboxymethoxychromon^-carboxylat
Natrium-3-methyl-5-(2-hydroxyiithoxy)-chromon-2-carboxylat (BE-PS 653617)
Natrium-5-carboxymethoxychmmon-2-carboxylat
(BE-PS 653617)
Natrium-7-isopropoxychromon-2-carbonsiiure
(GB-PS 1049289)
Natrium-ioJ-methylendioxydJ-chromon^-carbonsiiure (GB-PS 1049289)
D ID5 (i in mg/kg
2) des Salzes
(Beispiel 3) > 5
(Beispiel 4) 2,5
(Beispiel 5) 6,5
(Beispiel 6) 2,5
(Beispiel 7) > 5
(Beispiel 8) > 5
(Beispiel > 5
(Beispiel > 5
Aus den gefundenen Werten ist ersichtlich, daß dieerfindungsgemäßen Verbindungen erheblich besser wirksam sind als die bekannten Verbindungen.
Beim Menschen wurde festgestellt, daß sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen merklich inhibiert werden, so daß diese bei der Behandlung von »äußerlichem« (»extrinsischem«) allergischem Asthma von großem Wert sind. Weiterhin wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von sog. »intrinsischem« Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber extrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann) wertvoll sind. Die neuen Verbindungen eignen sich für die Behandlung anderer Erkrankungen, bei denen Antigenreaktionen für die Krankheit verantwortlich sind, wie z. B. Heuschnupfen, Juckreiz und auto-immune Erkrankungen.
Besonders geeignet sind diese für die prophylaktische Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei einer solchen Behandlung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder das entsprechende Arzneimittel in therapeutisch wirksamer Menge an der Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion vercbreicht. Die Behandlung kann möglicherweise wiederholte Doser, des betreffenden Mittels in regelmäßigen Abständen erfordern. Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab, und es kann keine verläßliche Dosierungsmenge oder ein verbindlicher Verabreichungsplan ganz allgemein angegeben werden. Im allgemeinen wurden bei Verabreichungen der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Inhalation bei einem an akutem allergischem Asthma leidenden Patienten therapeutisch wertvolle Ergebnisse bei einer Verabreichung in einer Dosis von 0,1—50 rng erzielt. Bei oraler Verabreichung können größere Dosen gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können z. B. oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung verabreicht werden, wobei die hierfür üblichen Formen verwendet werden, beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensionen, als; Pulver oder in Tabletten-, Creme-, Lotion- oder Sirupform.
Die ertindungsgemäßen Verbindungen finden als Arzneimittel, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma als Inhalationsmittel auf oralem oder nasalem Wege Anwendung. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines entsprechenden Salzes, wie dem Natriumsalz, in Wasser gelöst suspendiert und mittels eines üblichen Nebulisators eingesetzt. Das Arzneimittel kann jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden Behälters, d. h. eine" Aerosolbehälters, verabreicht werden. Die erfindungsgemäße Verbindung ist hierzu im verflüssigten Treibm^dium gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls wird ein oberflächenaktives Mittel zugegeben, um das Arzneimittel im Treibmedium zu suspendieren; z'i diesem Zweck können die üblichen, oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, z. B. nichtionische, oberflächenaktive Mittel oder die anionischen, oberflächenaktiven Mittel wie Dialkylsuifosuccinate oder Alkylbenzolsulfonate und deren Verwendung im einzelnen in der britischen Patentschrift 10 63 512 beschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels einer Einblasevorrichtung, wie sie z. B. in der französischen Patentschrift 14 71 722 beschrieben wird, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Chromonverbindungen der oben angegebenen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin P, Q, R und T die oben angegebene Bedeutung besitzen und R1 eine zu einer COOH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe darstellt, hydrolysiert, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
P O
Q"
Uli)
AAo \
R" ! R1
T"
worin P die obige Bedeutung besitzt und eine der Gruppen Q", Rs und TJ eine OH-Gruppe und die verbleibenden Gruppen ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in darstellen und R-> eine COOH ■ oder eine Estergruppe bedeuten, mit einem Alkylenepoxid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Essigsäure, Propionsäure oder einem Alkoxyalkylhalogenid mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
worin P, Q, R und T die oben angegebene Bedeutung besitzen und entweder Ai eine Gruppe -COCH2COCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellen, wobei R" eine OH-Gruppe oder eine zu einer OH-Gruppe hydrolysierbare Gruppe ist und M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation oder eine Aikylgruppe bedeutet oder, in der Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
.. -0-C(COOH) = CH-COOH
darstellt, cyclisiert und eine gegebenenfalls anwesende Estergruppe verseift und gegebenenfalls die nach a — c erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
bo Für die VeWahrensvariante a) geeignete Gruppen R' sind z. B. die Nitril- und Estergruppen, die in eine Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden können. Die Hydrolyse kann nach einem der an sich bekannten Verfahren erfolgen.
Verfahrensvariante b) kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. Aceton oder Dioxan. Wenn als Reaktionspartner ein entsprechendes Alkylenepoxid verwendet wird, kann die Reaktion in
Gegenwart eines Katalysators, wie Bcnzyltrimethylammoniumhydroxyd, durchgeführt werden.
Bei der Methode c) können Verbindungen der Formel IV, bei der Ai und A2 die zuerst genannten Bedeutungen besitzen, leicht cyclisiert werden, z. B. durch F.rhitzen unter nicht-basischen Bedingungen. Die Cyclisicrungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Weiter wird L". bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, insbesondere eines sauren Cyclisierungskatalysators, wie Polyphosphorsäure, Schv. efelsäure. Salzsäure. Essigsäure oder Mischungen derselben, durchzuführen. Bei Verwendung einer Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erzielt werden.
Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 100° C. z. B. durch Erhitzen der Reaktionsmischiing auf einem Wasserdampfbad durchgeführt werden.
Die Hydrolyse einer zur OH-Gruppe hydrolysierbaren Gruppe R" kann bereits bei der Cyclisierung oder vor derselben erfolgt sein. Diese Hydrolyse kann leicht nach üblichen Verfahren erreicht werden. So können Amino- oder Halogengruppen mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer Säure hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
- O - C(COOH) = CH - COOH
darstellt, können in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel sind zum Beispiel Phosphorpentoxyd, Polyphcsphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und Lewis-Säuren. In bestimmten Fällen ist auch die Verwendung von Eisessig mit einer geringen Menge an Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure möglich. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels erfolgt, ist die Anwesenheit von Wasser auszuschließen. Die Ausgangsverbindungen der Formel IV, worin Ai eine Gruppe -COCH2COCOR" und A2 die Gruppe -OM darstellt, können in üblicher Weise durch Kondensation eines Acylbenzols der Formel:
COCH,
(V)
■>- A
R i OM
T
in der die Substituenten P, Q, R, T und M die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R|CZ —CZR2. in der Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und einer dieser Reste eine Gruppe darstellt, die mit einem Wasserstoffatom der -CO-CH3-Gruppe zur Reaktion befähigt ist und der andere Rest die Gruppe R" bedeutet, und wobei jedes Z ein Carbonylsauerstoffatom oder ein Z eine (Hal)2-Gnippe, in der Hai ein Halogenatom bedeutet, darstellt Geeignete reaktionsfähige Gruppen sind zum Beispiel Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alkylaminogruppen.
Bevorzugte Reaktionspartner von V sind beispielsweise Diäthyloxalat. Äthyliitho.xydichloracetat. Äthyloxiilylamid, Athyloxalylanilid. und Äthyloxalyl-p-toluolsulfonamid.
Die Kondensation kann durch bloßes Mischen der betreffenden Reaktionsteilnehmer und gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von 25—150"C, vorzugsweise etwa 70 —80" C, erfolgen.
Im Fall der Verwendung eines Oxalatesters erfolgt die Reaktion zweekmäßigerweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthoxyd, Natriumhydrid. Natriumamid oder metallischem Natrium. Bei Verwendung eines substituierten Dihalogenaeetats wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines fein zerteilten Metallkatalysators, wie eines fein zerteilten Metalls der Platingruppe, durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Diäthyläther, Dioxan. Äthanol, Benzol, Toluol. Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden. Man vrrwrndet zweckmäßigerweise stöchiometrische Mengen an Reaktionskomponenten.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV. worin Ai ein Wasserstoffatom und A2 die Gruppe
- O - C(COOH) = CH - COOH
darstellt, können in üblicher Weise durch Umsetzung eines Phenols der allgemeinen Formel:
Q ι.
A. a
R ! OM1
(Vl)
in der die Substituenten P, Q, R, T die angegebenen Bedeutungen besitzen und M1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation darstellt, mit einer Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben unter alkalischen Bedingungen und anschließender Hydrolyse hergestellt werden. Als Acetylendicarbonsäureester können solche von Alkoholen mit 1 — 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Vorzugsweise werden stöchiometrische Mengen an Reaktionskomponenten verwendet. Als alkalisches Mittel ist eine organische Base, zum Beispiel Benzyltrimethylammoniumhydroxidoder ein Alkalimetallhydroxyd geeignet. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittelmedium durchgeführt, z. B. einem Überschuß des Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan oder Anisol.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von 50—1000C. und atmosphärischem Druck durchgeführt
Die Überführung eines gegebenenfalls erhaltenen Esters in die freie Säure oder die Umwandlung in ein entsprechendes Salz erfolgt nach üblichen Verfahren. Salze können z. B. durch Anwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verfahrensprodukte hergestellt werden. Die freie Säure kann durch Neutralisation mit einer entsprechenden Base, ζ. B. einem organischen Amin, oder Alkali, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem Aikaii, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat in das betreffende Salz übergeführt werden.
Solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind /.. B. die entsprechenden Ammoniumsalze, Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze sowie Erdalkalimetallsalze wie Magnesium- oder Calciumsalze, die Piperidin-, Triäthanolamin-und Diäthylaminoäthylaminsalze.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-% falls nichts anderes angegeben wird.
Beispiel I
Zu einer Lösung aus 1,62 Teilen Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxyJ-chromon-2-carboxylat in 50 Teilen heißem Äthanol wurde eine heiße Lösung aus 0,21 Teilen Natriumhydroxyd in 25 Teilen Äthanol zugefügt und die Mischung 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt, worauf sich ein farbloses öl abschied. Das öl wurde in Wasser extrahiert und die wäßrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und über Nacht bei 0.5°C stehen pplas<;pn Fs u/nrrlpn
\j
1,17 Teile 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F. 171 - 173°C erhalten.
Gewichts-Analyse in % für CnHi4Ob:
Ben: C 60,43, H 5,07;
gef.: C 60,5, H 5,04.
Eine Mischung aus 1,0 Teil der obigen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure und 0,3 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 20 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit Tierkohle behandelt und gefrergetrocknet. Es wurden 1,0 Teile Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat als weißes Pulver erhalten.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat ist wie folgt hergestellt worden: Eine Aufschlämmung aus 15,2 Teilen Resacetophenon in 36,5 Teilen Diäthyloxalat wurde unter Rühren in eine mit Eis gekühlte Lösung aus Natriumäthoxyd (hergestellt aus 2,01 Teilen Natrium und 25 Teilen Äthanol) und 25 Teilen Diäthylä'her eingetragen. Die Aufschlämmung wurde mit 30 Teilen Diäthyläther in die eisgekühlte Lösung gespült und die Mischung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann ließ man das Ganze abkühlen, versetzte das Gemisch mit Diäthyläther und Wasser, trennte die wäßrige Schicht ab und säuerte dieses mit verdünnter Salzsäure an. Dann wurde die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf ein rotes öl zurück- >o blieb. Das öl wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz. Salzsäure 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei man 14,0 Teile Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxy!at in Form orangefarbener Nadeln vom F. 226—228°C erhielt
4,68 Teile des obigen Äthyl^-hydroxychromon^-carboxylats wurden mit 4,59 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid, 4,14 Teilen Kaliumcarbonat und 100 Teilen Aceton gemischt und das Ganze wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Aceton heiß abfiltriert und der feste Rückstand mit heißem Aceton gewaschen. Die Acetonanteile wurden vereinigt und das Aceton wurde abgedampft, wobei man als Rückstand ein gelbes öl erhielt, das beim Abkühlen kristallisierte. Diese Substanz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt wurde. Man erhielt 1,82 Teile Äthyl-7-(2-äthoxy-äthoxy)-chromon-2-carboxylat als farblose Nadeln von F. 86—87°C
Beispiel 2
1,6 Teile des Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylats wurden gemäß Beispiel 1 hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhielt 1,26 Teile 7-(2-Hydroxypropoxy)-8-methylcromon-2-carbonsäure als cremefarbene Substanz vom F. 240—242°C.
Gewichtsanalyse in % für CuHnOe:
Ben: C 60,4, H 5,07;
gef.: C 59,9, H 5,0t.
1,1 Teile der obigen 7-(2-Hydroxypropoxy)-8-methylcromon-2-carbonsäure und 0,34 Teile Natriumbicarbonat wurden wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt. Man erhielt 1,0 Teile Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat als farblose feste Substanz.
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-7-
i7-hvcimv vnrr»nr*Yv\-R-mf»thvlrhrnmr»n-9-rarhrvYvlat ic t
wie folgt hergestellt worden:
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 4,05 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aus 8,11 Teilen 2,4-Dihydroxy-3-methylacetophenon und 16,06 Teilen Diäthyloxalat in 50 Teilen Diäthyläther unter den in Beispiel 1 für das Ausgangsmaterial beschriebenen Bedingungen zugegeben und das Gemisch wie dort behandelt. Man erhielt 6,68 Teile Äthyl-7-hydroxy-8-methyIchromon-2-carboxylat in Form weißlicher-gelber Nadeln vom F. 258-2600C.
3,0 Teile des obigen Äthyl^-hydroxy-S-methylchromon-2-carboxylats wurden mit 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd sowie 20 Teilen Dioxan versetzt und die Mischung wurde 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 1000C erhitzt. Dann wurde die erhaltene Lösung mit einer Mischung aus Diäthylester und Leichtpetroleum (Siedebereich 40—60°C) (1:1) verdünnt, wobei ein gelbes öl ausfiel, das nach dem Verreiben mit Leichtpetroleum das Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-8-methyichromon-2-carboxylat als gummi:artige feste Substanz ergab.
Beispiel 3
Zu 4,68 Teilen Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxyIat (hergestellt wie im Beispiel 1 beim Ausgangsmaterial beschrieben), 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden 20 Teile Dioxan zugefügt, und die Mischung wurde 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt und die überstehende Flüssigkeit vom ausgefallenen gelben öl abdekantiert. Zur dekantierten Dioxan/Eiiäthyläther-Lösung wurde Leichtpetroleum (Siedebereich 40-600C.) zugefügt, das Ganze 72 Stunden bei 0-5° C stehengelassen, wobei 33 Teile ÄthyI-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat als farblose Substanz vom F. 94—95°C erhalten wurden.
Gewichtsanalyse in % für C15H16O6:
Ber.: C 61,64, H 5,52;
gef.: C 61,2, H 5,42
33 Teile des obigen Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylates wurden gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 0,45 Teilen Natriumhydroxyd hydrolysiert und aufgearbeitet Man erhielt 2,1 Teile 7-(2-Hy-
Il
droxypropoxyj-chromon^-carbonsiiure als farblose Substanz vom F. 223- 226° C.
Gewichtsanalyse in % für CuHuO6:
Ber.: C 59,1, H 4,58;
gef.: C 58,5, H 4,4.
Gemäß Beispiel I wurden aus 1,94 Teilen der obigen 7-(2-Hydroxypropoxy)-chromon-2-carbonsäure und 0,62 Teilen Natriumbicarbonat das Natriumsalz hergestellt. Man erhielt 1,41 Teile Natrium-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 3,47 Teilen Äthyl-7-hydroxy-8-methylchromon-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 2 beim Ausgangsmaterial beschrieben), 3,2 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid und 2,7 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teiler. Aceton wurde gemäß Beispiel ! ürngesetzi und aufgearbeitet. Man erhielt 0,5 Teile Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat vom F. 92°C als farblose Nadeln nach der Umkristallisation aus Äthanol. ·
Gewichtsanalyse in %
Ber.: C 63,7, H 6,29;
gef.: C 63,0, H 6,18.
0,32 Teile des obigen ÄthyI-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylats und 0,04 Teile Natriumhydroxyd wurden gemäß Beispiel I umgesetzt. Man erhielt 0,3 Teile 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carbonsäure vom F. 210—2120C. als farblose Substanz.
Gewichtsanalyse in %
Ber.: C 61,6, H 5,52;
gef.: C 60,8, H 5,33.
Gemäß Beispiel 1 wurden aus 0,15 Teilen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carbonsäure und 0,04 Teilen Natriumbicarbonat C,13 Teile Natrium-7-(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat als gelbe Substanz erhalten.
Beispiel 5
Eine Mischung aus 5 Teilen 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon in 32 Teilen warmem Diäthyloxalat wurde zu einer Lösung aus 3,5 Teilen Natrium in 40 Teilen Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 Minuten unter Rühren erhitzt, abgekühlt, mit wäßriger Essigsäure angesäuert und in einen Trenntrichter übergeführt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels wurde das erhaltene öl in 16 Teilen Äthanol gelöst, worauf 03 ecm konz. Salzsäure zugefügt wurden. Die Lösung wurde 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, filtriert und stehen gelassen. Man erhielt 3,4 Teile Äthyl-6-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat vom F. 109— 110°C. in Form von Nadeln.
Gewichtsanalyse in % für Ci6Hi8O6:
Ber.: C 62,7, H 5,92;
gef.: C 62,6, H 5,69.
Eine Mischung aus 2,63 Teilen des oben erhaltenen Athyl-6-(2-äthoxyathoxy)-chromon-2-carboxylats und .!,5 Teilen Natriumoicarbonat in 40 Teilen Wasser wurde in einem Wasserdampfbad 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Salzsäure abgesäuert. Das Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, vobei mit Tierkohle behandelt wurde, und man erhielt ,82 Teile 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vomF.215-216,5°C.
ewichtsanalyse in °/o fin CmHhO6:
Ber.: C 60,4 H 5,07;
gef.: C 61,0. H 5,04.
Gemäß Beispiel 1 erhielt man aus der obigen i:i-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure und einer i;quimolaren Menge Natriumbicarbonat das Natrium-6-(2-äthoxyäthoxy)chromon-2-carboxylat).
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 5-(2-
2" r\iuOXyäuiC>Xy;-i-iiyuiuXyäCciüpiiciiuii lsi wie lOlgl hergestellt worden:
Eine Mischung aus 21,5 Teilen 2,5-Dihydroxyacetor.henon, 23,8 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid, 9,75 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumjodid und 100 Teilen
r> Dimethylformamid wurde 66 Stunden unter Rühren auf KK)0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Als unlöslichen Rückstand erhielt man 4,53 Teile /!,.'i-Dihydroxyacetophenon. Der Diäthylätherextrakt
jn wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhielt eine Mischung aus 2,8 Teilen festem 2,5-Dihydroxy acetophenon und einem öl. Das Öl wurde destilliert. Das Destillat vom Kp.2.5mm 158— 164"C wurde mit Leichtpe-
i> troleum extrahiert und der Petroleumextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 7,1 Teile 5(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon vom F. von 34-36° C.
Beispiel 6
Eine Aufschlämmung aus 16 Teilen 3-Hydroxy-4-acetophenoxyessigsäure in 28 Teilen DiäthyloxaU" wurde u irrer Rühren zu einer Lösung aus 25 Teilen Natriumäthoxyd in 100 Teilen Diäthyläther zugefügt.
4> Di«; Mischung wurde 15 Stunden gerührt, dann wurden 150 Teile Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde mi1: jeweils 250 Teilen Wasser vier Mal extrahiert und der wäßrige Extrakt mit konz. Salzsäure angesäuert und rr.ii 4 Anteilen von jeweils 150 Teilen Chloroform
so extrahiert. Dann wurde das Chloroform abdestilliert und das erhaltene öl mit 30 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit 30 Teilen gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Dann wurde die Lösung filtriert und man erhielt nach Ansäuern mit HCl 4,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure vom F. 310° C.
Gewichtsanalyse in % für Ci 2HgO?:
Ber.: C 54,44, H 3,05;
gef.: C 54,5, H 3,25.
Zu einer Lösung aus 1,6 Teilen Natriumbicarbonat in 20 Teilen Wasser wurden 2,6 Teile der obigen 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure zugefügt und die erhaltene Mischung filtriert Das Filtrat wurde gefriergetrocknet und man erhielt 2,9 Teile des
Oi,: triumsa./.cs der 7-Carboxymcthoxychromon-2-carboiisäiiie.
Die oben als Ausgangsproduk.i verwendete 3-llydro xy-4-acetODhenoxyessigsäure ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Lösung aus 5 Teilen Resacetophenon in 12 Teilen einer 33%igen Gew./Vol.-Natriumhydroxydlösung wurde mit 7 Teilen 50%iger Gew./Vol.-Chloressigsäure behandelt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde mit kalter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und filtriert. Nach Ansäuern des Filtrates schied sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wurde; man erhielt 3,5 Teile 3-Hydroxy-4 acetophenoxyessigsäure vom F-".
160-161 "C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt hls 1.6 Teilen Natrium in 16 Teilen Äthanol) wurde un'^r Rühren eine Mischung aus 3,6 Teilen 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon und 6,6 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Diäthyläther zugefügt; unter Anwendung der in Beispiel 1 genannten Bedingungen erhielt man 0,95 Teile Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat vom F. 105 — 106°C.
Gewichtsanalyse in %
Ber.: C 61,64, H 5,52;
gef.: C 61,4, H 5,48.
Zu einer Lösung aus 0,95 Teilen des obigen Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylats in siedendem Äthanol wurden 3 Teile 1,15 n-Natriumhydroxyd in Äthanol zugefügt. Es schied sich sofort ein Feststoff ab. Bis zum Lösen des Feststoffes wurde Wasser zugefügt, die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzol zur Entfernung des Wassers als Azeotrop destilliert. Man erhielt 0,75 Teile Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylatmonohydrat.
Gewichtsanalyse in % MJrCuHnNaO6 · H2O:
Ber.: C 51,3, H 4,28;
gef.: C 50,8, H 4,24.
Das oben als Ausgangsprodukt verwendete 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 5,0 Teilen 2,3-Dihydroxyacetophenon, 15 Teilen Dioxan, 91 Teilen Propylenoxyd und 0,15 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde in einem geschlossenen Behälter 16 Stunden auf 100° C erhitzt Das Dioxan wurde unter Vakuum entfernt und das erhaltene Öl mit Diäthyläther extrahiert. Nach Abdampfen des Diäthyläthers erhielt man 4,13 Teile 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon vom F. 73 _ 74» C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 7,5 Teilen metallischem Natrium in 75 Teilen Äthanol und 75 Teilen Äther wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 16 Teilen 3-Acetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure in 30 Teilen Diäthyloxalat zugefügt Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, dann mit 150 Teilen Äther verdünnt und 4 Mai mit je 250 Teilen Wasser extrahiert Der wäßrige Extrakt wurde mit 40 Teilen Äther gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und 4 Mal mit je 150 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden eingedampft und man erhielt ein rotes Öl, das mit 20 Teilen Eisessig und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt wurde; die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt, worauf ein Feststoff ausfiel, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofc ι getrocknet wurde; so erhielt man 2,4 Teile 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure vom F. 288 —2900C.
Gewichtsanalyse in % für CuHkOz:
Ber.: C 54,5, H 3,05;
gef.: C 54,5, H 3,18.
Gemäß Beispiel 1 wurden aus 1,3 Teilen der obigen ö-Carboxymethoxychromon^-carbonsäure und 0,84
_'o Teilen Natriumbicarbonat 1,2 Teile des Dinatriumsalzes der e-Carboxymethoxychromon^-carbonsäure erhalten und gefriergetrocknet.
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete 3-Acetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäurc ist wie folgt hergestellt
r, worden:
Zu einer Lösung aus 30 Teilen Chinacetophenon und 18 Teilen Natriumhydroxyd in 65 Teilen Wasser wurde eine Lösung aus 21 Teilen Chloressigsäure in 20 Teilen Wasser zugefügt. Die Mischung wurde auf einem
ίο Wasserdampfbad 25 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert; die erhaltene Lösung wurde erneut mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausfallende
Ji Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Wasser umkristallisiert und man erhielt 24 Teile 3-Acetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure vom F. 145°C.
Beispiel 9
Eine Lösung aus 8,4 Teilen 4-Hydroxyphenoxyessigsäure in 40 Teilen Dioxan wurde mit 1,5 Teilen metallischem Natrium behandelt und die Mischung bis zum Lösung des Natrium gerührt und erhitzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit einer Lösung aus
■η 7,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in ',0 Teilen Dioxan behandelt und 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Zur Mischung wurden dann 35 Teile einer 25%igen Natriumhydroxydlösung zugefügt. Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampfbad für 1 Stunde wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther extrahiert, und dann wurde mit 20%iger Schwefelsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde gründlich mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhielt man 12.5 Teile eines klebrigen Halb-Feststoffes.
4 Teile des klebrigen Feststoffes wurden vorsichtig in 35 Teilen Chlorsulfonsäure gelöst, die Lösung 10 Minuten stehen gelassen, dann sorgfältig mit 38 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, heftig gerührt, bis die Schaumbildung aufhörte und einige Minuten auf 5O0C erhitzt Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig auf 250 Teile Eis gegossen. Beim Stehen schied sich langsam ein feiner Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Man erhielt 0,5 Teile 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure vom F. 282—286°C, die durch IR-Spektroskopie identifiziert wurde. Der F. einer Mischung der gemäß Beispiel 8 und 9 hergestellten 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäuren betrug 284-288° C.
Beispiel 10
Eine Lösung aus t Teil 5-(2-Äthoxyathoxy)2-2hydroxyacetophenon und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Volumenteilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 13 Teiler Natrium in 100 Teilen Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein großer Überschuß Äther zugefügt und diese Mischung mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit HCI angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert; zu diesem Zeitpunkt wurde Bis-(N,N'-toluol-p-sulfony!)-oxamid abfiltriert Die getrocknete Chloroformlösung wurde dann eingedampft und ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Äther gewaschen wurde; die Ätherextrakte wurden dekantiert und man erhielt eine weitere Menge Bis-(N,N'-toluol-p-sulfonyl)-oxamid. Aus der ätherischen Lösung erhielt man nach Eindampfen ein öl, das in 20 Teilen Äthanol mit 0,4 Teilen konz. Salzsäure gelöst wurde. Nach 15 Minuten langem Erhitzen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, woriuf man ein braunes Öl erhielt, das durch Erhitzen mit wäßrigem Natriumbicarbonat hydrolysiert wurde. Es wurde weiter bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann wurde mit Tierkohle behandelt, filtiert und angesäuert. Man erhielt 0,2 Teile 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vom F. 215 —217°C, die mit der in Beispiel 5 hergestellten Substanz identisch war.
Beispiel U
Eine Mischung aus 20 Teilen 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon und 50 Teilen Äthyläthoxydichloracetat wurde 6 Stunden auf 150—170° C erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Reaktionsprodukte unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung durch Lösen in einer Lösung aus Eisessig, die 12%ige konz. Salzsäure enthielt (500 Teile) und 24stündiges Erhitzen zum Rückfluß hydrolysiert. Nach dem Abkühlen wurde ein Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde durch Lösen in wäßrigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heißen Lösung mit Tierkohle, Filtrieren und Ausfällen mit konz. Salzsäure gereinigt und man erhielt 5 Teile 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure vom F. 215—217°C, die mit der in Beispiel 5 hergestellten Substanz identisch
809 550/16

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. Chromonverbindungen der allgemeinen For-
    (D
    COOH
    worin mindestens einer der Substituenten Q, R und T eine Hydroxy-alkoxy-Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Carboxy-methoxy-Gruppe oder Carboxy-äthoxygruppe oder eine Alkoxy-alkoxy-Gruppe mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und P und die verbleibenden Substituenten Q, R und T ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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