DE1802961A1 - Chromonverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P. WlRTH · DIPL.-ING. G. DANNENBERG DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD

6 FRANKFURT AM MAIN

OK. IICHINHIIMII IT«, 19 SK/SK

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ι Fisona Pliarmaceuticala limited'

12 Derby _Road

Loughborough, leicestershire /England

Chromonverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen,

ihre Herstellung und ihre Verwendung.

*
Die vorliegende Erfindung schafft· einerseits heue Verbindungen

der Formel:

-OOOH

und; funktioneile Derivate derselben, in welcher P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q, R und T sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder andere Substituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der Substituenten Q, R oder T eine Gruppe OY. ist, in welcher Y für eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Carboxylsubstituentengruppen steht, eine Alkyl- oder Araikylgruppe bedeutet, in welcher eine oder mehrere der OH₂ Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe er-

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setzt worden sind, wobei die Alkyl- oder Aralkylgruppen eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylsubstituentengruppen enthalten können, Y ist weiterhin ein heterocy.elischer Ring mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder es ist eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituentengruppen, wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder mehrere

's

Hydroxyl- oder Alkylgruppen aufweisen können; und IL bedeutet Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoff-

atomen, eine Arylgruppe, eine substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit*1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe. · , . . .' -

Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, in welchen P und diejenigen der Substituenten Q, R oder T, die keine OY. Gruppen mlden, Wasserstoff,'^:Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen, (έ.B _v Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgrupperi; substituierte Alkylgruppen,(z.B. Alkylgruppen mit Halogen; Hydroxy; Alkoxy, z.B. Metlioxy, Äthoxy, Propoxy oder Pent oxy; Ac et oxy; Carboxy; Amino; Alkylamino, z.B. Äthylamino, Butylamino oder Pentylamino; Dialkylamino, z.B. Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Dibutylaminopropyl, Dipentylaminopentyl; Hydroxylamino; oder Hydrazinosubstituentengruppen), hergeleitet von den obigen Alkylgruppen; ungesättigte Alkylgruppen (z.B. Alkenylgruppen, wie Allyl- und PropargylgrUppen), hergeleitet von den obigen Alkylgruppen; Aralkylgruppen (z.B. Benzyl- und Phen-.äthylgruppen), in welchen die Alkylgruppen 1-10 Kohlenstoff atome enthalten; substituierte Aralkylgruppen (z.B. Halogenaralkyl- und Alkylaralkylgruppen); Mono- und Polybenzenoidäryl-

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gruppen (z.B. Phenyl- und Naphthyigruppen); substituierte Arylgruppen (z.B. Alkaryi, Halogenaryl, Nitroaryl, Carboxyaryl und Hydroxyaryl); heterocyclische Gruppen (z.B. Pyridyl-, Puryl- oder Pyrrolylgruppen); substituierte heterocyclische feruppen; Gyclo- *' alky!gruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen)j substituierte Cycloalkylgruppen mit Hydroxji-, Alkoxyl- oder Carboxysubstituenten (z.B. Hydroxycycloalkyl- oder Carboxycycloalkylgruppen); Nitrilgruppen; Iminoäthergruppen; Amidingruppen; Nitrogruppen; Nitrosogruppen; Hydroxygruppen; Alkoxygruppen mit 1—TO Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy-, Äthoxy- oder PrQjooxygruppen); substituierte Alkoxygruppen außer einer

OY Gruppe (z.B. Halogenalkoxy-, Alninoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppen);. ungesättigte Alkoxygruppen (d.h. Alkenyloxy- oder Alkinylpxygruppen^; Aryloxygruppen (z.B. Phenyloxy- oder Naphthyloxygruppen); substituierte Aryloxygruppen; Heteroyloxygruppen (z.B. die Pyridyloxygruppe); Cycloalkyloxy- " gruppen (z.B.. Cyclohexyloxy- oder Cyclopentyloxygruppen); Epoxyalkoxygruppen; Aminogruppen; Alky!aminogruppen (z.B. Äthylamino- und Propy!aminogruppen); Dialky!aminogruppen (z.B. Dimethylamino- und Diäthy!aminogruppen); Cycloalky!aminogruppen; Arylaminogrup pen (z.B. Phenylamino- und Naphthy!aminogruppen); Diarylaminogruppen (z.B. Mphenyiaminogruppe); Halogenalky!aminogruppen; Alkenylaminogruppeii; Aminoalky!aminogruppen; Aminoxydgruppen; Oximgruppen; Hydroxylamingruppen; Azogruppen; Hydrazingruppen; Hydrazidgruppen; Hydrazongruppen; heterocyclische Aminogruppen; j Imidgruppen; Harnstoffgruppen; Thioharnstoffgruppen; Guanidingruppen; Thiolgruppen; Alkylthiolgruppen; substituierte Alkylthiolgruppen; Arylthiolgruppen; substituierte Arylthiolgruppen; Sulfonsäuregruppen (einschließlich der Salze, Ester oder Amide

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OBlOINAl. INSPECTED

derselben); und Halogenatome (z.B. Chlor-, Brom-oder Jodatome) bedeuten.

Neben den obigen Werten kann ein benachbartes Paa.r der Gruppen P, Q, R oder T einen ankondensierten carbocyclischen (z.B. Benzol-) oder heterocyclischen (z.B. Pyridin-) Ring zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring bilden. So kann ein benachbartes Paar der Gruppen die folgenden Ketten bilden: -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -0(CH₂)₅-, -0(CH₂)₂-,-0(CH₂)₂0-,

I -GH₂-Gk(CH₃) -0-, -ClKCH-O-, -CH=C.(CH₃)-0-, -OCH₂O-,

-NH-C(R⁴R^-CH₂-O-, -NR⁵(CH)₂-0- oder -NR^4-(CH)₂-NR⁴- (in welchen R^ für Wasserstoff, ode.r eine Alkyl- oder Alko.xygruppe steht

5 4· 5

und R^ Wasserstoff bedeutet, oder R und R zusammen eine =0 Gruppe bilden). Diese Ket.ten können in jedem Sinn an den Benzolring gebunden sein.

Die Gruppe(n) OY können irgendeine der oben beschriebenen sein.

Wo Y eine mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierte \ Alkylgruppe bedeutet, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens 2 Kohienstoffatome und nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome. Beispiele von Hydroxyalkylgruppen umfassen: Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Dihydroxypropyl, Hydroxybutyl-, Dihydroxy butyl und Trihydroxybutyl. Wo Y für eine durch ein oder mehrere Sauerstoff atome unterbrochene Alkylgruppe steht, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens 2 Kohlenstoffatome, jedoch nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Hydroxyäthoxyäthyl, Äthoacypropyl und Acetoxymethyl.

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Y kann auch für einen heterocyclischen Ring oder eine mit einem heterocyclischen Hing substituierte Alkylgruppe stehen. Solohe Gruppen umfassen Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl und 1,3-Dioxolanyl und substituiertes 1,3-Dioxolanyl, z.B. Gruppen der Formeis

~(CH_O)-CH - CH-R¹¹¹ oder R¹¹¹-CH - CH-R¹¹¹

^{ά n} I I Il

111
in wel.cher die Gruppen R gleich oder verschieden sein, können und für Alkylgruppen oder Wasserstoffatome stehen,.und η 0 oder eine ganze" Zahl bedeutet., Die Definition von Y als heterocyclischer Ring oder eine ifiit einem heterocyclischen Ring substituierte Alkylgruppe soll auch Saccharidringe umfassen, z.B. wenn Y für eine Glucosyl- oder R'ibosylgruppe steht.

Die Gruppe R^ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom; eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyls, Propyl- oder Pentylgruppe; eine von solchen Alkylgruppen hergeleitete, niedrige Alkoxygruppe oder eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe. Gewöhnlich ist R^ vorzugsweise Wasserstoff. ,

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in welchen R₁ für Wasserstoff steht, eine OY Gruppe in der Q-, R oder T-Stellung anwesend ist; Y für eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl- oder Phenoxyalkylgruppe steht (wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen 1-8 Kohlenstoffatome enthalten) und ρ und diejenigen der Gruppen Q, Ii und T, die keine OY Gruppe bilden, Wasserstoff; Halogen (z.B. Chlor oder Brom); niedrige Alkylgruppen (z.B. Methyl,

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Äthyl, Propyl, Pentyl oder Hexyl), wobei die hier verwendete Bezeichnung "niedrig" anzeigen soll, daß die Alkyl- oder Alkoxygruppen 1-8 Kohlenstoff atome enthalten; Hydroxy; niedrige AlJcoxygruppen (z.B. Methoxy, A'thoxy, Propxy, Pentoxy); COOH oder Estergruppen; Nitrogruppen; primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen (z.B. niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino- oder Anilinogruppen); substituierte, niedrige Alkylgruppen mit Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogensübstituenten oder die oben genannten, ankondensierten Ringsubstituenten bedeuten.

· ■

In den besonders bevorzugten Verbindungen ist die OY Gruppe eine Hydroxygruppe, niedrige Alkoxygruppe, z.B. eine 2-Hydroxypropoxygruppe, eine niedrige;Garboxyalkoxygruppe, z.B. ein.e Carboxymethoxy- oder Carboxyäthoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxygruppe, insbesondere eine Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, Propoxypropoxy- oder Butoxymethoxygruppe, und die anderen Gruppen P, Q und T stehen jeweils für Wasserstoff.

In einer bevorzugten Form liefert die vorliegende Erfindung daher Verbindungen der Formel:

-COOH

und funktioneile Derivate derselben, in welchen P für Wasserstoff steht; mindestens einer der Substituenten Q , R und T für eine OY Gruppe steht, wobei Y eine niedrige Alkoxy-niedrig-Alkyl-, Hydroxy-niedrig-Alkyl- oder Carboxyl-niedrig-Alkylgruppe bedeutet; und die anderen, keine OY Gruppen bildenden Substi-

jeweils für Wa 909821/1185

11 1
tuenten Q , R und T jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen.

Selbstverständlich umfassen bestimmte der oben für P, Q, R, T, P', Q', E und T angegebenen Bedeutungen Gruppen, die durch die Reaktionsteilnehmer und/oder Reaktionsbedingungen, die zur

Einführung anderer Gruppen oder des gewünschten '

Il

-R₁

-COOH 0'' .

Ringes in das Molekül angewendet werden, schädlich beeinflußt werden. In solchen Fällen kann die angegriffene Gruppe oder Stelle blockiert oder geschützt werden, z.B. durch Alkylierung, Benzylierung oder Acetylierung oder durch Blockierten der reaktionsfähigen Stelle durch eine entfernbare Gruppe, wie z.B. eine Cyan- oder Nitrogruppe. Die "für P, Q, R, T, P-, Q¹, R¹ und T angegebenen Bedeutungen sollen daher in der vorliegenden Anmeldung auch - wo zulässig - einen geschützten oder blockierten Vorläufer Oder ein Derivat der für- den Substituenten gewünschten Bedeutung umfassen.

Punktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Salze, insbesondere wasserlösliche Salze, Ester und Amide einer oder mehrerer der anwesenden Carbonsäurefunktionen und Ester irgendeiner der anwesenden hydroxylischen Punktionen.

Erwähnenswerte Salze der Verbindungen sind Salze mit physiologisch annehmbaren Kationen, z.B. Ammoniumsalze; Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze); und Salze mit organischen Basen, wie z.B. Aminsalze, z.B. Piperidin-, Triätnanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.

Erwähnenswerte Ester umfassen einfache Alkylester, die von Alko-

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holen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind, und von Dialkylaminoalkanolen hergeleitete Ester, wie z.B. ein Diäthylaminoäthylester. Erwähnenswerte Amide umfassen einfache, von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen,, wie niedrige Mono- oder Dialkylamine oder Anilin, hergeleitete Amide; oder komplexere, von Aminosäuren, wie Glycin, hergeleitete Amide. _λ

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindun-' gen die. Freisetzung" und/oder Wirkung toxischer Produkte inhibieren, die aus der Kombination bestimmter Typen von Antikörpern und spezifischen Antigenen, z.B. (der Kombination von reaginischem Antikörper mit "spezifischem Antigen, stammen. Beim Menschen wurde festgestellt, daß sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung der neuen Verbindungen' merklich inhibiert werden. Somit sind die neuen Verbindungen von großem Wert bei der Behandlung von "äußerlichem" ("extrinsic") allergischem-Asthma. Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen auch wertvoll sind bei der Behandlung von sog. "intrinsischem" Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber extrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung anderer Erkrankungen, in welchen Antigenreaktionen für die Krankheit verantwortlich sind, wie z.B. Heuschnupfen, Juckreiz und auto-immune Erkrankungen.

In einem weiteren Merkmal schafft die vorliegende Erfindung daher ein pharmazeutisches Präparat aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Derivat derselben, vorzugsweise

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in Form eines Salzes, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung eines solchen pharmazeutischen Präparates geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Träger oder Verdünnungsmittel mischt.

Die Art des Präparates und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels hängen selbstverständlich ab von der gewünschten Verabreichungsweise, die z.B. oral, durch Inhalation, parenteral oder durch örtliche Anwendung erfolgen kann.

Das Präparat kann in.üblicher Weisa mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. So können die Präparate z.B. als wässrige Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Tabletten-?· Creme-, Lotion- oder Sirupform herausgebracht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden besondere Verwendung durch Inhalation durch den Verbraucher, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma. So werden für eine derartige Verwendung die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie das Uatriumsalz, in Wasser gelöst oder suspendiert und mittels eines üblichen Hebulisators angewendet. Die Verabreichung von Medikamenten kann jedoch auch mittels eines unter Druck stehenden Behälter, d.h. eines Aerosolbehälters, ala Alternative zur Nebulisatorverabreichung erfolgen. Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter wird das Medikament im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert. Wo das Medikament nicht im Treibmittel löslich ist, kann es notwendig sein, dem Präparat ein oberflächenaktives Mittel zuzufügen, um

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das Medikament im Treibmedium zu suspendieren; zu diesem Zweck kann jedes der üblichen, oberflächenaktiven Mittel verwendet · werden, wie z.B. nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel. Erfindungsgemäß werden jedoch-die anionischen, oberflächenaktiven Dialkylsulfosuccinat- oder Alkylbenzolsulfonat-mittel verwendet. Die Verwendung solcher oberflächenaktiven Mittel und die daraus entstehenden Vorteile sind im einzelnen in der britischen Patentschrift 1 063 512 beschrieben. '

Die erfindungsgemäßen Präparate können auch in Form von Pulvern mittels einer Einblasevorrichtung, wie sie z.B. in der französischen Patentschrift¹1 471 722 beschrieben ist, verabreicht werden; -Zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers kann es zwe.ckmäßig sein, die' Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu verbessern, indem man sie z.B. mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Natriumstearat, überzieht. Weiterhin können Pulver mit feiner Teilchengröße mit einem gröberen Verdünnungsmaterial, wie Lactose, gemischt werden.

Obgleich die Inhalation des Medikamentes oben mit besonderem Bezug auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, kann es selbstverstäxxLich auch zweckmäßig sein, es nasal zu verabreichen. Die hier verwendete Bezeichnung "Inhalation" soll daher sowohl die orale als auch die nasale Verabreichung umfassen.

Das erfindungsgemäße Präparat kann auch als Tabletten, Sirup usw. oder durch intradermale oder intravenöse Injektion'in üblicher Weise verabreicht werden.

Neben der innerlichen Verabreichung können die erfindungsgemäßen .Verbindungen auch in Präparaten zur örtlichen Anwendung, wie

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z.B. als Cremes, Lotions oder Pasten für die dermatologische Behandlung, verwendet werden.

Neben der erfindungsgemäßen Verbindung und den notwendigen Bestandteilen, um die Verbindung in eine für die ausgewählte Verabreichungsweise geeignete Form zu bringen, können im erfindungsgemäßen Präparat auch andere aktive Bestandteile anwesend sein.

So hat es sich in Präparaten für'¹: die Verabreichung durch Inhala-

üblichen tion als günstig erwiesen, einen/Bronchodilator mitzuverwenden.

Geeignete Bronchodilatoren umfassen u.a. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin und Derivate derselben, insbesondere ihre Salze.*Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt. Die verwendete Bronchodilatormenge variiert über einen weiten Bereich, was u.a. von der Art und Wirksamkeit des Bronchodilators und der verwendeten,. erfindungsgemäßen Verbindung abhängt. Die Verwendung'geringer Anteile (d.h. Weniger als 50 Gew.-^) an Bronchodilator wird jedoch bevorzugt. Besonders bevorzugt wird die Verwendung von 0,1-10 Gew.-^ Bronchodilator, bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Verbindung.

Die vorliegende Erfindung schafft daher weiterhin ein Präparat aus einer Verbindung der Formel I oder einem Derivat derselben in Mischung mit einem Bronchodilator, wobei letzerer vorzugsweise in einer Menge von weniger als 50 Gew.-^, insbesondere 0,1-10

Gew.-% des ersteren, anwesend ist.

*
Wie oben ausgeführt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Ahtigen-Reaktionen verwendet werden; sie eignen sich besonders bei der prophylaktischen Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei

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einer solchen Behandlung wird die Verbindung oder das erfindungsgemäße Präparat in der gewählten Weise in therapeutisch wirksamer Menge an der Stelle der Antikörper-Antigen-Heaktion verabreicht. Die Behandlung kann möglicherweise wiederholte Dosen des Medikamentes in regelmäßigen Abständen erfordern. Menge und Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Paktoren ab, und es kann keine verläßliche Dosierungsmenge.oder -plan allgemein angegeben werden. Als allgemeine !Richtlinie wurden bei Verabreichung der Verbindungen durch Inhalation bei einem an akutem allergischem ^w Asthma leidenden Patienten therapeutisch wertvolle Ergebnisse erzielt, we^an die Verbindungen in einer-Dosierung von 0,1-50 mg verabreicht wurden. Bei oraler Verabreichung der Verbindungen können größere Dosen gegeben wenden.

Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen einer Antikörper-Antigen-Reaktion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man vorher in dem bekannten oder erwarteten Gebiet des Antikörper-Antigen-Reaktionsmechanismus eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Formel I oder " eines Derivates derselben verabreicht«

Die erf indungsgem äßen Verbindungen können auf verschiedene V/eise hergestellt werden. Weiterhin kann die Gruppe OY vor oder nach der Umwandlung eines Ausgangsmaterials in eine Chromonverbindung eingeführt werden. Erfindungsgemäße Ausgangsmaterialien können daher durch die allgemeine Formel'dargestellt werden:

B₁

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in welcher einer oder mehrere der Sübstituenten B₂, B, oder B. für eine Gruppe OY oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe stehen; die anderen bedeuten die Gruppen Q, R oder T oder Vorläufer derselben; B₁ steht für eine Gruppe P oder einen Vorläufer derselben; und A-, und A₂ zusammen bilden eine Kette, wie z.B.· -COCE₁=G(V)O- oder -COCHR₁-CH(D)-O-/wobei V für eine in eine COOH Gruppe umwandelbare Gruppe steht und D COORg bedeutet, wobei Rg für Wasserstoff, eine Allcylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe V steht^, die in die gewünschte Kette -COCR₁=C(COOH)-O- umwändelbar ist, oder A₁ und A₂ sind ein Paar in die gewünschte Kette -COCR₁=C(CpOH)O- oder eine darin umwan-

' r

delbare Kette umwandelbarer Gruppen.

Wie oben erwähnt, kann die Bildung der Gruppe OY vor oder nach, der Umwandlung der Gruppen A₁ und A₂ erfolgen. Es wird jedoch, bevorzugt, '-daß die Bildung der Gruppe OY vor der Umwandlung der Gruppen A₁ und A₂ erfolgt. Wo dies nicht geschah, kann das Produkt aus der Umwandlung der Gruppen A-, und A₂ einer weiteren Behandlung nach üblichen Verfahren zur Einführung der Gruppe(n) OY unterworfen werden. So kann eine OY Gruppe z.B. aus^iner OH Gruppe durch Behandlung mit einer Verbindung HaIY, in welcher Hai für ein Halogenatom, insbesondere Chlor, steht, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, In Anwesenheit eines Saurebindungsmittels, wie Kaliumcarbonat gebildet werden. Es kann auch ein Epoxydderivat der gewünschen Gruppe Y verwendet werden,

dann
obgleich die eingeführte Gruppe/mindestens eine Hydroxylgruppe enthält und es notwendig sein kann, das Produkt weiter zur Er- · zielung der gewünschten Gruppe OY zu behandeln.

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Die Umwandlung der Gruppen Α., und Ap in die gev/ünschte Kette -COCR^=C(COOH)O- oder ein Derivat derselben kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann z.B. der gewünschte Ring

i-COOH

gebildet werden durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln: '·;

II . B^-^i>>-COCHCOCOR"

I-OM

in welcher R" für eine OH Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe steht und M Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe bedeutet;

Vf	-0 -	COOH G-R1 Il ' G I COOH
Vf	-COCR	.J=CH-COR1
B3-I:	-OM1	•
	•
D K
J
B4

wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, gegebenenfalls mit Oxydation, oder Dehydrierung des Produktes. Der

gewünschte Ring kann auch durch Modifikation eines bereits gebil deten Chromon- oder Chromanonringes ^d.h. Verbindungen, in welchen A^ und A₂ zusammen die Kette -CO-CR^=C(V)-O- oder

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-CO-CHE₁-CH(D)-O- Mlden7, z.B. durch Oxydation der Substituenten in der 2-Stellung des Ringes, durch Dehydrierung oder intramolekulare Umlagerung (z.B. durch eine Wesseley-Moser-Umlagerung)
gebildet werden.

Die Verbindungen der Formel II können leicht cyclisiert werden, z.B. durch Erhitzen unter nicht-basischen Bedingungen. Die Oyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Weiter wird bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, insbesondere eines sauren Cyclisierungskatalysators,"wie Polyphosphorsaure, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure oder Mischungen .'derselben, · durchzuführen. Bei. Verwendung
einer Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erzielt werden.

Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 10O⁰C, z.B. durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad
und, wie die Art des Reaktionsmediums dies zuläßt, unter atmosphärischem Rückfluß durchgeführt werden.

Wie oben erwähnt, sit die Gruppe R" in der Verbindung von Formel II eine OH Gruppe oder eine in eine OH Gruppe umwandelbare Gruppe. Eine solche Umwandlung kann bereits bei der Cyclisierung der Verbindung oder vor der Cyclisierung erfolgt sein. Wo dies jedoch nicht der Fall ist, kann diese Umwandlung leiqht unter üblichen
Verfahren erreicht werden. So können Amino- oder Halogengruppen
mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer

Säure hydrolysiert werden.

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Die Gruppe R" kann auch in ein wünschenswerteres Derivat, z.B. eine Alkoxygruppe umgewandelt werden, und eine solche weitere Umwandlung fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel II können selbst nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. So kann z.B. ein AcylV--nsol der !Formel:

-COCH₉R₁

-OM

(in welcher R., die obige Bedeutung hat und M für Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl·, Äthyl, Propyl oder Pentyl, steht) mit einer Verbindung der Formel R^CZ-CZRg, in welcher R„ und R_g gleich oder verschieden sein können und ein Substituent eine mit einem Wasserstoffatom in der -CO-CH₂R-I Gruppe des Acylbenzols reaktionsfähige Gruppe ist und der anders eine Gruppe R" bedeu- ' tet, und jedes Z für eine Carbonylsauerstoffatom oder eines für eine (HaI)₂ Gruppe steht, wobei Hai Halogen bedeutet, kondensiert werden. Geeignete Gruppen, die mit einer -CO-CH₂R₁ Gruppe reagieren, umfassen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte Amino- oder substituierte Alky!aminogruppen. Selbstverständlich umfassen diese Gruppen auch solche, die ebenfalls in OH Gruppen umwandelbar sind. Wo R₇ und/oder R_Q für eine substituierte Aminogruppe stehen, kann das Stickstoffatom eine oder zwei Gruppen E aufweisen, wobei E für eine niedrige Alkyl-, eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-, Alkaryl- oder Halogenarylgruppe

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steht. Wo das Stickstoffatom nur eine Gruppe E aufweist, kann der Substituent durch ein Schwefelatom oder eine -SQ- oder -SOg-Gruppe an das Stickstoffatom gebunden sein. Beispiele erfindungsgemäß geeigneter Verbindungen umfassen solche der allgemeinen Formeln RqOOG-GOORq (in welcher jedes Rq für eine Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; eine Alkarylgruppe, wie eine Benzylgruppe; oder eine Alkenylgruppe, wie eine Allylgruppe steht) und R₀O-G(HaI)₂-COORg (in welcher Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht). Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen der Formel R^CZ-CZRo umfassen Diäthyloxalat, Äthyläthoxydichloracetat, Äthyloxalylamid, Äthyloxalylanilid und ,· Äthyloxalyl-p-toluplsulfonamid. ; ..

Die Kondensation des Acylbenzols V mit der Verbindung der Formel R7CZ-CZR0 kann durch bloßes Mischen der Reaktionsteilnehmer

und 'gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von 25-15O⁰G., vorzugsweise etwa 70-80⁰O., erfolgen. Im Fall der Oxalatester erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit eines Kondensationsmittels. Geeignete Mittel umfassen z.B. Methallalkoxyde, wie Natriumäthoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium. Das Kondensationsmittel kann in situ, z.B. durch Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium und Zugabe von metallischem Natrium erfolgen. In manchen Fällen kann das Alkalimetallsalz der Verbindung von Formel V (d.h. wenn M für ein Alkalimetall steht) als Teil des erforderlichen Kondensationslaittola wirken. Bei Verwendung eines substituierten Dihalogenac&tates wird"die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines i'jin zerteilten Metallkatalyaators, wie ein fein zerteiltes MbtxLl der Platin gruppe, durchgeführt.

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Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, Wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden.

Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßig in praktisch stöchiometrischen Verhältnissen verwendet.· Gegebenenfalls kann ein Überschuß eines Eeaktionsteilnehmer verwendet werden, z.B. in einem 100-300-^igen molaren Überschuß. Wenn vorhanden, so wird das | Kondensationsmittel «weckmäßig in 200-750 Mol-#, bezogen auf die Menge des verwendeten Acylbenzols der Formel V, vorzugsweise in einer Menge "von 200-500 Mol-#, verwendet.

Selbstverständlich wird die Kondensationsreaktion zweckmäßig unter praktisch wasserfreien Bedingungen, d.h. in Abwesenheit von ursprünglichem oder zugefügtem Wasser, durchgeführt«,

Die Reaktionsmischung der obigen Reaktion enthält gewöhnlich die Verbindung der Formel.II oder einen Vorläufer derselben, obgleich in manchen -Fällen die Cyclisierung des Produktes zur Verbindung der Formel I oder einem Salz oder Derivat derselben spontan erfolgen kann. Die Cyclisierung der Verbindung von Formel II kann auch in situ durch Ansäuern der Reaktionsmischung erreicht werden. Gewöhnlich wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel II aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und sie in Anwesenheit eines Cyclisierungsmittels unter praktisch wasserfreiem Bedingungen in oben beschriebener Weise zu cyclisieren. Die Verbindung kann au3 . der rohen Reaktionsmischung gewonnen werden, in welcher sie nach üblichen Verfahren hergestellt wurde. So kann z.B. die Reaktionsmischung zur Ausfällung des Zwischenproduktes mit Äther

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"behandelt werden, wenn diese Ausfällung nicht bereits durch Verwendung von Äther als Reaktinsmedium erreicht worden ist. Der Niederschlag kann nach weiteren Waschen mit Äther in Wasser gelöst und zur Erzielung der Verbindung von Formel'II angesäuert werden, die sich gewöhnlich abscheidet und z.B. durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, und Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden kann. Es kann zweckmäßig sein, die Ätherausfällungsstufe wegzulassen und die Reaktionsmischung nur anzusäuern und das produkt durch Lösungsmittelextraktion zu gewinnen·

Die Verbindung der' Formel II kann-auch durch Reaktion eines Acylbenzols der Formel V, in welcher'M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, mit" einer Dicarbonylverbindung der Formel R₇COGOR₈, in welcher R und Rg die.oben angegebene Bedeutung haben, mit der Ausnahme daß einer oder beide Substituenten R₇ und Rg Halogen sind, hergestellt werden. Geeignete, in diesem Fall verwendbare Dicarbony!verbindungen umfassen Oxalylchlorid und Verbindungen, in welchen R₇ für Chlor oder Brom steht und Rg OH, eine Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder Äthoxy) , EfHp, eine Phenylamino- oder eine p-Toluolsulfonylaminogruppe bedeutet. Die Reaktion unter Verwendung dieser Halogenverbindungen kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden, wie sie mit Bezug auf die Verwendung der anderen Verbindungen R₇-CZCZRg beschrieben wurde, wobei jedoch anstelle des Kondensationsmittels ein Säurebindungsmittel verwendet wird und die Verwendung eines wasserfreien, organischen Lösungsmittels zweckmäßig ist. Geeignete Säurebindungsmittel umfassen Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,

Natrium, Natriumamid und Alkalimetallalkoxyde; und organische

Amine, v/ie Pyridin oder Triäthylamin. Das Säurebindungsmittel ist mindestens in der theoretisch stöchiometrischen Menge zum Binden aller Halogenatome in der Dicarbonylverbindung anwesend. Es kann zweckmäßig sein, einen Überschuß an Säurebindungsmittel zu verwenden, und gegebenenfalls kann das Säurebindungsmittel der Reaktionsmischung in einer Reihe von Zugaben über einen Zeitraum zugefügt werden. In manchen Fällen kann das Säurebindungsmittel als Reaktionsmedium Verwendet werden. Die Reaktionsmischung aus diesem Verfahren enthält gewöhnlich aas Zwischenprodukt der Formel: ^₁

-GOCH₂R₁ tOCOCOR"

oder einen Vorläufer oder ein Derivat derselben, obgleich in manchen Fällen'-die Umlagerung dieses Zwischenproduktes zur Erzielung der Verbindung von Formel II spontan erfolgt sein kann. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ durch Zugabe eines Alkalimaterials und Erhitzen erreicht werden. Gewöhnlich wird es jedoch bevorzugt, das Zwischenprodukt aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und es, gegebenenfalls nach weiterer Reinigung, in einer getrennten Reaktionsstufe umzulagern. Die Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes kann nach üblichen Verfahren erfolgen.

Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann durch Erhitzen des rohen oder gereinigten, gewonnenen Materials unter nicht-sauren Bedingungen und vorzugsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Benzol, Dioxan, Anisol usw., erfolgen»

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Die nicht-sauren Bedingungen können durch Anwesenheit einer Base, wie Pyridin und Kaliumhydroxyd oder Monoäthylamin, oder eines Alkalimaterials, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumalkoxyden, z.B. Natriummethoxyd, oder metallischem Natrium erreicht werden. Gegebenenfalls kann die Umlagerung unter Wärmeeinfluß, z.B. von Zimmertemperatur bis 100 G. durch Erhitzen auf einem Wasserdampfbad, und, wo die Reaktionsmisohung dies· zuläßt, unter atmosphärischem Rückfluß erfolgen. Die Umlagerung erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, d.h. in Abwesenheit merlicher 'Mengen von ursprünglichem oder zugefügtem Wasser. Die anwesende Alkalimenge kann zwischen 100-1000 Mol-$, bezogen auf die Menge des'umzulagernden Zwischenproduktes, betragen und gegebenenfalls in einer einzigen Zugabe oder einer Reihe von Zugaben innerhalb eines Zeitraumes zugefügt werden.

Die Verbindung der Formel II oder ein Derivat oder Vorläufer derselben kann aus der Reaktionsmischung, in welcher sie nach üblichen Verfahren gebildet wurde, gegebenenfalls mit Umwandlung der R" Gruppe in einen wünschenswerteren Substituenten gewonnen werden.

In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II wird eine entsprechend substituierte Salicylsäure oder ein Ester derselben mit einer Verbindung der Formel CEUCOCOORq, in welcher Rg die obige Bedeutung hat, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in einem inerten Medium, wie Äthanol, Anisol, Benzol oder Dioxan, wobe^/rorzugsweise ein Kondensationsmittel, wie ein Alkalimetallalkoxyd (z.B. Natriumäthoxyd), Natriumamid,' . Natriumhydrid oder metallisches Natrium.

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Die Verbindungen der Formel II können durch. Behandlung der Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel umfassen Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentbxyd, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. In bestimmten Fällen ist auch die Verwendung von Eisessig mit einer geringen Menge an Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure möglich. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung von Dehydratisierungsmittel erfolgt, ist selbstverständlich die Anwesenheit von zugefügtem Oder, ursprünglichem Wasser in der Reaktionsmischung unerwünscht. Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise einer' anfänglichen Troclcnungastufe unterworfen, und die Cyclisiefungsreaktion erfolgt zweckmäßig unter praktisch wasserfreien Bedingungen.

Die Cyclisierung kann auch durch Umwandlung der freien Carboxylgruppen der Verbindung von Formel III in Acylchloridgruppen, z.B. durch Behandlung mit PCl^ oderPCl,-, und Unterwerf en'des erhaltenen Acylchlorids einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion erreicht werden.

Die Verbindungen der Formel III, in welchen R. für Wasserstoff steht, können erfolgen werden durch Reaktion des Phenols der Formel:

(in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation

mit einer Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben'unter

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alkalischen Bedingungen zur Bildung eines Produktes, das nach Hydrolyse die Verbindung der Formel III liefert. Die Acetylendicarbonsäure ester können von Alkoholen mit 1-10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sein. Da der Esterteil jedoch eliminiert werden soll, wird die Verwendung einfacher Ester bevorzugt, die z.B. von Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Butylalkohol hergeleitet sind. Es wird bevorzugt, daß beide Carbonsäuregruppen auf der Acetylendicarbonsäure verestert sind. Bei diesem Verfahren werden Ester und Phenol vorzugsweise in praktisch stochiometrischen Mengen unter alkalisehen'Bedingungen umgesetzt. Dies kann durch Anwesenheit einer organischen Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydrod, oder eines Alkalimetallhydroxyds .erreicht werden. Es ist jedoch zweckmäßig das Alkali in Porm eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, des Phenolreaktionsteilnehmers vorliegen zu haben, wobei dieses Salz bei der Bestimmung der in der Reaktionsmischung anwesenden Phenolmenge als freies Phenol angesehen wird. Wo dies geschieht, kann das Alkalimetallphenat zweckmäßig in situ in der Reaktionsmischung durch Zugabe von metallischem Natrium hergestellt werden. Es wird angenommen, daß das Alkali katalytisch wird, und es ist möglich, weniger als 100 Mol-$ desselben, bezogen auf das anwesende Phenol, zu verwenden. Erfindungsgemäß wird die Verwendung von praktisch 10 Mol-$ bevorzugt. Selbstverständlich wird die Reaktion, insbesondere, so das Alkalimetallphenat in situ gebildet wird, zweckmäßig unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Weiterhin v/ird die Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittelmedium durchgeführt. Geeignete Medien umfassen z.B. einen Überschuß des Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan oder Anisol. Diese Medien haben den Vorteil, daß die Reaktion bei erhöhten

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Temperaturen bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden kann. Gewöhnlich wird die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen von 50-10O⁰G. durchgeführt.

Anstelle des im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel III verwendeten Acetylendicarbonsäureesters kann ein Ester einer Monohalogenfumarsäure oder ein Vorläufer desselben verwendet werden, d.h. Ester von Süuren der allgemeinen Formel:

HOOCC - CCOOH

in welcher RiJ₂ für ein Halogenatom (steht und E-, eine Gruppe R.. bedeutet, wenn R-,_Q und "R₁ -. zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden, oder jeweils awei der Substituenten R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁- bedeuten Halogen, wobei einer der beiden anderen Wasserstoff und der zweite eine Gruppe R₁ bedeutet. Tn diesem Fall ist die Reaktion keine Additionsreaktion sondern eine Kondensationsreaktion, bei der in einer Stufe die Eltminierung der Elemente einer Halogensäure zwischen dem Phenol und dem Halogenfumarsäureester erfolgt. Diese Säure muß aus dem System eliminiert werden, weshalb die Reaktion in Anwesenheit mindestens einer ausreichenden Menge eines Säurebindungsmittels durchgeführt wird, um die Elemente der Halogensäure zu eliminieren, die während des

Gesamtverfahrens gebildet würde. Die Elemente der Halogensäure werden nicht notwendigerweise in einer Stufe eliminiert, sondern sie können zuerst als Proton und dann als Halogenanion eliminiert werden. Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Ausdruck "Säurebindungsmittel¹¹ soll daher übliche Säurebindungsmittel, wie Pyridin und Triäthylamin, sowie Materialien umfassen, die.

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z.B. zuerst das Wasserstoffatom aus dem Phenol (zur Bildung eines Phenatsalze) eliminieren und dann aus dem Phenatsalz zur Bildung eines Salzes mit dem Halogenatom des Halogenfumarsäureester-entfernt werden. Neben der Verwendung eines unterschiedlichen Säureesters als Reactionsteilnehmer und der Anwesenheit des Säurebindungsmittels kann das Verfahren in ähnlicher Weise durchgeführt werden, als ob ein Acetylendicarbonsäureester verwendet würde. 3Da das Säurebindungsmittel gewöhnlich auch ein starkes Alkali ist, braucht gewöhnlich in der Reaktionsmischung kein getrenntes, starkes Alkali vorgesehen zu werden. Wie aus der allgemeinen Formel der- Säuren, die zur Reaktion mit dem Phenol verwendet werden können, hervorgeht, ermöglich die Verwendung.der Monohalogenfurmarsäure oder eines Vorläufers derselben die Einführung einer Gruppe R^ in das Molekül.

Wie oben erwähnt, können auch Verbindungen verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen mit dem Phenol die gewünschten Halogenfumarsäureester bilden. Solche anderen Verbindungen oder Vorläufer umfassen Halogenmaleinsäureester und Dihalogenbernateinsäureester. Bei Verwendung von Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali vorzusehen, um die Umwandlung des Vorläufers in den gewünschten Halogenfumarsäureester sicherzustellen. Dieses Alkali kann einfach im Überschuß des Säurebindungsmittels bestehen.

aus den unmittelbar oben dargestellten Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten gewöhnlich die Verbindungen der Formel III in Form ihrer Ester. Die Verbindungen der Formel III können aus die3en Produkten durch Ansäuern der Reaktionsmischung; anschließende Hydrolyse der Ester durch Sieden mit Alkali und Ansäuern

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zur Freisetzung der freien Saure; Entfernung des organischen' (gegebenenfalls anwensenden) Lösungs- oder Verdünnungsmittel- · mediums; und Extraktion der wässrigen Lösung, z.B. mit Äther, der anschließend verdampft werden kann, gewonnen- werden. Die Lösungsmittelextraktion der Säure kann in oben dargestellter Weise erfolgen oder gegebenenfalls nach Hydrolyse der Ester von Verbindung III durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Produkt einer weiteren Reinigung unterworfen werden, z.B. durch Extrahieren der ätherischen Lösung mit Natriumbicarbonat und anschließende Auäfällung der Säure der Formel III durch Zugabe von

verdünnter Schwefelsäure.

—■

Die Verbindungen d'ex Formel IV können durch Behandlung mit einem Alkali oder einer organischen Base in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxychromanons cyclisiert.werden.Dieses kann anschließend durch Erhitzen mit Selendioxyd oder anderen, geeigneten Dehydrierungsmitteln, wie Palladiumschwarz, in einem inerten Lösungsmittel wie oben beschrieben in das entsprechende 2-Carboxychromon umgewandelt v/erden. Die gleichzeitige Oxydation und Cyclisierung zum gewünschten 2-Carboxychromonderivat kann durch Einführung eines geeigneten Oxydationsmittels in die Cyclisierungsstufe (z.B. Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Benzyltrimethylammoniuinhydroxyd als Oyclisierungsbase) erfolgen.

Bei Anwendung nicht-oxydierender Bedingungen zur Cyclisierungsßtufe ist das Produkt die analoge Ghromanonverbindung, aus der die gewünschte O

I Ij-GOOH X 0

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Ringverbindung in unten beschriebener Weise hergestellt werden kann.

Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung eines Acyl-, benzols der Formel V, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkali metallkation steht, mit Glyoxalsaure oder einem Ester derselben in Anwesenheit einer Base (z.B. wässriges Natriumhydroxyd) oder einer Mineralsäure hergestellt wejrden. Zur Erleichterung der Reaktion kann ein wassermischbares Lösungsmittel, z.B. Alkohol, zugefügt werden.

Ein Phenol der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff steht, kann auch mit Maleinsäureanhydrid ^;in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium, wie Nitrobenzol oder Kohlendisulfid, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, v/ie eines Überschusses an Aluminium-

z.B. auf 25-1 5O⁰C
trichlorid, erhitzt werden/ Der durch dieses Verfahren gebildete Komplex kann dann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure, zersetzt werden, und das Lösungsmittel wird, z.B. durch Destillation, entfernt. Der die Verbindung der Formel IV, in welcher R" für OH steht, enthaltende Rückstand kann nach üblichen Verfahren gewonnen und dann, z.B. durch Umkristallisation, gerei" nigt werden. Wie oben erwähnt, kann die Reaktion jedoch auch so verlaufen, daß man ein 2-Carboxychromanon direkt ohne Isolierung eines Zwischenproduktes erhält.

Es wird angenommen, daß in den obigen Verfahren die Verbindungen II bis IV alle notwendige Zwischenprodukte in der Umwandlung der verschiedenen Ausgangsmaterialien in die Verbindungen der Formel I sind. In vielen Fällenwerden^edoch die Zwischenprodukte unter den zur Cyclisierung notwendigen Bedingungen gebildet und be-

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zeitweilig
stehen daher nur/als Übergangsmaterialien. Obgleich der Klarheit halber diese Verfahren so beschrieben wurden, als ob die Verbindungen II bis IV vor der Cyclisierung notwendigerweise isoliert worden wären, umfaßt die vorliegende Erfindung auch solche Verfahren, in welchen das Zwischenprodukt ohne Abtrennung oder Isolierung aus der Reaktionsmischung, in welcher es hergestellt wurde, der Cyclisierung unterliegt.

Wie oben erwähnt, kann der gewünschte

-COOH

ι r

Ring auch aus einem -bereits vorliegenden Chromonring gebildet werden, d.h. aus· einer Verbindung der Formel:

VII

	-?1	0 Il
Bp- ι		ρ
•	I
	B.
jl-T

in v/elcher V für eine in eine -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht. Geeignete Gruppen V· umfassen z.B.. Nitril- und Estergruppen, die in eine Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden können; Alkyl— oder substituierte Alkylgruppen,. wie Methyl, Hydroxymethyl, Halogenmethyl (z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl), Acylgruppen, wie Pormyl oder Acetyl, und Alkenyl- und Arylalkenylgruppen, wie Vinyl, i^-Trichlorvinyl und Styryl; alle diese Gruppen sind in eine Carbonsäuregruppe oxydierbar oder

hydrolysierbar. Die Umwandlung der Gruppe V in eine COOH Gruppe oder ein Derivat derselben kann nach irgendeinem der bekannten Verfahren erfolgen.

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Die Verbindungen der Formel VII können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, von denen viele den oben zur Herstellung und Cyclisierung der Verbindungen von Formel II bis IV beschriebenen Verfahren nahe analog sind, mit der Ausnahme, daß anstelle der Ausgangsmaterialien II, III und IV Verbindungen der folgenden Formeln verwendet werden:

^B4

-COCH₁=CHV OH

und daß das Endprodukt die Umwandlung der Gruppe V in die -COOH
Gruppe oder ein Derivat derselben erfordert. Solche analogen Verfahren können gemeinsam breit als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umwandlung einer Verbindung der

Formel:

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beschrieben werden, in welcher Α., und A₂ Paare der Gruppen -COGHR₁GOD und OM; H und -0-C(D)=CE₁GOOH; oder -COCE₁=GHD und.OM¹ sind, wobei D für eine Gruppe COORg oder eine darin umwandelbare Gruppe V steht, M Wasserstoff, ein'Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe bedeutet, M₁ Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation ist und B₁ und Eg die oben angegebene Bedeutung, haben; auch B₁ bis B, haben die oben angegebene Bedeutung; anschließend kann gegebenenfalls die Umwandlung einer Gruppe in der Bg, B, oder B. Stellung in die gewünschte 0Ύ Gruppe erfolgen.

Somit können die Verbindungen der Formel VII durch ^Cyclisierung einer Verbindung der Formel VIII unter den oben für die Cyclisierung der Verbindung-von Formel II "beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. In manchen Fällen kann die Cyclisierung spontan erfolgen.

Die Verbindungen der Formel VIII können selbst hergestellt werden durch Kondensation eines Acylbenzols der Formel V mit einer Verbindung der Formel VCOR₇, in welcher V die obige Bedeutung hat und R₇ für eine Gruppe steht, die mit einem Wasserstoff atom in der -COCH₂R₁ Gruppe des Acylbenzols reaktionsfähig ist. Geeignete Verbindungen VCOR₇ umfassen Ester substituierter oder unsubstituierter Essig-, Acryl- und Zimtsäuren usw. und Amide oder substituierte Amide. Die Kondensation kann nach dem oben zur Herstellung der Verbindungen von Formel II aus dem Acylbenzol V und den Verbindungen R₇OZ-CZEg dargestellten Verfahren erfolgen.

Die Verbindungen VIII könne-n auch aus dem Acylbenzol V und den Verbindungen VCOE₇, in welcher R₇ für Halogen steht, gegebenenfalls durch Umlagerung einer Verbindung der Formeis'

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?1

unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden, wie 3ie oben zur Herstellung der Verbindungen der Formel III beschrieben wurden.

Besondere Beispiele zur Herstellung der Verbineungen VIII umfassen die Herstellung solcher Verbindungen, in welchen V für eine Methyl- oder Vinylgruppe steht, durch Umsetzung eines Alkylacetates oder-—acrylates, d.h. Verbindungen VCOR₇, in welchen V für eine Methyl- oder viⁿyl-g^ruPP^e steht und R₇ eine Alkojcygruppe bedeutet, mit einem Acylbenzol V unter den oben zur Herstellung der Verbindung II beschriebenen Kondensationsbedingungen.

Die 2-Styry!verbindung, d.h. die Verbindung der Formel VIII, in welcher V für

-CH=CH-

steht, kann au3 dem Acylbenzol V durch Umsetzung mit Natriumcinnamat oder Zimtsäureanhydrid oder durch Umsetzung mit einem Cinnamoylhalogenid, z.B. Cinnamoylchlorid, in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels zur Bildung des Cinnamatesters des Acylben*- zols und anschließende Umlagerung mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol, zur Bildung eines 1,3-Diketons der Formel:

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• -ι

• J 1

> ϊ 3 1 ti

11 3 1 > >

t 1 3 3 3 ) 3

»13 3 19

- 32 -

-CO-CH-CO-OHeOHAr

in welcher Ar einen Benzolring bedeutet, hergestellt werden.

Aus diesen Beispielen der Herstellung der Verbindungen von Formel VIII geht hervor, daß bestimmte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln II und VIII.zusammen breit als Verfahren beschrieben werden kgnnen, in welchen ein Acy!benzol der Formel V mit einer Verbindung _k "

■ · ι ^:

' ' : ^W " ⁽^n ^>p" ^R7 · ■■·

umgesetzt wird, dn welcher R„ für eine mit einem Wasserstoffatom in der Gruppe -COCHpR^ jies Acylbenzols reaktionsfähige Gruppe steht; Jedes Z ist Sauerstoff oder eines kann eine (HaI)₂ Gruppe bedeuten; η ist 1 oder 2, und wenn η 1 ist, ist W eine Gruppe D, d.h. eine Gruppe COORg oder eine darin umwandelbare Gruppe V, und wenn η 2 ist, dann ist W eine Gruppe-R", d.h. eine OH Gruppe' oder eine darin umwandelbare Gruppe.

Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenols der Formel VI mit einer substituierten Acetylenmonocarbonsäure oder einem Ester in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung der obigen Verbindungen der Formel III. Die erfindungsgemäß verwendeten Aeetylenmonocarbonsäurenoder Ester derselben haben die allgemeine Formel VC^c-COORg, in welcher V und Rg die angegebene Bedeutung haben. Rg ist vorzugsweise eine niedrige Alky!gruppe, z.B. eine Methyl- oder Ithylgruppe. Man kann auch Vorläufer der Acetylenmonocarbonsäuren oder Ester ver-

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verwenden, z.B. die monohalogen-äthyleniaohen und Dihalogenäthan-Analogen derselben.

Die Verbindungen der Formel IX können in ähnlicher Weise wie im

Fall der Verbindungen der Formel III cyclisiert werden.

Wie bei den Verbindungen der Formeln II und VIII kann die Herstellung der Verbindungen der Formeln III und IX gemeinsam breit als ein Verfahren beschrieben werden," in welchem ein Phenol der Formel VI mit einer Verbindung der Formeis

D-C

^L12

C - COOR_e

umgesetzt wird, in welcher Hin» ^Ri ι > Bedeutung haben, wobei-^weiterhin R^

können
Kohlenotoff'-Bindung bilden^ wenn R/q

stoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.

und

eine Kohlenstoffzusammen eine Kohlen

Die.Verbindungen der Formel X können auch in der zur Herstellung und Cyclisierung der Verbindung von Formel IV beschriebenen Weise hergestellt und cyclisiert werden. So wird ein Acylbenzol der Formel V mit einem Aldehyd der Formel OHCV, z.B. Zimteäurealdehyd, unter praktisch denselben Bedingungen umgesetzt, wie sie zur Herstellung der Verbindung von Formel IV aus Glyoxalsäure beschrieben wurden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, Acy!benzole der Formel V zu verwenden, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, und das ' Reaktionsprodukt zur Erzielung der Verbindung von Formel X zu dealkylieren.

Wie bei den anderen Zwischenprodukten können bestimmte Verfahren

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...,..., ORIGINAL INSPECTED

zur Herstellung der Verbindungen von Formel IV und X gemeinsam ; • breit als (Kompromiss der) Reaktion eines Acylbenzols der Formel V mit einer Verbindung der Formel OHCD beschrieben werden, in welcher D die angegebene Bedeutung hat·

Neben.der Herstellung der Verbindungen der Formel.VII nach den oben dargestellten Verfahren können verschiedene andere Verfahren angewendet werden, die nicht notwendigerweise über die Zwischenprodukte VIII, IX und X laufen. So kann die 2-Formylverhindung »hergestellt werden durch Umsetzung eines Acylbenzols der Formel V mit einer substituierten Essigsäure oder einem Ester derselben ,der Formei.₄ (RgO)pOH-COORg, z.B. Äthyldiäthoxyacetat. In diesem Fall wird eine Ac et al-verbindung, als Zwischenprodukt gebildet, die z.B. mit einer verdünnten Mineralsäure zur Bildung der gewünschten -CHO Gruppe hydrolysiert·werden kann. Andere Verfahren umfassen: die Kondensatin eines Diketens mit, einem entsprechenden Enamin; die Umlagerung eines Cumarins in Anwesenheit alkoholischer Salzsäure; die Kondensation eines Alkylalkpxalylacetates mit einem entsprechenden Phenol oder Resorcin in Anwesenheit von Phosphor-' pentoxyd.

Heben der direkten Umwandlung einer Verbindung der Formel VII in die gewünschte Verbindung der Formel I kann die Gruppe V in Verbindungen der Formel VII in bekannter Weise aus einer Substituentenform in einen anderen, stärker bevorzugtenSubstituenten umgewandelt werden.

So dient die Verbindung der Formel VII, in welcher V für eine ' Methylgruppe steht, auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung zahlreicher anderer, oxydierbarer Derivate. Die Methylgruppe kann z.B. durch Reaktion mlt^GhlDnwaasßrs^off und Mangandioxyd in . ·

r r · . r c • t t [ tr (ι

siedender Essigsäure zur Bildung der 2-Chlormethylverbindung;

. , '»·· ... ■ oder duroh.Reaktion mit Brom in Essigsäure zur Bildung der 2-Bromäthylverbindung in die entspreohende 2-Halogenmethylverbindung umgewandelt werden. Die 2-Halogenmethy!verbindung kann z.B. • * durch Verwendung von Chromtrioxyd als Oxydierungsmittel in Anwesenheit von Essigsäure zur entsprechenden 2-Carbonsäure oxydiert werden.

Vl

Die 2-Methylverbindung kann auch mit p-Nitros odimet hy'lanilin umgesetzt und das Reafetionsprodukt mit verdünnter Mineralsäure zur Bildung der entsprechenden 2-F ormy !verbindung hydrolysiert wer-'den, die z.-B. mit Chromtrioxyd al£ Reagenz zur entsprechenden 2-Carbonsäure oxydiert werden kann.

Die Kondensation der 2-Methy !verbindung mit einem Benzaldehyd in Anwesenheit eines Kondensat jaiskatalysat ora ergibt die 2-Styrylverbindung, die z.B. mit Kaliumpermanganat zur entsprechenden 2-Carbonsäure oxydiert werden kann. Die 2~Formylverbindung dient auch als Ausgangspunkt zur Herstellung der 2-Cyanverbindung. So kann die 2-Formy !verbindung mit Hydroxylamin zur 2-0ximoverbindung umgesetzt werden, die nach Dehydratisierung zur Bildung der 2-Cyanverbindung Unter sauren Bedingungen zur 2-Carbonsäure oder dem Amid derselben hydrolysiert werden kann.

Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel I auch durch'Umwandlung einer Kette -CO-CHR^-CH(D)-O- in die gewünschte .Kette -CO-CR₁=C(COOH)-O- hergestellt werden. Diese Umwandlung ■ kann über eine Verbindung der Formel VII erfolgen, wenn die Gruppe D eine Gruppe V ist, oder sie kann unmittelbar zur Ver- . bindung der Formel I oder einem Derivat derselben verlaufen.

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So können die Verbindungen der Formel I auch aus den entsprechenden Ghromanonverbindungen duroh D·hydritrung und oft· ohlit'ß ·&&#', oder vorhergehende Oxydation oder Hydrolyse eines Substituenten _ν^ '^φ in der 2-Steilung, falle dies notwendig ist, hergestellt werden· Die Dehydrierung kann z.B. durch Verwendung von Selendioxyd, -^: ' Palladiumsc"hwaaai oder. Chloranil erfolgen.. Sie kann auch durch .Brpmierung und anschließende Dehydrobrcmierung durchgefüiirt werden. So kann das Chrb*manon mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel oder durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in einem ! inerten' Lösungsmittel; wie Chloroform, in Anwesenheit eines freien Radikalkatßlysators, wie BenzqsaLp#r;oxyd, zur Bildung des 3-Bromderivates bromiert₍ werden, das anschließend d.ehydrobromiert werden kann. Die Chromanone selbst werden erhalten durch Einwirkung einer, ^/-substituierten (Ai-Oh.Iörpiopionsäure oder eines Derivates derselben auf Resorcin in"Anwesenheit eines basischen Reagenz, anschließende Umwandlung der Säurefunktion in das Säurechlorid und Behandlung mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Nitrobenzol; oder durch Einwirkung eines Phenols auf ein ß-substituiertes Acrylnitril, z.B. Propionitril, mit anschließender Hydrolyse und Cyclisierung des Produktes. Wie erwähnt, ka/an die Cyclisierung der Zwischenprodukte IV und X zur Bildung ein^y entsprechenden Chromanonverbindung führen, die dann in oben beschriebener Weise zur gewünschten Chromonverbindung umgewandelt Werden, kann. ~

Neben den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I über die Zwischenprodukte.11'bis IV und VII bis X können auch andere Verfahren angewendet werden, die nicht notwendigerweise diese Zwischenprodukte bilden. So kann ein Acetylhalo-

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OBIGlNAL INSPECTED

■■".!' '■*

• β ·3 U

- 37 -■

genid, Essigsäureanhydrid oder Esaigsätire mit einem Oxalat ester der Pormel B₁₄OQO-COOE₁J, in welcher R-ν iiir eine Arylgruppe" steht und B₁^ einp Alkyl- oder ArylgrupftV^eäeutet, kondensiert werden, wobei die Kondensation in Anwejli^iiit einer Lewis-Säure ' erfolgt. Der Oxalateater selbst kana durch. Veresterung eines

- '■ 1 ; - ■ ■

Phenols der Pormel Vi mit einem entsprießenden Oxalylhalogenid erhalten werden. Die Verbindungen, der "Pormel I können auch erhalten werden durch Umsetzung eines Phenols der Pormel. VI mit Ithyläthoxalylacetat und anschließende Cyclisierung dee Produktes, gegebenenfalls durch Erhitzen in· einem Iiösungsmittelmedium. In einem anderen Verfahren wird ein 2-;Carboxypyron der Pormel:

mit einem Puran der Pormel:

umgesetzt zur Bildung des Zwischenproduktes:

-COOE,

das z.B. durch Dehydratisierung zur folgenden Verbindung umge wandelt werden kann:

909821/1185 0R.6.NAL,nspected ·

>.> i ti ,^J\ ,^JJ j^JJ.

* " , ^J 3JJ JjJ Jj'

JJJJJJJ j } I 3 Jj j

J J JJJ 9^JJ

^JJi ^J JJJJJ .JJJJ

-COOR₆

Aus den obigen Beispielen der Umwandlung der Ausgangsmaterialien

ti ^.

in die gewünschten

Verbindungen ist ersichtlich, daß viele dieser Verfahren gemeinsam breite beschrieben werden können als Umwandlung von Verbindungen, in welcher A^ und A„ zusammen die Gruppen -OM und H, -D oder -COJ; -H und -OCD=CR₁COOr₆J-OCOCOH"¹ und H oder COCH₂R bilden, wobei J eine Gruppe -CH₂R₂, -ORg, -CHR^GOD oder CR₁=CHD ist, und R", Rp Rg, D und M die obige Bedeutung habenj oder in welchen A und-A zusammen die Ketten -OCR-O(D)-O- oder "-OCHu-I-CH(D)O- bilden; B^ bis B. haben die oben angegebene Bedeutung; anschließend kann gegebenenfalls eine Gruppe, in der B₂, B* oder B, Stellung in die gewünschte 0Ϊ Gruppe umgewandelt werden.

Die oben dargestellten Verfahren können die freien Sauren d"er

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ORIGINAL INSPECTED

1802861

ι pui-iue-L X oder Derivate derselben liefern. Erfindungsgemaß kann *,»„ auch das Produkt aus irgendeinem der obigen-Verfahren nach den

ί;γ, - ■ ■ ·

'.*' gewünschten Isolierungs- und Reinigungsstufen zur Freisetzung der

Γ freien Säure oder eur Umwandlung einer Derivatform in eine andere

behandelt werden. Zur Freisetzung der Säure, Umwandlung eines Derivates in ein anderes und Isolierung und Reinigung eines Pro-

duktes können die üblichen Verfahren angewendet werden. So können Salze z.B. durch Verwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindung hergestellt werden. Man kann auch die freie Saure gewinnen und anschlJs3end durch Neutralisation aiit einer entsprechenden Base, z.B. 'einem organischen Amin, oder Alkali,· wie Alkalimetall- oder Erdalkalemetallhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat in ein gewünschtes Salz umwandeln. Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses Salz, z.B. durch ein metathetisch.es Verfahren, in ein wünschenswerteres SaIa umgewandelt werden. Die Ester können durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien erhalten werden, z.B. durch Umsetzung eines Dialkyloxalates mit "einem Acylbenzol der Formel V in oben beschriebener Weise; oder sie können durch Reaktinn eines entsprechenden Alkohols, Alkylsulfates oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung gebildet werden. Man kann auch Umesterungsverfahren zum Austausch einer Estergruppe mit einer anderen anwenden. Die Amide können leicht erhalten werden, z.B. durch" Dehydratisie-. rung des Ammoniumsalzes oder durch Umsetzung der freien Carboxylgruppen in der Verbindung mit einer entsprechenden Aminoverbin- · dung,⁴ z.B. einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder

einer Aminosäure»

9 0 9 8 21/1185 oBlGINAL INSPECTED

»» 1 ■»

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: I · - 40 - 1802361

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken, Palis nicht anders angegeben, .[ sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-^. Beispiel 1

Eine Aufschlämmung aus 15*2 Teilen Hesacetophenon in 36,5 Teilen Diäthyloxalat^:wurde unter Rühren in eine mit Ils gekühlte Lösung aus Natriumäthoxyd-(hergestellt aus 2,01 Teilen Hatrium und 25 Teilen Äthanol) und 25 Teilen Diäthylather eingefmart *. Die Aufschlämmung wurde mit 30 Teilen Diäthyläther gewaschen und die

Mischung'unter mildem Rückfluß 4 Stunden erhitzt·

Nach dem Abkühlen wurden -Biäthyläther und lassei* zugefügt, die wässrige Schicht abget-rennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Dann wurde die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf ein totes öl zurückblieb« Bas Öl wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz.'Salzsäure 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und ergab H,0 Teile· Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat, das als orangefarbene Nadeln-mit einen ff von ', 226-228⁰C. auskristallisierte.

Analyse für Cj 2^1n^5 ber.: C 61,60 Ή 4,28 Jt gef.i C 61,49 H 4,39 $

Eine Mischung auf 4,68 Teilen Äthyl-T-hydroxychromon-^-carboxylat, 4,59 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid, 4»14 Teilen Kaliumcarbonat und TOO Teilen Aceton wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

■ I

Das Ac.eton wurde heiß abfiltriert und der feste Rückstand mit hei'ßem Aceton gewaschen. Das Aceton wurde abgedampft und hinter-

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ORIGINAL INSPECTED

ließ ein gelbes öl, das beim Abkühlen kristallisierte. Dieser Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt wurde, und ergab 1,82 Teile Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-oarboxylat als farblose Nadeln'mit einem P. von 86-87⁰C. -

Analyse für C₁₆H^gOg

ber.: C 62,74 H 5,92 ^ : C 62,5 H 6,0 #

Zu einer Lösung aus 1,62 Teiüsi Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-

"U »

2-carboxylat in 50 Teilen heifleia Äthanol wurde eine heiße Lösung aus 0,21 Teilen Natriumhydroxyd irr 25 Teilen Äthanol zugefügt und die Mischung 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt, worauf sich ein farbloses Öl abschied.* Das öl wurde in Wasser extrahiert und die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und über Nacht bei 0,5⁰C. stehen gelassen; so erhielt man 1,17 Teile.' 7-(2-Äthoxyathoxy)-chromon-2-carbonsäure, die als farbloser Feststoff mit einem F. von 171-173⁰C. kristallisierte.

Analyse für Cj .H^.Og

ber. : C 60,43 H 5,07 1» gef.: C 60,5 H 5,04 #

Eine Mischung aus 1,0 Teil 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonoäure und 0,3 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 20 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit Tierkohle behandelt und gefriergetrocknet; so erhielt man 1,0 Teil Natrium-77(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat als weißes Pulver.

ORIGINAL INSPECTED 909821/1 185

Λ.

Beispiel 2 . ."

Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus"" 4»05 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aua 8,11 Teilen 2,4-Mhydro:xy-3-methy!acetophenon und 16,06 Teilen Diäthyloxalat in"50 Teilen Diäthylather unter den in Beispiel 1 angewendeten Bedingungen zugefügt; so erhielt man 6,68 Teilenlthyl-7-hydroxy«S-methylGhromon^-carboxylat als weißlich-gelbe .Nadeln mit einem P. you 258~26O°G„

Analyse für ⁰^H-J 2^5

ber.: C 62,9 H 4„8? i get.-. 0.^3,1 H 4,80 $ ■ \

Zu einer Mischung aüs-3_f0 Teilen" Itliyl-T-hydroxy-S-lmethylGhro-.

I ■ -

j mon-2-carboxylat, 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden 20 Seile Moxan zugefügt . und die Mischung 16 Stunden in einöia geschlossenen Gefäß auf 100°0.' erhitzt«

Die erhaltene Lösung wurde mit einer Mischung aus Diäthylester ψ ■ und'Leichtpetroleum (Siedebereieii 40-60⁰C.) verdünnt und ergab ein gelbes öl, das nach Yerreibesi mit Leichtpetroleum ithyl-7-(2-hydroxypropxy)-8-methylcromon--2-carboxylat als gumartigen Peststoff lieferte. Dieser feststoff wurde dann wie in Beispiel 1 hydrolysiert und ergab 1,26 Teile 7-(2-Hydroxypropxy)-8-methylchrömon-2-carbonsäure als cremefarbenen Feststoff mit einem P. von 240-242⁰O.'

Analyse für C-j.H^Og ■ .

ber.; 0 60,4 H 5,07 9f gef.: "C 59,9 H '5',QT%

Wie in Beispiel 1 wurde unter Yerwsnclung you 1,1 Teilen 7 = (2~

ORIGINAL INSPECTED

VT it-"

Bydroxypropyl)-8-methylchromon-2-earbonsäure und 0,34 Teilen Natriumbicarbonat daa Natriumsalz hergestellt; man erhielt 1,0 Teil Natrium-t-i^-hydroxypropoxyJ-e-methylchromon^-carboxylat als farblosen Feststoff. ■

,«Beispiel £ .

Zu 4,68 Teilen Äthyl-T-hydroxychromon-^-oarboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1), 4,64 Teilen Propyienoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurden 20 Teile Dioxan zugefügt und die Mischung 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 100⁰C. erhitzt.. * -„'

Nach dem Abkühlen wurde Diathylatber zugefügt und die überstehene Flüssigkeit vom ausgefallenen gelben öl abdekantier.t. Zur dekantierten Dioxan/Diäthyläther-Lösung wurde Leichtpetroleum (Siedebereich 40-6O⁰C.) zugefügt,'und4iach 72-stündigem Stehen bei 0-5°C. wurden 3,3,Teile Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat als farbloser Feststoff mit einem F. von 94-95⁰C erhalten.

Analyse	für	C15H.	I6°€	')	5	,52
ber.:	C 61	,64	H	5	,42
gef.:	C 61	,2	H

Die Hydrolyse des Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylates erfolgt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3,3 Teilen Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-ehromon-2-carboxylat und 0,45 Teilen Natriumhydroxyd und ergab 2,1 Teile 7-(2-Hydröxypropoxy)-chromdn 2-carbonsäure als farblosen Feststoff mit einem F. von 223-226⁰C.

Analyse	für ι	59	C15I	H	J6	,58
ber.:	C	58	»1	H	4	,4
gef.:	C	,5	4

ORIGINAt INSPECTED 909821/1185

I » ■>

9 9 9

J ill .))

³ ' * > j a

^:. ' ' . 44 - 1802861

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,94 Teilen 7-(2- · Hydroxypropxy)-ehromon-2-carbonsäure und 0,62 Teilen Natriumbi-r.~; oarbonat das Natriumsaiz hergestellt;, man erhielt 1,41 Teile \ Natrium-7-(2-hydroxyproppiy)-ehromon-2-carboxylat. Beispiel 4 . '

Eine Misohung aus 3,47 Teilen Ithyl^-hydroxy-e-methylchromon-2-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 2), 3*2 Teilen 2-Äthbxyäthylbromid und 2,7 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teilen Aceton wurde gemäß Beispiel 1 reagieren gelassen und ergab 0,5 'Teile Äthyl-^-<2-äthoxyätlK)3ey)-8-methjylchrompn-2*-carboxylat mit einem 1. von 92^C., das aus.Äthanol als farblose Nadeln kristallisierte.

'■>

Analyse für C₁^H₂QOg . . . , ' · . ■, ber.: C 63,7' H 6,29 $> ' "'■ " , ■ .· gef.: 0 63,0 H 6,18 $4. >'■■■.

Durch Hydrolyse von 0,32 Teilen Xthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-^8-methyl chromon-2-carboxylat und 0,04 Teilen Natriumhydroxyd gemäß 3eispiel 1 erhielt man 0,3 Teile 7-(2-Ät.hoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carbonsäure mit einem F. von 210-212°0. als farblosen Feststoff. ' " . .

Analyse für O₁₅H₁₆Pg . ·

ber.: C 61,6 -H 5,52 % . gef.: 0 60,8 H 5,33 #'

Gemäß Beispiel 1 wurde mit 0,15 Teilen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8- ^: methylchromon-2-carbonsäure und 0,04 Teilen'Natriumbicarbonat das Natriumsaiz bargesteilt. Man erhielt 0,13 Teile Natrium-7~(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat als gelben Feststoff.

909821/1185 _(ßOPrTEO

L· INSPECTED

- 45 -

Beispiel

line Mischung aus 21,5 Teilen 2,5-Dihydroxyacetophenon, 23,8 len 2-Äthoj:yäthylbromid_l 9,75 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen Kaliumiodid und TOO Teilen Dimethylformamid wurde 66 Stunden unter Bühren auf 100⁰C. erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde'die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Ein unlöslicher Bückstand erwies sich als 4,53 Teile 2,5-Dihydroxyacetophenon. Der Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine"Mischung aus einem Feststoff und öl. Der Peststoff bestand aus 2,8 T.eilen*2,5-Dihydroxyacetophenon, und das öl wurde destilliert. Das Destillat mit einem Kp.₂ (^158-1-64⁰C. wurde mit Leichtpetroleum extrahiert und der Petroleumextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft; er ergab 7,1 Teile 5-(2-Äthoxyäthoxy)- 2-hydroxyacetophenon mit einem P. von 34-36⁰C. .

Analyse für ^ci2^Hi6^4 ber.: C 64,3 H 7,19 % gef.! C 64,2 H 7,03 1°

Eine Mischung aus 5 Teilen 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon in 32 Teilen warmem Diäthyloxalat wurde zu einer Lösung aus 3,5 Teilen Natrium in 40 Teilen Äthanol zugefügt. Die Mischung wurde iüf einem Wasserdampfbad 30 Minuten unter Sühren erhitzt, abgekun.lt j mit wässriger Essigsäure angesäuert und in einen Trennxrichter übergeführt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert and der Chloroformextrakt mit einer 10-$igen Natriumbicarbonat-Icsung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. I:s.Ä j,*?;, "filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels wurde ico yCiXLeioende öl in 16 Teilen Äthanol gelöst, worauf 0,3 ecm

909021/1185 OR₁Q₁NAL ,NSPEOTED

JJ J ! JJ

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J . * > J 4 j ,

JJJ

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- -.46 - ■ /

konz. Salzsäure zugefügt wurden-. Die Lösung wurde 10 Minuten auf·', einem Wasserdampfbad erhitzt, filtriert und stehen·'gelassen. Das aus 3,4 Teilen Äthyl-6-(-2-äthoxyäthoxy)--ehromQn~2-carboxylat mit einem P. von 109-11O⁰Ge bestehende Produkt wurde als Nadeln er-' halten. '

Analyse für C-jgH-jgOg ' · .

ber.s C 62,7 H 5,92 $> \ ' ■ .

gef.: C 62,6 ■ H 5,69 f ·

Eine Misohung aus 2_r.63 Teilen lthyl-"6-(2-=-ätiioxyäthoxy)~chromon-2-carboxylat und 3,5 Teilen Natriumbicarfeonat in 40 Teilen Wasser wurde in einem Wasserdampfbad 1 Stande erhitat» Me lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Salzsäure angesäuerte i)as Rohprodukt wurde aus, Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt wurde, und ergab 1,82 Teile 6-(2-itiioxyäthoxy)=chromon-2-carbon~ säure .mit einem P# von 215-216,5⁰G,,'

Analyse für.C ^ JE₁,Og ber.s C 60,4 . H 5,07 # gef.i 0^%61,0 H 5,04 1»

Die Herstellung des Kiatrium-6-(2-äthoxyäthoxy)ohromon--2-carboxylates erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6~( äthoxy)-chrom-on-2-carbonsäure und einer äq,uimolaren'Menge

bicarbonat»

B_ e i s__p_ i_e__l ^ 6 . ■ - .

Eine Lösung aus 5 Teilen Eesacetophenon in 12 Teilen einer 33- ^igen Gew./Vol.-Natriumhydroxydlösung wurde mit 7 Seilen 50-^iger« Gew./Vol.,.-Ch-lor.essigsäure behandelt. Die Mischung wurde auf einem' Wasserdampfbad 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit konz„ Salz= ■ säure angesäuert_o Der ausgefallene Feststoff wurde mit kalter_f

ORIGINAL INSPECTED

wässriger Natriumbioarbonatlösung extrahiert und filtriert* Nach -,Ansäuern dta Filtrates schied sich ein Feststoff, ab, der abfiltriert und aus Wäeier umkristailisiert wurde; bo erhielt man 3^5 Teile 3HHydroxy-4~äcetophenoxyessigsäure mit einem F. von ?'16O-161°C. ' '"' ■■■' ' '.

Analyse für CjqHLjqOc

.ber.: C 57,14 Ή 4,8 # ·.,
gef.: C 57 »2 ■ H 4,62 i» ' ·.

Eine Aufschlämmung ajis 16 Teilen 3-Hydroxy-4-a.cetophenoxyessig-

f ϊ

säure in 28 Teilen Diäthyloxalat wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 25*Teilen Natriumäthoxyd ,in 100 Teilen Diäthylather zugefügt. Die Mischung wurde 15 Stunden gerührt, dann· wurden 150 Teile Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde mit jeweils 250 Teilen Wasser vier MaX extrahiert und der wässrige Extrakt mit konz. Salzsäure angesäuert und mit'4 Anteilen von jeweils 150 '. Teilen Chloroform extrahiert. Dann wurde das Chloroform abdestilliert und das verbleibende Öl mit 30 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. . Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit 30 Teilen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung filtriert und ergab nach Ansäuern 4,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure mit einem

F. von	31	O0C	54	•	3°7	3	,05
Analyse	für	54		H	3	,25
ber.:	C	,44	H
gef.:	C	,5"

ORIGINAL INSPECTED

909821/1185

Zu einer Lösung aus 1,6 Teilen Natriumbicarbonat in 20 Teilen Wasser wurden 2,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-earbonsäure ' zugefügt, und die erhaltene Mischung filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab 2,9 Teile des Dinatriumsalzes der 7-Car-«-boxymethoxychromön-2-carbonsäure ·

B e i s ρ iel £

Eine Mischung aus 5,0 Teilen 2,3-Dihydroxyacetophenon, 15 Teilen Dioxan, 1,91 Teilen Propylenoxyd und 0,15 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd wurde in einem geschlossenen Behälter 16 Stunden auf 10O⁰O. erhitzt. "' ' ' ·

Das Dioxan Wurde unter Vakuum entfernt und das verbleibende öl mit Diäthyläther extrahiert. Nach Abdampfen des Diäthyläther wurden 4,13 Teile 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon mit einem F. von 73-74⁰O. erhalten.

Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus 1,6 Teilen Katrium in 16 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aus- 3,6 Teilen 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon und 6,6 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Diäthyläther zugefügt; unter Anwendung der in Beispiel 1 genannten Bedingungen wurden 0,95 Teile Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat mit einem F. von 1Ö5-io6°C. erhalten.

Analyse für C. ,-H₁ ,-0c

Ip ίο ο

ber.: 0 6,1,64 H'5,52 i» gef.: 0 61,4 ' H 5,48 $>

Zu einer Lösung aus 0,95 Teilen Äthyl-8-(2-hydroxypropocy)-chromon-2-carboxylat in siedendem Äthanol wurden 3 Teile 1,15N-■ Natriumhydroxyd in Äthanol zugefügt. Es schied sich sofort ein

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ORIGINAL INSPECTED

Peststoff ab.

Bis zum Lösen des Feststoffes wurde Wasser zugefügt, die Lösung wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzol zur Entfernung des Wassers als Azeotrop destilliert. So erhielt man 0,75 Teile Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylatmonohydrat.

Analyse	für C	51,	13H'	1	11N	'4,	8	28
ber.:	C	50,	3	H	4,		24
gef.:	C	i e	8	H
B e i s

Zu einer Lösung aus 30 Teilen Chinacetophenon und 18. Teilen Natriumhydr*oxyd in 65 Teilen Wasser' wurde eine Lösung aus 21 Tej — len Chloressigsäure'in ;20 Teilen Wasser zugefügt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 25 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit einer Natr.iumbicarbonatlösung extrahiert; die erhaltene Lösung wurde erneut mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, aus Wasser,umkristallisiert und ergab 24 Teile 3-Aoetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure mit einem F. von 145⁰C.

Analyse für CiqH-jqOc . ,

ber.: C 57,1 · H 4,80 & . ι '

gef.: C 56,8 H 4,69 fi ; ,'<

Zu einer Lösung aus 7,5 Teilen metallischem Natrium in 75 Teilen · Äthanol und 75 Teilen Äther wurde unter Rühren eine Aufschlämmung aus 16 Teilen ^-Aoetyl^-hydroxyphtnoxyeaBigeäupf in 30 2e:i,l$& · Diäthyloxalat zugefügt. Die MisohiU(Lg wurde 18 Stunden gerührt, * dann mit 150 Teilen Äther verdünnt und 4 Mal mit je 250 Teilen Wasser extrahiert. Der wässrige !xtrakt wurde mit 40 Seilen Ä/fcher

909821/1188 _{0R1G1NAL1NSPE0TED}

J J t J

Jf JJ . .» JJ

gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und 4 Mal nüVje ¹SO Teilen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde eingedampft und hinterließ ein rotes Öl, das mit 20 Teilen Eisessig und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt wurde; die' erhaltene Mischung wurde '2 Stunden auf einem Wasserdampf bad erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt, worauf ein Peststoff ausfiel, der abfiltriert, mit Waseer gewaschen und in einem' Ofen getrocknet wurde; so erhielt man 2,4 Teile ö-Carboxymethoxychromon^-carbonsäure mit einem ΐ. * von 288-290⁰C-. , ..

Analyse für C-|2^H8°7 '·

ber.: C 54,5 H-.3.,05 # . ί ■.."." gef.: C 54,5 H 3,18 # . . ',

Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,3 Teilen 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure und. 0,84 Teilen Natriumbicarbonat das Dinatriumsalz hergestellt und gefriergetrocknet. Beispiel 9 '

Eine Lösung au3 8,4 Teilen 4-Hydroxyphenoxyessigsäure in 40 Tei- V . len Dioxan wurde mit 1,5 Teilen metallischem natrium behandelt und die Mischung bis zum lösen des Natrium gerührt und erhitzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit einer Lösung aus 7,5 Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in -10 Teilen Dioxan behandelt und 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Zur Mischung wurden dann 35 Teile einer 25-$igen Natriumhydroxydlösung zugefügt, Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampibad für i Stunde wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther extrahiert, und dann

wurde mit 2Q-#iger Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Lösung wurde gründlich mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhielt man 12,5 Teile eines klebrigen Halb-Peststoffes.

Ö09821/1185

INSPECTED

4 Teile des klebrigen Feststoffes wurden vorsichtig in 35 Teilen Chlorsulfonsäure gelöst, die Lösung 10 Minuten stehen gelassen,' dann sorgfältig mit 38 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, heftig gerührt, bis die Schaumbildung aufhörte und einige Minuten auf 50⁰C. erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig auf 250 Teile Eis gegossen. Beim Stehen schied sich langsam ein feiner Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Er ergab 0,5 Teile ö-Carboxymethoxychrpmon^- carbonsäure mit einem F. von 282-286⁰C, die durch IR-Spektroskopie identifiziert wurde. Der Schmelzpunkt einer Mischung der gemäß Beispiel 8 und 9 hergestellten ö-Carboxymethoxychromon^- carbonsäuren betrug 284-288⁰C. ;
Beispiel 10 ' ■ ■

Eine Lösung a 1 Teil 5-(2TÄthqxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon und 10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Vol.-Teilen Dioxan wurde zu einer Lösung aus 1,3 Teilen Natrium in 100 Teilen Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein großer Überschuß Äther zugefügt und diese Mischung mit Wasser extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert; zu diesem Zeitpunkt wurde BiS-(N,N'-toluol-p-sulfonyl)-oxamid abfiltriert. Die getrocknete Chlproformlösung wurde dann eingedampft und ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Äther gewaschen wurde j die Ätherextrakte wurden dekantiert und ergaben eine weitere Menge Bis-iNjN'-toluol-p-sulionylJ-oxamid. Die ätherische Lösung ergab nach. Eindampfen ein öl, das in 20 Teilen Äthanol mit 0,4 Teilen konz. Salzsäure gelöst wurde. Nach 15 Minuten langem Erhitzen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, worauf man ein braunes öl erhielt, das durch Erhitzen mit wäss- j

909821/1185

ORIGINAL INSPECTED

I 11 "11

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rigem Natriumbicarbonat hydrolysiert wurde. Es wurde weiter bis zum vollständigen Lösen erhitzt, dann wurde nach Behandlung mit Tierkohle und Filtrieren durch Ansäuern 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromone -carbonsäure mit einem F. von 215-217⁰C. erhalten, die mit

dem in Beispiel 5 hergestellten Material identisch war. '

Beispiel' 11 ' '·■

Eine Mischung aus 20 Teilen 5^(2-A'thoxyäthoxy)-2-hyaroxyacetp- I phenon und 50 Teilen Äthyläthöxydichloraoetat wurde 6 Stunden auf ■ 150-17O⁰C. erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Reaktionsprofc dukte unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung durch · Lösen in einer Lösung aus Eisessig, die 12-#ige konz. Salzsäure · i enthielt (500 Teile) und 24-3tündigeB Erhitzen zum Rückfluß hy- ' drolysiert. Nach dem Abkühlen wurde ein Peststoff abfiltriert ^! und mit Wasser gewaschen. Der Peststoff wurde durch Lösen in wässrigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heißen Lösung mit Tierkohle, "filtrieren und Ausfällen" mit konz. Salzsäure gereinigt und ergab 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure mit einem.P. von 215-217°C, die mit dem in Beispiel 5 hergestellten Material identisch" war.
' B e i β ρ i'e'l '12 .

Die in Tabelle 1 genannten Verbindungen wurden zur Bestimmung '■■ ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen- " Reaktionen getestet.

Bei den Antikörper-Antigen-Teste wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Inhibierung'der passiven kutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Wie erwiesen, ergibt diese Testform verläßliche, qualitative Werte für die Fähigkeit der getesteten Verbindungen zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen beim Menschen.

909821/tt85

ORIGINAL INSPECTED

Bei diesem Testverfahren wurden (männliche oder weibliche) Sprague-Dawlex-Ratten mit einem Körpergewicht von 110-150 g subkutan in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen, die sich von etwa 200 Larven pro Tier bis zu 2000' Larven pro Tier erhöhten, infiziert, um die Infektion bei Ratten zu bestimmen. Nach 8 Wochen wurden den Ratten durch Herzpunktur 15-20 ecm Blut pro Tier entnommen. Dann wurden die Blutproben bei 350 ümdr./min

's

.30 Minuten zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines U. muris Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Es wurde ein anfänglicher Sensibilitätstests durchgeführt zur Bestimmung der

> r

erforderlichen Mindestmenge an Serum, um in Vergleichstieren in dem im folgenden beschriebenen'Test eine HautschveLlung von ^ 2 cm Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß eine optimale Sensibilität in Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100-130 g unter Verwendung eines mit 8 Teilen Wasser verdünnten Serums erhalten wurde. Diese verdünnte Läsung ist als Antikörper-Serum A bezeichnet;

Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Sei*um A wurde hergestellt, indem man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifuierte und die" überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit würde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 g/ccm verdünnt und ist als ' Serum B bezeichnet.

Sprague-Dawley-Rattenmit einem Körpergewicht zwischen 100-130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ocm Serum A in^die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde eioh 24 Stunden entwickeln gelaasen, dann wurden die Ratten intravenös

9 0 9 8 21 / 11S S _0RK3lNAL wsPEOrED

mit 1 ccm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum B, 0,25 ecm Evans-Blue Färbstofflösung und der lösung der zu testenden Verbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an ..aktivem Bestandteil) injiziert. Als getrennte intraperitoneale Injektion wurden 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blue Farbstoff unlösliche Verbindungen verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Ratten injiziert. 5 weitere Hatten wurden in jedem Test als Vergleich verwendet. Die Dosierungen der zu testenden Verbindung wurden so ausgewählt, daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten ergab. '

30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden-die Ratten getötet und die Felle entfernt und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde· bestimmt durch Vergleichen der Größe der charakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung des Evans Blue Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle herrührt, mit der Größe der Schwellung in den Vergleichstieren. Die Größe der, Schwellung wurde wie folgt bewertet: 0 = keine feststellbare Schwellung, d.h. 100-^ige Inhibierung, bis 4 = kein Unterschied in der Größe der Schwellung, d.h. keine Inhibierung; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:

Inhb - v--^uu"^L^^'^JuUtKon'^tro^^fi^ru'P'P^e ~ Du^ohsoh.behänd.Gruppe) χ

Durchschnitt d.Kontrollgruppe

Für jede Verbindung wurden die prozentualen Inhibierungen für die

verschiedenen Dosierungen graphisch aufgetragen» Aus diesen Kurven kann die zur Erzielung einer 50-$igen Inhibierung der anaphylaktiachen Reaktion erforderliche Dosis (IDg₀) bestimmt werden.

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OFSIGiNAL INSPECTED

ifr· ι r ι

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Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

ORIGINAL INSPECTED
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Tabelle

Verbindung in mg/kg des Salzes

fsj

Hat r ium-7 - (2-äthoxy äthoxy )-chrbmon-2-carVoxylat

Natrium-7-( 2-hydroxypropoxy) -^cnromon-2 -carboxy iat Natrium-7-( 2-äthoxyäthoxy) -8-methylchromon-2-carboxylat ** Natrium-e-CäthoxyäthoxyJ-chromon^-carboxyiat ♦

co Dinätrium-7-cart oxymethoxychromon-^-carboxylat *° Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-^-carboxylat _* Dinatrium-6-carboxymethoxychromon-2-carboxylat >5

2,5 bis 4,8 >5

2,5 bis 8,9 >5

>5

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W m

Claims (1)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel:

   und funktioneile !Derivate derselben, in welcher P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe äteht; Q, E und T₁ sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder andere Substituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der Substituenten Q, E oder T für eine OY Gruppe steht,, wobei Y für-e±ne Alkylgruppe mit einer oder, mehreren Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH₂ Gruppen durch Sauerstoff.,. Schwefel oder eine Car-bonylgruppe ersetzt worden sind, wobei die Alkyl- oder Aralkylgruppen einen oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylsubstituenten enthalten können, für einen heterocyclischen Eing mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder für eine Alkylgruppe steht, die eine oder mehrere heterocyclische Substituentengruppen enthält, die eine oder mehrere Hydroxyl- oder Alkylgruppen enthalten können; E₁ ist Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine substituierte Alkyl- oder .Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe. '

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   2.- Verbindungen oder Derivate derselben nach Anspruch 1, dadurch

   ■» - · ■

   gekennzeichnet, daß E^ für Wasserstoff steht.

   3.- Verbindungen nach'Anspruch 1 und 2, in Form eines Salzes, Esters oder Amids. ' . .

   ! 4·- Verbindungen oder Derivate nach Anspruch 1 bis 3 in wasserlöslicher Form.

   5.- Verbindungen nach Anspruch 4"in Form eines Natriumsalzes.

   6.7 Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, ι daß Y für eine Hydroxyalkyl-, A-lkoxjalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy-

   alkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl-;oder Phenoxyalkylgruppe steht, wobei die Alkyl- oder.Alkoxygruppen 1-8·Kohlenstoffatome enthalten. " '

   7.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß P und diejenigen der Substituenten Q, R und T, die keine 0Ϊ Gruppen bilden, für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; niedrig Alkyl; niedrig Alkoxy; Carboxy; Carboxylester; Nitro; primäre, sekundaure oder tertiäre Amino-; oder substituierte niedrige Alkylgruppen mit Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten stehen oder daß ein benachbartes Paar mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Benzolringes einen ankondensierten carboxylischen oder heterocyclischen Ring bildet.

   8,- Verbindungen der Formel:

   und funktionelle Derivate derselben, in welchen P¹ für Wasaer-

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   ' ' r t ■ <

   ^r ' < f • tu , ,

   ^r t ι ι r,

   Γ · f · ι

   ' I « Il

   stoff steht; mindestens einer der Substituenten Q¹, E¹ und T¹ ■ „eine Gruppe OY bedeutet, wobei Y für eine niedrig-Alkoxy-niedrig-Alkyl-, Hydroxy1-niedrig-Alkyl- oder Carboxy-niedrig-Alkylgruppe steht; und die anderen, keine OY Gruppen bildenden Substituenten Q¹, R* und T¹ jeweils für Wasserst of /oder eine A2grlgruppe stehen.

   9«- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung oder ein Derivat nach Anspruch 1 bis 8_; in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger mit· oder ohne

   andere aktive Bestandteile.

   A-, *■„ ■ ■

   10.- Präparat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung oder das Derivat in For^ eines wasserlöslichen Salzes vorliegt. ■" *

   11.- Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form vorliegt.

   12.-" Präparat nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der andere, aktive anwesende Bestandteil einen Bronchodilator umfaßt.

   13.- Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Bronchodilator Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin oder ein Salz derselben umfaßt.

   14.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:

   P JI O I I Il Ό*' Q-r H-I ι ϊ [}~^R1 'J-COOH

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   ' ■ 5 „ ' 1

   . 3 Til

   t 93} J 2

   j] J3 Jl

   und funktlonelie Derivate derselben JjLn welchen P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q₁ R und T sind gleich oder Verschieden und bedeuten Wasserstoff .oder andere Subsituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der • Substituenten Q, R oder T eine Gruppe QY bedeutet, in welcher Y für eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxyl- oder Oarboxylsubstituenten, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH₂ Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonyigruppe ersetzt worden sind, wobei die Alkyl- oder AiäLkylgruppeneine oder mefor-ere Hydroxylr oder Carboxylsubstituentengruppen enthalten können, einen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl-

   ' · ; * ' ' · - ■ oder Alkylgruppen substituiert ;se₍in kann, oder für eine A"Lkyl-

   gruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituentenj gruppen steht, wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder meh-

   rere Hydroxyl- oder Alkylgruppen aufweisen könnenj und R- für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Aikoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine substituierte Alkyl- oder Aikoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe steht/, dadurch gekennzeich-¹ net, daß man in einer oder mehreren Stufen eine Verbindung der Formel: ' '■ . .

   in.welcher einer oder mehrere der Substituenten B₂, B, oder B₄ · für_v eine Gruppe OY oder eine in diese umwandelbare Gruppe steht, und die anderen Q, R oder T Gruppen oder Vorläufer derselben

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   ORIGINAL INSPECTED

   bedeuten; B₁ steht für eine Gruppe P oder einen Vorläufer derselben; und A₁ und A₂ zusammen bilden eine Kette, z.B. eine -COCE₁=C(V)-O,- oder -COCHB₁-CH(D)-O- Kette /wobei ¥ eine in eine Gruppe COOEg umwandelbare Gruppe bedeutet und D eine COORg Gruppe ist, in welcher Eg für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe V steht/^, die in die gewünschte Kette -CpCE₁=C(COOH)-O- umwandelbar iat, oder A₁ und A₂ sind ein" Gruppenpaar, das in die gewünschte Kette -COCR₁= · C(COOH)-O- oder eine darin umwandelbare Kette umwandelbar ist, zur Umwandlung der Gruppen A₁ und A₂ in die gewünschte Kette -COCR₁=C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine Grupp'e in einer B₂, B, oder B, Stellung in eine Gruppe 0Ϊ und irgendwelche Vorläufer in die ge'wünschten Substituenten umwandelt.

   15·- Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus der Umwandlung gegebenenfalls in ein Salz-, Eater- oder Amidderivat umgewandelt wird. ,. .

   16.- Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung umwandelt, in welcher das Paar der Gruppen A₁ und A₂ für die Gruppen -OM und -H, -D oder -COJ; -H und -OC(D)»CR.j-COOR₆; und -OCOCOR""und -H OdOr-COCH₂R₁ steht./in welchen M für

   Wasserstoff, ein Alkalimetallkatlon oder eine Alkylgruppe sfteht; J eine Gruppe -CH₂R₁, -CHRgCOD oder -CR₁=CHD bedeutet» R₁ Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder eubatituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Arylgruppe bedeutet; Rg für Wasserstoff oder eine. Alkylgruppe steht; D eine -COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe ist; und R" für eine OH Gruppe oder eine dajfin ' . umwandelbare Sruppe stehet oder A₁ und A₂ bilden zusammen dl« Ketten -COCH^o(V)-O- oder -COCHR₁-CH(D)-O-, wobt* V für

   J i J

   in eine- -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht. ' ,

   17.-.Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß. " eine Verbindung, in welcher das Paar der Gruppen A₁ und A₂ fürdie Gruppenpaare -COCHR₁COD und -OM, H und -OC(D)=CR₁COOH,

   -COCR₁=CHD und -OM^; -H und -OCOCOOR_n-ZwObOi R₁, D und M die in

   1 Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht undvR-jc eine Alkyl- oder Ary !gruppe bedeutet/ steht, cyclisiert wird.

   18.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaär A₁ und 3I₂ A₁ als eine -COCH₂R₁ Gruppe und A₂ als eine -OM Gruppe aufweist, mit einer Verbindung der Formel:

   W -"(C) - R₇

   XX I

   umgesetzt wird, in welcher R₇ für .eine mit einem Wasserstoffatom in der -COCHpR₁ Gruppe reaktionsfähige Gruppe steht; jedes Z ist Sauerstoff oder eines kann eine·(HaI)₂ Gruppe sein, in welcher Hai für Halogen steht5 η ist 1 oder 2, und W ist eine -COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe, wenn η = T ist, und wenn η = 2 ist, steht W für eine OH Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe.

   19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß weder R₇ noch W für Halogen stehen und die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmi.ttels durchgeführt wird.

   20.- Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialkyloxalat mit einer Verbindung umgesetzt wird,' in welcher das Paar der Gruppen A₁ und A₉ A₁ als eine Gruppe -GOGH₀H₁ und A₂ als eine OH Gruppe oder ein Alkalizaetallsalz derselben auf-

   v 909821/1.186

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   weist. /

   21.- Verfahren naoh Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in weicher das GrU_xJpenpaar A₁ und A₂ A₁ als Wasserstoff lind A₂ als eine OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht/, mit einer Verbindung der Formel:

   D-C- C-

   umgeaetzt wird, in welcher D und Rg die in Anspruch 16 angegebe- ■ ne Bedeutung haben; R₁₂ und R₁, bilden entweder gemeinsam eine Kphlenstoff-Kohlenstoff-Bindung od&r R₁₂ bedeutet Halogen und R₁, ist eine Gruppe R₁ ,-wenn R₁Q und ΗΛ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden; oder wenn zwei der Substituenten R₁₀* R₁₁, R₁₂ und R₁, für Halogen und einer der beiden anderen für Wasserstoff.steht, bedeutet der andere eine Gruppe R₁.

   22.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß D für eine COORg Gruppe steht und R₁Q* ^ii» ^ und "R₁, jeweils zusammen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen bilden, wobei die Reaktion unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird.

   23·- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A₁ und A₂ A₁ als -CDCH₂R₁ Gruppe und A₂ als OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht7» mit Glyoxalsäure oder 'einem* Ester'derselben umgesetzt wird.

   24.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A₁ und A₂ A₁ als Wasserstoff und A₂, als eine OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht/" mit Maleinsäureanhydrid umgesetzt

   909821/1185 O_R(G/NAL

   Ill JJ

   J IJ :

   25.- Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dadurch''' gekennzeichnet, daß eine Verbindung gebildet wird, in der das Gruppenpaar A₁ und A₂ zusammen die Kette -COCR₁AC(V)-O- bildet /wobei Ϊ für eine in eine -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht? und diese Kette dann in die gewünschte Kette -COCR₁«c(oOOH)-0- oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.

   26.- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch' gekennzeichnet, daß die Gruppe V in eine andere Gruppe V umgewandelt wird, die in eine Gruppe -COOH umwandelbar ist, und diese Gruppe V dann in eine Gruppe COOH oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.

   27.- Verfahren nach Anspruch 17,. 2$ und 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gebildet" wird, in weicher das Gruppenpaar A₁ und A₂ zusammen eine Kette -COCHR₁-CH(D)-O- bildet /wobei D für eine COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe steht? und diese Kette dann in die gewünschte Kette -COCR₁AC(COOh)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.

   28.- Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A₁ und A₉ A₁ als w eine -COCHr₁COCOR" Gruppe und A₂ als eine OM Gruppe aufweist, als Zwischenprodukt gebildet und dieses dann unter nicht-basischen Bedingungen oyclisiert wird.

   29.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A₁ und A₂ A₁ als Wasser-, stoff und A₂ als -OC(COOH)=SCr₁(COOH) Gruppe aufweist, als Zwischenprodukt gebildet und dieses dann unter nicht-basischen Bedingungen

   cyclisiert wird. ,-■■'■■··; .

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   30.- Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel:

   in welcher P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q, R und T sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder andere Substituenten als Wa3sa?stoff,

   wobei mindestens einer der Substituenten Q, R oder T eine Gruppe 01 bedeutet-, in welcher 1 für eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, eine -Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH₂ Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine -Carbonylgruppe ersetzt worden sind, wobei die Al^yI- oder Aralkylgruppe eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylgruppen enthalten können, eine heterocyclischen Ring mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Arlkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituenten- ( gruppen steht, wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder mehrere Hydroxy- oder Alkylgruppen enthalten können;- R- bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine sub- , stituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, ein.unterschiedliches Salz oder ein Ester derselben in das gewünschte Salz umgewandelt wird.

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   ι 31»·" Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung oder ein Ester derselben mit einem Alkali behandelt wird.

   32.- Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das Gebiet oder erwartete Gebiet der AntikÖrper-Antigen-Reaktion eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis aufbringt. .

   33.- Verfahren nach Ansprugh 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines Präparates nachAnspruch 9 bis 13 verabreicht" wird. ,

   34.- Verfahren nach Anspruch 32, 'dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung durch'Inhalation verabreicht wird.

   Der Patentanwalt:

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