DE1802961A1 - Chromonverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents
Chromonverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselbenInfo
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Description
DR. W. SCHALK · DIPL.-ING. P. WlRTH · DIPL.-ING. G. DANNENBERG
DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD
6 FRANKFURT AM MAIN
. 47 211/67
1 fi Π "? QK 1
ι Fisona Pliarmaceuticala limited'
12 Derby Road
Loughborough, leicestershire /England
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen,
ihre Herstellung und ihre Verwendung.
*
Die vorliegende Erfindung schafft· einerseits heue Verbindungen
Die vorliegende Erfindung schafft· einerseits heue Verbindungen
der Formel:
-OOOH
und; funktioneile Derivate derselben, in welcher P für Wasserstoff
oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q, R und T sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten
Wasserstoff oder andere Substituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der Substituenten Q, R oder T eine Gruppe OY. ist,
in welcher Y für eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxyl-
oder Carboxylsubstituentengruppen steht, eine Alkyl- oder Araikylgruppe bedeutet, in welcher eine oder mehrere der OH2
Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonylgruppe er-
ORIGlNAL INSPECTED 909821/1.185
setzt worden sind, wobei die Alkyl- oder Aralkylgruppen eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylsubstituentengruppen enthalten
können, Y ist weiterhin ein heterocy.elischer Ring mit Kohlenstoff-
und Sauerstoffatomen, der durch eine oder mehrere Hydroxyl-
oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder es ist eine
Alkylgruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituentengruppen,
wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder mehrere
's
Hydroxyl- oder Alkylgruppen aufweisen können; und IL bedeutet Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoff-
atomen, eine Arylgruppe, eine substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe
mit*1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe.
· , . . .' -
Erfindungsgemäße Verbindungen umfassen solche, in welchen P und
diejenigen der Substituenten Q, R oder T, die keine OY. Gruppen mlden, Wasserstoff,':Alkylgruppen mit 1-10 Kohlenstoffatomen,
(έ.B v Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgrupperi; substituierte
Alkylgruppen,(z.B. Alkylgruppen mit Halogen; Hydroxy; Alkoxy, z.B. Metlioxy, Äthoxy, Propoxy oder Pent oxy; Ac et oxy;
Carboxy; Amino; Alkylamino, z.B. Äthylamino, Butylamino oder Pentylamino; Dialkylamino, z.B. Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl,
Diäthylaminoäthyl, Dibutylaminopropyl, Dipentylaminopentyl;
Hydroxylamino; oder Hydrazinosubstituentengruppen), hergeleitet von den obigen Alkylgruppen; ungesättigte Alkylgruppen
(z.B. Alkenylgruppen, wie Allyl- und PropargylgrUppen), hergeleitet von den obigen Alkylgruppen; Aralkylgruppen (z.B. Benzyl-
und Phen-.äthylgruppen), in welchen die Alkylgruppen 1-10 Kohlenstoff
atome enthalten; substituierte Aralkylgruppen (z.B. Halogenaralkyl- und Alkylaralkylgruppen); Mono- und Polybenzenoidäryl-
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gruppen (z.B. Phenyl- und Naphthyigruppen); substituierte Arylgruppen
(z.B. Alkaryi, Halogenaryl, Nitroaryl, Carboxyaryl und
Hydroxyaryl); heterocyclische Gruppen (z.B. Pyridyl-, Puryl- oder
Pyrrolylgruppen); substituierte heterocyclische feruppen; Gyclo-
*' alky!gruppen mit 4-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppen)j substituierte Cycloalkylgruppen mit Hydroxji-,
Alkoxyl- oder Carboxysubstituenten (z.B. Hydroxycycloalkyl- oder Carboxycycloalkylgruppen); Nitrilgruppen; Iminoäthergruppen;
Amidingruppen; Nitrogruppen; Nitrosogruppen; Hydroxygruppen; Alkoxygruppen mit 1—TO Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy-, Äthoxy-
oder PrQjooxygruppen); substituierte Alkoxygruppen außer einer
OY Gruppe (z.B. Halogenalkoxy-, Alninoalkoxy-, Alkylaminoalkoxy-
oder Dialkylaminoalkoxygruppen);. ungesättigte Alkoxygruppen (d.h. Alkenyloxy- oder Alkinylpxygruppen^; Aryloxygruppen (z.B. Phenyloxy-
oder Naphthyloxygruppen); substituierte Aryloxygruppen;
Heteroyloxygruppen (z.B. die Pyridyloxygruppe); Cycloalkyloxy- "
gruppen (z.B.. Cyclohexyloxy- oder Cyclopentyloxygruppen); Epoxyalkoxygruppen;
Aminogruppen; Alky!aminogruppen (z.B. Äthylamino- und Propy!aminogruppen); Dialky!aminogruppen (z.B. Dimethylamino-
und Diäthy!aminogruppen); Cycloalky!aminogruppen; Arylaminogrup
pen (z.B. Phenylamino- und Naphthy!aminogruppen); Diarylaminogruppen
(z.B. Mphenyiaminogruppe); Halogenalky!aminogruppen;
Alkenylaminogruppeii; Aminoalky!aminogruppen; Aminoxydgruppen;
Oximgruppen; Hydroxylamingruppen; Azogruppen; Hydrazingruppen;
Hydrazidgruppen; Hydrazongruppen; heterocyclische Aminogruppen; j Imidgruppen; Harnstoffgruppen; Thioharnstoffgruppen; Guanidingruppen;
Thiolgruppen; Alkylthiolgruppen; substituierte Alkylthiolgruppen;
Arylthiolgruppen; substituierte Arylthiolgruppen; Sulfonsäuregruppen (einschließlich der Salze, Ester oder Amide
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OBlOINAl. INSPECTED
derselben); und Halogenatome (z.B. Chlor-, Brom-oder Jodatome)
bedeuten.
Neben den obigen Werten kann ein benachbartes Paa.r der Gruppen
P, Q, R oder T einen ankondensierten carbocyclischen (z.B. Benzol-)
oder heterocyclischen (z.B. Pyridin-) Ring zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzolring bilden. So kann
ein benachbartes Paar der Gruppen die folgenden Ketten bilden:
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -0(CH2)5-, -0(CH2)2-,-0(CH2)20-,
I -GH2-Gk(CH3) -0-, -ClKCH-O-, -CH=C.(CH3)-0-, -OCH2O-,
-NH-C(R4R^-CH2-O-, -NR5(CH)2-0- oder -NR4-(CH)2-NR4- (in welchen
R^ für Wasserstoff, ode.r eine Alkyl- oder Alko.xygruppe steht
5 4· 5
und R^ Wasserstoff bedeutet, oder R und R zusammen eine =0
Gruppe bilden). Diese Ket.ten können in jedem Sinn an den Benzolring gebunden sein.
Die Gruppe(n) OY können irgendeine der oben beschriebenen sein.
Wo Y eine mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierte \ Alkylgruppe bedeutet, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens
2 Kohienstoffatome und nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome. Beispiele von Hydroxyalkylgruppen umfassen: Hydroxyäthyl,
Hydroxypropyl, Dihydroxypropyl, Hydroxybutyl-, Dihydroxy butyl und
Trihydroxybutyl. Wo Y für eine durch ein oder mehrere Sauerstoff
atome unterbrochene Alkylgruppe steht, enthält die Alkylgruppe vorzugsweise mindestens 2 Kohlenstoffatome, jedoch nicht mehr
als 10 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen umfassen
Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Äthoxyäthyl, Hydroxyäthoxyäthyl,
Äthoacypropyl und Acetoxymethyl.
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Y kann auch für einen heterocyclischen Ring oder eine mit einem
heterocyclischen Hing substituierte Alkylgruppe stehen. Solohe
Gruppen umfassen Furfuryl, Tetrahydrofurfuryl und 1,3-Dioxolanyl
und substituiertes 1,3-Dioxolanyl, z.B. Gruppen der Formeis
~(CHO)-CH - CH-R111 oder R111-CH - CH-R111
ά n I I Il
111
in wel.cher die Gruppen R gleich oder verschieden sein, können und für Alkylgruppen oder Wasserstoffatome stehen,.und η 0 oder eine ganze" Zahl bedeutet., Die Definition von Y als heterocyclischer Ring oder eine ifiit einem heterocyclischen Ring substituierte Alkylgruppe soll auch Saccharidringe umfassen, z.B. wenn Y für eine Glucosyl- oder R'ibosylgruppe steht.
in wel.cher die Gruppen R gleich oder verschieden sein, können und für Alkylgruppen oder Wasserstoffatome stehen,.und η 0 oder eine ganze" Zahl bedeutet., Die Definition von Y als heterocyclischer Ring oder eine ifiit einem heterocyclischen Ring substituierte Alkylgruppe soll auch Saccharidringe umfassen, z.B. wenn Y für eine Glucosyl- oder R'ibosylgruppe steht.
Die Gruppe R^ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom; eine niedrige
Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyls, Propyl- oder Pentylgruppe;
eine von solchen Alkylgruppen hergeleitete, niedrige Alkoxygruppe oder eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe. Gewöhnlich
ist R^ vorzugsweise Wasserstoff. ,
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche, in welchen R1 für Wasserstoff steht, eine OY Gruppe in der Q-, R oder T-Stellung
anwesend ist; Y für eine Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxyalkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl- oder
Phenoxyalkylgruppe steht (wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppen
1-8 Kohlenstoffatome enthalten) und ρ und diejenigen der Gruppen
Q, Ii und T, die keine OY Gruppe bilden, Wasserstoff; Halogen (z.B. Chlor oder Brom); niedrige Alkylgruppen (z.B. Methyl,
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Äthyl, Propyl, Pentyl oder Hexyl), wobei die hier verwendete Bezeichnung
"niedrig" anzeigen soll, daß die Alkyl- oder Alkoxygruppen 1-8 Kohlenstoff atome enthalten; Hydroxy; niedrige AlJcoxygruppen
(z.B. Methoxy, A'thoxy, Propxy, Pentoxy); COOH oder Estergruppen; Nitrogruppen; primäre, sekundäre oder tertiäre
Aminogruppen (z.B. niedrige Alkylamino-, niedrige Dialkylamino- oder Anilinogruppen); substituierte, niedrige Alkylgruppen mit
Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogensübstituenten oder die oben genannten,
ankondensierten Ringsubstituenten bedeuten.
· ■
In den besonders bevorzugten Verbindungen ist die OY Gruppe eine Hydroxygruppe, niedrige Alkoxygruppe, z.B. eine 2-Hydroxypropoxygruppe,
eine niedrige;Garboxyalkoxygruppe, z.B. ein.e Carboxymethoxy-
oder Carboxyäthoxygruppe oder eine Alkoxyalkoxygruppe, insbesondere
eine Methoxyäthoxy-, Äthoxyäthoxy-, Propoxypropoxy- oder
Butoxymethoxygruppe, und die anderen Gruppen P, Q und T stehen
jeweils für Wasserstoff.
In einer bevorzugten Form liefert die vorliegende Erfindung daher Verbindungen der Formel:
-COOH
und funktioneile Derivate derselben, in welchen P für Wasserstoff steht; mindestens einer der Substituenten Q , R und T
für eine OY Gruppe steht, wobei Y eine niedrige Alkoxy-niedrig-Alkyl-,
Hydroxy-niedrig-Alkyl- oder Carboxyl-niedrig-Alkylgruppe
bedeutet; und die anderen, keine OY Gruppen bildenden Substi-
jeweils für Wa 909821/1185
11 1
tuenten Q , R und T jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
tuenten Q , R und T jeweils für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
Selbstverständlich umfassen bestimmte der oben für P, Q, R, T, P', Q', E und T angegebenen Bedeutungen Gruppen, die durch
die Reaktionsteilnehmer und/oder Reaktionsbedingungen, die zur
Einführung anderer Gruppen oder des gewünschten '
Il
-R1
-COOH 0'' .
Ringes in das Molekül angewendet werden, schädlich beeinflußt werden. In solchen Fällen kann die angegriffene Gruppe oder
Stelle blockiert oder geschützt werden, z.B. durch Alkylierung, Benzylierung oder Acetylierung oder durch Blockierten der reaktionsfähigen
Stelle durch eine entfernbare Gruppe, wie z.B. eine Cyan- oder Nitrogruppe. Die "für P, Q, R, T, P-, Q1, R1
und T angegebenen Bedeutungen sollen daher in der vorliegenden Anmeldung auch - wo zulässig - einen geschützten oder blockierten
Vorläufer Oder ein Derivat der für- den Substituenten gewünschten
Bedeutung umfassen.
Punktionelle Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen
Salze, insbesondere wasserlösliche Salze, Ester und Amide einer oder mehrerer der anwesenden Carbonsäurefunktionen
und Ester irgendeiner der anwesenden hydroxylischen Punktionen.
Erwähnenswerte Salze der Verbindungen sind Salze mit physiologisch
annehmbaren Kationen, z.B. Ammoniumsalze; Metallsalze, wie Alkalimetallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze)
und Erdalkalimetallsalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze); und Salze mit organischen Basen, wie z.B. Aminsalze, z.B.
Piperidin-, Triätnanolamin- und Diäthylaminoäthylaminsalze.
Erwähnenswerte Ester umfassen einfache Alkylester, die von Alko-
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holen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen hergeleitet sind, und von
Dialkylaminoalkanolen hergeleitete Ester, wie z.B. ein Diäthylaminoäthylester.
Erwähnenswerte Amide umfassen einfache, von Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen
Aminen,, wie niedrige Mono- oder Dialkylamine oder Anilin,
hergeleitete Amide; oder komplexere, von Aminosäuren, wie Glycin, hergeleitete Amide. λ
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindun-'
gen die. Freisetzung" und/oder Wirkung toxischer Produkte inhibieren,
die aus der Kombination bestimmter Typen von Antikörpern und spezifischen Antigenen, z.B. (der Kombination von reaginischem
Antikörper mit "spezifischem Antigen, stammen. Beim Menschen wurde festgestellt, daß sowohl subjektive als auch objektive
Veränderungen aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch sensibilisierte Personen durch vorherige Verabreichung
der neuen Verbindungen' merklich inhibiert werden. Somit sind die neuen Verbindungen von großem Wert bei der Behandlung von
"äußerlichem" ("extrinsic") allergischem-Asthma. Weiterhin wurde
gefunden, daß die neuen Verbindungen auch wertvoll sind bei der Behandlung von sog. "intrinsischem" Asthma (bei dem keine
Sensibilität gegenüber extrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann). Die neuen Verbindungen eignen sich auch bei der Behandlung
anderer Erkrankungen, in welchen Antigenreaktionen für
die Krankheit verantwortlich sind, wie z.B. Heuschnupfen, Juckreiz und auto-immune Erkrankungen.
In einem weiteren Merkmal schafft die vorliegende Erfindung daher ein pharmazeutisches Präparat aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel I oder einem Derivat derselben, vorzugsweise
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in Form eines Salzes, in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger oder Verdünnungsmittel. Weiterhin wird ein Verfahren
zur Herstellung eines solchen pharmazeutischen Präparates geschaffen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine erfindungsgemäße
Verbindung mit einem Träger oder Verdünnungsmittel mischt.
Die Art des Präparates und des pharmazeutisch annehmbaren Trägers
oder Verdünnungsmittels hängen selbstverständlich ab von der gewünschten Verabreichungsweise, die z.B. oral, durch Inhalation,
parenteral oder durch örtliche Anwendung erfolgen kann.
Das Präparat kann in.üblicher Weisa mit den üblichen Bestandteilen
formuliert werden. So können die Präparate z.B. als wässrige Lösungen oder Suspensionen, als Pulver oder in Tabletten-?·
Creme-, Lotion- oder Sirupform herausgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden besondere Verwendung
durch Inhalation durch den Verbraucher, insbesondere bei der Behandlung von allergischem Asthma. So werden für eine derartige
Verwendung die erfindungsgemäßen Verbindungen, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie das Uatriumsalz, in Wasser gelöst oder
suspendiert und mittels eines üblichen Hebulisators angewendet. Die Verabreichung von Medikamenten kann jedoch auch mittels
eines unter Druck stehenden Behälter, d.h. eines Aerosolbehälters, ala Alternative zur Nebulisatorverabreichung erfolgen.
Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter wird das Medikament im verflüssigten Treibmedium gelöst oder suspendiert. Wo das
Medikament nicht im Treibmittel löslich ist, kann es notwendig sein, dem Präparat ein oberflächenaktives Mittel zuzufügen, um
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das Medikament im Treibmedium zu suspendieren; zu diesem Zweck kann jedes der üblichen, oberflächenaktiven Mittel verwendet ·
werden, wie z.B. nicht-ionische, oberflächenaktive Mittel. Erfindungsgemäß
werden jedoch-die anionischen, oberflächenaktiven
Dialkylsulfosuccinat- oder Alkylbenzolsulfonat-mittel verwendet.
Die Verwendung solcher oberflächenaktiven Mittel und die daraus entstehenden Vorteile sind im einzelnen in der britischen Patentschrift
1 063 512 beschrieben. '
Die erfindungsgemäßen Präparate können auch in Form von Pulvern
mittels einer Einblasevorrichtung, wie sie z.B. in der französischen Patentschrift11 471 722 beschrieben ist,
verabreicht werden; -Zur Verbesserung der Eigenschaften des Pulvers
kann es zwe.ckmäßig sein, die' Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu verbessern, indem man sie z.B. mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Material, wie Natriumstearat, überzieht.
Weiterhin können Pulver mit feiner Teilchengröße mit einem gröberen
Verdünnungsmaterial, wie Lactose, gemischt werden.
Obgleich die Inhalation des Medikamentes oben mit besonderem Bezug auf die orale Verabreichung beschrieben wurde, kann es
selbstverstäxxLich auch zweckmäßig sein, es nasal zu verabreichen.
Die hier verwendete Bezeichnung "Inhalation" soll daher sowohl die orale als auch die nasale Verabreichung umfassen.
Das erfindungsgemäße Präparat kann auch als Tabletten, Sirup usw. oder durch intradermale oder intravenöse Injektion'in üblicher
Weise verabreicht werden.
Neben der innerlichen Verabreichung können die erfindungsgemäßen .Verbindungen auch in Präparaten zur örtlichen Anwendung, wie
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z.B. als Cremes, Lotions oder Pasten für die dermatologische
Behandlung, verwendet werden.
Neben der erfindungsgemäßen Verbindung und den notwendigen Bestandteilen,
um die Verbindung in eine für die ausgewählte Verabreichungsweise geeignete Form zu bringen, können im erfindungsgemäßen
Präparat auch andere aktive Bestandteile anwesend sein.
So hat es sich in Präparaten für'1: die Verabreichung durch Inhala-
üblichen tion als günstig erwiesen, einen/Bronchodilator mitzuverwenden.
Geeignete Bronchodilatoren umfassen u.a. Isoprenalin, Adrenalin,
Orciprenalin, Isoätharin und Derivate derselben, insbesondere ihre Salze.*Die Verwendung von Isoprenalinsulfat wird bevorzugt.
Die verwendete Bronchodilatormenge variiert über einen weiten Bereich, was u.a. von der Art und Wirksamkeit des Bronchodilators
und der verwendeten,. erfindungsgemäßen Verbindung abhängt. Die
Verwendung'geringer Anteile (d.h. Weniger als 50 Gew.-^) an
Bronchodilator wird jedoch bevorzugt. Besonders bevorzugt wird
die Verwendung von 0,1-10 Gew.-^ Bronchodilator, bezogen auf das
Gewicht der erfindungsgemäßen Verbindung.
Die vorliegende Erfindung schafft daher weiterhin ein Präparat aus einer Verbindung der Formel I oder einem Derivat derselben
in Mischung mit einem Bronchodilator, wobei letzerer vorzugsweise
in einer Menge von weniger als 50 Gew.-^, insbesondere 0,1-10
Gew.-% des ersteren, anwesend ist.
*
Wie oben ausgeführt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Ahtigen-Reaktionen verwendet werden; sie eignen sich besonders bei der prophylaktischen Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei
Wie oben ausgeführt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Ahtigen-Reaktionen verwendet werden; sie eignen sich besonders bei der prophylaktischen Behandlung allergischer Erkrankungen der Luftwege. Bei
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einer solchen Behandlung wird die Verbindung oder das erfindungsgemäße
Präparat in der gewählten Weise in therapeutisch wirksamer Menge an der Stelle der Antikörper-Antigen-Heaktion verabreicht.
Die Behandlung kann möglicherweise wiederholte Dosen des Medikamentes in regelmäßigen Abständen erfordern. Menge und Häufigkeit
der Verabreichung hängen von vielen Paktoren ab, und es kann keine verläßliche Dosierungsmenge.oder -plan allgemein angegeben
werden. Als allgemeine !Richtlinie wurden bei Verabreichung der Verbindungen durch Inhalation bei einem an akutem allergischem
w Asthma leidenden Patienten therapeutisch wertvolle Ergebnisse
erzielt, we^an die Verbindungen in einer-Dosierung von 0,1-50
mg verabreicht wurden. Bei oraler Verabreichung der Verbindungen können größere Dosen gegeben wenden.
Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen einer Antikörper-Antigen-Reaktion, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man vorher in dem bekannten oder erwarteten Gebiet des Antikörper-Antigen-Reaktionsmechanismus eine
therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von Formel I oder " eines Derivates derselben verabreicht«
Die erf indungsgem äßen Verbindungen können auf verschiedene V/eise
hergestellt werden. Weiterhin kann die Gruppe OY vor oder nach der Umwandlung eines Ausgangsmaterials in eine Chromonverbindung
eingeführt werden. Erfindungsgemäße Ausgangsmaterialien können
daher durch die allgemeine Formel'dargestellt werden:
B1
B4 909821/1185
in welcher einer oder mehrere der Sübstituenten B2, B, oder B.
für eine Gruppe OY oder eine in diese Gruppe umwandelbare Gruppe stehen; die anderen bedeuten die Gruppen Q, R oder T oder Vorläufer
derselben; B1 steht für eine Gruppe P oder einen Vorläufer
derselben; und A-, und A2 zusammen bilden eine Kette, wie z.B.·
-COCE1=G(V)O- oder -COCHR1-CH(D)-O-/wobei V für eine in eine
COOH Gruppe umwandelbare Gruppe steht und D COORg bedeutet, wobei Rg für Wasserstoff, eine Allcylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen
oder eine Gruppe V steht^, die in die gewünschte Kette
-COCR1=C(COOH)-O- umwändelbar ist, oder A1 und A2 sind ein Paar
in die gewünschte Kette -COCR1=C(CpOH)O- oder eine darin umwan-
' r
delbare Kette umwandelbarer Gruppen.
Wie oben erwähnt, kann die Bildung der Gruppe OY vor oder nach,
der Umwandlung der Gruppen A1 und A2 erfolgen. Es wird jedoch,
bevorzugt, '-daß die Bildung der Gruppe OY vor der Umwandlung der
Gruppen A1 und A2 erfolgt. Wo dies nicht geschah, kann das Produkt
aus der Umwandlung der Gruppen A-, und A2 einer weiteren Behandlung
nach üblichen Verfahren zur Einführung der Gruppe(n) OY unterworfen werden. So kann eine OY Gruppe z.B. aus^iner
OH Gruppe durch Behandlung mit einer Verbindung HaIY, in welcher Hai für ein Halogenatom, insbesondere Chlor, steht, in einem
inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, In Anwesenheit eines Saurebindungsmittels,
wie Kaliumcarbonat gebildet werden. Es kann auch ein Epoxydderivat der gewünschen Gruppe Y verwendet werden,
dann
obgleich die eingeführte Gruppe/mindestens eine Hydroxylgruppe enthält und es notwendig sein kann, das Produkt weiter zur Er- · zielung der gewünschten Gruppe OY zu behandeln.
obgleich die eingeführte Gruppe/mindestens eine Hydroxylgruppe enthält und es notwendig sein kann, das Produkt weiter zur Er- · zielung der gewünschten Gruppe OY zu behandeln.
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Die Umwandlung der Gruppen Α., und Ap in die gev/ünschte Kette
-COCR^=C(COOH)O- oder ein Derivat derselben kann auf verschiedene Weise erfolgen. So kann z.B. der gewünschte Ring
i-COOH
gebildet werden durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen
Formeln: '·;
II . B^-^i>>-COCHCOCOR"
I-OM
in welcher R" für eine OH Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe steht und M Wasserstoff, ein Alkalimetallkation oder eine
Alkylgruppe bedeutet;
Vf | -0 - | COOH G-R1 Il ' G I COOH |
Vf | -COCR | .J=CH-COR1 |
B3-I: | -OM1 | • |
• | ||
D
K |
||
J | ||
B4 |
wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht, gegebenenfalls
mit Oxydation, oder Dehydrierung des Produktes. Der
gewünschte Ring kann auch durch Modifikation eines bereits gebil deten Chromon- oder Chromanonringes ^d.h. Verbindungen, in welchen
A^ und A2 zusammen die Kette -CO-CR^=C(V)-O- oder
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-CO-CHE1-CH(D)-O- Mlden7, z.B. durch Oxydation der Substituenten
in der 2-Stellung des Ringes, durch Dehydrierung oder intramolekulare
Umlagerung (z.B. durch eine Wesseley-Moser-Umlagerung)
gebildet werden.
gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel II können leicht cyclisiert werden,
z.B. durch Erhitzen unter nicht-basischen Bedingungen. Die Oyclisierungsreaktion
wird vorzugsweise in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, durchgeführt. Weiter
wird bevorzugt, die Cyclisation in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, insbesondere eines sauren Cyclisierungskatalysators,"wie
Polyphosphorsaure, Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure
oder Mischungen .'derselben, · durchzuführen. Bei. Verwendung
einer Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erzielt werden.
einer Verbindung, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, kann eine gleichzeitige Cyclisation und Dealkylierung durch Verwendung von Jodwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure als Cyclisierungskatalysator erzielt werden.
Die Cyclisierung kann von Zimmertemperatur bis etwa 10O0C, z.B.
durch Erhitzen der Reaktionsmischung auf einem Wasserdampfbad
und, wie die Art des Reaktionsmediums dies zuläßt, unter atmosphärischem Rückfluß durchgeführt werden.
und, wie die Art des Reaktionsmediums dies zuläßt, unter atmosphärischem Rückfluß durchgeführt werden.
Wie oben erwähnt, sit die Gruppe R" in der Verbindung von Formel II eine OH Gruppe oder eine in eine OH Gruppe umwandelbare Gruppe.
Eine solche Umwandlung kann bereits bei der Cyclisierung der Verbindung oder vor der Cyclisierung erfolgt sein. Wo dies jedoch
nicht der Fall ist, kann diese Umwandlung leiqht unter üblichen
Verfahren erreicht werden. So können Amino- oder Halogengruppen
mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer
Verfahren erreicht werden. So können Amino- oder Halogengruppen
mit einem milden Alkalimaterial, wie Natriumcarbonat, oder einer
Säure hydrolysiert werden.
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Die Gruppe R" kann auch in ein wünschenswerteres Derivat, z.B.
eine Alkoxygruppe umgewandelt werden, und eine solche weitere Umwandlung fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden
Erfindung.
Die Verbindungen der Formel II können selbst nach verschiedenen
Verfahren hergestellt werden. So kann z.B. ein AcylV--nsol der
!Formel:
-COCH9R1
-OM
(in welcher R., die obige Bedeutung hat und M für Wasserstoff,
ein Alkalimetallkation oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie Methyl·, Äthyl, Propyl oder Pentyl, steht) mit
einer Verbindung der Formel R^CZ-CZRg, in welcher R„ und Rg
gleich oder verschieden sein können und ein Substituent eine mit einem Wasserstoffatom in der -CO-CH2R-I Gruppe des Acylbenzols
reaktionsfähige Gruppe ist und der anders eine Gruppe R" bedeu- ' tet, und jedes Z für eine Carbonylsauerstoffatom oder eines für
eine (HaI)2 Gruppe steht, wobei Hai Halogen bedeutet, kondensiert
werden. Geeignete Gruppen, die mit einer -CO-CH2R1 Gruppe reagieren,
umfassen Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, substituierte
Amino- oder substituierte Alky!aminogruppen. Selbstverständlich
umfassen diese Gruppen auch solche, die ebenfalls in OH Gruppen umwandelbar sind. Wo R7 und/oder RQ für eine substituierte Aminogruppe
stehen, kann das Stickstoffatom eine oder zwei Gruppen E aufweisen, wobei E für eine niedrige Alkyl-, eine substituierte
oder unsubstituierte Aryl-, Alkaryl- oder Halogenarylgruppe
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steht. Wo das Stickstoffatom nur eine Gruppe E aufweist, kann der
Substituent durch ein Schwefelatom oder eine -SQ- oder -SOg-Gruppe
an das Stickstoffatom gebunden sein. Beispiele erfindungsgemäß geeigneter Verbindungen umfassen solche der allgemeinen
Formeln RqOOG-GOORq (in welcher jedes Rq für eine Alkylgruppe,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl; eine Alkarylgruppe, wie eine Benzylgruppe; oder eine Alkenylgruppe, wie eine Allylgruppe
steht) und R0O-G(HaI)2-COORg (in welcher Hai für Halogen,
vorzugsweise Chlor oder Brom, steht). Erfindungsgemäß bevorzugte
Verbindungen der Formel R^CZ-CZRo umfassen Diäthyloxalat, Äthyläthoxydichloracetat,
Äthyloxalylamid, Äthyloxalylanilid und ,· Äthyloxalyl-p-toluplsulfonamid. ; ..
Die Kondensation des Acylbenzols V mit der Verbindung der Formel
R7CZ-CZR0 kann durch bloßes Mischen der Reaktionsteilnehmer
und 'gegebenenfalls durch Erhitzen auf eine Temperatur von
25-15O0G., vorzugsweise etwa 70-800O., erfolgen. Im Fall der
Oxalatester erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Anwesenheit eines Kondensationsmittels. Geeignete Mittel umfassen z.B. Methallalkoxyde,
wie Natriumäthoxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches
Natrium. Das Kondensationsmittel kann in situ, z.B. durch Verwendung von Äthanol als Reaktionsmedium und Zugabe
von metallischem Natrium erfolgen. In manchen Fällen kann das Alkalimetallsalz der Verbindung von Formel V (d.h. wenn M für
ein Alkalimetall steht) als Teil des erforderlichen Kondensationslaittola
wirken. Bei Verwendung eines substituierten Dihalogenac&tates
wird"die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines i'jin zerteilten Metallkatalyaators, wie ein fein zerteiltes
MbtxLl der Platin gruppe, durchgeführt.
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Gegebenenfalls kann die Reaktion in einem inerten Lösungs- oder
Verdünnungsmittelmedium, Wie Diäthyläther, Dioxan, Äthanol,
Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben, durchgeführt werden.
Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßig in praktisch stöchiometrischen
Verhältnissen verwendet.· Gegebenenfalls kann ein Überschuß eines Eeaktionsteilnehmer verwendet werden, z.B. in einem
100-300-^igen molaren Überschuß. Wenn vorhanden, so wird das
| Kondensationsmittel «weckmäßig in 200-750 Mol-#, bezogen auf die
Menge des verwendeten Acylbenzols der Formel V, vorzugsweise in einer Menge "von 200-500 Mol-#, verwendet.
Selbstverständlich wird die Kondensationsreaktion zweckmäßig
unter praktisch wasserfreien Bedingungen, d.h. in Abwesenheit von ursprünglichem oder zugefügtem Wasser, durchgeführt«,
Die Reaktionsmischung der obigen Reaktion enthält gewöhnlich die Verbindung der Formel.II oder einen Vorläufer derselben, obgleich
in manchen -Fällen die Cyclisierung des Produktes zur Verbindung der Formel I oder einem Salz oder Derivat derselben spontan erfolgen
kann. Die Cyclisierung der Verbindung von Formel II kann auch in situ durch Ansäuern der Reaktionsmischung erreicht werden.
Gewöhnlich wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel II aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und sie in Anwesenheit eines
Cyclisierungsmittels unter praktisch wasserfreiem Bedingungen
in oben beschriebener Weise zu cyclisieren. Die Verbindung kann au3 . der rohen Reaktionsmischung gewonnen werden, in welcher
sie nach üblichen Verfahren hergestellt wurde. So kann z.B. die Reaktionsmischung zur Ausfällung des Zwischenproduktes mit Äther
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"behandelt werden, wenn diese Ausfällung nicht bereits durch Verwendung
von Äther als Reaktinsmedium erreicht worden ist. Der Niederschlag kann nach weiteren Waschen mit Äther in Wasser gelöst
und zur Erzielung der Verbindung von Formel'II angesäuert werden, die sich gewöhnlich abscheidet und z.B. durch Filtrieren,
Zentrifugieren oder Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äthylacetat, und Abdampfen des Lösungsmittels
gewonnen werden kann. Es kann zweckmäßig sein, die Ätherausfällungsstufe wegzulassen und die Reaktionsmischung nur
anzusäuern und das produkt durch Lösungsmittelextraktion zu gewinnen·
Die Verbindung der' Formel II kann-auch durch Reaktion eines Acylbenzols
der Formel V, in welcher'M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation
steht, mit" einer Dicarbonylverbindung der Formel R7COGOR8, in welcher R und Rg die.oben angegebene Bedeutung
haben, mit der Ausnahme daß einer oder beide Substituenten R7 und
Rg Halogen sind, hergestellt werden. Geeignete, in diesem Fall
verwendbare Dicarbony!verbindungen umfassen Oxalylchlorid und
Verbindungen, in welchen R7 für Chlor oder Brom steht und Rg OH,
eine Alkoxygruppe (z.B. Methoxy oder Äthoxy) , EfHp, eine Phenylamino-
oder eine p-Toluolsulfonylaminogruppe bedeutet. Die Reaktion
unter Verwendung dieser Halogenverbindungen kann in ähnlicher
Weise durchgeführt werden, wie sie mit Bezug auf die Verwendung der anderen Verbindungen R7-CZCZRg beschrieben wurde, wobei
jedoch anstelle des Kondensationsmittels ein Säurebindungsmittel
verwendet wird und die Verwendung eines wasserfreien, organischen Lösungsmittels zweckmäßig ist. Geeignete Säurebindungsmittel
umfassen Alkalien, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat,
Natrium, Natriumamid und Alkalimetallalkoxyde; und organische
Amine, v/ie Pyridin oder Triäthylamin. Das Säurebindungsmittel ist mindestens in der theoretisch stöchiometrischen Menge zum
Binden aller Halogenatome in der Dicarbonylverbindung anwesend.
Es kann zweckmäßig sein, einen Überschuß an Säurebindungsmittel zu verwenden, und gegebenenfalls kann das Säurebindungsmittel
der Reaktionsmischung in einer Reihe von Zugaben über einen Zeitraum zugefügt werden. In manchen Fällen kann das Säurebindungsmittel
als Reaktionsmedium Verwendet werden. Die Reaktionsmischung aus diesem Verfahren enthält gewöhnlich aas Zwischenprodukt
der Formel: ^1
-GOCH2R1 tOCOCOR"
oder einen Vorläufer oder ein Derivat derselben, obgleich in manchen
Fällen'-die Umlagerung dieses Zwischenproduktes zur Erzielung
der Verbindung von Formel II spontan erfolgt sein kann. Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann auch in situ durch Zugabe
eines Alkalimaterials und Erhitzen erreicht werden. Gewöhnlich wird es jedoch bevorzugt, das Zwischenprodukt aus der Reaktionsmischung zu gewinnen und es, gegebenenfalls nach weiterer Reinigung,
in einer getrennten Reaktionsstufe umzulagern. Die Gewinnung und Reinigung des Zwischenproduktes kann nach üblichen Verfahren
erfolgen.
Die Umlagerung des Zwischenproduktes kann durch Erhitzen des rohen oder gereinigten, gewonnenen Materials unter nicht-sauren
Bedingungen und vorzugsweise in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium,
wie Benzol, Dioxan, Anisol usw., erfolgen»
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Die nicht-sauren Bedingungen können durch Anwesenheit einer Base, wie Pyridin und Kaliumhydroxyd oder Monoäthylamin, oder eines
Alkalimaterials, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Natriumhydrid,
Natriumalkoxyden, z.B. Natriummethoxyd, oder metallischem
Natrium erreicht werden. Gegebenenfalls kann die Umlagerung unter Wärmeeinfluß, z.B. von Zimmertemperatur bis 100 G. durch Erhitzen
auf einem Wasserdampfbad, und, wo die Reaktionsmisohung dies· zuläßt,
unter atmosphärischem Rückfluß erfolgen. Die Umlagerung erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, d.h. in Abwesenheit
merlicher 'Mengen von ursprünglichem oder zugefügtem Wasser. Die anwesende Alkalimenge kann zwischen 100-1000 Mol-$,
bezogen auf die Menge des'umzulagernden Zwischenproduktes, betragen
und gegebenenfalls in einer einzigen Zugabe oder einer Reihe von Zugaben innerhalb eines Zeitraumes zugefügt werden.
Die Verbindung der Formel II oder ein Derivat oder Vorläufer derselben
kann aus der Reaktionsmischung, in welcher sie nach üblichen Verfahren gebildet wurde, gegebenenfalls mit Umwandlung der
R" Gruppe in einen wünschenswerteren Substituenten gewonnen werden.
In einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II wird eine entsprechend substituierte Salicylsäure oder
ein Ester derselben mit einer Verbindung der Formel CEUCOCOORq,
in welcher Rg die obige Bedeutung hat, umgesetzt. Die Reaktion
erfolgt zweckmäßig in einem inerten Medium, wie Äthanol, Anisol, Benzol oder Dioxan, wobe^/rorzugsweise ein Kondensationsmittel,
wie ein Alkalimetallalkoxyd (z.B. Natriumäthoxyd), Natriumamid,' .
Natriumhydrid oder metallisches Natrium.
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Die Verbindungen der Formel II können durch. Behandlung der Verbindung
mit einem Cyclisierungsmittel bei Zimmertemperatur oder darüber cyclisiert werden. Geeignete Cyclisierungsmittel umfassen
Dehydratisierungsmittel, wie Phosphorpentbxyd, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren.
In bestimmten Fällen ist auch die Verwendung von Eisessig mit einer geringen Menge an Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure
möglich. Da die Cyclisierung in diesen Fällen durch Verwendung von Dehydratisierungsmittel erfolgt, ist selbstverständlich die
Anwesenheit von zugefügtem Oder, ursprünglichem Wasser in der
Reaktionsmischung unerwünscht. Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise einer' anfänglichen Troclcnungastufe unterworfen,
und die Cyclisiefungsreaktion erfolgt zweckmäßig unter
praktisch wasserfreien Bedingungen.
Die Cyclisierung kann auch durch Umwandlung der freien Carboxylgruppen
der Verbindung von Formel III in Acylchloridgruppen, z.B. durch Behandlung mit PCl^ oderPCl,-, und Unterwerf en'des erhaltenen
Acylchlorids einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion erreicht
werden.
Die Verbindungen der Formel III, in welchen R. für Wasserstoff
steht, können erfolgen werden durch Reaktion des Phenols der Formel:
(in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation
mit einer Acetylendicarbonsäure oder einem Ester derselben'unter
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alkalischen Bedingungen zur Bildung eines Produktes, das nach
Hydrolyse die Verbindung der Formel III liefert. Die Acetylendicarbonsäure ester können von Alkoholen mit 1-10 Kohlenstoffatomen
hergeleitet sein. Da der Esterteil jedoch eliminiert werden soll,
wird die Verwendung einfacher Ester bevorzugt, die z.B. von Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Butylalkohol hergeleitet sind. Es wird
bevorzugt, daß beide Carbonsäuregruppen auf der Acetylendicarbonsäure verestert sind. Bei diesem Verfahren werden Ester und Phenol
vorzugsweise in praktisch stochiometrischen Mengen unter alkalisehen'Bedingungen
umgesetzt. Dies kann durch Anwesenheit einer organischen Base, wie Benzyltrimethylammoniumhydrod, oder eines
Alkalimetallhydroxyds .erreicht werden. Es ist jedoch zweckmäßig
das Alkali in Porm eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, des Phenolreaktionsteilnehmers vorliegen zu haben,
wobei dieses Salz bei der Bestimmung der in der Reaktionsmischung anwesenden Phenolmenge als freies Phenol angesehen wird. Wo dies
geschieht, kann das Alkalimetallphenat zweckmäßig in situ in der Reaktionsmischung durch Zugabe von metallischem Natrium hergestellt
werden. Es wird angenommen, daß das Alkali katalytisch wird, und es ist möglich, weniger als 100 Mol-$ desselben, bezogen
auf das anwesende Phenol, zu verwenden. Erfindungsgemäß wird
die Verwendung von praktisch 10 Mol-$ bevorzugt. Selbstverständlich
wird die Reaktion, insbesondere, so das Alkalimetallphenat in situ gebildet wird, zweckmäßig unter praktisch wasserfreien
Bedingungen durchgeführt. Weiterhin v/ird die Reaktion vorzugsweise
in einem Lösungsmittel- oder Verdünnungsmittelmedium durchgeführt. Geeignete Medien umfassen z.B. einen Überschuß des
Phenolreaktionsteilnehmers, Diphenyläther, Dioxan oder Anisol. Diese Medien haben den Vorteil, daß die Reaktion bei erhöhten
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Temperaturen bei atmosphärischem Druck durchgeführt werden kann.
Gewöhnlich wird die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen von 50-10O0G. durchgeführt.
Anstelle des im obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Formel III verwendeten Acetylendicarbonsäureesters kann ein
Ester einer Monohalogenfumarsäure oder ein Vorläufer desselben
verwendet werden, d.h. Ester von Süuren der allgemeinen Formel:
HOOCC - CCOOH
in welcher RiJ2 für ein Halogenatom (steht und E-, eine Gruppe R..
bedeutet, wenn R-,Q und "R1 -. zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung
bilden, oder jeweils awei der Substituenten R10, R11, R12
und R1- bedeuten Halogen, wobei einer der beiden anderen
Wasserstoff und der zweite eine Gruppe R1 bedeutet. Tn diesem Fall
ist die Reaktion keine Additionsreaktion sondern eine Kondensationsreaktion,
bei der in einer Stufe die Eltminierung der Elemente einer Halogensäure zwischen dem Phenol und dem Halogenfumarsäureester
erfolgt. Diese Säure muß aus dem System eliminiert werden, weshalb die Reaktion in Anwesenheit mindestens einer ausreichenden
Menge eines Säurebindungsmittels durchgeführt wird, um die Elemente der Halogensäure zu eliminieren, die während des
Gesamtverfahrens gebildet würde. Die Elemente der Halogensäure
werden nicht notwendigerweise in einer Stufe eliminiert, sondern sie können zuerst als Proton und dann als Halogenanion eliminiert
werden. Der in der vorliegenden Anmeldung verwendete Ausdruck "Säurebindungsmittel11 soll daher übliche Säurebindungsmittel,
wie Pyridin und Triäthylamin, sowie Materialien umfassen, die.
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z.B. zuerst das Wasserstoffatom aus dem Phenol (zur Bildung eines
Phenatsalze) eliminieren und dann aus dem Phenatsalz zur Bildung
eines Salzes mit dem Halogenatom des Halogenfumarsäureester-entfernt
werden. Neben der Verwendung eines unterschiedlichen Säureesters als Reactionsteilnehmer und der Anwesenheit des Säurebindungsmittels
kann das Verfahren in ähnlicher Weise durchgeführt werden, als ob ein Acetylendicarbonsäureester verwendet würde. 3Da
das Säurebindungsmittel gewöhnlich auch ein starkes Alkali ist, braucht gewöhnlich in der Reaktionsmischung kein getrenntes,
starkes Alkali vorgesehen zu werden. Wie aus der allgemeinen Formel der- Säuren, die zur Reaktion mit dem Phenol verwendet
werden können, hervorgeht, ermöglich die Verwendung.der Monohalogenfurmarsäure
oder eines Vorläufers derselben die Einführung einer Gruppe R^ in das Molekül.
Wie oben erwähnt, können auch Verbindungen verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen mit dem Phenol die gewünschten
Halogenfumarsäureester bilden. Solche anderen Verbindungen oder Vorläufer umfassen Halogenmaleinsäureester und Dihalogenbernateinsäureester.
Bei Verwendung von Vorläufern kann es notwendig sein, zusätzliches Alkali vorzusehen, um die Umwandlung des Vorläufers
in den gewünschten Halogenfumarsäureester sicherzustellen. Dieses Alkali kann einfach im Überschuß des Säurebindungsmittels
bestehen.
aus den unmittelbar oben dargestellten Reaktionen erhaltenen Produkte enthalten gewöhnlich die Verbindungen der Formel III in
Form ihrer Ester. Die Verbindungen der Formel III können aus die3en Produkten durch Ansäuern der Reaktionsmischung; anschließende Hydrolyse der Ester durch Sieden mit Alkali und Ansäuern
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zur Freisetzung der freien Saure; Entfernung des organischen'
(gegebenenfalls anwensenden) Lösungs- oder Verdünnungsmittel- ·
mediums; und Extraktion der wässrigen Lösung, z.B. mit Äther, der anschließend verdampft werden kann, gewonnen- werden. Die Lösungsmittelextraktion
der Säure kann in oben dargestellter Weise erfolgen oder gegebenenfalls nach Hydrolyse der Ester von Verbindung
III durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann das Produkt einer weiteren Reinigung unterworfen werden, z.B. durch
Extrahieren der ätherischen Lösung mit Natriumbicarbonat und anschließende
Auäfällung der Säure der Formel III durch Zugabe von
verdünnter Schwefelsäure.
—■
Die Verbindungen d'ex Formel IV können durch Behandlung mit einem
Alkali oder einer organischen Base in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel zur Bildung des entsprechenden 2-Carboxychromanons
cyclisiert.werden.Dieses kann anschließend durch Erhitzen mit
Selendioxyd oder anderen, geeigneten Dehydrierungsmitteln, wie Palladiumschwarz, in einem inerten Lösungsmittel wie oben beschrieben
in das entsprechende 2-Carboxychromon umgewandelt v/erden.
Die gleichzeitige Oxydation und Cyclisierung zum gewünschten 2-Carboxychromonderivat kann durch Einführung eines geeigneten
Oxydationsmittels in die Cyclisierungsstufe (z.B. Selendioxyd in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung von Benzyltrimethylammoniuinhydroxyd
als Oyclisierungsbase) erfolgen.
Bei Anwendung nicht-oxydierender Bedingungen zur Cyclisierungsßtufe
ist das Produkt die analoge Ghromanonverbindung, aus der die gewünschte O
I Ij-GOOH X 0
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Ringverbindung in unten beschriebener Weise hergestellt werden kann.
Die Verbindungen der Formel IV können durch Umsetzung eines Acyl-,
benzols der Formel V, in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkali metallkation steht, mit Glyoxalsaure oder einem Ester derselben
in Anwesenheit einer Base (z.B. wässriges Natriumhydroxyd) oder
einer Mineralsäure hergestellt wejrden. Zur Erleichterung der Reaktion
kann ein wassermischbares Lösungsmittel, z.B. Alkohol, zugefügt werden.
Ein Phenol der Formel VI, in welcher M für Wasserstoff steht, kann auch mit Maleinsäureanhydrid ;in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittelmedium,
wie Nitrobenzol oder Kohlendisulfid, in Anwesenheit einer Lewis-Säure, v/ie eines Überschusses an Aluminium-
z.B. auf 25-1 5O0C
trichlorid, erhitzt werden/ Der durch dieses Verfahren gebildete Komplex kann dann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure, zersetzt werden, und das Lösungsmittel wird, z.B. durch Destillation, entfernt. Der die Verbindung der Formel IV, in welcher R" für OH steht, enthaltende Rückstand kann nach üblichen Verfahren gewonnen und dann, z.B. durch Umkristallisation, gerei" nigt werden. Wie oben erwähnt, kann die Reaktion jedoch auch so verlaufen, daß man ein 2-Carboxychromanon direkt ohne Isolierung eines Zwischenproduktes erhält.
trichlorid, erhitzt werden/ Der durch dieses Verfahren gebildete Komplex kann dann mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure, zersetzt werden, und das Lösungsmittel wird, z.B. durch Destillation, entfernt. Der die Verbindung der Formel IV, in welcher R" für OH steht, enthaltende Rückstand kann nach üblichen Verfahren gewonnen und dann, z.B. durch Umkristallisation, gerei" nigt werden. Wie oben erwähnt, kann die Reaktion jedoch auch so verlaufen, daß man ein 2-Carboxychromanon direkt ohne Isolierung eines Zwischenproduktes erhält.
Es wird angenommen, daß in den obigen Verfahren die Verbindungen II bis IV alle notwendige Zwischenprodukte in der Umwandlung der
verschiedenen Ausgangsmaterialien in die Verbindungen der Formel I sind. In vielen Fällenwerden^edoch die Zwischenprodukte unter
den zur Cyclisierung notwendigen Bedingungen gebildet und be-
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zeitweilig
stehen daher nur/als Übergangsmaterialien. Obgleich der Klarheit halber diese Verfahren so beschrieben wurden, als ob die Verbindungen II bis IV vor der Cyclisierung notwendigerweise isoliert worden wären, umfaßt die vorliegende Erfindung auch solche Verfahren, in welchen das Zwischenprodukt ohne Abtrennung oder Isolierung aus der Reaktionsmischung, in welcher es hergestellt wurde, der Cyclisierung unterliegt.
stehen daher nur/als Übergangsmaterialien. Obgleich der Klarheit halber diese Verfahren so beschrieben wurden, als ob die Verbindungen II bis IV vor der Cyclisierung notwendigerweise isoliert worden wären, umfaßt die vorliegende Erfindung auch solche Verfahren, in welchen das Zwischenprodukt ohne Abtrennung oder Isolierung aus der Reaktionsmischung, in welcher es hergestellt wurde, der Cyclisierung unterliegt.
Wie oben erwähnt, kann der gewünschte
-COOH
ι r
Ring auch aus einem -bereits vorliegenden Chromonring gebildet werden, d.h. aus· einer Verbindung der Formel:
VII
-?1 | 0 Il |
|
Bp- ι | ρ | |
• | I | |
B. | ||
jl-T | ||
in v/elcher V für eine in eine -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht. Geeignete Gruppen V· umfassen z.B.. Nitril- und Estergruppen,
die in eine Carbonsäuregruppe hydrolysiert werden können; Alkyl—
oder substituierte Alkylgruppen,. wie Methyl, Hydroxymethyl,
Halogenmethyl (z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl),
Acylgruppen, wie Pormyl oder Acetyl, und Alkenyl- und Arylalkenylgruppen, wie Vinyl, i^-Trichlorvinyl und Styryl;
alle diese Gruppen sind in eine Carbonsäuregruppe oxydierbar oder
hydrolysierbar. Die Umwandlung der Gruppe V in eine COOH Gruppe oder ein Derivat derselben kann nach irgendeinem der bekannten
Verfahren erfolgen.
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Die Verbindungen der Formel VII können nach verschiedenen Verfahren
hergestellt werden, von denen viele den oben zur Herstellung und Cyclisierung der Verbindungen von Formel II bis IV beschriebenen
Verfahren nahe analog sind, mit der Ausnahme, daß anstelle der Ausgangsmaterialien II, III und IV Verbindungen der folgenden
Formeln verwendet werden:
B4
-COCH1=CHV OH
und daß das Endprodukt die Umwandlung der Gruppe V in die -COOH
Gruppe oder ein Derivat derselben erfordert. Solche analogen Verfahren können gemeinsam breit als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umwandlung einer Verbindung der
Gruppe oder ein Derivat derselben erfordert. Solche analogen Verfahren können gemeinsam breit als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I durch Umwandlung einer Verbindung der
Formel:
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beschrieben werden, in welcher Α., und A2 Paare der Gruppen
-COGHR1GOD und OM; H und -0-C(D)=CE1GOOH; oder -COCE1=GHD und.OM1
sind, wobei D für eine Gruppe COORg oder eine darin umwandelbare Gruppe V steht, M Wasserstoff, ein'Alkalimetallkation oder eine
Alkylgruppe bedeutet, M1 Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation
ist und B1 und Eg die oben angegebene Bedeutung, haben; auch B1
bis B, haben die oben angegebene Bedeutung; anschließend kann
gegebenenfalls die Umwandlung einer Gruppe in der Bg, B, oder B.
Stellung in die gewünschte 0Ύ Gruppe erfolgen.
Somit können die Verbindungen der Formel VII durch ^Cyclisierung
einer Verbindung der Formel VIII unter den oben für die Cyclisierung
der Verbindung-von Formel II "beschriebenen Bedingungen hergestellt
werden. In manchen Fällen kann die Cyclisierung spontan erfolgen.
Die Verbindungen der Formel VIII können selbst hergestellt werden durch Kondensation eines Acylbenzols der Formel V mit einer Verbindung
der Formel VCOR7, in welcher V die obige Bedeutung hat
und R7 für eine Gruppe steht, die mit einem Wasserstoff atom in
der -COCH2R1 Gruppe des Acylbenzols reaktionsfähig ist. Geeignete
Verbindungen VCOR7 umfassen Ester substituierter oder unsubstituierter
Essig-, Acryl- und Zimtsäuren usw. und Amide oder substituierte
Amide. Die Kondensation kann nach dem oben zur Herstellung der Verbindungen von Formel II aus dem Acylbenzol V und den
Verbindungen R7OZ-CZEg dargestellten Verfahren erfolgen.
Die Verbindungen VIII könne-n auch aus dem Acylbenzol V und den
Verbindungen VCOE7, in welcher R7 für Halogen steht, gegebenenfalls
durch Umlagerung einer Verbindung der Formeis'
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?1
unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden, wie 3ie oben zur
Herstellung der Verbindungen der Formel III beschrieben wurden.
Besondere Beispiele zur Herstellung der Verbineungen VIII umfassen
die Herstellung solcher Verbindungen, in welchen V für eine Methyl- oder Vinylgruppe steht, durch Umsetzung eines Alkylacetates
oder-—acrylates, d.h. Verbindungen VCOR7, in welchen V für
eine Methyl- oder vinyl-gruPPe steht und R7 eine Alkojcygruppe bedeutet,
mit einem Acylbenzol V unter den oben zur Herstellung der Verbindung II beschriebenen Kondensationsbedingungen.
Die 2-Styry!verbindung, d.h. die Verbindung der Formel VIII, in
welcher V für
-CH=CH-
steht, kann au3 dem Acylbenzol V durch Umsetzung mit Natriumcinnamat
oder Zimtsäureanhydrid oder durch Umsetzung mit einem Cinnamoylhalogenid, z.B. Cinnamoylchlorid, in Anwesenheit eines
Säurebindungsmittels zur Bildung des Cinnamatesters des Acylben*-
zols und anschließende Umlagerung mit einer Base, z.B. Kaliumcarbonat,
in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol oder Benzol, zur Bildung eines 1,3-Diketons der Formel:
909821/1185
• -ι
• J 1
> ϊ 3 1 ti
11 3 1 >
>
t 1 3 3 3 ) 3
»13 3 19
- 32 -
-CO-CH-CO-OHeOHAr
in welcher Ar einen Benzolring bedeutet, hergestellt werden.
Aus diesen Beispielen der Herstellung der Verbindungen von Formel VIII geht hervor, daß bestimmte Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formeln II und VIII.zusammen breit als Verfahren
beschrieben werden kgnnen, in welchen ein Acy!benzol der Formel V
mit einer Verbindung k "
■ · ι :
' ' : W " (^n >p" R7 · ■■·
umgesetzt wird, dn welcher R„ für eine mit einem Wasserstoffatom
in der Gruppe -COCHpR^ jies Acylbenzols reaktionsfähige Gruppe
steht; Jedes Z ist Sauerstoff oder eines kann eine (HaI)2 Gruppe
bedeuten; η ist 1 oder 2, und wenn η 1 ist, ist W eine Gruppe D, d.h. eine Gruppe COORg oder eine darin umwandelbare Gruppe V,
und wenn η 2 ist, dann ist W eine Gruppe-R", d.h. eine OH Gruppe'
oder eine darin umwandelbare Gruppe.
Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden durch Umsetzung eines Phenols der Formel VI mit einer substituierten
Acetylenmonocarbonsäure oder einem Ester in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung der obigen Verbindungen der Formel III. Die
erfindungsgemäß verwendeten Aeetylenmonocarbonsäurenoder Ester
derselben haben die allgemeine Formel VC^c-COORg, in welcher V und Rg die angegebene Bedeutung haben. Rg ist vorzugsweise eine
niedrige Alky!gruppe, z.B. eine Methyl- oder Ithylgruppe. Man
kann auch Vorläufer der Acetylenmonocarbonsäuren oder Ester ver-
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verwenden, z.B. die monohalogen-äthyleniaohen und Dihalogenäthan-Analogen
derselben.
Die Verbindungen der Formel IX können in ähnlicher Weise wie im
Fall der Verbindungen der Formel III cyclisiert werden.
Wie bei den Verbindungen der Formeln II und VIII kann die Herstellung
der Verbindungen der Formeln III und IX gemeinsam breit als ein Verfahren beschrieben werden," in welchem ein Phenol der
Formel VI mit einer Verbindung der Formeis
D-C
L12
C - COORe
umgesetzt wird, in welcher Hin» Ri ι
> Bedeutung haben, wobei-^weiterhin R^
können
Kohlenotoff'-Bindung bilden^ wenn R/q
Kohlenotoff'-Bindung bilden^ wenn R/q
stoff-Kohlenstoff-Bindung bilden.
und
eine Kohlenstoffzusammen eine Kohlen
Die.Verbindungen der Formel X können auch in der zur Herstellung
und Cyclisierung der Verbindung von Formel IV beschriebenen Weise hergestellt und cyclisiert werden. So wird ein Acylbenzol der
Formel V mit einem Aldehyd der Formel OHCV, z.B. Zimteäurealdehyd,
unter praktisch denselben Bedingungen umgesetzt, wie sie zur Herstellung der Verbindung von Formel IV aus Glyoxalsäure beschrieben
wurden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, Acy!benzole der Formel
V zu verwenden, in welcher M für eine Alkylgruppe steht, und das '
Reaktionsprodukt zur Erzielung der Verbindung von Formel X zu dealkylieren.
Wie bei den anderen Zwischenprodukten können bestimmte Verfahren
909821/1185 *
...,..., ORIGINAL INSPECTED
zur Herstellung der Verbindungen von Formel IV und X gemeinsam ;
• breit als (Kompromiss der) Reaktion eines Acylbenzols der Formel V mit einer Verbindung der Formel OHCD beschrieben werden, in welcher
D die angegebene Bedeutung hat·
Neben.der Herstellung der Verbindungen der Formel.VII nach den
oben dargestellten Verfahren können verschiedene andere Verfahren angewendet werden, die nicht notwendigerweise über die Zwischenprodukte
VIII, IX und X laufen. So kann die 2-Formylverhindung
»hergestellt werden durch Umsetzung eines Acylbenzols der Formel V mit einer substituierten Essigsäure oder einem Ester derselben
,der Formei.4 (RgO)pOH-COORg, z.B. Äthyldiäthoxyacetat. In diesem
Fall wird eine Ac et al-verbindung, als Zwischenprodukt gebildet, die
z.B. mit einer verdünnten Mineralsäure zur Bildung der gewünschten
-CHO Gruppe hydrolysiert·werden kann. Andere Verfahren umfassen:
die Kondensatin eines Diketens mit, einem entsprechenden Enamin; die Umlagerung eines Cumarins in Anwesenheit alkoholischer Salzsäure;
die Kondensation eines Alkylalkpxalylacetates mit einem entsprechenden Phenol oder Resorcin in Anwesenheit von Phosphor-'
pentoxyd.
Heben der direkten Umwandlung einer Verbindung der Formel VII in die gewünschte Verbindung der Formel I kann die Gruppe V in Verbindungen
der Formel VII in bekannter Weise aus einer Substituentenform in einen anderen, stärker bevorzugtenSubstituenten umgewandelt
werden.
So dient die Verbindung der Formel VII, in welcher V für eine '
Methylgruppe steht, auch als Zwischenprodukt bei der Herstellung zahlreicher anderer, oxydierbarer Derivate. Die Methylgruppe kann
z.B. durch Reaktion mlt^GhlDnwaasßrs^off und Mangandioxyd in . ·
r r · . r c • t t [ tr (ι
siedender Essigsäure zur Bildung der 2-Chlormethylverbindung;
. , '»·· ... ■ oder duroh.Reaktion mit Brom in Essigsäure zur Bildung der 2-Bromäthylverbindung
in die entspreohende 2-Halogenmethylverbindung
umgewandelt werden. Die 2-Halogenmethy!verbindung kann z.B.
• * durch Verwendung von Chromtrioxyd als Oxydierungsmittel in Anwesenheit
von Essigsäure zur entsprechenden 2-Carbonsäure oxydiert werden.
Vl
Die 2-Methylverbindung kann auch mit p-Nitros odimet hy'lanilin umgesetzt
und das Reafetionsprodukt mit verdünnter Mineralsäure zur
Bildung der entsprechenden 2-F ormy !verbindung hydrolysiert wer-'den,
die z.-B. mit Chromtrioxyd al£ Reagenz zur entsprechenden
2-Carbonsäure oxydiert werden kann.
Die Kondensation der 2-Methy !verbindung mit einem Benzaldehyd
in Anwesenheit eines Kondensat jaiskatalysat ora ergibt die 2-Styrylverbindung, die z.B. mit Kaliumpermanganat zur entsprechenden
2-Carbonsäure oxydiert werden kann. Die 2~Formylverbindung dient auch als Ausgangspunkt zur Herstellung der 2-Cyanverbindung. So
kann die 2-Formy !verbindung mit Hydroxylamin zur 2-0ximoverbindung
umgesetzt werden, die nach Dehydratisierung zur Bildung der 2-Cyanverbindung Unter sauren Bedingungen zur 2-Carbonsäure oder
dem Amid derselben hydrolysiert werden kann.
Wie oben erwähnt, können die Verbindungen der Formel I auch durch'Umwandlung einer Kette -CO-CHR^-CH(D)-O- in die gewünschte
.Kette -CO-CR1=C(COOH)-O- hergestellt werden. Diese Umwandlung ■
kann über eine Verbindung der Formel VII erfolgen, wenn die Gruppe D eine Gruppe V ist, oder sie kann unmittelbar zur Ver- .
bindung der Formel I oder einem Derivat derselben verlaufen.
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OfH&NAL INSPECTED
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So können die Verbindungen der Formel I auch aus den entsprechenden
Ghromanonverbindungen duroh D·hydritrung und oft· ohlit'ß ·&&#',
oder vorhergehende Oxydation oder Hydrolyse eines Substituenten ν^ 'φ
in der 2-Steilung, falle dies notwendig ist, hergestellt werden·
Die Dehydrierung kann z.B. durch Verwendung von Selendioxyd, -: '
Palladiumsc"hwaaai oder. Chloranil erfolgen.. Sie kann auch durch .Brpmierung
und anschließende Dehydrobrcmierung durchgefüiirt werden.
So kann das Chrb*manon mit N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel
oder durch Behandlung mit Pyridiniumperbromid in einem !
inerten' Lösungsmittel; wie Chloroform, in Anwesenheit eines freien
Radikalkatßlysators, wie BenzqsaLp#r;oxyd, zur Bildung des 3-Bromderivates
bromiert( werden, das anschließend d.ehydrobromiert werden
kann. Die Chromanone selbst werden erhalten durch Einwirkung einer,
^/-substituierten (Ai-Oh.Iörpiopionsäure oder eines Derivates derselben
auf Resorcin in"Anwesenheit eines basischen Reagenz, anschließende
Umwandlung der Säurefunktion in das Säurechlorid und Behandlung mit Aluminiumchlorid in Anwesenheit eines geeigneten
Lösungsmittels, z.B. Nitrobenzol; oder durch Einwirkung eines
Phenols auf ein ß-substituiertes Acrylnitril, z.B. Propionitril, mit anschließender Hydrolyse und Cyclisierung des Produktes. Wie
erwähnt, ka/an die Cyclisierung der Zwischenprodukte IV und X zur
Bildung ein^y entsprechenden Chromanonverbindung führen, die dann
in oben beschriebener Weise zur gewünschten Chromonverbindung umgewandelt Werden, kann. ~
Neben den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I über die Zwischenprodukte.11'bis IV und VII bis X
können auch andere Verfahren angewendet werden, die nicht notwendigerweise
diese Zwischenprodukte bilden. So kann ein Acetylhalo-
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OBIGlNAL INSPECTED
■■".!' '■*
• β ·3 U
- 37 -■
genid, Essigsäureanhydrid oder Esaigsätire mit einem Oxalat ester
der Pormel B14OQO-COOE1J, in welcher R-ν iiir eine Arylgruppe"
steht und B1^ einp Alkyl- oder ArylgrupftV^eäeutet, kondensiert
werden, wobei die Kondensation in Anwejli^iiit einer Lewis-Säure '
erfolgt. Der Oxalateater selbst kana durch. Veresterung eines
- '■ 1 ; - ■ ■
Phenols der Pormel Vi mit einem entsprießenden Oxalylhalogenid
erhalten werden. Die Verbindungen, der "Pormel I können auch erhalten
werden durch Umsetzung eines Phenols der Pormel. VI mit Ithyläthoxalylacetat und anschließende Cyclisierung dee Produktes,
gegebenenfalls durch Erhitzen in· einem Iiösungsmittelmedium. In
einem anderen Verfahren wird ein 2-;Carboxypyron der Pormel:
mit einem Puran der Pormel:
umgesetzt zur Bildung des Zwischenproduktes:
-COOE,
das z.B. durch Dehydratisierung zur folgenden Verbindung umge wandelt werden kann:
909821/1185 0R.6.NAL,nspected ·
>.> i ti ,J\
,JJ jJJ.
* " , J 3JJ JjJ Jj'
JJJJJJJ j }
I 3 Jj j
J J JJJ 9^JJ
-COOR6
Aus den obigen Beispielen der Umwandlung der Ausgangsmaterialien
ti ^.
in die gewünschten
Verbindungen ist ersichtlich, daß viele dieser Verfahren gemeinsam
breite beschrieben werden können als Umwandlung von Verbindungen,
in welcher A^ und A„ zusammen die Gruppen -OM und H, -D
oder -COJ; -H und -OCD=CR1COOr6J-OCOCOH"1 und H oder COCH2R
bilden, wobei J eine Gruppe -CH2R2, -ORg, -CHR^GOD oder CR1=CHD
ist, und R", Rp Rg, D und M die obige Bedeutung habenj oder in
welchen A und-A zusammen die Ketten -OCR-O(D)-O- oder
"-OCHu-I-CH(D)O- bilden; B^ bis B. haben die oben angegebene Bedeutung;
anschließend kann gegebenenfalls eine Gruppe, in der B2, B* oder B, Stellung in die gewünschte 0Ϊ Gruppe umgewandelt
werden.
Die oben dargestellten Verfahren können die freien Sauren d"er
§09821/1185
ORIGINAL INSPECTED
1802861
ι pui-iue-L X oder Derivate derselben liefern. Erfindungsgemaß kann
*,»„ auch das Produkt aus irgendeinem der obigen-Verfahren nach den
ί;γ, - ■ ■ ·
'.*' gewünschten Isolierungs- und Reinigungsstufen zur Freisetzung der
Γ freien Säure oder eur Umwandlung einer Derivatform in eine andere
behandelt werden. Zur Freisetzung der Säure, Umwandlung eines Derivates in ein anderes und Isolierung und Reinigung eines Pro-
duktes können die üblichen Verfahren angewendet werden. So können
Salze z.B. durch Verwendung alkalischer Bedingungen während der Gewinnung und Reinigung der Verbindung hergestellt werden. Man
kann auch die freie Saure gewinnen und anschlJs3end durch Neutralisation
aiit einer entsprechenden Base, z.B. 'einem organischen
Amin, oder Alkali,· wie Alkalimetall- oder Erdalkalemetallhydroxyd,
-carbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder einem Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat in ein gewünschtes
Salz umwandeln. Wo die Verbindung in Form eines Salzes gewonnen wird, kann dieses Salz, z.B. durch ein metathetisch.es
Verfahren, in ein wünschenswerteres SaIa umgewandelt werden. Die Ester können durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien
erhalten werden, z.B. durch Umsetzung eines Dialkyloxalates mit "einem Acylbenzol der Formel V in oben beschriebener Weise; oder
sie können durch Reaktinn eines entsprechenden Alkohols, Alkylsulfates
oder einer Halogenverbindung mit freien Carboxylgruppen in der Verbindung gebildet werden. Man kann auch Umesterungsverfahren
zum Austausch einer Estergruppe mit einer anderen anwenden. Die Amide können leicht erhalten werden, z.B. durch" Dehydratisie-.
rung des Ammoniumsalzes oder durch Umsetzung der freien Carboxylgruppen in der Verbindung mit einer entsprechenden Aminoverbin- ·
dung,4 z.B. einem primären, sekundären oder tertiären Amin oder
einer Aminosäure»
9 0 9 8 21/1185 oBlGINAL INSPECTED
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"I 11
: I · - 40 - 1802361
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung,
ohne sie zu beschränken, Palis nicht anders angegeben, .[
sind alle Teile und Prozentangaben Gew.-Teile und Gew.-^.
Beispiel 1
Eine Aufschlämmung aus 15*2 Teilen Hesacetophenon in 36,5 Teilen
Diäthyloxalat:wurde unter Rühren in eine mit Ils gekühlte Lösung
aus Natriumäthoxyd-(hergestellt aus 2,01 Teilen Hatrium und 25
Teilen Äthanol) und 25 Teilen Diäthylather eingefmart *. Die Aufschlämmung
wurde mit 30 Teilen Diäthyläther gewaschen und die
Mischung'unter mildem Rückfluß 4 Stunden erhitzt·
Nach dem Abkühlen wurden -Biäthyläther und lassei* zugefügt, die
wässrige Schicht abget-rennt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Dann wurde die wässrige Lösung mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt über Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und eingedampft, worauf ein totes öl zurückblieb« Bas Öl
wurde mit Äthanol und 0,5 Teilen konz.'Salzsäure 10 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und ergab H,0 Teile· Äthyl-7-hydroxychromon-2-carboxylat,
das als orangefarbene Nadeln-mit einen ff von ',
226-2280C. auskristallisierte.
Analyse für Cj 2^1n^5
ber.: C 61,60 Ή 4,28 Jt gef.i C 61,49 H 4,39 $
Eine Mischung auf 4,68 Teilen Äthyl-T-hydroxychromon-^-carboxylat,
4,59 Teilen 2-Äthoxyäthylbromid, 4»14 Teilen Kaliumcarbonat und
TOO Teilen Aceton wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
■ I
Das Ac.eton wurde heiß abfiltriert und der feste Rückstand mit hei'ßem Aceton gewaschen. Das Aceton wurde abgedampft und hinter-
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ORIGINAL INSPECTED
ließ ein gelbes öl, das beim Abkühlen kristallisierte. Dieser
Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt wurde, und ergab 1,82 Teile Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-oarboxylat
als farblose Nadeln'mit einem P. von 86-870C. -
Analyse für C16H^gOg
ber.: C 62,74 H 5,92 ^ : C 62,5 H 6,0 #
Zu einer Lösung aus 1,62 Teiüsi Äthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-chromon-
"U »
2-carboxylat in 50 Teilen heifleia Äthanol wurde eine heiße Lösung
aus 0,21 Teilen Natriumhydroxyd irr 25 Teilen Äthanol zugefügt und die Mischung 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde Diäthyläther zugefügt, worauf sich ein
farbloses Öl abschied.* Das öl wurde in Wasser extrahiert und die wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und über
Nacht bei 0,50C. stehen gelassen; so erhielt man 1,17 Teile.'
7-(2-Äthoxyathoxy)-chromon-2-carbonsäure, die als farbloser Feststoff
mit einem F. von 171-1730C. kristallisierte.
Analyse für Cj .H^.Og
ber. : C 60,43 H 5,07 1» gef.: C 60,5 H 5,04 #
Eine Mischung aus 1,0 Teil 7-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonoäure
und 0,3 Teilen Natriumbicarbonat wurde in 20 Teilen Wasser gelöst. Die Lösung wurde dann mit Tierkohle behandelt und gefriergetrocknet;
so erhielt man 1,0 Teil Natrium-77(2-äthoxyäthoxy)-chromon-2-carboxylat
als weißes Pulver.
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Λ.
Beispiel 2 . ."
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus""
4»05 Teilen Natrium und 40 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine
Mischung aua 8,11 Teilen 2,4-Mhydro:xy-3-methy!acetophenon
und 16,06 Teilen Diäthyloxalat in"50 Teilen Diäthylather unter
den in Beispiel 1 angewendeten Bedingungen zugefügt; so erhielt man 6,68 Teilenlthyl-7-hydroxy«S-methylGhromon^-carboxylat als
weißlich-gelbe .Nadeln mit einem P. you 258~26O°G„
Analyse für 0^H-J 2^5
ber.: C 62,9 H 4„8? i
get.-. 0.^3,1 H 4,80 $ ■ \
Zu einer Mischung aüs-3f0 Teilen" Itliyl-T-hydroxy-S-lmethylGhro-.
I ■ -
j mon-2-carboxylat, 4,64 Teilen Propylenoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
wurden 20 Seile Moxan zugefügt . und die Mischung 16 Stunden in einöia geschlossenen Gefäß auf
100°0.' erhitzt«
Die erhaltene Lösung wurde mit einer Mischung aus Diäthylester
ψ ■ und'Leichtpetroleum (Siedebereieii 40-600C.) verdünnt und ergab
ein gelbes öl, das nach Yerreibesi mit Leichtpetroleum ithyl-7-(2-hydroxypropxy)-8-methylcromon--2-carboxylat
als gumartigen Peststoff lieferte. Dieser feststoff wurde dann wie in Beispiel
1 hydrolysiert und ergab 1,26 Teile 7-(2-Hydroxypropxy)-8-methylchrömon-2-carbonsäure
als cremefarbenen Feststoff mit einem P. von 240-2420O.'
Analyse für C-j.H^Og ■ .
ber.; 0 60,4 H 5,07 9f gef.: "C 59,9 H '5',QT%
Wie in Beispiel 1 wurde unter Yerwsnclung you 1,1 Teilen 7 = (2~
ORIGINAL INSPECTED
VT it-"
Bydroxypropyl)-8-methylchromon-2-earbonsäure und 0,34 Teilen
Natriumbicarbonat daa Natriumsalz hergestellt; man erhielt 1,0
Teil Natrium-t-i^-hydroxypropoxyJ-e-methylchromon^-carboxylat
als farblosen Feststoff. ■
,«Beispiel £ .
Zu 4,68 Teilen Äthyl-T-hydroxychromon-^-oarboxylat (hergestellt
wie in Beispiel 1), 4,64 Teilen Propyienoxyd und 0,2 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
wurden 20 Teile Dioxan zugefügt und die Mischung 16 Stunden in einem geschlossenen Gefäß auf 1000C.
erhitzt.. * -„'
Nach dem Abkühlen wurde Diathylatber zugefügt und die überstehene
Flüssigkeit vom ausgefallenen gelben öl abdekantier.t. Zur dekantierten
Dioxan/Diäthyläther-Lösung wurde Leichtpetroleum (Siedebereich
40-6O0C.) zugefügt,'und4iach 72-stündigem Stehen bei 0-5°C.
wurden 3,3,Teile Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat
als farbloser Feststoff mit einem F. von 94-950C erhalten.
Analyse | für | C15H. | I6°€ | ') | 5 | ,52 |
ber.: | C 61 | ,64 | H | 5 | ,42 | |
gef.: | C 61 | ,2 | H |
Die Hydrolyse des Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylates
erfolgt wie in Beispiel 1 unter Verwendung von 3,3 Teilen Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-ehromon-2-carboxylat und 0,45 Teilen
Natriumhydroxyd und ergab 2,1 Teile 7-(2-Hydröxypropoxy)-chromdn
2-carbonsäure als farblosen Feststoff mit einem F. von 223-2260C.
Analyse | für ι | 59 | C15I | H | J6 | ,58 |
ber.: | C | 58 | »1 | H | 4 | ,4 |
gef.: | C | ,5 | 4 | |||
ORIGINAt INSPECTED 909821/1185
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9 9 9
J ill .))
3 ' * > j a
:. ' ' . 44 - 1802861
Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,94 Teilen 7-(2- ·
Hydroxypropxy)-ehromon-2-carbonsäure und 0,62 Teilen Natriumbi-r.~;
oarbonat das Natriumsaiz hergestellt;, man erhielt 1,41 Teile \
Natrium-7-(2-hydroxyproppiy)-ehromon-2-carboxylat.
Beispiel 4 . '
Eine Misohung aus 3,47 Teilen Ithyl^-hydroxy-e-methylchromon-2-carboxylat
(hergestellt wie in Beispiel 2), 3*2 Teilen 2-Äthbxyäthylbromid
und 2,7 Teilen Kaliumcarbonat in 75 Teilen Aceton wurde gemäß Beispiel 1 reagieren gelassen und ergab 0,5 'Teile
Äthyl-^-<2-äthoxyätlK)3ey)-8-methjylchrompn-2*-carboxylat mit einem
1. von 92^C., das aus.Äthanol als farblose Nadeln kristallisierte.
'■>
Analyse für C1^H2QOg . . . , ' · . ■,
ber.: C 63,7' H 6,29 $>
' "'■ " , ■ .· gef.: 0 63,0 H 6,18 $4. >'■■■.
Durch Hydrolyse von 0,32 Teilen Xthyl-7-(2-äthoxyäthoxy)-^8-methyl
chromon-2-carboxylat und 0,04 Teilen Natriumhydroxyd gemäß 3eispiel
1 erhielt man 0,3 Teile 7-(2-Ät.hoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carbonsäure
mit einem F. von 210-212°0. als farblosen Feststoff. ' " . .
Analyse für O15H16Pg . ·
ber.: C 61,6 -H 5,52 % .
gef.: 0 60,8 H 5,33 #'
Gemäß Beispiel 1 wurde mit 0,15 Teilen 7-(2-Äthoxyäthoxy)-8-
: methylchromon-2-carbonsäure und 0,04 Teilen'Natriumbicarbonat
das Natriumsaiz bargesteilt. Man erhielt 0,13 Teile Natrium-7~(2-äthoxyäthoxy)-8-methylchromon-2-carboxylat
als gelben Feststoff.
909821/1185 (ßOPrTEO
L· INSPECTED
- 45 -
line Mischung aus 21,5 Teilen 2,5-Dihydroxyacetophenon, 23,8
len 2-Äthoj:yäthylbromidl 9,75 Teilen Kaliumcarbonat, 0,5 Teilen
Kaliumiodid und TOO Teilen Dimethylformamid wurde 66 Stunden unter
Bühren auf 1000C. erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde'die Mischung
mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Ein unlöslicher Bückstand erwies sich als 4,53 Teile 2,5-Dihydroxyacetophenon. Der Diäthylätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab eine"Mischung aus einem Feststoff und öl. Der Peststoff bestand
aus 2,8 T.eilen*2,5-Dihydroxyacetophenon, und das öl wurde
destilliert. Das Destillat mit einem Kp.2 (^158-1-640C. wurde mit
Leichtpetroleum extrahiert und der Petroleumextrakt getrocknet, filtriert und eingedampft; er ergab 7,1 Teile 5-(2-Äthoxyäthoxy)-
2-hydroxyacetophenon mit einem P. von 34-360C. .
Analyse für ci2Hi6^4
ber.: C 64,3 H 7,19 % gef.! C 64,2 H 7,03 1°
Eine Mischung aus 5 Teilen 5-(2-Äthoxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon
in 32 Teilen warmem Diäthyloxalat wurde zu einer Lösung aus 3,5 Teilen Natrium in 40 Teilen Äthanol zugefügt. Die Mischung
wurde iüf einem Wasserdampfbad 30 Minuten unter Sühren erhitzt,
abgekun.lt j mit wässriger Essigsäure angesäuert und in einen Trennxrichter
übergeführt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert and der Chloroformextrakt mit einer 10-$igen Natriumbicarbonat-Icsung
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. I:s.Ä j,*?;, "filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels wurde
ico yCiXLeioende öl in 16 Teilen Äthanol gelöst, worauf 0,3 ecm
909021/1185 OR1Q1NAL ,NSPEOTED
JJ J ! JJ
J - » . J J
J . * > J 4 j ,
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IJj jj
- -.46 - ■ /
konz. Salzsäure zugefügt wurden-. Die Lösung wurde 10 Minuten auf·',
einem Wasserdampfbad erhitzt, filtriert und stehen·'gelassen. Das
aus 3,4 Teilen Äthyl-6-(-2-äthoxyäthoxy)--ehromQn~2-carboxylat mit
einem P. von 109-11O0Ge bestehende Produkt wurde als Nadeln er-'
halten. '
Analyse für C-jgH-jgOg ' · .
ber.s C 62,7 H 5,92 $>
\ ' ■ .
gef.: C 62,6 ■ H 5,69 f ·
Eine Misohung aus 2r.63 Teilen lthyl-"6-(2-=-ätiioxyäthoxy)~chromon-2-carboxylat
und 3,5 Teilen Natriumbicarfeonat in 40 Teilen Wasser
wurde in einem Wasserdampfbad 1 Stande erhitat» Me lösung wurde
abgekühlt, filtriert und mit Salzsäure angesäuerte i)as Rohprodukt
wurde aus, Äthanol umkristallisiert, wobei mit Tierkohle behandelt
wurde, und ergab 1,82 Teile 6-(2-itiioxyäthoxy)=chromon-2-carbon~
säure .mit einem P# von 215-216,50G,,'
Analyse für.C ^ JE1,Og
ber.s C 60,4 . H 5,07 # gef.i 0%61,0 H 5,04 1»
Die Herstellung des Kiatrium-6-(2-äthoxyäthoxy)ohromon--2-carboxylates
erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6~(
äthoxy)-chrom-on-2-carbonsäure und einer äq,uimolaren'Menge
bicarbonat»
B_ e i s__p_ i_e__l ^ 6 . ■ - .
Eine Lösung aus 5 Teilen Eesacetophenon in 12 Teilen einer 33-
^igen Gew./Vol.-Natriumhydroxydlösung wurde mit 7 Seilen 50-^iger«
Gew./Vol.,.-Ch-lor.essigsäure behandelt. Die Mischung wurde auf einem'
Wasserdampfbad 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und mit konz„ Salz=
■ säure angesäuerto Der ausgefallene Feststoff wurde mit kalterf
ORIGINAL INSPECTED
wässriger Natriumbioarbonatlösung extrahiert und filtriert* Nach
-,Ansäuern dta Filtrates schied sich ein Feststoff, ab, der abfiltriert
und aus Wäeier umkristailisiert wurde; bo erhielt man 3^5
Teile 3HHydroxy-4~äcetophenoxyessigsäure mit einem F. von ?'16O-161°C. ' '"' ■■■' ' '.
Analyse für CjqHLjqOc
.ber.: C 57,14 Ή 4,8 # ·.,
gef.: C 57 »2 ■ H 4,62 i» ' ·.
gef.: C 57 »2 ■ H 4,62 i» ' ·.
Eine Aufschlämmung ajis 16 Teilen 3-Hydroxy-4-a.cetophenoxyessig-
f ϊ
säure in 28 Teilen Diäthyloxalat wurde unter Rühren zu einer Lösung
aus 25*Teilen Natriumäthoxyd ,in 100 Teilen Diäthylather zugefügt.
Die Mischung wurde 15 Stunden gerührt, dann· wurden 150
Teile Diäthyläther zugefügt. Die Mischung wurde mit jeweils 250 Teilen Wasser vier MaX extrahiert und der wässrige Extrakt mit
konz. Salzsäure angesäuert und mit'4 Anteilen von jeweils 150 '. Teilen Chloroform extrahiert. Dann wurde das Chloroform abdestilliert
und das verbleibende Öl mit 30 Teilen Äthanol und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt.
. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand mit 30 Teilen
gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Dann wurde die Lösung filtriert und ergab nach Ansäuern 4,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure mit einem
F. von | 31 | O0C | 54 | • | 3°7 | 3 | ,05 |
Analyse | für | 54 | H | 3 | ,25 | ||
ber.: | C | ,44 | H | ||||
gef.: | C | ,5" | |||||
ORIGINAL INSPECTED
909821/1185
Zu einer Lösung aus 1,6 Teilen Natriumbicarbonat in 20 Teilen Wasser wurden 2,6 Teile 7-Carboxymethoxychromon-2-earbonsäure '
zugefügt, und die erhaltene Mischung filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet und ergab 2,9 Teile des Dinatriumsalzes der
7-Car-«-boxymethoxychromön-2-carbonsäure ·
B e i s ρ iel £
Eine Mischung aus 5,0 Teilen 2,3-Dihydroxyacetophenon, 15 Teilen
Dioxan, 1,91 Teilen Propylenoxyd und 0,15 Teilen Benzyltrimethylammoniumhydroxyd
wurde in einem geschlossenen Behälter 16 Stunden auf 10O0O. erhitzt. "' ' ' ·
Das Dioxan Wurde unter Vakuum entfernt und das verbleibende öl
mit Diäthyläther extrahiert. Nach Abdampfen des Diäthyläther wurden 4,13 Teile 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon mit
einem F. von 73-740O. erhalten.
Zu einer Lösung aus Natriumäthoxyd in Äthanol (hergestellt aus
1,6 Teilen Katrium in 16 Teilen Äthanol) wurde unter Rühren eine Mischung aus- 3,6 Teilen 2-Hydroxy-3-(2-hydroxypropoxy)-acetophenon und 6,6 Teilen Diäthyloxalat in 20 Teilen Diäthyläther
zugefügt; unter Anwendung der in Beispiel 1 genannten Bedingungen wurden 0,95 Teile Äthyl-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylat
mit einem F. von 1Ö5-io6°C. erhalten.
Analyse für C. ,-H1 ,-0c
Ip ίο ο
ber.: 0 6,1,64 H'5,52 i»
gef.: 0 61,4 ' H 5,48 $>
Zu einer Lösung aus 0,95 Teilen Äthyl-8-(2-hydroxypropocy)-chromon-2-carboxylat
in siedendem Äthanol wurden 3 Teile 1,15N-■ Natriumhydroxyd in Äthanol zugefügt. Es schied sich sofort ein
909821/1185
ORIGINAL INSPECTED
Peststoff ab.
Bis zum Lösen des Feststoffes wurde Wasser zugefügt, die Lösung
wurde mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Benzol zur Entfernung des Wassers als Azeotrop destilliert. So erhielt man 0,75
Teile Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-2-carboxylatmonohydrat.
Analyse | für C | 51, | 13H' | 1 | 11N | '4, | 8 | 28 |
ber.: | C | 50, | 3 | H | 4, | 24 | ||
gef.: | C | i e | 8 | H | ||||
B e i s | ||||||||
Zu einer Lösung aus 30 Teilen Chinacetophenon und 18. Teilen
Natriumhydr*oxyd in 65 Teilen Wasser' wurde eine Lösung aus 21 Tej —
len Chloressigsäure'in ;20 Teilen Wasser zugefügt. Die Mischung
wurde auf einem Wasserdampfbad 25 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff
wurde abfiltriert und mit einer Natr.iumbicarbonatlösung extrahiert;
die erhaltene Lösung wurde erneut mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen, aus Wasser,umkristallisiert und ergab 24 Teile 3-Aoetyl-4-hydroxyphenoxyessigsäure
mit einem F. von 1450C.
Analyse für CiqH-jqOc . ,
ber.: C 57,1 · H 4,80 & . ι '
gef.: C 56,8 H 4,69 fi ; ,'<
Zu einer Lösung aus 7,5 Teilen metallischem Natrium in 75 Teilen ·
Äthanol und 75 Teilen Äther wurde unter Rühren eine Aufschlämmung
aus 16 Teilen ^-Aoetyl^-hydroxyphtnoxyeaBigeäupf in 30 2e:i,l$& ·
Diäthyloxalat zugefügt. Die MisohiU(Lg wurde 18 Stunden gerührt, *
dann mit 150 Teilen Äther verdünnt und 4 Mal mit je 250 Teilen
Wasser extrahiert. Der wässrige !xtrakt wurde mit 40 Seilen Ä/fcher
909821/1188 0R1G1NAL1NSPE0TED
J J t J
Jf JJ . .» JJ
gewaschen, mit konz. Salzsäure angesäuert und 4 Mal nüVje 1SO
Teilen Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde eingedampft
und hinterließ ein rotes Öl, das mit 20 Teilen Eisessig und 5 Teilen konz. Salzsäure behandelt wurde; die' erhaltene Mischung wurde '2 Stunden auf einem Wasserdampf bad erhitzt und dann
über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt, worauf ein Peststoff ausfiel, der abfiltriert,
mit Waseer gewaschen und in einem' Ofen getrocknet wurde; so erhielt
man 2,4 Teile ö-Carboxymethoxychromon^-carbonsäure mit
einem ΐ. * von 288-2900C-. , ..
Analyse für C-|2H8°7 '·
ber.: C 54,5 H-.3.,05 # . ί ■.."."
gef.: C 54,5 H 3,18 # . . ',
Gemäß Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 1,3 Teilen 6-Carboxymethoxychromon-2-carbonsäure
und. 0,84 Teilen Natriumbicarbonat das Dinatriumsalz hergestellt und gefriergetrocknet.
Beispiel 9 '
Eine Lösung au3 8,4 Teilen 4-Hydroxyphenoxyessigsäure in 40 Tei-
V . len Dioxan wurde mit 1,5 Teilen metallischem natrium behandelt
und die Mischung bis zum lösen des Natrium gerührt und erhitzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit einer Lösung aus 7,5
Teilen Dimethylacetylendicarboxylat in -10 Teilen Dioxan behandelt
und 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Zur Mischung
wurden dann 35 Teile einer 25-$igen Natriumhydroxydlösung zugefügt,
Nach dem Erhitzen auf einem Wasserdampibad für i Stunde
wurde die Mischung abgekühlt und mit Äther extrahiert, und dann
wurde mit 2Q-#iger Schwefelsäure angesäuert. Die wässrige Lösung
wurde gründlich mit Äther extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhielt man 12,5 Teile eines klebrigen Halb-Peststoffes.
Ö09821/1185
INSPECTED
4 Teile des klebrigen Feststoffes wurden vorsichtig in 35 Teilen Chlorsulfonsäure gelöst, die Lösung 10 Minuten stehen gelassen,'
dann sorgfältig mit 38 Teilen konz. Schwefelsäure verdünnt, heftig gerührt, bis die Schaumbildung aufhörte und einige Minuten auf
500C. erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und vorsichtig auf
250 Teile Eis gegossen. Beim Stehen schied sich langsam ein feiner Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
wurde. Er ergab 0,5 Teile ö-Carboxymethoxychrpmon^-
carbonsäure mit einem F. von 282-2860C, die durch IR-Spektroskopie
identifiziert wurde. Der Schmelzpunkt einer Mischung der gemäß Beispiel 8 und 9 hergestellten ö-Carboxymethoxychromon^-
carbonsäuren betrug 284-2880C. ;
Beispiel 10 ' ■ ■
Beispiel 10 ' ■ ■
Eine Lösung a 1 Teil 5-(2TÄthqxyäthoxy)-2-hydroxyacetophenon und
10 Teilen Äthyl-N-toluol-p-sulfonyloxamat in 80 Vol.-Teilen Dioxan
wurde zu einer Lösung aus 1,3 Teilen Natrium in 100 Teilen
Äthanol zugefügt und die erhaltene Mischung 20 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein großer Überschuß Äther zugefügt und diese Mischung mit Wasser extrahiert. Der
wässrige Extrakt wurde angesäuert und die Mischung mit Chloroform extrahiert; zu diesem Zeitpunkt wurde BiS-(N,N'-toluol-p-sulfonyl)-oxamid
abfiltriert. Die getrocknete Chlproformlösung wurde dann eingedampft und ergab einen klebrigen Feststoff, der mit Äther
gewaschen wurde j die Ätherextrakte wurden dekantiert und ergaben
eine weitere Menge Bis-iNjN'-toluol-p-sulionylJ-oxamid. Die ätherische
Lösung ergab nach. Eindampfen ein öl, das in 20 Teilen Äthanol
mit 0,4 Teilen konz. Salzsäure gelöst wurde. Nach 15 Minuten langem Erhitzen wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt,
worauf man ein braunes öl erhielt, das durch Erhitzen mit wäss- j
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ORIGINAL INSPECTED
I 11 "11
1.1 J ;
' 111 11
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ι · ι Ii ι
rigem Natriumbicarbonat hydrolysiert wurde. Es wurde weiter bis
zum vollständigen Lösen erhitzt, dann wurde nach Behandlung mit Tierkohle und Filtrieren durch Ansäuern 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromone
-carbonsäure mit einem F. von 215-2170C. erhalten, die mit
dem in Beispiel 5 hergestellten Material identisch war. '
Beispiel' 11 ' '·■
Eine Mischung aus 20 Teilen 5^(2-A'thoxyäthoxy)-2-hyaroxyacetp- I
phenon und 50 Teilen Äthyläthöxydichloraoetat wurde 6 Stunden auf ■
150-17O0C. erhitzt. Nach Abdampfen der flüchtigen Reaktionsprofc
dukte unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Mischung durch ·
Lösen in einer Lösung aus Eisessig, die 12-#ige konz. Salzsäure · i
enthielt (500 Teile) und 24-3tündigeB Erhitzen zum Rückfluß hy- '
drolysiert. Nach dem Abkühlen wurde ein Peststoff abfiltriert !
und mit Wasser gewaschen. Der Peststoff wurde durch Lösen in
wässrigem Natriumbicarbonat, Behandlung der heißen Lösung mit Tierkohle, "filtrieren und Ausfällen" mit konz. Salzsäure gereinigt
und ergab 6-(2-Äthoxyäthoxy)-chromon-2-carbonsäure mit einem.P.
von 215-217°C, die mit dem in Beispiel 5 hergestellten Material
identisch" war.
' B e i β ρ i'e'l '12 .
' B e i β ρ i'e'l '12 .
Die in Tabelle 1 genannten Verbindungen wurden zur Bestimmung '■■ ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung von Antikörper-Antigen- "
Reaktionen getestet.
Bei den Antikörper-Antigen-Teste wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen bei der Inhibierung'der passiven
kutanen Anaphylaxe bei Ratten bestimmt. Wie erwiesen, ergibt diese Testform verläßliche, qualitative Werte für die Fähigkeit
der getesteten Verbindungen zur Inhibierung von Antikörper-Antigen-Reaktionen
beim Menschen.
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ORIGINAL INSPECTED
Bei diesem Testverfahren wurden (männliche oder weibliche)
Sprague-Dawlex-Ratten mit einem Körpergewicht von 110-150 g subkutan
in wöchentlichen Abständen mit N. muris Larven in Dosen, die sich von etwa 200 Larven pro Tier bis zu 2000' Larven pro Tier
erhöhten, infiziert, um die Infektion bei Ratten zu bestimmen. Nach 8 Wochen wurden den Ratten durch Herzpunktur 15-20 ecm Blut
pro Tier entnommen. Dann wurden die Blutproben bei 350 ümdr./min
's
.30 Minuten zentrifugiert, um die Blutzellen vom Blutplasma zu entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Schaffung eines U.
muris Antikörper enthaltenden Serums verwendet. Es wurde ein anfänglicher Sensibilitätstests durchgeführt zur Bestimmung der
> r
erforderlichen Mindestmenge an Serum, um in Vergleichstieren in dem im folgenden beschriebenen'Test eine HautschveLlung von ^ 2 cm
Durchmesser zu ergeben. Es wurde gefunden, daß eine optimale Sensibilität in Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100-130 g unter
Verwendung eines mit 8 Teilen Wasser verdünnten Serums erhalten wurde. Diese verdünnte Läsung ist als Antikörper-Serum A bezeichnet;
Das Antigen zur Reaktion mit dem Antikörper im Sei*um A wurde hergestellt,
indem man N. muris Würmer aus den Eingeweiden der infizierten Ratten entfernte, das Homogenat zentrifuierte und die"
überstehende Flüssigkeit sammelte. Diese Flüssigkeit würde mit Wasser auf einen Proteingehalt von 1 g/ccm verdünnt und ist als '
Serum B bezeichnet.
Sprague-Dawley-Rattenmit einem Körpergewicht zwischen 100-130 g
wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ocm Serum A in^die
rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde eioh 24
Stunden entwickeln gelaasen, dann wurden die Ratten intravenös
9 0 9 8 21 / 11S S 0RK3lNAL wsPEOrED
mit 1 ccm/100 g Körpergewicht einer Mischung aus 0,25 ecm Serum
B, 0,25 ecm Evans-Blue Färbstofflösung und der lösung der zu
testenden Verbindung (0,5 ecm mit unterschiedlichen Prozentsätzen an ..aktivem Bestandteil) injiziert. Als getrennte intraperitoneale
Injektion wurden 5 Minuten vor der intravenösen Verabreichung von Serum B und Evans Blue Farbstoff unlösliche Verbindungen
verabreicht. Für jeden Prozentsatz an aktivem Bestandteil in der zu testenden Lösung wurden 5 Ratten injiziert. 5 weitere
Hatten wurden in jedem Test als Vergleich verwendet. Die Dosierungen der zu testenden Verbindung wurden so ausgewählt,
daß sich ein Bereich von Inhibierungswerten ergab. '
30 Minuten nach Injektion von Serum B wurden-die Ratten getötet
und die Felle entfernt und umgekehrt. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde· bestimmt durch Vergleichen der Größe
der charakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung
des Evans Blue Farbstoffes aus der Sensibilisierungsstelle herrührt, mit der Größe der Schwellung in den Vergleichstieren. Die
Größe der, Schwellung wurde wie folgt bewertet: 0 = keine feststellbare
Schwellung, d.h. 100-^ige Inhibierung, bis 4 = kein Unterschied
in der Größe der Schwellung, d.h. keine Inhibierung; die prozentuale Inhibierung für jede Dosierung wurde wie folgt berechnet:
Inhb - v--uu"L^^'JuUtKon'tro^^firu'P'Pe ~ Du^ohsoh.behänd.Gruppe) χ
Durchschnitt d.Kontrollgruppe
Für jede Verbindung wurden die prozentualen Inhibierungen für die
verschiedenen Dosierungen graphisch aufgetragen» Aus diesen Kurven
kann die zur Erzielung einer 50-$igen Inhibierung der anaphylaktiachen
Reaktion erforderliche Dosis (IDg0) bestimmt werden.
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OFSIGiNAL INSPECTED
ifr· ι r ι
rf r «a« . (
*t crt t f t
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
ORIGINAL INSPECTED
909821/1185
909821/1185
Verbindung in mg/kg des Salzes
fsj
Hat r ium-7 - (2-äthoxy äthoxy )-chrbmon-2-carVoxylat
Natrium-7-( 2-hydroxypropoxy) -^cnromon-2 -carboxy iat Natrium-7-(
2-äthoxyäthoxy) -8-methylchromon-2-carboxylat **
Natrium-e-CäthoxyäthoxyJ-chromon^-carboxyiat ♦
co Dinätrium-7-cart oxymethoxychromon-^-carboxylat
*° Natrium-8-(2-hydroxypropoxy)-chromon-^-carboxylat
_* Dinatrium-6-carboxymethoxychromon-2-carboxylat
>5
2,5 bis 4,8 >5
2,5 bis 8,9 >5
>5
r~
W
m
Claims (1)
- Patentansprüche 1. Verbindungen der Formel:und funktioneile !Derivate derselben, in welcher P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe äteht; Q, E und T1 sind jeweils gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder andere Substituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der Substituenten Q, E oder T für eine OY Gruppe steht,, wobei Y für-e±ne Alkylgruppe mit einer oder, mehreren Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH2 Gruppen durch Sauerstoff.,. Schwefel oder eine Car-bonylgruppe ersetzt worden sind, wobei die Alkyl- oder Aralkylgruppen einen oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylsubstituenten enthalten können, für einen heterocyclischen Eing mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Alkylgruppen substituiert sein kann, oder für eine Alkylgruppe steht, die eine oder mehrere heterocyclische Substituentengruppen enthält, die eine oder mehrere Hydroxyl- oder Alkylgruppen enthalten können; E1 ist Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine substituierte Alkyl- oder .Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe. 'ORIGINAL INSPECTED909821/11852.- Verbindungen oder Derivate derselben nach Anspruch 1, dadurch■» - · ■gekennzeichnet, daß E^ für Wasserstoff steht.3.- Verbindungen nach'Anspruch 1 und 2, in Form eines Salzes, Esters oder Amids. ' . .! 4·- Verbindungen oder Derivate nach Anspruch 1 bis 3 in wasserlöslicher Form.5.- Verbindungen nach Anspruch 4"in Form eines Natriumsalzes.6.7 Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, ι daß Y für eine Hydroxyalkyl-, A-lkoxjalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxy-alkoxyalkyl-, Alkoxyhydroxyalkyl-;oder Phenoxyalkylgruppe steht, wobei die Alkyl- oder.Alkoxygruppen 1-8·Kohlenstoffatome enthalten. " '7.- Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß P und diejenigen der Substituenten Q, R und T, die keine 0Ϊ Gruppen bilden, für Wasserstoff; Halogen; Hydroxy; niedrig Alkyl; niedrig Alkoxy; Carboxy; Carboxylester; Nitro; primäre, sekundaure oder tertiäre Amino-; oder substituierte niedrige Alkylgruppen mit Hydroxyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten stehen oder daß ein benachbartes Paar mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Benzolringes einen ankondensierten carboxylischen oder heterocyclischen Ring bildet.8,- Verbindungen der Formel:und funktionelle Derivate derselben, in welchen P1 für Wasaer-909821/1185 - original inspecteo' ' r t ■ <r ' < f • tu , ,r t ι ι r,Γ · f · ι' I « Ilstoff steht; mindestens einer der Substituenten Q1, E1 und T1 ■ „eine Gruppe OY bedeutet, wobei Y für eine niedrig-Alkoxy-niedrig-Alkyl-, Hydroxy1-niedrig-Alkyl- oder Carboxy-niedrig-Alkylgruppe steht; und die anderen, keine OY Gruppen bildenden Substituenten Q1, R* und T1 jeweils für Wasserst of /oder eine A2grlgruppe stehen.9«- Pharmazeutisches Präparat, umfassend eine Verbindung oder ein Derivat nach Anspruch 1 bis 8; in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger mit· oder ohneandere aktive Bestandteile.A-, *■„ ■ ■10.- Präparat nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung oder das Derivat in For^ eines wasserlöslichen Salzes vorliegt. ■" *11.- Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form vorliegt.12.-" Präparat nach Anspruch 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der andere, aktive anwesende Bestandteil einen Bronchodilator umfaßt.13.- Präparat nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Bronchodilator Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoätharin oder ein Salz derselben umfaßt.14.- Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
P JI O I I Il Ό*' Q-r H-I ι ϊ [}~R1 'J-COOH 909821/1185' ■ 5 „ ' 1. 3 Tilt 93} J 2j] J3 Jlund funktlonelie Derivate derselben JjLn welchen P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q1 R und T sind gleich oder Verschieden und bedeuten Wasserstoff .oder andere Subsituenten als Wasserstoff, wobei mindestens einer der • Substituenten Q, R oder T eine Gruppe QY bedeutet, in welcher Y für eine Alkylgruppe mit einem oder mehreren Hydroxyl- oder Oarboxylsubstituenten, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH2 Gruppen durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Carbonyigruppe ersetzt worden sind, wobei die Alkyl- oder AiäLkylgruppeneine oder mefor-ere Hydroxylr oder Carboxylsubstituentengruppen enthalten können, einen heterocyclischen Ring mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl-' · ; * ' ' · - ■ oder Alkylgruppen substituiert ;se(in kann, oder für eine A"Lkyl-gruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituentenj gruppen steht, wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder meh-rere Hydroxyl- oder Alkylgruppen aufweisen könnenj und R- für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Aikoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine substituierte Alkyl- oder Aikoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe steht/, dadurch gekennzeich-1 net, daß man in einer oder mehreren Stufen eine Verbindung der Formel: ' '■ . .in.welcher einer oder mehrere der Substituenten B2, B, oder B4 · fürv eine Gruppe OY oder eine in diese umwandelbare Gruppe steht, und die anderen Q, R oder T Gruppen oder Vorläufer derselben909821/1185ORIGINAL INSPECTEDbedeuten; B1 steht für eine Gruppe P oder einen Vorläufer derselben; und A1 und A2 zusammen bilden eine Kette, z.B. eine -COCE1=C(V)-O,- oder -COCHB1-CH(D)-O- Kette /wobei ¥ eine in eine Gruppe COOEg umwandelbare Gruppe bedeutet und D eine COORg Gruppe ist, in welcher Eg für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe V steht/^, die in die gewünschte Kette -CpCE1=C(COOH)-O- umwandelbar iat, oder A1 und A2 sind ein" Gruppenpaar, das in die gewünschte Kette -COCR1= · C(COOH)-O- oder eine darin umwandelbare Kette umwandelbar ist, zur Umwandlung der Gruppen A1 und A2 in die gewünschte Kette -COCR1=C(COOH)-O- oder ein Derivat derselben umsetzt, worauf man gegebenenfalls eine Grupp'e in einer B2, B, oder B, Stellung in eine Gruppe 0Ϊ und irgendwelche Vorläufer in die ge'wünschten Substituenten umwandelt.15·- Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt aus der Umwandlung gegebenenfalls in ein Salz-, Eater- oder Amidderivat umgewandelt wird. ,. .16.- Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung umwandelt, in welcher das Paar der Gruppen A1 und A2 für die Gruppen -OM und -H, -D oder -COJ; -H und -OC(D)»CR.j-COOR6; und -OCOCOR""und -H OdOr-COCH2R1 steht./in welchen M fürWasserstoff, ein Alkalimetallkatlon oder eine Alkylgruppe sfteht; J eine Gruppe -CH2R1, -CHRgCOD oder -CR1=CHD bedeutet» R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder eubatituierte Alkyl-, Alkoxy- oder Arylgruppe bedeutet; Rg für Wasserstoff oder eine. Alkylgruppe steht; D eine -COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe ist; und R" für eine OH Gruppe oder eine dajfin ' . umwandelbare Sruppe stehet oder A1 und A2 bilden zusammen dl« Ketten -COCH^o(V)-O- oder -COCHR1-CH(D)-O-, wobt* V fürJ i Jin eine- -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht. ' ,17.-.Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß. " eine Verbindung, in welcher das Paar der Gruppen A1 und A2 fürdie Gruppenpaare -COCHR1COD und -OM, H und -OC(D)=CR1COOH,-COCR1=CHD und -OM^; -H und -OCOCOORn-ZwObOi R1, D und M die in1 Anspruch 16 angegebene Bedeutung haben und M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht undvR-jc eine Alkyl- oder Ary !gruppe bedeutet/ steht, cyclisiert wird.18.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaär A1 und 3I2 A1 als eine -COCH2R1 Gruppe und A2 als eine -OM Gruppe aufweist, mit einer Verbindung der Formel:W -"(C) - R7XX Iumgesetzt wird, in welcher R7 für .eine mit einem Wasserstoffatom in der -COCHpR1 Gruppe reaktionsfähige Gruppe steht; jedes Z ist Sauerstoff oder eines kann eine·(HaI)2 Gruppe sein, in welcher Hai für Halogen steht5 η ist 1 oder 2, und W ist eine -COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe, wenn η = T ist, und wenn η = 2 ist, steht W für eine OH Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe.19.- Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß weder R7 noch W für Halogen stehen und die Reaktion in Anwesenheit eines Kondensationsmi.ttels durchgeführt wird.20.- Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialkyloxalat mit einer Verbindung umgesetzt wird,' in welcher das Paar der Gruppen A1 und A9 A1 als eine Gruppe -GOGH0H1 und A2 als eine OH Gruppe oder ein Alkalizaetallsalz derselben auf-v 909821/1.186'■■■■■"Γ '■■■■■ Γ:" "■- ' ''!'!;τ-:·Β?> i ! ": " '"'■'· ■'■■ ■' ; ■■ r ■ rr , - j γνν—r: ι «:■ τνweist. /21.- Verfahren naoh Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in weicher das GrUxJpenpaar A1 und A2 A1 als Wasserstoff lind A2 als eine OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht/, mit einer Verbindung der Formel:D-C- C-umgeaetzt wird, in welcher D und Rg die in Anspruch 16 angegebe- ■ ne Bedeutung haben; R12 und R1, bilden entweder gemeinsam eine Kphlenstoff-Kohlenstoff-Bindung od&r R12 bedeutet Halogen und R1, ist eine Gruppe R1 ,-wenn R1Q und ΗΛ zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden; oder wenn zwei der Substituenten R10* R11, R12 und R1, für Halogen und einer der beiden anderen für Wasserstoff.steht, bedeutet der andere eine Gruppe R1.22.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß D für eine COORg Gruppe steht und R1Q* ^ii» ^ und "R1, jeweils zusammen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen bilden, wobei die Reaktion unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird.23·- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A1 und A2 A1 als -CDCH2R1 Gruppe und A2 als OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht7» mit Glyoxalsäure oder 'einem* Ester'derselben umgesetzt wird.24.- Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A1 und A2 A1 als Wasserstoff und A2, als eine OM Gruppe aufweist /wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallkation steht/" mit Maleinsäureanhydrid umgesetzt909821/1185 OR(G/NALIll JJJ IJ :25.- Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dadurch''' gekennzeichnet, daß eine Verbindung gebildet wird, in der das Gruppenpaar A1 und A2 zusammen die Kette -COCR1AC(V)-O- bildet /wobei Ϊ für eine in eine -COORg Gruppe umwandelbare Gruppe steht? und diese Kette dann in die gewünschte Kette -COCR1«c(oOOH)-0- oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.26.- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch' gekennzeichnet, daß die Gruppe V in eine andere Gruppe V umgewandelt wird, die in eine Gruppe -COOH umwandelbar ist, und diese Gruppe V dann in eine Gruppe COOH oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.27.- Verfahren nach Anspruch 17,. 2$ und 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gebildet" wird, in weicher das Gruppenpaar A1 und A2 zusammen eine Kette -COCHR1-CH(D)-O- bildet /wobei D für eine COORg Gruppe oder eine darin umwandelbare Gruppe steht? und diese Kette dann in die gewünschte Kette -COCR1AC(COOh)-O- oder ein Derivat derselben umgewandelt wird.28.- Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A1 und A9 A1 als w eine -COCHr1COCOR" Gruppe und A2 als eine OM Gruppe aufweist, als Zwischenprodukt gebildet und dieses dann unter nicht-basischen Bedingungen oyclisiert wird.29.- Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung, in welcher das Gruppenpaar A1 und A2 A1 als Wasser-, stoff und A2 als -OC(COOH)=SCr1(COOH) Gruppe aufweist, als Zwischenprodukt gebildet und dieses dann unter nicht-basischen Bedingungencyclisiert wird. ,-■■'■■··; .909821/1185" W:■"■ ^1: ' ■ ■ ■■■/■.; ■ 1IJaI:!!!"::1..;';!;!?1"!;: 1J, .■;■"!: :'::!ί!ι;|'"!;30.- Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel:in welcher P für Wasserstoff oder einen anderen Substituenten als eine OY Gruppe steht; Q, R und T sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder andere Substituenten als Wa3sa?stoff,wobei mindestens einer der Substituenten Q, R oder T eine Gruppe 01 bedeutet-, in welcher 1 für eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, eine -Alkyl- oder Aralkylgruppe, in welcher eine oder mehrere der CH2 Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder eine -Carbonylgruppe ersetzt worden sind, wobei die Al^yI- oder Aralkylgruppe eine oder mehrere Hydroxyl- oder Carboxylgruppen enthalten können, eine heterocyclischen Ring mit Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen, der mit einer oder mehreren Hydroxyl- oder Arlkylgruppen substituiert sein kann, oder eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren heterocyclischen Substituenten- ( gruppen steht, wobei die heterocyclischen Gruppen eine oder mehrere Hydroxy- oder Alkylgruppen enthalten können;- R- bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe oder eine sub- , stituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte Arylgruppe, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung, ein.unterschiedliches Salz oder ein Ester derselben in das gewünschte Salz umgewandelt wird.909821/1 185ι 31»·" Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung oder ein Ester derselben mit einem Alkali behandelt wird.32.- Verfahren zur Inhibierung der Wirkungen von Antikörper-Antigen-Reaktionen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das Gebiet oder erwartete Gebiet der AntikÖrper-Antigen-Reaktion eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 bis aufbringt. .33.- Verfahren nach Ansprugh 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form eines Präparates nachAnspruch 9 bis 13 verabreicht" wird. ,34.- Verfahren nach Anspruch 32, 'dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung durch'Inhalation verabreicht wird.Der Patentanwalt:ORIGINAL INSPECTED 909821/1185
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---|---|---|---|
GB47211/67A GB1223690A (en) | 1967-10-17 | 1967-10-17 | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1802961A1 true DE1802961A1 (de) | 1969-05-22 |
DE1802961B2 DE1802961B2 (de) | 1978-12-14 |
DE1802961C3 DE1802961C3 (de) | 1979-08-23 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1802961A Expired DE1802961C3 (de) | 1967-10-17 | 1968-10-14 | Chromonverbindungen und deren pharmazeutisch vertragliche Salze und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2103534A1 (de) * | 1970-08-26 | 1972-04-14 | Fisons Ltd | |
FR2190411A1 (en) * | 1972-06-27 | 1974-02-01 | Blaise Rolland | Derivs of 7-hydroxy isoflavones - vascular protectors, antiphlogistics and anti-allergics, prepd from a halocarboxylic acid and a 7-hydroxy isoflavone |
DE2649855A1 (de) * | 1975-12-03 | 1977-06-16 | Smithkline Corp | Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4055654A (en) * | 1970-08-25 | 1977-10-25 | Fisons Limited | 6,8-Di-t-butyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid and derivative for the prevention of asthmatic symptoms |
US3952104A (en) * | 1970-08-25 | 1976-04-20 | Fisons Limited | Benzopyran-2-carboxylic acids in the prevention of asthmatic symptoms |
GB1410588A (en) * | 1971-08-10 | 1975-10-22 | Fisons Ltd | Composition |
GB1391615A (en) * | 1971-09-30 | 1975-04-23 | Fisons Ltd | 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thia benzopyran derivatives |
BE790074A (fr) * | 1971-10-21 | 1973-02-01 | Blaise Rolland | Nouveaux composes derives de la tetrahydroisoquinoleine et la gamma-benzopyrone et leurs procedes de preparation |
GB1428186A (en) * | 1972-06-21 | 1976-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Chromone derivatives |
US3948954A (en) * | 1973-01-19 | 1976-04-06 | Fisons Limited | Bis-chromone-tetrazole/hydroxamic/carboxylic acids |
US4098799A (en) * | 1973-04-18 | 1978-07-04 | Warner-Lambert Company | 3-formylchromones |
DE2446497A1 (de) * | 1974-09-28 | 1976-04-08 | Boehringer Sohn Ingelheim | 4-oxo-4h-pyrano- eckige klammer auf 3,2-c eckige klammer zu -chinolin-2-carbonsaeuren und ihre salze |
US4159273A (en) * | 1974-11-30 | 1979-06-26 | Fisons Limited | Tricyclic mono-chromone-2-carboxylic acids |
FR2292468A1 (fr) * | 1974-11-30 | 1976-06-25 | Fisons Ltd | Monochromes |
US4086349A (en) * | 1975-07-30 | 1978-04-25 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid derivatives and salts thereof as novel compounds and as medicines for treatment of allergic asthma |
US4138401A (en) * | 1976-03-29 | 1979-02-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | [3,2-g] Pyranoquinoline derivatives |
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JPS5424895A (en) * | 1977-07-28 | 1979-02-24 | Eisai Co Ltd | Pyranochromone derivatives and remedies for allergic disorder |
FR2453170A1 (fr) * | 1979-04-06 | 1980-10-31 | Clin Midy | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques et leurs applications comme medicaments presentant notamment des proprietes antianaphylactiques et antiallergiques |
US4788214A (en) * | 1983-06-24 | 1988-11-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
US4918092A (en) * | 1983-12-21 | 1990-04-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
JPS60115869U (ja) * | 1984-01-10 | 1985-08-05 | 株式会社吉野工業所 | 連結容器 |
IN164232B (de) * | 1986-04-11 | 1989-02-04 | Hoechst India | |
US4885309A (en) * | 1986-08-01 | 1989-12-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives |
US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
WO2014030688A1 (ja) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | 第一三共株式会社 | 鎖状側鎖を有するクロモン誘導体 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2103534A1 (de) * | 1970-08-26 | 1972-04-14 | Fisons Ltd | |
FR2190411A1 (en) * | 1972-06-27 | 1974-02-01 | Blaise Rolland | Derivs of 7-hydroxy isoflavones - vascular protectors, antiphlogistics and anti-allergics, prepd from a halocarboxylic acid and a 7-hydroxy isoflavone |
DE2649855A1 (de) * | 1975-12-03 | 1977-06-16 | Smithkline Corp | Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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