DE1493676C3 - Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Chromon-2-carbonsäuren und deren pharmakologisch nicht giftige Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Chromon^-carbonsäuren der
allgemeinen Formel I
(D
COOH
IO
in der
Rr ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
R.2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis
4 Kohlenstoffatomen oder die Butoxygruppe, ι s
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die j3-Diäthylaminoäthoxygruppe
und
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
bedeuten, wobei die Reste Ri bis R4 nicht gleichzeitig
ein Wasserstoffatom bedeuten und Ri keine Methoxygruppe
darstellt, wenn R2 und R3 beide ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder
eine Methoxygruppe bedeuten, sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze und Verfahren zu
deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen, wie aus Versuchen mit Patienten hervorging, die an
spezifischem, allergischem Asthma litten, eine anti-anaphylaktische Wirksamkeit. Beim Menschen ist der
phathologische Effekt nach der Verabreichung von Antigen in empfindlichen Fällen merklich inhibiert. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Fällen, in denen eine extrinsische
Antigenkombination mit dem Antikörper hauptsächlich für die Krankheit verantwortlich ist, wie bei Asthma,
Heuschnupfen oder Urticaria.
Ferner besitzen sie auch therapeutische Eigenschaften in den Fällen, wo sich das intrinsische Antigen mit
dem Antikörper bei auto-immunen Krankheiten vereinigt, wie bei rheumatoider Arthritis oder systemischem
Lupus erythematosus.
Die Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen geht aus den nachstehenden Versuchen hervor.
Es wurde die Wirksubstanz bei der Hemmung von Antikörper-Antigen-Reaktionen geprüft. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen wurden in Form ihrer Natriumsalze (hergestellt wie in Beispiel 2) eingesetzt.
Als Vergleichssubstanz wurde hierbei das bekannte Mepyraminbimaleat verwendet.
In diesen Antikörper-Antigen-Versuchen wurden die Wirkungen einiger erfindungsgemäßer Verbindungen
zur Hemmung der passiven Hautanaphylaxie bei Ratten geprüft. Diese Art von Versuchen geben zuverlässige
qualitative Indikationen über die Fähigkeit der getesteten Verbindungen zur Hemmung von Antikörper-Antigen-Reaktionen
beim Menschen.
In diesen Versuchen wurden Sprague-Dawley-Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von
100 bis 150 g subkutan in wöchentlichen Intervallen mit N. muris larvae in steigenden Dosen von etwa
200 larvae bis etwa 2000 larvae pro Tier infiziert, um eine Infektion hervorzurufen. Nach 8 Wochen wurde bei
den Ratten eine Herzpunktur durchgeführt, und es wurden 15 bis 20 ml Blut aus jedem Tier entnommen.
Die Blutproben wurden dann mit 3500 UpM 30 min zentrifugiert, um die Blutzellen aus dem Blutplasma zu
entfernen. Das Blut wurde gesammelt und zur Herstellung eines Serums verwendet, das entsprechende
Antikörper enthielt. Zuvor wurde ein Empfindlichkeitstest durchgeführt, um die Mindestmenge von
Serum zu bestimmen, die zur Hervorrufung einer Hauptquaddel (Schwellung) von 2 cm Durchmesser bei
den Versuchstieren erforderlich war.
Eine optimale Empfindlichkeit der Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurde unter
Verwendung eines Serums erhalten, das mit 8 Teilen physiologischer Salzlösung verdünnt war. Diese verdünnte
Lösung wird Antikörperserum A genannt.
Das Antigen für den Antikörper im Serum Ä wurde unter Entfernung von N. muris Wärmern aus dem
Eingeweide der verseuchten Ratten, Zentrifugieren des Homogenates und Sammeln der überstehenden Flüssigkeit
erhalten. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser verdünnt und ergab einen Proteingehalt von 1 Microgramm/ml.
Diese Lösung stellt das Serum B dar.
Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion
mit 0,1 ml Serum A in den rechten Schenkel sensibilisiert. Die Empfindlichkeit entwickelte sich
während 24 Stunden und die Ratten wurden dann intravenös mit 1 ml pro 100 g Körpergewicht einer
Mischung aus Serum B (0,25 ml), Evans Blau-Farbstofflösung (0,25 ml) und einer Lösung der zu prüfenden
Verbindung (0,5 ml variierende prozentuale Anteile des aktiven Bestandteils) injiziert. Unlösliche Verbindungen
wurden als eine separate intraperitoneale Injektion 5 min vor der intravenösen Einsprützung des Serums B
und Evans Blau-Farbstoffs verabreicht. Jeweils 5 Ratten wurden für jedes prozentuale Niveau des aktiven
Bestandteils der Versuchslösung injiziert. In jedem Test wurden 5 Ratten als Kontrolltiere verwendet. Die
Dosierungen der zu prüfenden Verbindungen wurden so ausgewählt, daß sie eine Skala für Inhibitionswerte
ergaben.
30 min nach der Injektion des Serums B wurden die Ratten getötet, die Haut wurde abgezogen und
umgedreht. Die Intensität der anaphylaktischen Reaktion wurde durch Vergleich der Größe der charakteristischen
blauen Quaddel, welche durch den Evans Blau-Farbstoff auf der Sensibilisierungsseite entstand,
mit der Größe der Quaddel in den Kontrolltieren festgestellt. Die Größe der Quaddel war 0 (keine
Quaddel nachweisbar, d. h. lOO°/oige Inhibierung) bis 4 (kein Unterschied in der Größe der Quaddel, d. h. keine
Inhibierung). Die prozentuale Inhibierung für jede Dosis wurde wie folgt berechnet:
0/ r UU- _ (Kontrollgruppenwertung — Behandlungsgruppen Wertung) · 100
Kontrollgruppenwertung
'Die prozentualen Inhibierungen für verschiedene 65 Erzielung einer 50%igen Inhibierung der anaphylakti-
Dosierungen wurden für jede geprüfte Verbindung sehen Reaktion (ID50). Diese Ergebnisse sind in der
graphisch aufgezeichnet. Aus diesen graphischen nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Darstellungen ergibt sich die erforderliche Dosis zur Die erhaltenen ID50-Werte sind folgende:
Geprüfte Verbindung
ID50
Beispiel la) | lObts 15 |
Beispiel Ib) | 7,2 |
Beispiel Ic) | 8,2 |
Beispiel Id) | 6,2 |
Beispiel Ie) | lObis 15 |
Beispiel If) | 3,4 |
Beispiel Ig) | 15 bis 20 |
Beispiel lh) | 5,4 |
Mepyraminbimaleat (bekannt) | 25 |
Weiterhin wurde in einem Inhalationstest die Schutzwirkung gegen ein durch ein Antigen hervorgerufenes
allergisches Asthma geprüft.
Hierfür wurden das Natriumsalz der 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure
(Beispiel 2) und das bekannte Mepyraminbimaleat verwendet.
Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß bei Patienten, die unter spezifischem allergischem
Asthma litten, durch Inhalieren eines spezifischen Antigens Asthmaanfälle erzeugt wurden.
Die zu untersuchenden antiallergisch wirksamen Substanzen wurden in Form ihrer Natriumsalze als
Aerosol mittels eines Nebulisators, der mit einem Luftstrom von 8 Liter/min innerhalb von 5 min arbeitete,
10 min vor der Inhalatioades Antigens verabreicht.
Unter Verwendung eines geeigneten Expirometers wurde die Schutzwirkung des verabreichten antiallergischen
Mittels ermittelt durch Messung der Veränderung des Luftwegewiderstandes, indem das durchschnittliche
Luftvolumen innerhalb einer Sekunde bei der erzwungenen Ausatmung ohne Verabreichung des antiallergisch
wirksamen Mittels mit demjenigen nach Verabreichung des antiallergisch wirksamen Mittels verglichen
wurde. Zur Bestimmung der Schutzwirkung wurde die folgende Formel angewendet:
% Schutzwirkung ■= 100 · ^—^-.
für die Injektion, für die äußerliche Anwendung oder zum Inhalieren.
Für die orale Anwendung eignen sie sich in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Pasten, wäßrigen
5 oder öligen Suspensionen oder Lösungen, Emulsionen oder Kapseln mit üblichen Trägerstoffen, und Hilfsstoffen.
Letztere sind z. B. Calciumcarbonat und/oder disintegrierende Mittel, wie Stärke oder Alginsäure,
und/oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und/oder
ι ο Süßungs- oder Geschmacksmittel, wie Glucose, Dextrose,
Rohrzucker, Glyzerin, Vanillin oder Organgenextrakt. Trägerstoffe für Lösungen oder Emulsionen sind
z. B. Suspendierungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, und/oder Netz- oder Emulgierungsmittel, wie
Fettalkohol/Äthylenoxid-Kondensationsprodukte,
Glycerinmonooleat oder Sorbitanmonoleat, und/oder Konservierungsmittel, wie Methyl-p-oxybenzoat. Emulsionen oder ölige Lösungen oder Produkte enthalten zweckmäßigerweise als Träger ein Pflanzen- oder Tierfett oder -öl, wie Arachisol, Sojabohnenöl, Kokosnußöl, oder Verbindungen, wie Äthyloleat, ölsäure, Stearinsäure oder Polyäthylenglykolstearat. Für Aerosolpräparate eignen sich die üblicherweise verwendeten, niedrig siedenden Treibmittel.
Glycerinmonooleat oder Sorbitanmonoleat, und/oder Konservierungsmittel, wie Methyl-p-oxybenzoat. Emulsionen oder ölige Lösungen oder Produkte enthalten zweckmäßigerweise als Träger ein Pflanzen- oder Tierfett oder -öl, wie Arachisol, Sojabohnenöl, Kokosnußöl, oder Verbindungen, wie Äthyloleat, ölsäure, Stearinsäure oder Polyäthylenglykolstearat. Für Aerosolpräparate eignen sich die üblicherweise verwendeten, niedrig siedenden Treibmittel.
Die Chromon-2-carbonsäuren der oben angegebenen Formel I und deren pharmakologisch nicht giftige Salze
werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen «,y-Diketoester der allgemeinen Formel II
a) einen «,y-Diketoester der allgemeinen Formel II
30
35
40
OH
χ = durchschnittliche maximale Abnahme des erzwungenen
Ausatmungsvolumens innerhalb einer Sekunde (ohne Verabreichung des antiallergisch
wirksamen Mittels).
y — durchschnittliche maximale Abnahme des erzwungenen
Ausatmungsvolumens innerhalb einer Sekunde (nach Verabreichung des antiallergisch
wirksamen Mittels). so
Bei den untersuchten Verbindungen handelte es sich um das Natriumsalz der S-Methoxy-chromon^-carbonsäure
(vgl. das weiter unten folgende Beispiel 2) und um das Handelsprodukt Mepyraminbimaleat, einem bekannten
Antihistaminikum. Beide Substanzen wurden in Form einer versprühten 0,5vol°/oigen Lösung in gleichen
Mengen verabreicht.
Während die erfindungsgemäße Verbindung eine Schutzwirkung von 60 bis 65% ergab, führte die
Verabreichung des Vergleichsmaterials nur zu einer Schutzwirkung von weniger als 10%.
Die Bestimmung der Toxizität der verabreichten erfindungsgemäßen Verbindung ergab eine LD50 von
7700 mg pro kg Körpergewicht (bei Mäusen und intravenöser Verabreichung).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in Arzneimittelzubereitungen für die orale Verwendung,
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene
Bedeutung besitzen und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators
durch Erhitzen cyclisiert, oder
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
C-O
OH
(III)
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene
Bedeutung besitzen, mit einer substituierten Diahlogenessigsäure der allgemeinen Formel IV
R'—O—C(X)2-COOR"
(IV)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
CO-CH3
(ΠΙ)
ίο
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene
Bedeutung haben, mit einem Ester der Formel V
X—CO—COOR'
(V)
15
in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels
umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
in der Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung
besitzen, und D eine Methyl- oder Styrylgruppe bedeutet, oxydiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
OC(COOH)=CHCOOh
40
Wird ein Ester gebildet, so wird dieser in üblicher Weise zur Säure hydrolysiert.
Der als Ausgangsmaterial zu verwendende ιχ,γ-Diketoester
der Formel II kann auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. durch Kondensation eines
Dialkyloxylates, z. B. von- Diäthyloxalat, mit einem o-Oxyacetophenon der Formel III
20
25
30
CO-CH,
(III)
in Anwesenheit eines Kondensationskatalysators, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriumäthoxid, von
Natriumamid, von metallischem Natrium und Natriumhydrid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III kann wiederum z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein
Phenol der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
OH
in üblicher Weise acetyliert und anschließend einer Frieschen-Umlagerung unterwirft.
Ferner kann der <%,y-Diketoester der Formel II auch
durch Kondensation eines Pyrovatesters der Formel IX
CH3-CO—COOR"
(IX)
in der Ri, R2, R3 und Rt die oben angegebene Bedeutung
besitzen, in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert und anschließend gegebenenfalls die nach a)
bis e) erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt bzw. einen gegebenenfalls nach
den Methoden a) bis e) erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseift und gegebenenfalls die
erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
Ausführungsform a
Die Cyclisierung kann unmittelbar durch Erhitzen des a,y-Diketoester der Formel II in Abwesenheit eines
Cyclisierungskatalysators in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie entwässertes Glycerin, erfolgen. Man
kann die Cyclisierung aber auch durchführen, indem man in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels,
wie Eisessig, der eine geringe Menge Chlor- oder Bromwasserstoffsäure enthält, oder von konzentrierter
Schwefelsäure, oder einer Lösung aus Natriumacetat in siedender Essigsäure oder in Anwesenheit von Äthanol,
das eine geringe Menge Chlorwasserstoff enthält, erhitzt.
Je nach den Cyclisierungsbedingungen kann als Reaktionsprodukt die entsprechende Chromon-2-carbonsäure
oder der betreffende Ester gebildet werden. in welcher R" eine Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls
in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallalkoxids, und vorzugsweise
in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Äthanol oder Dioxan, mit einem o-Oxybenzoesäureester
der Formel X
R.
COOR"
OH
hergestellt werden, wobei die Reste Ri bis R* in den
Formeln III, VIII und X die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Ausführungsform b
Die Reaktionsteilnehmer werden zweckmäßigerweise in praktisch äquimolekularen Verhältnissen verwendet,
und die Reaktion erfolgt am besten in Anwesenheit eines Katalysators, wie von fein zerteiltem metallischem
Platin, Palladium oder Ruthenium. Als Verbindung der Formel IV eignet sich z. B. Äthyläthoxydichloracetat.
Vorzugsweise werden entsprechende Dichloressigsäurederivate verwendet.
809 634/5
Ausführungsform c
Geeignete Säurebindungsmittel sind z. B. organische Basen, wie Pyridin, Diäthylanilin und Triäthylamin. Eine
bevorzugte Verbindung der Formel V ist Äthoxalylchlorid.
Ausführungsform d
Als Oxidationsmittel eignet sich wäßriges Kaliumpermanganat, wobei die Oxydation bei Zimmertemperatur
zweckmäßigerweise in Anwesenheit einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt wird. Wenn D in der
Formel VI eine Styrylgruppe darstellt und wenn D die Methylgruppe darstellt, ist Selendioxid geeignet.
Das 2-Styrylchromon der Formel VI (D = Styrol) kann z. B. durch Kondensation eines aromatischen
Aldehyds, z. B. Benzaldehyd, mit dem entsprechenden 2-Methylchromon unter Wärmeeinwirkung und in
Anwesenheit eines alkalischen Kondensationskatalysators, z. B. eines Alkalimetallalkoxids, erhalten werden
oder es kann auch durch Erhitzen eines o-Oxyacetophenons der Formel III mit einem Alkalimetallcinnamat,
wie Natriumcinnamat, und Zimtsäureanhydrid hergestellt werden.
Ferner kann das 2-Styrylchromon der Formel VI auch dadurch erhalten werden, daß man ein o-Oxyacetophenon
der Formel III mit einem Cinnamoylhalogenid in Anwesenheit eines Säurebindungsmittels zu einem
Ester der allgemeinen Formel XI
(XI)
OCO-CH=CH-QH,
Acetylendicarbonsäure mit einem Alkalimetallphenat der Formel XIII
umsetzt und diesen dann mit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
wie Benzol oder Toluol, behandelt, wobei eine Umlagerung zu einem α-Diketon der allgemeinen
Formel XII
CO-CH2-CO-CH=CH-C6H5
(XII)
eintritt. Letzteres wird anschließend cyclisiert. Die Cyclisierung kann spontan erfolgen oder durch Erhitzen,
gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators, wie Essigsäure, die eine geringe Menge
Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff enthält, oder Schwefelsäure bewirkt werden. In den Formeln XI und
XII besitzen die Reste Ri bis R4 die oben angegebene
Bedeutung.
Ausführungsform e
Die als Ausgangsmaterial zu verwendende Verbindung der Formel VII wird durch Umsetzung von
35
40
45
50
55
60
b5 OM
in welcher M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Natriumatom, bedeutet und Ri bis R4 die oben
angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt.
Die Überführung der erhaltenen Chromon-2-carbonsäuren in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz kann
z. B. in üblicher. Weise durch Umsetzung mit basischen Metall- oder Ammoniumverbindungen, wie Alkalimetall-
oder Ammoniumhydroxiden oder -carbonaten, erfolgen.
In den folgenden Beispielen bedeuten Teile und Prozentangaben, falls nichts anderes angegeben ist,
Gew.-Teile und Gewichts-Prozent.
Beispiel 1
8-Methoxychromon-2-carbonsäure
8-Methoxychromon-2-carbonsäure
Der als Ausgangsmaterial für die Methode (a) verwendete «,y-Diketoester ist wie folgt hergestellt
worden:
Eine Lösung aus 16,6 Teilen 2-Oxy-3-methoxyacetophenon
(hergestellt gemäß »J. Am Chem. Soc.« 71, 3836 [1949] in 60 Gew.-Teilen Diäthyloxalat und 15
Gew.-Teilen trockenem Dioxan wurde allmählich innerhalb von 30 min unter Rühren zu einer Suspension
von 7,2 Teilen Natriumhydrid in 75 Teilen trockenem Dioxan, die bei 30 bis 35° C gehalten wurde, zugegeben.
Während der Zugabe wurde die Mischung gelb. Dann wurde die Mischung 1 Stunde lang bei 900C unter
Rühren erhitzt und durch Zugabe von 450 Gew.-Teilen Wasser abgeschreckt. Nach dem Ansäuern mit überschüssiger
Essigsäure wurde das Gemisch 4mal mit je 100 Gew.-Teilen Chloroform extrahiert, und die
vereinigten Extrakte wurden mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung gewaschen und der Chloroformextrakt
wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde filtriert und eingedampft,
wobei als Rückstand der entsprechende oc.y-Diketoester
in Form eines blaßbraunen Öls erhalten wurde.
Der oben erhaltene <%,y-Diketoester wurde in 180
Gew.-Teilen Eisessig und 18 Gew.-Teilen konzentrierter Salzsäure gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lang
zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein blaßgelbes kristallines Produkt abfiltriert, das nacheinander
mit Eisessig, kaltem Äther, Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 6O0C) und Wasser gewaschen und dann bei
1000C getrocknet wurde. Man erhielt 16,5 Gew.-Teile
rohe 8-Methoxychromon-2-carbonsäure vom F. 247 bis 249° C. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt
man die Verbindung in Form weißer Nadeln vom F. 247 bis 249° C.
Gewichtsanalyse in % für Cn H8Os:
Ber.: C 60,3, H 3,64;
gef.: C 60,3, H 4,0.
gef.: C 60,3, H 4,0.
In der oben beschriebenen Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe die
folgenden Verbindungen erhalten:
(a) 7-Propoxychromon-2-carbonsäure als weiße Nadeln (aus Dioxan), vom F. 214 bis 216° C
(Zersetzung).
Gewichtsanalyse in % für C13H12O5:
Ben: C 63,0, H 4,87, Äquivalentgewicht 248;
gef.: C 63,2, H 5,09, Äquivalentgewicht 247.
gef.: C 63,2, H 5,09, Äquivalentgewicht 247.
(b) 6-Äthylchromon-2-carbonsäure als weiße Nadeln (aus Dioxan-Leichtbenzin [1/1]), vom F. 222 bis
224°C(Zers.);
(c) 7-Isopropoxychromon-2-carbonsäure vom F. 235° C (Zers.);
(d) 7-Butoxychromon-2-carbonsäure vom F. 210° C
(Zers.);
(e) 7-Pentoxychromon-2-carbonsäure vom F. 177 bis 178° C (Zers.);
(f) 6-Butoxychromon-2-carbonsäure vom F. 189 bis 192°C;
(g) 7-(j9-Diäthylarninoäthoxy)-chromon-2-carbonsäure
vom F. 233 bis 235° C (Zers.);
(h) ö-terL-Butylchromon^-carbonsäure vom F. 241 bis
242° C.
Beispiel 2
S-Methoxychromon-^-carbonsäure
S-Methoxychromon-^-carbonsäure
43 Gew.-Teile 2-Oxy-6-methoxyacetophenon in 150
Gew.-Teilen Diäthyloxalat wurden langsam unter Rühren zu einer Suspension von 20 Teilen pulverisiertem
Natrium in 100 Gew.-Teilen' Toluol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß keine übermäßige
Schaumbildung erfolgte und das Toluol beim Sieden gehalten wurde. Gelegentliches Kühlen des
Kolbens war erforderlich. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang auf etwa 100° C zum
Rückfluß erhitzt, dann in 1000 Gew.-Teile Äther gegossen und der ausgefallene Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Äther wurde der Rückstand
durch mildes Erhitzen unter Rühren getrocknet, um ein Zusammenbacken zu vermeiden. Das getrocknete feste
Produkt wurde zur Zerstörung von überschüssigem Natrium mit Methanol angefeuchtet und dann in etwa
1000 Gew.-Teilen Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.
Der Extrakt wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei 41 Gew.-Teile eines braunen Öls erhalten wurden. Dieses wurde lOmal mit siedendem Äther extrahiert, die
vereinigten Extrakte wurden mit Tierkohle behandelt und dann konzentriert. Man erhielt 20,2 Gew.-Teile
rohen 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäureäthylester vom F. 120 bis 125° C. Durch Umkristallisation des
Esters aus Äther erhielt man 17,7 Gew.-Teiie Ester vom
F. 130bisl31oC.
Gewichtsanalyse in % IUrCuHi2O5:
Ben: C 62,9, H 4,9;
gef.: C 62,9, H 5,0.
gef.: C 62,9, H 5,0.
Der nach der Extraktion mit Äther verbleibende Rückstand bestand aus roher 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure.
1 17,7 Gew.-Teile des obigen 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäureesters
wurden in 200 Gew.-Teilen heißem Äthanol gelöst, und die Lösung wurde unter gutem
Rühren tropfenweise mit 66,6 Gew.-Teilen 1,7-n alkoholischer Natriumhydroxidlösung versetzt. Dann
wurde die Mischung 15 min zum Sieden erhitzt, danach mit 2 Volumen Äther verdünnt, der Niederschlag
abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,7 Gew.-Teile eines rosafarbenen Produkts.
Dieses wurde im Mindestvolumen Wasser gelöst, dann mit etwa 3 Vol. Äthanol verdünnt, mit Tierkohle
behandelt und filtriert, wobei eine fast farblose Lösung erhalten wurde. Das Wasser wurde daraus durch
ίο wiederholtes Erhitzen zum Siedepunkt mit Benzol
entfernt, bis Kristalle erhalten.wurden. Die Mischung wurde dann mit Äther verdünnt, der Niederschlag
abfiltriert, dieser mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 17,25 Gew.-Teile des farblosen Natriumsalzes
der S-Methoxy-chromon^-carbonsäure.
Gewichtsanalyse in % für Cn HrNaOs:
Ben: Na 9,51;
gef.: Na 9,47.
gef.: Na 9,47.
Ein Teil dieses Salzes wurde in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene
Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure als
farblose Kristalle vom F. 252 bis 253° C erhalten wurde.
Gewichtsanalyse in % für CnHeOs:
Ben: C 60,0, H 3,7;
gef.: C 59,6, H 3,7.
gef.: C 59,6, H 3,7.
Zu einer Mischung aus 10 Gew.-Teilen 2-Oxy-6-methoxy-acetophenon
in 20 Gew.-Teilen Pyridin wurden vorsichtig 13 Gew.-Teile Äthoxalylchlorid zugegeben
und die Mischung wurde dann 30 min lang auf 100° C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurde diese
auf eine Mischung aus Eis und konzentrierter Salzsäure gegossen, wobei sich ein öl bildete, das mit Chloroform
extrahiert wurde; der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und hierauf das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei man 53% 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäureäthylester
vom F. 130 bis 131°C erhielt, der mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Ester identisch war.
Anschließend wurde der Ester gemäß Beispiel 2 zum Natriumsalz der 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure
hydrolysiert.
Zu einer Mischung aus 10 Gew.-Teilen 5-Methoxy-2-methylchromon in 80 Gew.-Teilen einer Lösung aus
Dioxan, die 3% Wasser enthielt, wurden 6,7 Teile fein zerteiles Selendioxid zugegeben, und die Mischung
wurde 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das ausgefallene Selen abfiltriert und
das Filtrat unter Vakuum von Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 40 ml Chloroform gelöst und die
Chloroformlösung mit 50 ml einer Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Ansäuern des alkalischen
bo Extrakts mit Salzsäure wurde ein Niederschlag aus
roher 5-Methoxy-chromon-2-carbonsäure erhalten, die aus Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt 38%
reine Säure vom F. 252 bis 253° C, die mit der in Beispiel 2 erhaltenen Säure identisch war.
Rohe p-Äthylphenoxy-fumarsäure, die wie nachstehend beschrieben hergestellt worden war, wurde in 100
Volumenteilen kalter konzentrierter Schwefelsäure gelöst, die Lösung wurde 24 Stunden lang bei
Zimmertemperatur stehengelassen und dann allmählich unter Rühren zu Eiswasser zugegeben. Das gebildete
Produkt wurde abfiltriert und mehrmals aus Dioxan/ Leichtbenzin (1/1) umkristallisiert. Man erhielt 6-Äthylchromon-2-carbonsäure,
die mit der gemäß Beispiel Ib erhaltenen Verbindung identisch war.
Die oben als Ausgangsmaterial verwendete p-Äthylphenoxyfumarsäure
ist wie folgt hergestellt worden:
2,3 Gew.-Teile metallisches Natrium wurden in kleine Stücke zerschnitten und zu 18 Gew.-Teilen p-Äthylphenol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf etwa 90° C erhitzt, bis alles Natrium reagiert hatte, worauf 17 Gew.-Teile Äthylacetylendicarboxylat zugegeben wurden. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 1 Stunde lang auf etwa 90° C erhitzt, abgekühlt und in Wasser abgeschreckt. Zu der Mischung wurde dann überschüssige verdünnte Schwefelsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde hierauf mit einem Überschuß an kalter 4 n-Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von verbliebenem Phenol, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
2,3 Gew.-Teile metallisches Natrium wurden in kleine Stücke zerschnitten und zu 18 Gew.-Teilen p-Äthylphenol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren auf etwa 90° C erhitzt, bis alles Natrium reagiert hatte, worauf 17 Gew.-Teile Äthylacetylendicarboxylat zugegeben wurden. Die erhaltene dunkle Lösung wurde 1 Stunde lang auf etwa 90° C erhitzt, abgekühlt und in Wasser abgeschreckt. Zu der Mischung wurde dann überschüssige verdünnte Schwefelsäure zugegeben, und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde hierauf mit einem Überschuß an kalter 4 n-Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von verbliebenem Phenol, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene braune Öl wurde durch 1 stündiges Sieden mit einer Lösung von 6 Gew.-Teilen Kaliumhy-
droxid in 200 Gew.-Teilen Äthylalkohol hydrolysiert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der
zurückgebliebene Feststoff in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen, mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Man erhielt als Rückstand rohe p-Äthylphenoxy-fumarsäure.
Claims (3)
1. Chromon-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators
bei erhöhter Temperatur umsetzt, oder
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
c) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
(1)
COOH
in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Butoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die
jS-Diäthylaminoäthoxygruppe, und
R4 ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe
bedeuten, wobei die Reste Ri bis R4 nicht
gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und Ri keine Methoxygruppe darstellt, wenn R2 und
R3 beide ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe
bedeuten, sowie deren pharmakologisch nicht giftige Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) einen «,y-Diketoester der allgemeinen Formel Il
CO-CH2-CO-COOR'
(II)
40
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen und R' eine niedrige Alkylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in
Anwesenheit eines Cyclisierungskatalysators durch Erhitzen cyclisiert, oder
b) ein o-Oxyacetophenon der allgemeinen Formel III
(III)
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung besitzen, mit einer substituierten Dihalogenessigsäure der allgemeinen Formel
IV
R'—O—CPi)2-COOR" (IV)
in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, X ein Halogenatom und R" eine Alkylgruppe bedeutet,
fa5 R, ! CO—CH,
(IH)
in der die Reste Ri, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben, mit einem Ester der Formel V
X—CO-COOR'
(V)
in der X und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines
Säurebindungsmittels, umsetzt, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
i 9
(VI)
in der Rt, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen und D eine Methyl- oder Styrylgruppe bedeutet, oxydiert, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
OC(COOH)=CHCOOH
in der Ri, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Cyclisierungskatalysators cyclisiert und anschließend gegebenenfalls
die nach a) bis e) erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt bzw.
einen gegebenenfalls nach den Methoden a) bis e) erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseift
und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerund
Hilfsstoffen.
Priority Applications (3)
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NL646411219A NL144938B (nl) | 1964-09-25 | 1964-09-25 | Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten die tegen de antigeen-antilichaam-reactie werkzaam zijn. |
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BE654149A BE654149A (de) | 1964-10-08 | 1964-10-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1493676A1 DE1493676A1 (de) | 1969-07-17 |
DE1493676B2 DE1493676B2 (de) | 1977-12-29 |
DE1493676C3 true DE1493676C3 (de) | 1978-08-24 |
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1964
- 1964-09-25 DE DE1593883A patent/DE1593883C3/de not_active Expired
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DE1493676A1 (de) | 1969-07-17 |
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