DE2004125A1 - Thiachromonverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr.w.Schalk· dipl.-ing.peterWirth 20j412o

DIPL.-ING. G. E. M.DANNENBERG · DR.V. SCHMIED-K.OWARZIK.

6 FRANKFURT AM MAIN OR. !«CHINHIIMIR STR. »9

SK/Eh

B.A. 5570/69

Fisons Pharmaceutical« Limited

12, Derby Road

Loughborough, Leicestershire/England

ülhiachrononverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Sie vorliegende Erfindung bezieht sich auf Bia-lühiaohromonverbindungen auf Verfahren zu deren Herstellung und auf Präparate, die ditee Verbindungen enthalten*

Die vorliegende Erfindung aohafft Verbindungen der Formel Ii

000132/197?

ORIGINAL INSPECTED

In dieser Formel können P, Q₁ R, P , Q und H gleiche odor

e Bedeutung besitzen und für folgende Gruppen steheni Wasserntoft sine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl^ruppe; eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxynlkoxy- oder Carboxyalkoxygrxippe; eine Alkonyl- oder Alkenyloxygruppe; eine Amino-, Mono- oder Dinlkylamino-, kr./i -amino-, Aminoalkoxy- oder Dialkylaminoalkoxygruppe} eine Acylgrupj:-;: eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom. X steht für eine Bindung -0-X -0- oder eine Bindung -X -, wobei X eine gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Carbonylsauerstoffri oder Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert und gegebenenfalls unter brochen ist durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Rin oder ein Sauerstoffatom. Erfindungsgemäss werden auch die pharmazeutisch wirksamen Derivate dieser Verbindungen geschaffen.

Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, v.asa man

a) eine Verbindung der Formel II umsetzt! .^ .,

II

in d>;r P, Q, R, P , Q und R die obengenannten Bedeutungen be-

1 2 sitzen und das Gruppenpaar A ,A entweder für eint Kette

-CO-CH-(COOH)-S- oder ein Derivat derselben steht oder das
Gruppenpaar A ,A bildet, das für eine Kette oder ein Gruppenpaar (von denen eines Wasserstoff sein kann) steht, welches in eine -CO-CH-C(COOH)-S-Kette oder ein Derivat derselben umgewan-

1 delt werden kann, wobei wenigstens eines der Gruppenpaare A ,A ein Gruppenpaar A »Λ ist,

um eine oder mehrere Gruppenpaare A »A in eine Kette

-CO-CH«C(COOH)-S- oder ein Derivat derselben umzuwandeln, oder

b) eine Verbindung der Formel Uli.

in ■.'.-■' o. ■

in der P, Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und
L eine Gruppe ist, die mit einer Gruppe L in einer Verbindung der Formel IV»

IV ■'·■'■''"

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ORIGINAL iNSPECTED

reaftioren kann, in der P , Q und H die obon/renannton Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, um die gewünschte Bindung -X- zu bilden, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate umwandelt.

Das Verfahren a) kann in verschiedener Weise durch/reführt werden. So können der oder die gewümjchten Thiapyron-Ringe gebildet, werden, indem man eine Verbindung der Formel II cyclisiert, in der ein oder mehrere Gruppenpaare A ,A durch die Formel V dargestellt werden können ι

wobei M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall steht,

Die Cyclisierung der Gruppe von Formel V kann erfolgen, indem mnn die entsprechende Verbindung der Formel II bei Zimmertemperatur oder darüber mit einem Cyolisierungsmittel behandelt. Geeignete Cyclioierungsmittel sind Dehydratisierungsmlttel, konzentrierte Säuren, wie z.B. Polyphosphorsäuren Schwefelsäure, Chlorsulfonsäure und andere Lewis-Säuren. Wird ein Dehydratisiorungsmittel verwendet, so findet die Reaktion vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen statt, und die Verbindung der Formel II wird vorzugsweise vor der Verwendung getrocknet.

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■': 12 5

THs Verfahren kann auch durchgeführt werden, indem man die Gruppen -COOM¹ der Formel V z.B. durch Behandlung mit PCI,, PCI- oder SOCl_g in Acylchloridgruppen umwandelt und diese einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft.

Verfahren Td) kann ebenfalls auf verschiedene Weiae durchgeführt werden. So kann die Bildung der Bindung X in einer, zwei oder mehreren Stufen stattfinden. Die Anwendung eines mehrstufigen Verfahrens zur Bildung der Bindung X ist besonders dann zweckmässig, wenn die Bindungsgruppe X ^ Substituenten aufweist oder durch einen carbocyclischen Ring, einen heterocyclischen Ring oder ein Sauerstoffatom unterbrochen ist. Solche Substituenten oder unterbrechenden Gruppen können während des allmählichen Aufbaus der Bindung eingeführt werden.

Die gewünschte Bindung X kann auf eine der folgenden Weisen gebildet werdent

i) L oder L kann eine Gruppe der Formel VII seinι

VII -X²-L² "

2 1

in der X für eine Gruppe -0-X oder deren Vorläufer oder eine Gruppe -X oder deren Vorläufer ateht, wobei X die obengenannte Bedeutung besitzt, und in der L eine Gruppe ist, die mit der Gruppe L oder L , die keine Gruppe der Formel VII darstellt, reagieren kann;

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2ππα125

ii) beide Gruppen L und L können mit einer Verbindung der Formel VIII reagieren!

VIII L⁵-X⁵-L⁴

in der L und L für Gruppen stehen, die rait L und L zu der gewünschten Bindung umgesetzt werden können, und X eine Gruppe X oder deren Vorläufer ist;

iii) entweder L oder L kann eine Gruppe der Formel IX seini

IX -X²-L⁵

2 5

in der X die obengenannte Bedeutung besitzt und L eine Gruppe ist, die zu einer Gruppe der Formel VII umgesetzt werden kann.

Die Bildung der Ätherbindungen in der Gruppe -0-X -0- kann erfolgen, indem man eine OH-Gruppe mit einer anion-bildenden Gruppe oder einer anderen Gruppe, die mit der OH-Gruppe eine Xtherbindung bildet, umsetzt· Geeignete Gruppen für die Umsetzung mit der OH-Gruppe sind Halogen, wie z.B. Brom oder Jod, Methansulfonat- oder Tosylatgruppen und Gruppen, die einen Vorläufer der Gruppe X bilden, wie z.B. Epoxygruppen oder endständige äthylenische Doppelbindungen.

Die Reaktion zur Bildung der Xtherbindung kann in Gegenwart von Alkali in Wasser oder In eine-™ organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton oder Dioxan, bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Ist die

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reaktionsfähige Gruppe eine anionbildende Gruppe, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie z.B. eines Carbonate, ¹^i carbonate oder Alkoxyda von Natrium odor Kalium, oder Pyridin, Diöthylanilin oder Triethylamin, stattfinden. Ist die reaktionsfähige Gruppe eine Epoxydgruppe, so kann die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, bei erhöhter Temperatur und in Anwesenheit eines Katalysators, wie z.B. eines quaternären Ammoniumhydroxyds, durchgeführt werden. Wird als reaktionsfähige Gruppe ein Halogen verwendet, so kann die Reaktion in einem Lösungsmittel) wie z.B. Aceton, in Gegenwart eines frisch hergestellten Silberoxyds oder in Gegenwart einer organischen Base oder eines säurebindenden Mittels erfolgen.

Dr>r Aufbau der Gruppen X, die Substituenten enthalten oder deren Kette unterbrochen ist,'kann auf bekannte Weise erfolgen.

Die Bildung einer Bindung,, in der X für die Gruppe -X - steht, kann mittels der für die Bildung von Kohlenstoff-zu-Kohlenstoff-Bindungen bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Alkylhalogenids oder Acylhalogenids.

ie Verfahren a) und b), die oben für die Bildung der ι Thiapyron-Ringe

und der -X-Bindung beschrieben wurden, können in analoger Weise auch

/Ph Ia-

zur Bildung derrPyron-Ringe und -X-Bindungen in den Ausgangsmaterialien, d.h. den Verbindungen der Formeln II, III und IV, angewendet werden. Während des Aufbaue der zw^YOhromonringsysterne kann es erwünscht seih,

- fi -

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eine Stelle zu schützen oder zu blockieren, an der später ein Rinfr eingeführt werden aoll. Dieses Abschirmen oder Blockieren erfolgt in bekannter Weise.

Es wird darauf hingewiesen, dass bei den oben beschriebenen Reaktionen auch Vorläufer der Reaktionsteilnehmer, d.h. Verbindungen, die unter den Reaktionsbedingungen in gleicher Weise reagieren wie die Reaktionsteilnehmer, verwendet werden können. So kann z.B. anstelle der freien Hydroxylgruppe ein Acetoxyderivat einer phenolischen Hydroxylgruppe verwendet werden.

Verbindungen der Formel II, die eine Gruppe der Formel V enthalten, können durch Chlorsulfonierung (oder durch Sulfonierung und anschlieasende Umwandlung der Sulfon3äuregruppe in eine Sulfonylchloridgruppe, z.B. durch Umsetzung mit POCl,) des Benzolkerne unter Bildung einer geeigneten Verbindung, die eine Gruppe der Formel X enthält ι

SO₂Cl

und Reduzierung dieser Gruppe zu einer Thiophenolgruppe der Formel XIt XI

SH

erhalten werden. Das Thiophenol kann dann mit Acetylendicarbonsäure

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oder einem Salz oder E3ter derselben zu der gewünschten Verbindung de* Formel II, die eine Gruppe der Formel V enthält, umgesetzt werden.

Die Chlorsulfonierung erfolgt auf bekannte Weise, z.B. unter Verwendung von Chlorsulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei weniger als etwa O⁰. Die Reduzierung des Chlorsulfonats in ein Thiophenol kann z.B. mit Stannochlprid unter sauren Bedingungen, die mit Chlorwasserstoff oder Eisessig erzeugt werden, stattfinden. Die Reaktion des Thiophenols mit Acetylendicarbonsäure oder einem Ester, vorzugsweise einem C1-4-Alkylester, oder einem Salz derselben kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktion

falle ein Ester verwendet wird_f/
wirdjVvorzugsv/eiije unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, und es kann ein geeignetes Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendet

werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 5O⁰ und I5O⁰, Wird ein Ester verwendet, β ο wj-rd/

^angenommen, dass das Alkali, das eine organischen Base oder ein Alkalihydroxyd sein kann, katalytisch wirkt, und es werden vorzugsweise 5 bis 20 Mol-56, insbesondere etwa 10 Mol-$ Alkali, bezogen auf die Verbindung, die eine Gruppe der Formel XI enthält, verwendet.

Bei der oben beschriebenen Reaktion kann der Acetylendicarboxylatester durch einen Ester einer Monohalogenfumarsäure oder elften Vorläufer desselben ersetzt werden. In diesem Falle ist die Reaktion eine Kondensation, und es werden Halogensäure oder Alkalihalogenid zwischen dem Halogenfumarat und der die Gruppe der Formel XI enthaltenden Verbindung ausgeschieden. Die Reaktion wird daher vorzugsweise in Anwesenheit eines

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säurebindenden Mittels durchgeführt, wenn M für H steht; es können ,je-

(Abspaltung)

lunipcter Haloge

doch auch andere Verfahren zur Ausscheidun^'der Halogensäure angewendet werden. Weiterhin ist es möglich, einen Vorläufer des Halogenfumaratesters zu verwenden, z.B. Halojenmaleat - oder Dihalogensuccinatester. Werden Vorläufer verwendet, so kann es zweckmässig sein, zusätzliches Alkali zu verwenden, um die Umwandlung des Vorläufers in den gewünschten Haiogenfumaratester sicherzustellen. Die Produkte der obigen Reaktion enthalten im allgemeinen die Gruppe der Formel V in Form eines Esters. Aus diesen Estern kann die freie Gruppe der Formel V durch bekannte alkalische Hydrolyse leicht gewonnen werden.

Die Verbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte können in bekannter Weise gewonnen und gereinigt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren liefern entweder die freien Säuren der Formel I oder ihre Derivate. Die erfindungsgemässen Produkte können nun nach Isolierung und Reinigung so behandelt werden, dass die freie Säure freigesetzt oder dass ein Derivat in ein anderes übergeführt wird. Isolierung und Reinigung des Produktes erfolgt in bekannter Weise. So können z.B. Salze hergestellt werden, indem die Gewinnung und Reinigung der Verbindung unter alkalischen Bedingungen durchgeführt wird. Man kann jedoch auch die freie Säure isolieren und anschliessend in das gewünschte Salz umwandeln, indem man mit einer geeigneten Base neutralisiert, z.B. mit einem organischen Amin oder einem Alkali, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -oarbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise einer milden Base oder Alkali, wie Natriumcarbonat oder -bicarbo-

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nat. Wird die Verbindung in Form eines SalzeB gewonnen, so kann dieses Salz z.B. durch ein metathetisches Verfahren in ein erwünschteres Salz umgewandelt werden. Die Ester werden gebildet, indem man einen geeigneten Alkohol, ein Alkylsulfat oder eine Halogenverbindung mit den freien Carboxylgruppen der Verbindung I umsetzt; man kann zur Bildung der Ester auch einen geeigneten Alkohol mit einem Acylhalogenid der Verbindung nach Formel I umsetzen. Weiterhin ist es möglich, Estergruppen durch Transveresterungsverfahren untereinander· auszutauschen. Die Amide können hergestellt werden, indem man z.B. das Ammoniumsalz dehydrati- A siert oder einen Ester oder ein Acylhalogenid mit einer geeigneten Aminoverbindung, wie z.B. Ammoniumhydroxyd, ein primäares oder sekundäres Amin oder eine Aminosäure, umsetzt. Die freie Säure der Formel I kann jedoch auch in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, mit einem Alkylhalogenformiat, wie z.B. Chlorformiat, kondensiert werden und liefert ein gewischtes Anhydrid, das dann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels mit einer Aminosäure oder deren Ester behandelt wird und ein N-carboxyalkyl-substituiertes Amid liefert. Das gemiachte Anhydrid braucht nicht aus der Reaktionsmischung, in der es

hergestellt wurde, isoliert zu werden, sondern es kann in situ "behandelt ^¹ werden.

Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Derivate der Verbindung nach Formel I sind die pharmazeutisch brauchbaren Salze (insbesondere wasserlösliche Salze), Ester und Amide mit ein oder mehreren 2-Carbonsiiuregruppen. Geeignete Salze sind Ammoniumsalze\ Alkalisalze, wie z.B. Hatrium-, Kalium- und Lithiumsalze j Erdalkaliialze, wie z.B. Magnesium-

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und Cfilciumsnlze 5 und Salze mit organischen Basen, wio z.B. Amlmia] ze aus niedrigen Mono-, Di- oder Trialkylaminen oder niedrigen Alkanolnminen, wie Triäthanolamin oder Triäthylamin, und Salze mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin oder Pyridin.

Geeignete Ester sind die einfachen Alkylester aus Alkoholen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Xthyl-, Propyl- oder Pentyle3ter, und Alkylaminoalkylester, wie z.B. die Feter der allgemeinen Formel -COO-R"-NR'"R"··, in dor R" für eine verzweigte oder gerade Alkylenkette, z.B. eine Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylen-, Äthylen-, Propylen, Isopropylen oder tert.-Butylengruppe, steht und R^IM und R"" gleiche oder verschiedene Bedeutung besitzen können und jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Xthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, wie z.B. einen Piperidin- oder Morpholinring, bilden. Beispiele für solche basischen Ester sind Diäthylaminoäthyl- und Piperidinoäthylester. Die basischen Ester können auch in Form eines physiologisch annehmbaren Säure-Additionssalzes, z.B. des Salzsäuresalzes, vorliegen.

Geeignete Amide sind die einfachen Amide aua Ammoniak oder primären oder sekundären aliphatischen oder aromatischen Aminen, wie niedrige Mono- oder Dialkylamine, z.B. Diethylamin, Anilin oder ein Monoalkylanilin, z.B. Methylanilin, und stärker komplexe Amide aus Aminosäuren, wie Glycin, d.h. Amide der Formel -CONR'-R^M-COOH, oder deren Salze und

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Ester, und aus Mono- oder Bis-(dialkylaminalkyl)-Aminen, d.h. Amide der Formel -CONR'-R"-NR"¹R"", in der R· für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, z.B. eine niedrige Alkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, steht und R", R"¹ und R"" die oben genannten Bedeutungen besitzen. Die Amide können auch in Form eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes vorliegen, z.B. als Hydrochlorid.

Bevorzugte pharmazeutische Derivate der Verbindungen nach Formel I sind die Natrium- und Ammoniumsalze, die Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- und Piperidinoalkylester, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Äthylgruppen, sowie Amide au3 Ammoniak, Aminosäuren, wie zJB. Glycin, und Dialkylarainoalkylaminen, wie z.B. Diäthylaminoäthylamin.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate besitzen gute pharmakologische Eigenschaften. Sie verhindern insbesondere die Freisetzung toxischer Produkte, die bei Kombination bestimmter Arten von Antikörpern mit bestimmten Antigenen, z.B. bei Kombination reaginischer Antikörper mit bestimmten Antigenen, ™ entstehen. Bei Menschen können durch Verabreichung der neuen Verbindungen sowohl subjektive wie auch objektive Reaktionen, die bei Inhalation bestimmter Antigene bei sensibilisierten Personen auftreten können, deutlich herabgesetzt werden. Die neuen Verbindungen sind also sehr geeignet zur Behandlung von "äusserem (extrinsic)" allergischem Aathma. Sie können jedoch auch zur Behandlung des sogenannten "inneren (intrinsic)" ABthoaa (bei dem keine Sensibilität gegenüber äusseren Antigenen nach-

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zuweisen ist) und zur Behandlung von anderen, auf Antigen-Antikörper-Reaktionen zurückzuführenden Beschwerden, wie z.B. Heuschnupfen, Urticaria und Autoimmun-Krankheiten, verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung liefert ein pharmazeutisches Präparat aus einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Derivat dieser Verbindung, vorzugsweise in Form eines Salzes, und einem ph"rmazeuti3ch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel. Weiterhin schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher pharmazeutischer Präparate, das dadurch gekennzeichnet iat, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt. Der Einfachheit halber wird nachstehend bei den pharmazeutischen Präparaten stets auf die Verbindungen der Formel I Bezug genommen, aber die pharmazeutisch annehmbaren Derivate dieser Verbindungen fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Die Art des Präparates und des verwendeten Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von der gewünschten Verabfolgungsweise ab, d.h. ob dar? Prii^arat z.B. oral, durch Inhalieren, parenteral oder durch

(äußerlich)
Einreiben*verabfolgt werden soll.

Dio Präparate können in bekannter Weise und mit bekannten Trägern hergestellt werden, z.B. als wässrige Lösungen oder Supensionen, als Pulver odT in Tabletten-, Creme-, Lotion- oder Syrup-Form.

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Die erfindungsfrenüissen Präparate bestehen im allgemeinen au3 einer kloinen Menge der Verbindung nach Formel I und einer groasen Menge des jeweiligen Trägers oder Verdünnungsmittels. So kann z.B. eine wässrige Lösung zur Verwendung in einem üblichen Zerstäuber bis zu etwa 10 Gew.-in des Wirkstoffes in sterilem Wasser enthalten; Präparate, die in Druckbehältern zum Verkauf gelangen und aus Suspensionen oder Lösungen in einem verflüssigten Treibmittel bestehen, enthalten z.B. etwa 0,2 bis 5 Gew.-^ des Wirkstoffes.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise durch Inhalieren verabfolgt, ganz besonders bei der Behandlung von allergischem Asthma. Für diesen Zweck werden die Verbindungen der Formel I, vorzugsweise' in Form eines Salzes, z.B. des Natriumsalzes, in Wasser gelöst oder suspendiert und mit einem üblichen Zerstäuber verabfolgt. Sie können jedoch auch in einem Druckbehälter, d.h. einem Aerosol-Behälter, verwendet werden. In diesen Aerosol-Dosen viird der Wirkstoff in einem verflüssigten Treibmittel gelöst oder suspendiert. Für diesen Zweck eignen sich alle bekannten Treibmittel, v/ie z.B. die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie Fluor- oder Fluorhalogenkohlenwasserstoffe. Beispiele für geeignete Treibmittel sind in der USA-Patentschrift

868 691 beschrieben und sind unter der Bezeichnung "Freon" im Handel erhältlich. Das Treibmittel darf selbstverständlich nur sehr wenig toxisch sein, insbesondere dann, wenn das Präparat eingenommen, z.B. inhaliert werden soll. Vorzugsweise wird daher Difluordichlormethan, Dichlortetrafluoräthan oder Mischungen dieser Verbindungen verwendet.

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Ist die Verbindung der Formel I nicht in dem Treibmittel löslich, so muss ein oberflächenaktives Mittel mitverwendet werden, um die Vorbinduns in dem Treibmittel zu suspendieren; solche oberflächenaktiven Mittel sind bereits bekannt. Die Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln wird im einzelnen in der britischen Patentschrift 1 O65 512 beschrieben«

Die erfindungsgemässen Präparate können auch in Form von Pulvern in einer Blasvorrichtung, wie z.B. der in der britischen Patentschrift 1 122 2Θ4 beschriebenen Vorrichtung, verwendet werden. Um die Eigenschaften des Pulver zu verbessern, kann es zweckmässig sein, die Oberflächeneigensch^ften der Pulverteilchen zu modifizieren, indem sie z.B. mit einem pharmazeutisch annehmbaren Material, wie Natriura3tearat, überzogen werden. Ausserdem können Wirkstoffpulver mit sehr feiner Teilchengrösse mit gröberen Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, vermischt werden; diese Vordünnungsmaterialien können in kleineren, gleichen oder grösseren Mengen anwesend sein wie dar Wirkstoff, z.B. in Mengen von 50 bis 15O Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung nach Formel I und der gegebenenfalls anwesenden anderen Wirkstoffe,

Bei den oben beschriebenen Inhalationsverfahren ^urde der wirkstoff oral verabfolgt; es kann jedoch auch erwünscht sein, das Medikament nasal zu verabreichen. Unter "Inhalation" soll daher sowohl die orale vie auch die nasale Verabfolgung verstanden werden.

Die erfindungsgemaseen Präparate können auch als Tabletten, Syrup oder dgl. sowie als intradermale oder intravenöse Injektion verabfolgt werden.

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Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Behandlung von Augenbeschwerden, wie z.'B. bei Heuschnupfen. Zu diesem Zwecke wird die Verbindung der Formel I als Augentropfen in Form einer wässrigen Lösung, die etwa 2 $ des Wirkstoffes und ein Konservierungsmittel enthält, angewendet.

Auiiserdem können die Verbindungen der Formel I auch in Präparaten zum Einreiben, z.B. in Cremes, Lotionen,, Pasten für dermatologische Behandlungen, Verwendung finden. M

Die erfindungsffemässen Präparate können ausser der Verbindung der Formel I und Bestandteilen, die benötigt werden, um die Verbindung in eine, für die beabsichtigte Verabreichung geeignete Form zu bringen, auch noch andere Wirkstoffe enthalten. So können die zum Inhalieren bestimmten Präparate zweckmässigerweise einen Bronchodilator enthalten. Hierfür eignen sich bekannte Bronchodilatoren, wie z.B. Isoprenalin, Adrenalin, Orciprenalin, Isoetharin und deren Derivate, insbesondere die Salze. Besonders bevorzugt wird Isopronalinsulfat. Die ^ Menge des verwendeten Bronchodilators kann stark variieren und hängt unter anderem von der Art und Wirksamkeit des Bronchodilators und der verwendeten Verbindung nach Formel I ab. Vorzugsweise werden jedoch kleinere Mengen des Bronchodilators, d.h. weniger als 50 Gew.-^, verwendet. Besonders bevorzugt wird eine Konzentration des Bronchodilators von 0,1 bis 10 Gew.-^, bezogen auf das Gewicht der Verbindung nach Formel I, Wie bereits ervfähnt, eignet sich die Verbindung der Formel I besondere zum Bekämpfan der Wirkungen .von Antikörper-Antigen-

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Reaktionen. Bei dieser Behandlung wird die Verbindung odor das erfindungagemässe Präparat in therapeutisch wirksamen Mengen auf die gewählte Weise zum Ort der Antikörper-Antigen-Reaktion gebracht. Die Behandlung kann wiederholte Verabfolgung des Wirkstoffes in regelmä3sigen Abständen erfordern. Die Menge und die Häufigkeit der Verabreichung hängt von vielen Faktoren ab, und es können keine allgemeinen genauen Dosierungen angegeben werden. Wird die Verbindung jedoch von einem Patienten, der an akutem allergischem Asthma leidet, inhaliert, so können therapeutisch annehmbare Ergebnisse erzielt werden, wenn die Verbindung in einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg verabfolgt wird. Werden die Verbindungen oral eingenommen, so können grössere Dosierungen gewählt werden.

Es ist offensichtlich, dass einige der Gruppen P, Q, R, P , Q , R und X in den obigen Formeln durch die zur Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten Reaktionsteilnehmer und die angewendeten Reaktionsbedingungen geschädigt werden können. In diesen Fällen können die

anfälligen Gruppen in bekannter Weise während des gesamten oder während eines Teile des Herstellungsverfahrens der Verbindungen der Formel I blockiert oder geschützt werden.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, bei denen P, Q, R, P , Q und R Substituenten mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen sind und X für eine Polymethylenkette steht, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Carbonylsauerstoffatome, Alkoxygruppen oder vorzugsweise OH-Gruppen substituiert oder durch ein oder mehrere Seuer-

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atoffatome unterbrochen ist. Ebenfalls bevorzugt werden Verbindungen, bei denen P, Q, R, P , Q und R für Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, niedrige Alkyl-, oder niedrige Alkoxygruppen stehen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert 3ind. Auseerdem sind die Chroraongruppen vorzugsweise die gleichen und sind durch die gleichen Positionen am Chromonkern gebunden, z.B. durch die Positionen 6 und 6 oder 5 und 5 . Besonders bevorzugt werden Verbindungenj bei denen X für eine Polymethylenkette ait bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine einzige Hydroxygruppe substituiert ist.

Beispiele für geeigneten Substituenten P, Q, R₁ P , Q und R in Formel I sind Chlor-, Brom-, Jod-, Hydroxy-, Acetoxy-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Allyl-, 1-Methylallyl-, Prop-1-enylö, Methoxy-, A'thoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Allyloxy-, But-3-enoxy-, Acetyl-, Hydroxymethyl«, Xthoxymethyl-, 2-Hydroxypropoxy-, 3-Hydroxypropoxy-, 2,3-Dihydroxypropoxy-, 2-Hydroxybutoxy-, 3-Methylbutoxy-, 2-Xthoxyäthoxy-, 3-Methoxy-2-hydroxypropoxy-, 3-Butoxy-3-hydΓOxypΓopoxy-, Diäthylaminoäthcxy- und

Acetylaminogruppen. ^

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

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.20- 200A125

Beispiel 1

1 , 5-Bis-(2-carboxy-1 -thiachromon-6-ylox.y)-pentan} Verfahren a) (a) 1,5-Diphenoxypentan-4'ι4"-bis-sulfonylchlorid Eine Lösung aus 10 Teilen 1,5-Diphenoxypentan in 60 Teilen Chloroform wurde bei 8 gerührt, und dann wurden innerhalb von JO Minuten 25 Teile Chlorsulfonsäure zugetropft, wobei die Temperatur unter. 0 gehalten wur de. Man liess die Mischung Zimmertemperatur erreichen; dann wurde sie 1 Stunde gerührt und in Eiswasaer gegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit eiskaltem Wasser gewaschen und über Natriximsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel entfernt, und es blieben 7,5 Teile einer grau-weissen kristallinen Masse (F - 119-121°) zurück. Durch Kristallisation aus einer Benzol-Petroleum-Mischung wurden 5>5 Teile reines 1|5-Diphenoxypentan-4^l»4"-'bie-Bulfonylohlorid (F - 125-126°) erhalten.

Ein kleiner Teil wurde in 1,5-Diphenoxypentan-4·,4"-bis-sulfonamid umgewandelt} F - 172-175,5°.

Analyse C Hj^O^ji Be

15,45$

( b ) 1 ι 5-Di Phenoxy pent ^. η -4 ' ,4 "-ait hi σ Ι

Trockener Chlo-^assert- ·.of ι wurde unter Rühren in eine Suspension aus 90 Teilen Etannochiori..: ir U]O Teilen VAseHüig gegeben, bis die Mischung homogen wurue. Sg vur;i- \ " "■■ . ) ^ei'!:; £'.;*. :r- ss-shleres 1 »5-Diphenoxypr?ntan-4',/"-i-·-H--n:f-, · , J,: ;]orid n; : ■ :.- '■ ■■'■. :v.\nr; {proben und 1 i/2 Stun-

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ORIGINAL INSPECTED

den bei Zimmertemperatur mit dieser verrührt. Dann wurde die Mischung in eine Lösung au3 4OO Teilen konzentrierter Salzsäure in JOOO Teilen Wasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Chloroform extrahiert. Der filtrierte Chloroformextrakt wurde mit einer 2 f'igen Natriumhydroxydlösung geschüttelt und die wässrige Schicht abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-V/ert von 3 gebracht und erneut mit Chloroform extrahiert. Dieser Chloroformextrakt wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; es wurden 3,03 Teile 1,5-Diphenoxypentan-4·,4^M-dithiol (F - 59-61 ) erhalten, die beim Abkühlen fest wurden.
Analyse C„H„^0„S„; Ber. Gef.

_____ ·] 1—iXF-£—~ ——— _______

C 63,7/0 63,39*

H 6

(c) 1,5-Bis-j/T, 2-tran3dicarboxyvinylthia)-phenoxy7-pentan Eine wässrige Kaliumhydroxylösung vmrde hergestellt, indem 4,61 Teile Kaliumhydroxyd-Kügelchen in 10 Teilen Wasser gelöst wurden. Dann wurden 4 Teile 1,5-Diphenoxypentan-4^!,4"-dithiol und 4,16 Teile Aeetylendicarbonsäuremonokaliumsalz zugegeben, Die Mischung wurde geschüttelt und 45 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren wurde daa Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und der ausgefällte Festatoff abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Dor gelbe Feststoff (4,1 Teile; F « 190-200°) wurde aus wasarigem Äthanol au3kristalliaiert und lieferte 1,5-Bis«/4-(i,2-transdicarboxyvinylthia)-phenoxy_7~pentan| f * 205-207°,

- 22 -

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•'Analyse ^c ₂ ^r;^H2J.⁰1Q^S2^t Ber. Gef.

C 54,7 $> 54,4 1°

H 4,41 f, 4,83 $

s 11,7 $ 12,29ε

(d) 1,5-Big-(2-carboxy-1-thiaohromon-6-yloxy)-pentan

Zu 56 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurde 1 Teil 1,5 4fc (1,2-transdicarboxyvinylthia)-phenox^7~P^en'i^;an gegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden auf etwa 5 gehalten, in 200 Teile Eis und Wasser gegeossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriort und mehrere Male unter Zentrifugieren mit Wasser gewaschen, um die Schwefdsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde abfiltriert, trockengepresst und aus Eisessig auskriställisiert und lieferte 1,5-Bi3-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yloxy)-pentan (F - 216-217°), das 1 i/2 Stunden bei 110° im Vakuum getrocknet wurde.

Analyse C^^.0^^/2 ΟΗ,ΟΟ^Η» Ber. Gef.

C 57,6 $> 57,4 i° H 4,06 $ 4,2 # S 11,8 i> 11 ,8 $>

(e) Dinatriumsalζ von 1,5-Bi3-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yloxy)-pentan Ein Teil des auf die oben beschriebene Weise hergestellten 1,5-Bis-(2-oarboxy-1-thiaohromon-6-yloxy)-pentana wurde über Nach im Vakuum bei 140° getrocknet, um die gesamte Kristalleseigsfiure zu entfernen. Er wurde dann in Wasser gelöst, das eine äquivalente Menge an Natriumhydro»

009832/1977

gen- carbonat enthielt, und die so gewonnene Lösung wurde gefriergetrocknot und lieferte das Dinatriumsalz von 1,5"Bis-(2-car'boxy-1-thiachromon-6-yloxy)-pentan.

Beispiel 2 · ; ■

1,EJ-Bls-C^-carboxy-i-thiachromon-6-yl)-pentan

(a) 1,5-Diphenylpentan-4* ^"-disulf onylchlorid · '

Eine Lösung aus 10 Teilen 1,5-Diphenylpentan in 60 Teilen Chloroform wurde bei -5° gerührt, und es wurden 25 Teile Chlorsulfonsäure innerhalb von 50 Minuten zugetropft, wobei die temperatur unter 0 gehalten wurde..Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur.erwärmt, 1 Stunde gerührt und in Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte wurden mit kaltem Wasser gewaschen und über Hfatriumsulfat getrocknet, fach dem Filtrieren irarde das Lösungsmittel entfernt, und es wurden <? Teile 1 ^-Diphenylpentan^' ₉4^M*=-&±» sulfonylchlorid in Form eines sehr viskosen gelben Öls Ein kleiner Teil wurde in 1,5-Bipfoenylpentan-4' »4^ir-<iisulfonamid umgewandelt? F - 127-128°. . _nO₁SAi Ser. Gef»

C 55,5 io 55,5 °/

H 5,8 io 5,5 ?

N . 7,54 io 7s4O

S 16_?'75 io '■'■■ 16₅75

009832/1977

(b) ■ 1 ^-Diphenoxypentan-zl·' .4"-dithiol

Trockener Chlorwasserstoff wurde unter Rühren in eine Suopeneion aus 127 Teilen Stannochlorid in 450 Teilen Eiseesig gegossen, bis die Mischung homogen wurde. Dann wurden 20 Teile 1, 5-DipeVinylpentan-4'»4¹¹-disulfonylchlorid zugegeben und dio Mischung 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 450 Teil konzentrierte SaIzsiiure gegossen und mit 1000 Teilen Eiswassor verdünnt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit V/assor gewaiichen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde Wß das Lösungsmittel entfernt, und es wurden 11 Teile 1,5-Diphenylpentan-4',4"-dithiol in Form eines gelben Öls erhalten.

(c) 1,S-Bis-ffi-d.2-%ransdicarboxyvinylthia)-phenyl7-pentan Eine wässrige Kaliumhydroxydlösung wurde hergestellt, indem 5»9 Teile Kaliumhydroxykügelchen in 25 Teilen Wasser gelöst wurden. Diese Lösung wurde tropfenweise in eine Suspension aus 11 Teilen 1,5-Diphenylpentan-4',4"-dithiol, 10,9 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz und Teilen Wasser gegeben. Die Mischung wurde gerührt und auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde in heissera Zustand filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert; der ausgefällte Feststoff, der aus 1,5-Bis-^4-(i,2-transdicarboxyvinylthia)-phenyl7-peritan bestand wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrockneIi; F « 101° (unter Zersetzung).
Analyse C^IL. S„0₀i ' Ber. Gef.

S 12,40 i* 12,70 $

- 25 -

009832/1977

(d) 1 _t5-Bi5--(2-carbox.Y"1"thiachroinon-6-yl)~pentan

Zu 20 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurden 3 Teile 1,5 (1,2-transdicarboxyvinylthia)-phenyl7-pentan gegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und in 5^0 Teile Eis und Wasser gegossen; der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser von Sh'ure frei gewaschen und getrocknet. Er wurde dann in einer Natrium-' bicarbonateösung gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.' Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und lieferte 0,4 Teile 1_s5-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yl)-pentanj F « 119-121°. . .

Analyse ^C2-",^H20°C^S2⁸ Ber. Gef.

S 15,3 io 13,0 io

(e) Dinatriumsalz von 1,5~Bis-(2-oarboxy-1-thiachromon-6-yl)-pentan Es wurden 0,2 Teile 1,5-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yl)-pentan in einer Lösung aus 20 Teilen Wasser und 0,07 Teilen Natrium-hydrogBSiicarbonat gelöst? die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet und lieferte das Dinatriumsala von 1,5-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yl)-pentan.

Beispiel 5 .."■■-." - _: . > ■ ■

iO fetlö» ''!^«Bap^aesy^op^e^ol ia 30-'Teilen focmi ^e

009832/1977

(ORIGINAL INSPECTED

Temperatur unter O gehalten wurde. Die Mischung wurde langsam auf Zim-

gelassen,/

mertemperatur erwärmen'/! Stunde gerührt und in Eiswasser gegossen. Das produkt wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte wurden mit Riswasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nanh dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus einer Mischung von Benzol und Petroläther auskristallisiert. Es wurden 1,4 Teile 1,3-Di phenoxypropan-2-ol-4' »4^w-disulfonylchlorid erlalten j F--

147-149°.

Analyse C H₁₄CLS_nO_nI Ber. Gef.

C	40	,8 i*	41	,0	*
H	3	,20 io	5,	14
Cl	16	,1 io	16	,2	io
S	14	,5 $	14	,7	<

(b) 1,3-Diphenoxypropan-2-ol-4^t,4"-dithiol

Trockener Chlorwasserstoff wurde unter Rühren in eine Suspension aus 105 Teilen Stannochlorid in 45Ο Teilen Eisessig gegeben, bis die Mischung homogen wurde. Dann wurden 17,5 Teile 1,3-Diphenoxypropan-2-ol- W 4¹,4^M-disulfonylchlorid zugesetzt und 2 Stunden mit der Mischung verrührt. Die Reaktionsmischung wurde in 540 Teile konzentrierte Salzsäure gegossen und mit 3000 Teilen Wasser versetzt.

Dor auegefällte Feststoff wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst« Dia ChloroformlösuKg wurdy filtriert und mit einer 2N-Natriumhydroxydlösung extrahiert * Bis- wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit verdünnter 8alssä-v.r? ars^esäuart« Dar ausgefällte gelbe Feetatoff wurdä ab·

.,-, 21 -„

^09832/1977

ORfGJNALlNSPECTED

filtriert, erneut in Chloroform gelöst, getrocknet und filtriert; nach Abdampfen des Lösungsmittels blieb ein gelbes Öl zurück, das rasch zu 1 ,3-Mphenoxypropan-2-oI-4%4"-dlthiol kristallisierte; F » 89-91°.

(c) 1,5-BisV^-(1,2-transdicarboxyvinylthia)-phenoxypropan-2-Ol Eine wässrige Kaiiumhydroxydlösung wurde hergestellt, indem 7»5 Teile ftaliumhydroxydkügelchen in 15 Teilen Wasser gelöst wurden. Diese Lösung wurde in 14,5 Teile 1 ,J-Diphenoxypropan-^-ol·^' ,4"-dithiOl gegeben.

Dann wurde eine Aufschlämmung aus 7,7 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz in 50 Teilen Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt und 45 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde in heissem Zustand, filtriert und nach dem Abkühlen mit verdünnter Salzsäure angesäuert; Das als gelbe Ausfällung erhaltene 1,3-Bis-^4-(ij2-transdicarböxyvinylthia)-phenoxyjP-P^roP^an-²-^ol. wurde abfiltriert,mit Wasser gewaschen und getrocknet; F - "206-207 · Analyse ⁰^CO⁰11⁸2* . ' Ber. Gef.

C 51,5 % 51,0^ H 3,76 io 3,72J₀

(d) 1,5-Bi3-(2-carboxy-1~thiachromon-6-yloxy)-propan-2-ol Es wurde 1 Teil 1,3>Bis-^4-(i,2-transdicarboxyvinylthia)-phenoxy7-propan-2-ol zu 5 Teilen konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde gut verführt und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen«· Sie wurde in 100 Teils Eis gegossen, filtriert, aus Eisessig "■ auskriatallisiert und. im Yakuura getrocknet und lieferte 1₅3 parboxy->T-t.hiachaf^romon-6-ylbxy')-.p3P«pan-2-ol|,"f-er 215--217⁰·

- 28 -009832/1977

Analyse ('fonohydrat )

CJ I \J J £. C

Bor. Gef.

C 53,2 i 53,6 in

H 3»5 i° ' 3,6 °fo

S 12,4 1° 12,7 1°

. (e) Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yloxy)-propan-

Es wurden 9 Teile 1, 3-Bis--(2-carboxy-1-thiachromon-6-yloxy)-propan-2-ol äk, in einer Lösung aus 100 Teilen Wasser und 3,5 Teilen Natriumhydrogencarbonat gelöst} die so erhaltene Lösung wurde gefriergetrocknet und lieferte das Dinatriumsalz von 1,3-Bis-(2-carboxy-1-thiachromoh-6-yloxy)propan-2-ol.

Beispiel 4

1,6-Bis-(2-carboxy-8-methoxy-1-thiachromon-5-yl)~hexan{ Verfahren (a)

(a) 1_t6-Bis-(4-methoxyphenyl)-hexan-3',3"-disulfonylchlorid Eine Lösung aus 15 Teilen 1,6-Bi3-(4-methoxyphenyl)-hexan in I50 Teilen

•Chloroform wurde bei -10 gerührt, und innerhalb von 20 Minuten wurden ■ 17,4 Teile Chlorsulfonsäure zugetropft. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und anschliessend in 3OO Teile EiB gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt und der wässrigen Phase wurden I5 Teile Natriumchlorid zugesetzt. Die weiase Ausfällung wurde abfiltriert, über Nacht bei 80° getrocknet und I4 Stunden auf einem Wasserdampfbad mit 30 Teilen Phosphoroxychlorid behandelt. Darauf wurde die Reaktionaminchung abgekühlt, in 500 Teile Eia gegossen und mit

- 29 - 009832/1977

ORIGINAL

INSPECTED

Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt' wurde, gewaschen, getrocknet und eingedampft, und es blieben 18 Teile eines braunen Feststoffes zurück. Durch Kristallisation aus einer Mischung von Petroleum und Benzol wurden -1fi Teile 1,6-Bis-(4-methoxyphenyl)-hexan-3 ' ,3"-disulfonylchlorid in Form eines weissen Feststoffes erhalten. Analyse C^H^O^l,^» ₍ ________ . ______

C	48	■-„	i°.	48	,85 :
H	4	,85	i°	4	,74 !
S	12	,9	io	13	O of , _ (O
Cl	14	,4	i-	14	,6 io

(b) 1 ,6-Bis-(4-methox.yphen.vl)-hexan-5' ,3"-dithiol ■ Trockener Chlorwasserstoff wurde unter Rühren in eine Suspension aus 56,2 Teilen Stannochlorid und 250 Teilen Eisessig gegeben, bis die Mischung homogen wurde. Dann wurden 11 Teile 1,6-Bis-(4-methoxyphenyl)-hexan-5',3"-disulfonylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde 1■Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die braune Lösung wurde in 25O Teile konzentrierte Salzsäure gegossen, mit 5OO Teilen Eis und Wasser verdünnt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit Chloroform extrahiert. Der Feststoff wurde in Chloroform gelöst, und die kombinierten Chloroformlösungen wurden gewasohen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmitteln wurden 7 Teile eines gelben Feststoffes erhalten, der in Petroleum zerdrückt, filtriert und in einem Ofen getrocknet wurde und 1,6-Bis-(4-methoxy- phenyl)-hexan-3«,3»-dithiol (F - 84-86°) mit Kristall-Essigsäure lieferte.

009832/1977 ,

Analyse C^H^O^CH^COOHi Ber. ■ Gef.

C 62,5 $ 62,04

H 7,11 io 7,11

S 15,2 io 15,6 j

(c) 1,6-Bis-/3-(i , 2-transdicarboxyvinylthia)-4-methoxypheny]]hexan Kine Lösung aus 2,3 Teilen Kaliumhydroxyd in 50 Teilen Wasser wurde tropfenweise zu einer Aufschlämmung aus 5 Teilen 1,6-Bis-(4-niethoxyphenyl)-hexan-3' ,3"~dithiol und 4,89 Teilen Acetylendicarbonsäuremonokaliumsalz gegeben. Die Mischung wurde gerührt, 30 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt, heiss filtriert und angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Chloroform zum Sieden erhitzt, und der Rückstand wurde getrocknet und lieferte 1,6 Bis-ß-(i,2-transdicarboxyvinylthia)-4-methoxypheny|hexanj F ■ I68-I7O⁰ (unter Zersetzung).

Analyse ^c ₂q^h;q^S2⁰1q^H2°* Ber. Ref.

C
H
S

(d) 1_l6-Bis-(2-carboxy-8-methoxy-1-thiachromon-5-yl)-hexan Zu 10 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurden 2 Teile 1,i (1,2-transdicarboxyvinylthia)-4-methoxyphenyl7-hexan gegeben, worauf die Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen wurde. Dann wurde die Misohung in 100 Teile Eis gegosaen und der auegefällte Festetoff abfiltriert, gewaschen und im Ofen getrooknet (P ■ 222-223°).

00983271977

};:■' '·' ■ ..Λ.:,·...,» .■....»-. ■ · · ■' -i ·- '*■■:>■ ORlGfNAL INSPECTED

55,	2 $>	55	,0 io
5,	26 %	5	,26:
10,		10	,0 <

Die Reinigung mit Dioxan und Wasser lieferte 1,6-Bis-(2-carboxy-8-

ethoxy-1-thiachromon-5-yl)-hexan? F - 257-238 .

Analyse ^C2D^S2C^SZ^OQ^t Ber. Gef.

C	•60,5 $>	60,0 io'
H	4,7 io	4,80$
S	11,55 io	11,81 io

(e) Dinatriumsalz von 1 ,o-Bis-^-carboxy-e-methoxy-i-thiachromon-

Es wurden 0,56 Teile 1,6-Bis-(2-car'boxy-8-methoxy-1-thiachroinön-5-yl)-

• "^; ■■·" ■■; ■.■■■■■■■-. :ä

hexan in einer Lösung aus 10 Teilen Wasser und 0,16 Teilen Natrium- fj| hydrogen — 'carbonat gelöst und gefriergetrocknet; es wurde das Dinatriumsalz von 1,6-Bis-(2-carboxy-8-inethoxy-1-thiachromon-5-yl)-hexan erhalten.

009832/1977

- 52 -

Beispiel A

Die Verbindungen der Tabelle I wurden untersucht, um ihre Wirksamkeit bei der Verhinderung von Antikörper-Antigen-Reaktionen zu bestimmen.

Bei den Antikörper-Antigen-Versuchen wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemössen Verbindungen in bezug auf die Verhinderung einer passiven Haut-Anaphylaxe bei Ratten ermittelt. Dieser Versuch lässt zuverlässige qualitative Rückschlüsse auf die Fähigkeit der untersuchten Verbindungen, Antikörper-Antigen-Reaktionen bei Menschen zu verhindern, «u

Bei dem Testverfahren erhielten Sprague-Dawley-Ratten (männlich und weiblich) mit einem Körpergevricht von 100 bis I30 g subcutane Injektionen von etwa 2000 Larven N. Braziliensis pro Versuchstier. Nach 4 Wochen wurden die Ratten in wöchentlichen Abständen erneut viermal mit weiteren subcutanen Injektionen von jeweils etwa 2000 bis 12 000 Larven pro Versuchstier infiziert. Eine Woche nach der letzten Infektion wurde den Ratten durch Herzpunktion pro Tier 15 bis 20 ecm Blut entnommen. Die Blutproben wurden 30 Minuten mit 3500 U/Min, zentrifugiert, um das Blutplasma von den Blutzellen zu trennen. Das Blutplasma wurde als Serum, das die Wurm-Antikürpcr enthielt, verwendet.

Es wurde ein Sensibilitäts-Test durchgeführt, um die geringstmögliche Menge an Serum zu bestimmen, die erforderlich war, um bei dem weiter unten beschriebenen Versuch an den Versuchstieren eine Hautanschwellung mit einem Durchmesser von 2 cm hervorzurufen. Ee wurde gefunden, dass bei Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis I30 g «ufrieden-

009832/1977

stellende Ergebnisse erzielt werden konnten, wenn das Serum im Verhältnis 1:8 mit physiologischer Salzlösung verdünnt würde. Diese verdünnte Lösung wurde Antikörper-Serum A genannt.

Das mit den Antikörpern in Serum A reagierende Antigen wurde hergestellt, indem Würmer aus'den Därmen der infizierten Ratten entnommen, und homogenisiert wurden, worauf das Homogenat zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit gesammelt wurde. Diese Flüssigkeit wurde mit Wasser bis zu einem Proteingehalt von 10 mg/ccm verdünnt und als Serum B bezeichnet. ·

Sprague-Dawley-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 100 und 130 g wurden sensibilisiert, indem sie in die rechte Flanke intradermale Injektion von 0,1 ecm des Serums A erhielten. Die Sensibilität konnte sich 24 Stunden entwickeln, und dann wurde den Ratten intravenös 1 ecm pro 100 g Körpergewicht einer Mischung aus Serum B (0,25'com), Evans-Blau-Farbstofflösung (0,25 ecm) und der. Lösung der zu untersuchenden Verbindung (0,5 ecm in unterschiedlichen Konzentrationen)

injiziert. Unlösliche Verbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion 5 Minuten vor der intravenösen Injektion des Serums B und des Evans-Blau-Farbstoffes gegeben. Für jede Konzentration der zu untersuchenden Verbindung wurden 5 Versuchsratten verwendet. Bei jedem Versuch wurden ausserdem 5Ratten als Kontrolltiere gewählt. Die Dosierungen der jeweiligen Verbindung wurden go gewühlt, dass •la Bereich von Inhlbierungswerten erhalten wurd··

- 34 -

009832/1977

- 54 -

Dreissig Minuten nach Injizierung des Serums B wurden die Ratten getötet, und ihr Fell wurde abgezogen und umgedreht. Die Intensität der anphylaktischen Reaktion wurde bestimmt, indem die Grosse der ch srakteristischen blauen Schwellung, die durch Ausbreitung des Evans-Blau-Farbstoffes von der Sensibilisierungs-Stelle aus entstanden war, mit der Grosse der Schwellung in den Kontrolltieren verglichen wurde. Die Grosse der Schwellung wurde mit O (keine feststellbare Schwellung, d.h. 100 $dge Inhibition) bis 4 (kein Unterschied in der Grosse der Schwellung, d.h. keine Inhibition) bewertet und die prozentuale Inhibition für jede Dosierungsstufe wie folgt berechnet« ^ Inhibition - (Kontroll/?ruppenwert - Wert der behandelten Gruppe) χ

Kontrollgruppenwert

Die prozentualen Inhibitionen der verschiedenen Dosierungen wurden für jede Verbindung graphisch dargestellt. Aus diesen graphischen Darstellungen können die Dosierungen abgelesen werden, die eine 50 ^ige Inhibierung der anaphylaktischen Reaktion (lD__fl) bewirken. Diese Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst:

Tabelle I

Verbindung des Beispiels ID_-.-Wert in mg/kg

(als Dinatriumsalz) ·* Natriumsalz

3 4,4

4 2,2

.- Patentansprüche -

009832/1977

Ifcit-

Claims (1)

1. Patentansprüche»

   / 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ij

   in der P, Q, R, P , Q und R gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben und für V/asserstoff j eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-- oder Alkoxyalkylgruppe; eine Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy- oder Carboxyalkoxygruppe; eine Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe; eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Acylamino-, Aminoalkoxy- oder eine Dialkylaminoalkoxygruppe, eine Acylgruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom stehen können und in der X für eine Bindung

   1 1 1

   -Q-X -0- oder -X - steht, wobei X eine gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette ist, die gegebenenfalls durch· ein oder mehrere Halögenatoae, Carbonylsauerstoffatome oder Hydroxy» oder Alkoxygruppen substituiert und gegebenenfalls durch einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring oder ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, sowie zur Herstellung der pharmazeutisch .annehmbaren Derivate dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, ' dass man .

   09 8 3 2/197

   α) eine Verbindung dor Formel II II

   . .1

   in der Pj Q₁ R, P , Q, und R die obengenannten Bedeutungen

   1 2 besitzen und die Gruppenpaare A ,A entweder für eine Kette -CO-CH-C(COOH)-S- oder ein Derivat derselben stehen oder ein Gruppenpaar A »A bilden, das für eine Kette oder ein Gruppenpaar (von denen eine Wasserstoff sein kann) stehen, das in eine Kette -CO-CHaIC(COOH)-S- oder ein Derivat derselben umgewandelt werden kann, wobei weniijstnns eines der

   12 5 Λ bedeutet/

   Gruppenpaare A ,A ein Gruppenpaar A ,Α γ, umsetzt, um beliebige Gruppenpaare A ,A in eine Kette -CO-CH-C(COOH)-S- oder ein Derivat derselben umzuwandeln, oder

   eine Verbindung der Formel III .III

   . 0

   009832/1977

   ORIGINAL INSPECTED

   200A125

   - 57 -

   in der P, Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen und L für eine Gruppe steht, die mit einer Gruppe L in einer Verbindung der Formel IV reagieren kannt

   in der P , Q und R die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel IV zu der gewünschten -X-Bindung umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Derivate umy/andelt ο

   2. Verfahren nach Teil a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II cyelisiert, deren Gruppen-

   paare A-,A^ durch die Formel V

   1 *

   in der M für Wasse stoff oder ein, Alkalimetall steht, dargestellt

   werden können. ! ,

   QQ9832/1177

   ORIGINAL-

   3. Verfahren nach Teil a) des Anspruchs 1 und Anspruöh 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels und unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach Teil a) des Anspruchs 1 und Anspurch 2, dadurch gekennzeichnet, das3 die Cyclisierung durchgeführt wird, indem man die Gruppen -COOM der Formel V in Acylchloridgruppen umwandelt und diese einer inneren Friedel-Crafts-Reaktion aussetzt.

   9^V _1J _ Λ rt ΛΛΪ# '

   5. Verfahren nach Teil b) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, das 8
   i) L oder L eine Gruppe der Formel VII

   VII

   -X -IT

   ρ ι

   ist, in der X für eine Gruppe -O- X oder einen Vorläufer

   derselben, oder für eine Gruppe -X oder einen Vorläufer

   derselben steht, wobei X die in Anspruch 1 genannte Be.deu-

   tung besitzt, und L für eine Gruppe steht, die mit derjenigen

   Gruppe L oder L , die keine Gruppe der Formel VII ist, reagieren kann,

   ii) beide Gruppen L und L mit einer Verbindung der Formel VIII VIII

   reagieren können, wobei L und Ir Gruppen sind, die mit L und

   0 098 32/197 7

   -. ^OR'^GiNAfcl INSPECTED :

   L die gewünschte Bindung bilden und X^ für eine Gruppe X oder deren Vorlaufer steht, oder
   ill) entweder L oder L eine Gruppe der Formel IX ist,

   ix - -. "·■■.'■ - -

   in der X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und Ii eine Gruppe ist, die zu einer Gruppe der Formel VII umgesetzt werden kann.

   6. Verfahren nach Teil b) des Anspruchs 1 und Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine A'therbindung in einer Gruppe -0-X -0-gebildet wird, indem eine -OH-Gruppe mit einer anionbildenden Gruppe oder einer anderen Gruppe, die mit der -OH-Gruppe unter Bildung einer Ätherbindung reagiert, umgesetzt wird.

   7. Verfahren nach Teil b) in Anspruch 1 und Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass durch eine Friedel-Crafts-Reaktion eine -X-Bindung'gebildet wird.

   j. Verbindung ι entsprechend der fbre·! I in Ansprucsh 1.

   9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, due P, Q, R, P , 4¹ und H¹ Subitituenten sind, die weniger al· 7 Kohlenstoff »toee tnthaltan, \md X «int Polyaattajlaiikatt· iat, dl· gtgeb«n«nf«ll· duxoh «in

   009832/1977

   /NSPECTED

   oder mehrere Halogenatome, Carbonylsauerstoff atome, Alkoxygruppen oder vorzugsweise OH-Gruppen substituiert oder durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen ist·

   10« Verbindung nach Anspruch θ und 9» dadurch gekennzeichnet, dass P, Q, R, P , Q und R für Wasserstoff, Hydroxy-, Halogen-, niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen stehen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein können.

   11· Verbindung nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Thiachromongruppen an der gleichen Position an Thiaohrononring miteinander verbunden sind·

   12· Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Thiachromongruppen durch die Positionen 6_f6 oder 5,5 miteinander verbunden sind.

   ^ 13· Verbindung nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Polymethylenkette mit bis z*j 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch eine einzige Hydroxygruppe, substituiert istι

   14· Verbindung nach Anspruch β bis 13» dadurch gekennzeichnet, dass •ie in Born eines pharmazeutisch annehmbaren Derivat· vorliegt·

   19· Verbindung nach Anspruch 8 bit 13, dadurch gekennzeichnet, dass •ie in Jbrrn ihres Dinatriunsalzes vorliegt.

   009832/1977

   -41 - ■."■■' ·' '

   16. 1_>5-Bis-(2-carboxy-1-thiächromon-6-yloxy)-pentan.

   17. 1,5-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yi)-pentari^

   18. 1,3-Bis-(2-carboxy-1-thiachromon-6-yloxy)-propan-2-ol. 19· 1,6-Bis-(2-carboxy-8-methoxy-1-thiachromon-5-yl)-he2an.

   20. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer Verbindung nach

   Anspruch 8 bis 19 als Wirkstoff und einem pharmazeutisch annehm-

   .■■"■■■ baren Verdünnungsmittel oder Träger. *

   21. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Bronchodilator enthält.

   22· Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, dass es in einer für die Verabreichung geeigneten Form 0,1 bis 50 mg einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Derivats derselben enthält.

   Der Partentanwalt

   Alte

   (^r. yV Schmiedykowarzik)

   ORIGINAL INSPeCTED