CH631973A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kernacylierten Heterocyclylderivaten der Formel

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(la),

worin R' Carboxy oder als mit einem Niederalkanol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen verestertes Carboxy bedeutet, R\ Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylnieder-alkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, oder deren Salze herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

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R^-C-

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î- f| V-R'

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R'

(Ia),

worin R' für Carboxy steht, R'j Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlen-stoffatomen darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls verätherte oder mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe ist, Rx einen 25 aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R1-C(=0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Rj mindestens 30 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubsti-tuiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung 35 enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

In verestertem Carboxy und veräthertem Hydroxymethyl R bedeutet die verätherte Hydroxygruppe beispielsweise eine 40 durch einen aliphatischen oder araliphatischen Rest, wie einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, verätherte Hydroxygruppe, z.B. entsprechendes Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy. Sub-stituenten von Niederalkoxy sind u.a. Hydroxy, Niederalkoxy 45 und/oder Halogen, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

In mit einer Carbonsäure verestertem Hydroxymethyl R bedeutet die veresterte Hydroxygruppe z.B. mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, 5o z.B. entsprechendes Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Benzyloxy. Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetoxy, Pro-pionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy, Caproyl-oxy oder Pivaloyloxy.

55 Aliphatische, cycloaliphatische, aromatische und aralipha-tische Reste Rj bzw. R2 sind in erster Linie gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwaserstoffreste, wie entsprechendes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl oder 60 Phenylniederalkyl. Substituenten sind z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl- oder Phenylthio, Niederalkyl- oder Phenylsulfinyl, oder Niederalkyl- oder Phenylsulfonyl, insbesondere von Niederalkyl Rx sowie Niederalkyl R2, ferner Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen, insbesondere von Phe-65 nyl oder Phenylniederalkyl Rx. Heterocyclyl in einem heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest Rj ist in erster Linie monocyclisches Heterocyclyl aromatischen Charakters mit einem Heteroatom, wie Sauerstoff, Schwefel oder

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Stickstoff, als Ringglied, wie Furyl, Thienyl oder Pyridyl. In einem heterocyclisch-aliphatischen Rest Rj ist der aliphatische Teil z.B. ein entsprechender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Niederalkyl.

Ausser durch den Rest der Formel R1-C(=0) kann 1,2-Phenylen zusätzlich, u.a. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen, einfach oder mehrfach substituiert sein.

Niederalkoxy bedeutet z.B .Methoxy, Äthoxy, n-Propyl-oxy, Isopropyloxy-, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Phenylniederalkoxy ist z.B. Benzyloxy oder 1- oder 2-Phe-nyläthoxy.

Hydroxy-, Niederalkoxy- bzw. Diniederalkylaminonieder-alkoxy ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkoxy, z.B. 2-Hydroxyäthoxy, 3-Hydroxypropyloxy oder 2,3-Dihy-droxy-propyloxy, sowie 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkoxy, z.B. 2-Methoxyäthoxy, 2-Äthoxyäthoxy oder 2-Methoxypro-pyloxy, bzw. Diniederalkylaminoniederalkoxy, z.B. Dimethyl-amino- oder Diäthylaminoäthoxy.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl» n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Niederalkylen ist z.B. 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1-Methyl-vinyl, 1-Äthyl-vi-nyl, Allyl, 2- oder 3-Methyl-allyl oder 3,3-Dimethylallyl.

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 3 bis 8 Ringatome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio oder Äthylthio, während Niederalkylsulfinyl und Niederalkylsulfonyl z.B. Methyl-sulfinyl, Äthylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl bedeuten.

Durch Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Methylthio-oder Äthylthiomethyl, 1- oder 2-Methylthio- oder 1- oder

2-Äthylthioäthyl, oder 2- oder 3-Methylthio- oder 2- oder

3-Äthylthiopropyl, Methylsulfinyl- oder Äthylsulfinylmethyl, 1- oder 2-Methylsulfinyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfinyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfinyl- oder 2- oder 3-Äthylsulfinyl-propyl, oder Methylsulfonyl oder Äthylsulfonylmethyl, 1-oder 2-Methylsulfonyl- oder 1- oder 2-Äthylsulfonyl-äthyl, oder 2- oder 3-Methylsulfonyl oder 2- oder 3-ÄthyIsulfonyl-propyl. Durch Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfo-nyl substituiertes Niederalkyl ist z.B. Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder Phenylsulfonylmethyl, oder 1- oder 2-Phenyl-thio-, 1- oder 2-PhenylsulfinyI-, oder 1- oder 2-Phenylsulfo-nyläthyl.

Phenylniederalkyl ist z.B. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl.

Furyl ist z.B. 2-Furyl, und Thienyl z.B. 2-Thienyl, während Pyridyl 2-, 3- oder 4-Pyridyl sein kann.

Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl und Pyridylnieder-alkyl sind insbesondere entsprechend substituierte Methylreste, wie Furfuryl, 2-Thienyl oder Picolyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl-methyl.

Salze sind solche von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit Basen; solche Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze mit Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische

Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis etwa 10 mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Die antiallergische, insbesondere die degranulationshemmende Wirkung kann in einem in vitro-Versuch auch anhand der Histaminfreisetzung aus Peritoneal-zellen der Ratte im Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 100 [ig/ml bei immunologisch induzierter Freisetzung (wobei z.B. mit Nippostrongylus brasiliensis infestierte Ratten verwendet werden) und von etwa 0,1 bis etwa 100 |Ag/ml bei chemisch induzierter Freisetzung (wobei diese z.B. mit einem Polymeren von N-4-Methoxy-phenyläthyl-N-methyl-amin bewirkt wird) festgestellt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, z.B. Heufieber, Konjunktivitis, oder allergischer Dermatitis, z.B. Urticaria oder Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für freies Carboxy oder Hydroxymethyl, mit einem Niederalkanol, Hy-droxyniederalkanol, Niederalkoxyniederalkanol oder Dinie-deralkylaminoniederalkanol verestertes Carboxy oder als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl steht, Rt gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R1-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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R, i.

worin R' einerseits in erster Linie Carboxy oder ferner mit einem Niederalkanol mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol oder Äthanol verestertes Carboxy oder andererseits in erster Linie Hydroxymethyl oder ferner als verätherte Hydroxygruppe Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Dimethylamino-äthoxy, aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl darstellt, und worin R\ insbesondere Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, ferner Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinyl-niederalkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylnieder-alkyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoff-

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atome enthalten, z.B. Methoxy-, Methylthio-, Methylsulfinyl-, Phenylthio- oder Phenylsulfinylmethyl, 2-Methoxy-, 2-Methyl-thio-, 2-Methylsulfinyl-, 2-Phenylthio- oder 2-Phenylsulfinyl-äthyl, oder 3-Methoxy-, 3-Methylthio-, 3-Methylsulfinyl-, 3-Phenylthio- oder 3-Phenylsulfinyl-propyl, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, z.B. Cyclopropyl oder Cyclohexyl, Phenyl, Furyl oder Pyridyl, z.B. 3- oder 4-Pyri-dyl, darstellt, R'2 insbesondere für Wasserstoff, ferner für Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Koh-lenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, bedeutet, wobei der Rest der Formel R'rC(=0)- und die Gruppe Rs, falls diese von Wasserstoff verschieden ist, irgendeine der zur Substitution geeigneten, vorzugsweise die 5- und die 6-Stellung des Benzimidazolrings, einnehmen können, mit der Massgabe,

dass R'j mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, R'2 Äthyl und R' Acetoxymethyl darstellt, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen der Formel I, worin R' für Carboxy steht, mit Basen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R' entweder für Carboxy oder für Hydroxymethyl steht, und worin R^ Niederalkyl mit bis und mit 7, z.B. mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl, darstellt, R'2 für Wasserstoff steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest Rs die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, und der Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze von solchen Verbindungen, in denen R' Carboxy ist, mit Basen.

Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Acylrest der Formel R1-C(=0) substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, oder ein Säureadditionssalz davon, z.B. dessen Hydrochlorid, mit gegebenenfalls verätherter Glykolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat, vorzugsweise Ester, wie Nieder-alkylester, oder Anhydrid, wie Säurehalogenid, davon umsetzt und, wenn erwünscht, in einer verfahrensgemäss erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl ist, dieses durch Umsetzung mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung zu gegebenenfalls verestertem Carboxy oxidiert und, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I umwandelt und/oder eine verfahrensgemäss erhaltene freie salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

Die Hauptumsetzung wird erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wie eines Nie-deralkanols, z.B. von Methanol oder Äthanol, und/oder unter Erwärmen auf etwa 50°C bis etwa 160°C, z.B. auf etwa 110°C bis etwa 140°C, durchgeführt.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Phenylen-diamine können beispielsweise durch übliche Reduktion, wie Umsetzung mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Na-triumdithionit, oder mit geeignet aktivierten Wasserstoff, wie durch einen Edelmetallkatalysator in basischen Milieu, z.B. durch Raney-Nickel in Methanol oder Äthanol, katalytisch aktivierten Wasserstoff, der entsprechenden 1,2-Nitranilin-

verbindung erhalten werden. In einer Abwandlung dieser Methode kann man auch dieses 1,2-Nitranilin-zwischenprodukt mit der oben erwähnten Säure, z.B. mit Glykol- oder Oxalsäure, oder mit einem geeigneten Derivat davon, z.B. mit Glykolsäure oder einem Chloroxalsäureniederalkylester, umsetzen und anschliessend die Nitrogruppe, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, reduzieren.

Die Reduktion der Nitrogruppe kann aber auch durch intramolekulare Disproportionierung bewirkt werden, indem man ein entsprechendes disubstituiertes 1,2-Nitranilin der Formel R1-C(=0)-Ph(N02)-NR2-Äthyl der Säurebehandlung, z.B. der Einwirkung einer Lewissäure, wie von Zinkchlorid in einem Carbonsäureanhydrid, z.B. Acetanhydrid, unterwirft, wobei Ringschluss zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl bedeutet und R2 von Wasserstoff verschieden ist, erfolgt .

Die für die Herstellung der Ausgangsstoffe zu verwendenden 1,2-Nitranilin Verbindungen können, sofern sie nicht bekannt sind, z.B. ausgehend von den entsprechenden Chlorbenzolen der Formel H-PhH-Cl hergestellt werden, indem man diese in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel Rj-COHal oder (R1C0)20 in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid acyliert, die so erhältliche Verbindung der Formel RrCO-PhH-Cl mit Salpetersäure/Schwefelsäure nitriert und die so erhältliche Chlornitroverbindung der Formel R1-C0-Ph(Cl)-N02 mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R2NH2 umsetzt.

Eine erfindungsgemäss erhaltene Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, dieses nach an sich bekannten Veresterungsverfahren in eine veresterte Carboxygruppe umwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, mit einem geeigneten N,N-DiniederaIkylformamidacetal, z.B. N,N-Di-methylformamiddiäthylacetal oder N,N-Dimethylformamid--methosulfat, oder einem Oxoniumsalz, wie mit einem Tri-niederalkyloxonium-tetrafluoroborat oder -hexafluorophos-phat, mit einem Carbonat oder Pyrocarbonat, z.B. mit Di-äthyl(pyro)carbonat, oder mit organischem Sulfit oder Phos-phit, wie Diniederalkylsulfit oder Triniederalkylphosphit, in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie p-Toluol-sulfonsäure, oder mit einem Alkohol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung einer Hydroxyniederalkylgruppe, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Äthylenoxyd, verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform, vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, z.B. mit einer starken Säure, wie einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, Bromid oder Jodid, oder disubstituierten Sulfat, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbo-nyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlo-rid, bilden kann, mit einer säurebindenden Base umsetzen, und so zu einer Verbindung der Formel I gelangen, worin R für verestertes Carboxy steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens gegebenenfalls vorhandene Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin R z.B. für substituiertes Nie-deralkoxycarbonyl steht, in welchem Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propyl-

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chlorid verwenden und im erhaltenen Ester eine 2,3-Epoxy--propyloxygruppierung R nachträglich zur gewünschten 2,3--Dihydroxy-propyloxygruppierung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel I, worin R für verestertes Carboxy, z.B. auch p-Nitro- bzw. 2,4-Dinitrophenoxy- oder -benzyloxycarbonyl steht, kann dieses durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, erforderlichenfalls in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie eines gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkanolats, in eine andere veresterte Carboxygruppe umgewandelt werden.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R für freies, anhydridisiertes oder verestertes Carboxy steht, kann dieses in an sich bekannter Weise ferner in gegebenenfalls substituiertes Carbamyl umgewandelt werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe R in einer Anhydridform, insbesondere als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, oder in veresterter Form vorliegt, mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin behandeln und so zu Verbindungen der Formel I gelangen, worin R für gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl steht. Ferner kann man das Ammoniumsalz oder ein Aminsalz einer Verbindung der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Dehydratisieren mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R gegebenenfalls substituiertes Carbamyl bedeutet.

Die erwähnten Verbindungen, in denen R in Halogenid-form vorliegendes Carboxy ist, können ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy steht, durch Behandeln mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid hergestellt werden. Ist R2 Wasserstoff, können diese zu Verbindungen der Formel r„ co-p:

'h-COR.

dimerisieren. Ein solches Zwischenprodukt kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Alkoholat, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff, oder mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem primären oder sekundären Amin, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für verestertes Carboxy bzw. gegebenenfalls substituiertes Carbamyl steht.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe R in üblicher Weise in die freie Carboxylgruppe überführen, z.B. durch Hydrolyse, normalerweise in einem alkalischen Medium, wie durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid.

In einer Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, kann dieses, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, wie einem Halogenid, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetall-alkoholats, durch einen aliphatischen Rest ersetzt werden.

Eine gegebenenfalls in Halogenid- oder Salzform vorliegende Carboxygruppe R kann ferner durch Umsetzung mit einem Borhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators zu Hydroxymethyl reduziert werden.

Zur Reduktion einer gegebenenfalls in Salzform, z.B. als Alkalimetall-, wie Natriumsalz, vorliegende Carboxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Boran, z.B. Diboran oder den Borantetrahydrofurankomplex. Halogencarbonylgruppen, wie Chlorcarbonyl, reduziert man vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium, vorzugsweise auf einem Träger, wie Bariumsulfat, und erforderlichenfalls eines schwefelhaltigen Cokatalysators, z.B. von Thioharnstoff.

Ferner kann man in einer Verbindimg der Formel I, worin R für Hydroxymethyl steht, dieses in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzimg mit einem veräthernden Mittel, in eine verätherte Hydroxymethylgruppe überführen. Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktive Ester entsprechender Alkohole, beispielsweise deren Ester mit anorganischen Säuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. mit Methan-, Benzol-, p-Brom-benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, ferner von entsprechenden 1,2-Diolen abgeleitete Epoxide. Die Umsetzung mit den genannten veräthernden Mitteln kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydrides oder -alkoholates, z.B. von Natriumhydrid oderNa-triummethanolat, oder indem man die zu veräthernde Verbindung als Salz, z.B. Natriumsalz, einsetzt. Ferner kann man in einer Verbindung der Formel I, in der R Hydroxymethyl ist, dieses in üblicher Weise verestern, z.B. durch direkte Veresterung mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart einer Mineralsäure, z.B. von Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat, z.B. einem Anhydrid, wie dem Anhydrid oder Chlorid, oder einem Ester, wie Niederalkyl- oder p-Nitrophenyl, 2,3-Dinitrophenylester, der Carbonsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren oder vor allem basischen Kondensationsmittels, bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, z.B. von Pyridin, und bei der Umsetzung mit einem Ester, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumalkohola-tes, in eine veresterte Hydroxymethylgruppe R überführen. Die Verätherung bzw. Veresterung einer Hydroxymethylgruppe kann aber auch so durchgeführt werden, dass man diese zunächst in üblicher Weise, z.B. mit Phosphortribromid oder Thionylchlorid, in eine Halogenmethylgruppe überführt und anschliessend mit einem Alkalimetall-, z.B. dem Na-triumalkoholat, des entsprechenden Alkohols, oder einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumsalz der entsprechenden Carbonsäure umsetzt.

Gegebenenfalls veresterte Hydroxymethylgruppen R kann man weiterhin zu Carboxygrupen und verätherte Hydroxymethylgruppen zu veresterten Carboxygruppen oxydieren. Die Oxydation kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, ausgehend von Hydroxymethyl vorzugsweise mit einer Chrom--VI- oder Mangan-VII-enthaltenden oxydierenden Verbindung, z.B. mit Chromtrioxid oder insbesondere Kaliumpermanganat, ausgehend von veräthertem Hydroxymethyl R ferner mit einer Mangan-VI- enthaltenden Verbindung, wie Mangandioxid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z.B. von Aceton oder Pyridin, oder eines vorzugsweise wässrigen, Gemisches davon, wenn notwendig unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 80°C.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, worin Rfür Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

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Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Derivats, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, nasalen oder rektalen, sowie parenteralen oder topischen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 5% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, sowie Ampullen, ferner Inhalationspräparate, ferner topisch und lokal (z.B. zur Insufflation) verwendbare pharmazeutische Zubereitungen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier*, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose und/oder Polyvinyipyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxy-methylstärke, quervernetztes Polyvinyipyrrolidon, Agar, Al-ginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dra-gée-Kerner werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinyipyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Ûberzûgen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraf-finöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tranund gegebenenfalls durch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-ver-teilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/ oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Crèmen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmackstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

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Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt, je nach Applikationsform, von etwa 2 mg bis etwa 7000 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 44,6 g rohem 4,5-Diamino-2-methyl--butyrophenon und 23 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf eine Innentemperatur von 130° erhitzt und während 2% Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die braunschwarze Reaktionsmasse wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in etwa 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst; die braune Flocken enthaltende Lösung wird mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert. Das klare braune Filtrat wird durch Zugabe einer wässrigen konzentrierten Natriumhydroxidlösung auf pH 9 gestellt. Man kühlt im Eisbad und filtriert den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wassernach und trocknet bei 100 mm/Hg und 50° während 6 Stunden. Das Produkt wird in 100 ml heissem Äthanol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert und das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt. Das so erhältliche 5-Butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-methanol wird abfiltriert und mit Wasser und Diäthyl-äther gewaschen, F. 176-178°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Die gelbe Suspension von 900 ml 3-Chlor-toluol und 367,5 g Aluminiumchlorid (fein pulverisiert) wird innerhalb einer Stunde mit 266 g Buttersäurechlorid versetzt. Während des Zutropfens entwickelt sich Chlorwasserstoffgas; die Reaktion ist exotherm (man lässt die Temperatur auf 70° steigen) und das Aluminiumchlorid löst sich auf. Nach Beendigung der Zugabe des Buttersäurechlorids wird das Reaktionsgemisch bis zum Aufhören der Gasentwicklung bei 70° gehalten (etwa 45 Minuten), kühlt dann auf 50° und giesst auf 2500 g Eis aus.

Je zwei gleiche Ansätze werden zusammengenommen und mit Essigsäureäthylester extrahiert; der organische Extrakt wird zweimal mit 2-n. Salzsäure, einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, zweimal mit einer 2-n. wässrigen Natriumcarbonatlösung und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der so erhältliche braune, ölige Rückstand wird destilliert; man erhält das Gemisch des 4-Chlor-2-methyl-butyrophenons und des 2-Chlor-4-methyl-butyrophenons bei 160-163°/14 mmHg.

Konzentrierte Schwefelsäure (1275 ml), mittels eines Kohlendioxid/Chloroform-Gemisches auf —20° bis —25° gekühlt, wird unter gutem Rühren innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 285,5 g des Gemisches von 4-Chlor-2-methyl-bu-tyrophenon und 2-Chlor-4-methyl-butyrophenon versetzt. Die entstandene Lösung wird bei —20° bis —25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 240 ml konzentrierter Schwefelsäure und 75 ml 100%iger Salpetersäure (d:l,52) behandelt und anschliessend während 15 Minuten weitergerührt, wobei man die Temperatur auf —15° erhöhen lässt. Man giesst auf 8000 ml Eiswasser aus; das ausgefallene Öl wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumhydogencabonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in der doppelten Menge heissem Methanol gelöst und während 16 Stunden stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 100 mm Hg und Raumtemperatur während 18 Stunden getrocknet. Man erhält so das

4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon, das bei 71-72° schmilzt.

Eine Lösung von 120,7 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-bu- ' tvrophenon in 250 ml Dimethylsulfoxid wird auf eine Temperatur von 95-100° erwärmt, wobei man schon während des Aufheizens einen kräftigen Ammoniakstrom durchleitet. Man behandelt während weiteren 18 Stunden bei einer Temperatur von 95-100° mit Ammoniakgas, kühlt dann ab und giesst auf etwa 5000 ml eines Eis/Wasser-Gemisches aus. Das Produkt beginnt als Harz auszufallen, kristallisiert jedoch beim Rühren. Man filtriert; das grobe Produkt wird verrieben und mit Wasser gewaschen, dann in etwa 1000 ml Essigsäureäthylester gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 245 ml heissem Benzol gelöst, mit einem Aktivkohlepräparat versetzt und filtriert; das Filtrat wird mit 490 ml Petroläther verdünnt und das kristalline 4-Amino-2-methyl-5-nitrobutyro-phenon abfiltriert, F. 90-92°.

Eine Lösung von 66,6 g 4-Amino-2-methyl-5-nitrobutyro-phenon in 600 ml Dioxan und 150 ml Wasser wird unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 240 g Natriumdithionit in 1050 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten weitergekocht, dann tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 150 ml konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei ein pH-Wert von 3 erreicht wird und sich ziemlich viel Schwefeldioxid bildet. Das organische Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt u. mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhältliche 4,5-Diamino-2-methyl-butyro-phenon, F. 84-87°, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Die Überführung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon in 4,5-Diamino-2-methyl-butyrophenon kann aber auch folgendermassen erfolgen, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.

24,5 g rohes Chlor-methyl-nitro-butyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 300 ml Äthanol gelöst und in einem Autoklaven überführt. Dann wird 50 g Ammoniak aufgepresst und 12 Stunden auf 100° geheizt. Man dampft unter verminderten Druck zur Trockne ein, versetzt mit 200 ml 2n-Salpetersäure, erhitzt eine Stunde auf 80-90°, kühlt durch Eiszugabe auf 10-15° und saugt ab. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst,

über Natriumsulfat getrocknet und, zum Schluss unter Zugabe von Cyclohexan, eingedampft. Das kristalline 4-Amino--2-methyl-5-nitro-butyrophenon wird abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Es schmilzt bei 92-95°.

66,7 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 900 ml Methanol gelöst, mit 7 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 19,6 Liter Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, vom Katalysator abfiltriert, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Methanol unter vermindertem Druck abgezogen. Das nunmehr kristalline 4,5-Diamino-2--methyl-butyrophenon-hydrochlorid wird abgesaugt, mit Äthanol/Äther gewaschen und getrocknet. Es schmilzt über 160° unter teilweiser Zersetzung.

Beispiel 2

Eine Suspension von 2,95 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-methanol in 180 ml-Aceton wird mit 140 ml Wasser verdünnt, wobei unter Rühren Lösung eintritt. Diese wird bei Raumtemperatur auf einmal mit 2,95 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur während einer Stunde weitergerührt, wobei die violette Farbe des Oxidationsmittels verschwindet und sich der braunschwarze Schlamm des Man5

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gandioxids abscheidet. Man zieht unter vermindertem Druck das Aceton ab, filtriert die erhaltene Suspension mit Hilfe eines Diatomeenerdepräparats (Hyflo) und wäscht mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3 bis 3,5 gestellt; der entstandene flockige Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 35° getrocknet. Die so erhältliche 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt je nach Erhitzungsgeschwindigkeit und unter Zersetzung bei 127-137°.

Das Natriumsalz der 5-ButyryI-6-methyl-benzimidazol-2--carbonsäure kann durch Lyophilisieren einer Lösung der freien Säure in einer wässrigen Lösung der äquivalenten Menge Natriumhydroxid erhalten werden. Es schmilzt bei 275°C.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 9,8 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon und 4,15 g Glykolsäure wird in einem Ölbad von 130° erhitzt. Nach 150 Minuten wird das Reaktionsprodukt zusammen mit dem Produkt eines zweiten Ansatzes von 3 g 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon und 1,27 g Glykolsäure, in 300 ml 2-n. Salzsäure aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird alkalisch gestellt; man extrahiert das ausgefallene Öl mit drei Portionen Essigsäureäthylester, wäscht den organischen Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der braune, ölige Rückstand kristallisiert spontan und wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Das so erhältliche 5-Butyryl-l,6-dimethyl--benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 141,5-142,5°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 24,1 g 4-ChIor-2-methyl-5-nitro-bu-tyrophenon und 250 ml einer 33% igen Lösung von Methylamin in Äthanol wird bei Raumtemperatur stehengelassen; das kristalline Ausgangsmaterial löst sich langsam auf, wobei Gelbfärbung eintritt. Die Reaktion ist schwach-exotherm; man kühlt deshalb mit einem Wasserbad, um ein zu starkes Entweichen von Methylamin zu verhindern. Nach 20 Minuten tritt vollständige Lösung ein, dann beginnt ein Niederschlag auszufallen. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Diäthyläther (etwa 1000 ml), Eis und Natriumcarbonat versetzt, durchgeschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird zweimal mit Wasser gewaschen und die wässrige Lösung mit Diäthyläther zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft, dann mit 100 ml Petroläther verdünnt und gekühlt. Das gelbe, kristalline 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon fällt aus, wird abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, F. 107-108°.

Eine Lösung von 4,7 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro--butyrophenon in 40 ml Dioxan wird mit Wasser verdünnt und zum Rückfluss erhitzt, dann innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 16 g Natriumdithionit in 70 ml Wasser behandelt, wobei die gelbe Farbe des Reaktionsgemisches ver-blasst. Man kocht während 15 Minuten am Rückfluss weiter, stellt den pH-Wert durch Zugabe von etwa 30 ml 6-n. Salzsäure auf 3 ein und kocht nochmals 15 Minuten unter Rückfluss, während welcher Zeit das Schwefeldioxid entweicht. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird auf 2 gestellt, nochmals während etwa 5 Minuten unter Rückfluss gekocht und das Dioxan dann unter vermindertem Druck verdampft. Aus der zurückbleibenden Lösung fällt das Hydrochlorid des 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenons aus; man kühlt die Suspension, stellt mit konzentrierter wässriger Na-triumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der organische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen,

getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 5-Amino-2-methyl--4-methylamino-butyrophenon schmilzt bei 126-128°.

Die Überführung von 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon in 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon kann auch folgendermassen durchgeführt werden, wobei man auch von einem rohen Isomerengemisch ausgehen kann.

241 g rohes Chlor-methyl-nitrobutyrophenon (etwa 75% ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert und mit 1200 ml 33%iger Methylaminlösung versetzt, worauf unter exothermer Reaktion Auflösung erfolgt. Man lässt 2 Tage stehen, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure und erwärmt 1 Stunde auf 80-90°. Man kühlt durch Zugabe von Eis auf etwa 15° ab, saugt den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft unter verminderten Druck, zuletzt unter Zugabe von Cyclohexan und Petroläther (Siedebereich 60-80°), das Methylenchlorid ab, kühlt und saugt das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 105-107° ab.

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 1000 ml Methanol gelöst mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 16,8 Litern Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, zur Auflösung des Ausgefallenen gelinde erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, auf 3° abgekühlt und abgesaugt. Man erhält das 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-butyrophenon-hydrochlorid vom Smp. über 180° (Zers.).

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,23 g 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimid-azol-2-methanol in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird unter Rühren mit 1,2 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, behandelt. Nach anfänglich schwach-exother-mer Reaktion beginnt nach 30 Minuten das Mangandioxid auszufallen. Nach vier Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einer kleinen Menge Isopropanol versetzt, dann wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert. Das trübe Extrakt wird verworfen. Die wässrige Phase wird unter vermindertem Druck von den letzten Spuren des Chloroforms befreit und dann mit einem Aktivkohlepräparat behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 3-4 gestellt, worauf die 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazoI-2-carbon-säure in Form von feinen Nadeln auszufallen beginnt. Man kühlt, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Diäthyläther nach und trocknet bei Raumtemperatur unter Hochvakuum, F. über 110° (Zers.). Das Natriumsalz schmilzt bei 275-280° (aus wässrigem Aceton).

Beispiel 5

Ein Gemisch von 2,9 g 3,4-Diamino-valerophenon und 1,5 g Glykolsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 2 Stunden bei 130° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in 2-n. Salzsäure aufgenommen; man versetzt mit einem Aktivkohlepräparat, filtriert durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) und stellt das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Das so erhältliche 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 134-136°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 346 ml Chlorbenzol und 120 g Valeryl-chlorid wird bei Raumtemperatur innerhalb von 1 Stunde portionenweise mit 147 g Aluminiumchlorid versetzt, wobei man

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gleichzeitig auf 70° aufheizt. Man rührt während einer weiteren Stunde bei dieser Temperatur, kühlt dann auf 25° ab und giesst das dunkelrote Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis aus. Man gibt konzentrierte Salzsäure zu und extrahiert dann mit Essigsäureäthylester. Der organische Extrakt wird mit 2-n. Salzsäure gewaschen, durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert und nochmals mit 2-n. Salzsäure, zweimal mit Wasser, mit 2-n. wässriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird destilliert; man erhält das 4-Chlor-valerophenon bei 155-156°/14 mmHg; das Produkt kristallisiert und schmilzt bei 28-30°.

Unter Kühlen mit einem Eis-Natriumchlorid-Gemisch werden 50 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren mit 9,9 g 4-Chlor-valerophenon versetzt. Unter schwach-exothermer Reaktion löst sich der grösste Teil des Produkts auf und es bildet sich eine gelbe Suspension, die unter kräftigem Rühren und bei einer Temperatur von —10° bis —5° innerhalb von 10 Minuten mit einem Gemisch von 20 ml konzentrierter Schwefelsäure und 10,4 ml konzentrierter Salpetersäure (d = 1,52) versetzt wird. Nach fünf Minuten Reaktionszeit wird auf Eis ausgegossen und das wässrige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Silikagel filtriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-valerophenon als öligen Rückstand nach Eindampfen des Filtrats.

Durch eine Lösung von 18,1 g 4-Chlor-3-nitro-valerophe-non in 40 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak durchgeleitet. Es tritt sofort eine Gelbfärbung ein und die Lösung erwärmt sich bis über 40°. Nach 105 Minuten (Endtemperatur: 32°) wird das Reaktionsgemisch unter weiterem Einleiten von Ammoniak auf 70° erhitzt, während zwei Stunden bei dieser Temperatur gehalten, dann noch zwei Stunden bei 95° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf etwa 400 ml Wasser ausgegossen, dann mit konzentrierter Salzsäure sauer und nach ein paar Minuten mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wieder alkalisch gestellt. Der gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert; die feuchten Kristalle werden in Essigsäureäthylester aufgenommen, die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in heissem Benzol gelöst, mit Silikagel versetzt und filtriert. Das immer noch braune Filtrat wird mit Petroläther verdünnt, in der Hitze nochmals mit Silikagel behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Petroläther verdünnt; das 4-Amino-3-nitro-valero-phenon kristallisiert aus und wird abfiltriert, F. 115-117°.

Eine Suspension von 3,9 g 4-Amino-3-nitro-valerophenon in 35 ml Dioxan und 9 ml Wasser wird zum Rückfluss erhitzt, und die entstandene Lösung innerhalb von 10 Minuten unter Kochen mit 14 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Man kocht während 15 Minuten unter Rückfluss weiter, tropft dann 6-n. Salzsäure bis pH 3 zu, wobei etwas Schwefeldioxid entweicht. Man stellt den pH-Wert auf 2 ein, lässt während einigen Minute reagieren und entfernt dann das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die zurückbleibende wässrige Suspension wird in der Kälte alkalisch gestellt und mit 5 Portionen zu je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das 3,4-Diamino-valerophenon wird in Form von braunen Kristallen erhalten, F. 106-107°.

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,15 g 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2--methanol in 75 ml Aceton und 55 ml Wasser wird mit 1,15 g Kaliumpermanganat, das auf einmal zugegeben wird, versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Minuten beginnt das Mangandioxid auszufallen und nach 30 Minuten ist die violette Farbe verschwunden. Der Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft; das zurückbleibende Gemisch wird durch ein Diatomeenerdepräparat (Hyflo) filtriert und der Filterrückstand mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wird mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die so erhältliche 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 145° (mit Zersetzen).

Beispiel 7

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben können u.a. folgende Verbindungen hergestellt werden:

5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazil-2-carbonsäure; 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

5-(4-Methoxy-butyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

6-Methyl-5-(4-methylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-methylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

und

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester. Beispiel 8

59,1 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrphenon werden in 1000 ml Methanol gelöst, mit 6 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 17,2 Liter Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, das Reaktionsgemisch gelinde erwärmt und unter Stickstoff mit einer Lösung von 17,1 g Glykolsäure in 30 ml Methanol versetzt. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen wird in 2n-Salz-säure gelöst, mit Essigsäureäthylester gewaschen, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid ausgezogen. Der Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, auf 100 ml eingeengt, mit Essigsäureäthylester versetzt und das Methylenchlorid vollends abgezogen. Man saugt das ausgefallene 5-Butyryl-l,6-dime-thyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 141,5-142,5° ab und trocknet im Vakuum.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

241 g Chlor-methyl-nitro-butyrophenon (etwa 75%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden in 1200 ml Äthanol suspendiert, mit 1200 ml 33 %iger Methylaminlösung versetzt und gelinde erwärmt. Bei Einsetzen der exothermen Reaktion wird etwas gekühlt und sodann 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 600 ml 2n-Salzsäure, erhitzt 1 Stunde auf 80-90°, kühlt durch Eiszugabe auf etwa 15°, und saugt ab. Man wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, fügt Cyclohexan hinzu, zieht das Methylenchlorid vollends ab, saugt ab und trocknet im Vakuum. Das 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon schmilzt bei 105-107°.

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Beispiel 9

41,5 g4-Amino-2-methyl-5-nitro-valerophenon, gelöst in 500 ml Methanol, werden mit 4 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 11,6 Liter Wasserstoff hydriert. Die das gebildete 5-MethyI-4-valeryl-l,2-pheny-lendiamin enthaltende rohe Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 26,6 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt und vom Katalysator abfiltriert. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen mit 400 ml 2n-Salzsäure versetzt, eine Stunde gerührt, mit einem Filterhilfsmittel versetzt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird zunächst mit konzentrierter Natronlauge, dann mit 4n-Sodalösung auf pH = 9 gebracht und gekühlt, wobei das 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol ausfällt. Es wird abgenutscht, mit 200 ml Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 169-171°. Aus dem zum Waschen verwendeten Essigester kann durch Einengen auf etwa 50 ml weiteres Produkt vom Smp. 168-170° gewonnen werden.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu einer gerührten Suspension von 367 g Aluminiumtri-chlorid in 900 ml m-Chlortoluol werden innerhalb von 120 Minuten 302 g Valeroylchlorid zugetropft. Die Reaktionstemperatur soll 45° nicht übersteigen; erforderlichenfalls wird mit Eiswasser gekühlt. Man lässt einige Stunden nachrühren, giesst auf 4000 g Eis und extrahiert mit Essigester. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck, zuletzt bei 80°, eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei bei 150° und 12 mm/Hg ein etwa 50% 4-Chlor-2-methyl-vaIerophenon enthaltendes Isomerengemisch übergeht.

130 ml auf —23° gekühlte Schwefelsäure werden bei —25° bis —20° tropfenweise zunächst mit dem etwa 50% 4-Chlor-2-methyI-valerophenon enthaltenden Isomerengemisch und dann mit einem Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml Salpetersäure der Dichte 1,52 versetzt. Nach etwa 20 Minuten ist die Reaktion beendet. Man giesst auf 600 g Eis, nutscht ab, nimmt in Chloroform auf, wäscht nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisiert ein etwa 50% 4-Chlor--2-methyl-5-nitro-valerophenon enthaltendes Isomerengemisch aus. Es wird abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen.

In eine auf 95-100° erhitzte Lösung von 38 g des etwa 50% 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-valerophenon enthaltenden Isomerengemisches in 240 ml Dimethylsulfoxyd wird etwa 14 Stunden, bis zu intensiver Gelbfärbung Ammoniak eingeleitet. Man lässt abkühlen, giesst auf 2000 g Eis, säuert mit konzentrierter Salzsäure ab, macht mit Natronlauge alkalisch, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet bei 40°, suspendiert in siedendem Cyclohexan und nutscht erneut ab. Man erhält chromatographisch reines 4-Amino-2-methyl-5-nitro-valero-phenon vom Smp. 108-112°.

Beispiel 10

Eine Lösung von 9,85 g 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol--2-methanol in einem Gemisch aus 350 ml Aceton und 80 ml Wasser wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 9,5 g Kaliumpermanganat versetzt. Die alsbald einsetzende exotherme Reaktion kann erforderlichenfalls durch Aussenküh-lung mit Eiswasser beherrscht werden. Nach 2 Stunden wird über Diatomeenerde filtriert, unter vermindertem Druck das Aceton abgezogen und die Lösung, erforderlichenfalls mit

Hilfe eines Filterhilfsmittels, klar filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert und der sich abscheidende, feine Niederschlag wird abgenutscht, in 100 ml n-Natronlauge gelöst, auf pH A 7,5 zurückgestellt und nochmals klar filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, die alsbald ausfallende 6-Methyl--5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure abgenutscht mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt beginnt bei 132° unter Zersetzung zu schmelzen.

Beispiel 11

Eine Lösung von 30,1 g 4-Amino-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Methanol wird mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-35° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 9,87 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 21,9 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen mit 600 ml 2n-Salzsäure gelöst, filtriert auf pH = 8 eingestellt und mit insgesamt etwa 2000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden unter vermindertem Druck auf etwa 200 ml eingeengt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in 200 ml Essigsäureäthylester aufgeschlämmt, erneut abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält das 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 141-143°C.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 18,3 g 4-Chlor-butyrophenon in 100 ml Schwefelsäure von —20° wird innerhalb von 5 Minuten bei —20 bis —15° mit einer Mischung von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, wobei aller in Lösung geht. Man rührt bei —15° bis —10° 45 Minuten nach, giesst auf 1000 g Eis, saugt ab, wächst mit Wasser nach, nimmt in Chloroform auf, wäscht mit gesättigter Natriumbi-carbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Der Ein-dampfrückstand wird mit 25 ml Methanol digeriert. Man erhält das 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 52-54°.

Auf eine Lösung von 22,8 g 4-ChIor-3-nitro-butyrophenon in 300 ml Äthanol werden im Autoklaven 50 g Ammoniak aufgepresst. Es wird 10 Stunden auf 100° erwärmt, nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, mit 200 ml 2n-Salzsäure 1 Stunde auf 80-90° erwärmt, durch Zugabe von Eis auf 15° abgekühlt, abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Nutschgut wird in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Petroläther (Siedebereich 60-80°) versetzt und das Methylenchlorid vollends abgedampft. Das kristallin ausgefallene 4-Amino-3-nitro-bu-tyrophenon wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 128-129°.

Beispiel 12

Eine Lösung von 6,5 g 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-me-thanol in 300 ml Aceton und 60 ml Wasser wird mit 0,5 g Kaliumpermanganat versetzt, kurz im Wasserbad abgekühlt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über Diatomeenerde filtriert, das Aceton unter vermindertem Druck abgezogen, zweimal mit Chloroform extrahiert, über Diatomeenerde, erforderlichenfalls mit einem Filterhilfsmittel, filtriert und mit 2n-Essigsäure angesäuert. Die ausgefallene 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Sie schmilzt bei über 150°.

Beispiel 13

Eine Lösung von 35,5 g 4-Methylamino-3-nitro-aceto-phenon in 500 ml Methanol wird mit 4 g Raney-Nickel ver5

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setzt und bei 30-35° hydriert. Nach Aufnahme von 12,7 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 27,3 g Glykolsäure in 100 ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird in 300 ml 2n-Salzsäure gelöst und, erforderlichenfalls mit Filterhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Natronlauge und zuletzt mit Sodalösung auf pH = 7-8 gebracht und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridphase wird 5mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden auf 300 ml eingeengt und das ausgefallene 5-Acetyl-l-methyl--benzimidazol-2-methanol vom Smp. 178-179° abgesaugt. Durch Einengen der Mutterlauge auf 100 ml kann weiteres Produkt vom Smp. 176-177° gewonnen werden.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Eine Lösung von 15,5 g 4-Chloracetophenon in 100 ml Schwefelsäure von —20° wird innerhalb von 2 Minuten mit einem Gemisch von 40 ml Schwefelsäure und 21 ml rauchender Salpetersäure versetzt, 1 Stunde bei —25° bis —20° gerührt, auf 600 g Eis gegossen, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbo-natlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 4-Chlor-3-nitro-acetophenon vom Smp. 92-95°.

39,9 g 4-Chlor-3-nitro-acetophenon werden in 200 ml Äthanol suspendiert, mit 200 ml einer 33%igen wässrigen Methylaminlösung versetzt, bis zur einsetzenden Kristallisation gerührt und dann unter gelegentlichem Umschütteln einige Tage stehengelassen. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, übergiesst mit 200 ml 2n-Salzsäure, erwärmt auf 30°, lässt abkühlen, stellt alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Auszug wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-Methylamino-3-nitro-aceto-phenon wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 118-120°.

Beispiel 14

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben können 4,1 g 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 4 g Kaliumpermanganat zu 5-Acetyl-l-methylbenzimidazol-2-car-bonsäure vom Smp. über 135° oxydiert werden.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in Beispiel 13 beschrieben erhält man ausgehend von 34,2 g 4-Chlor-3-nitro-butyrophenon, 100 ml 33%iger wässriger Methylaminlösung und 20 g Glykolsäure über 4-Methylamino-3-nitro-butyrophenon vom Smp. 71° das 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 152-154°.

Beispiel 16

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben können 18,5 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 18,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-l-methyl-benzimid-azol-2-carbonsäure, Smp. über 90° (Zers.), oxydiert werden.

Beispiel 17

Eine Lösung von 18,8 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro--butyrophenon in 190 ml Methanol wird mit 2 g Raney-Nik-kel versetzt und bei 20-27° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 11,4 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugegeben, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 1 Stande auf 130° erwärmt und nach dem Abkühlen mit Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Das Kristallisat wird abgekühlt, abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl--benzimidazol-2-methanol vom Smp. 183-185°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Zu 685 ml m-Dichlorbenzol werden 293 g Aluminium-trichlorid hinzugegeben, auf 70° erwärmt und unter Rühren bei 70-90° innerhalb von 30 Minuten 213 g Butyrylchlorid zugetropft. Es wird 2 Stunden bei 80-90° nachgerührt, nach dem Abkühlen auf 3000 g Eis gegossen und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit 2n-Salz-säure, Wasser, 2n-Sodalösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und, zuletzt bei 70° im Wasserstrahlvakuum, stark eingeengt. Der Rückstand wird destilliert. Das 2,4-Dichlorbutyrophenon hat den Kp12 = 135-141°.

Zu einer auf —23° gekühlten Lösung von 32,6 g 2,4-Dichlorbutyrophenon in 130 ml Schwefelsäure wird innerhalb von 10 Minuten bei —25° bis —20° ein Gemisch aus 24 ml Schwefelsäure und 7,5 ml rauchender Salpetersäure zugegeben, 15 Minuten bei —25° bis —20° nachgerührt, auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 2,4-Dichlor-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 145-50° kann roh weiterumgesetzt werden, indem 26,2 g desselben in 50 ml Äthanol gelöst und zu 150 ml einer auf 8° gekühlten 33 %igen wässrigen Methylaminolösung zugetropft werden. Man lässt 2 Stunden bei 5° bis 8° nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt mit 150 ml 2n-Salzsäure und erwärmt einige Minuten auf 80-90°. Dann kühlt man mit Eis auf 10°, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, engt unter vermindertem Druck ein, versetzt mit Cyclohexan, kühlt auf 15° und saugt das 2-Chlor-4-methylamino-5--nitro-butyrophenon ab. Es schmilzt nach dem Trocknen bei 95-97°.

Beispiel 18

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben werden 2,7 g 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 2,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Butyryl-6-chlor-l-methyI--benzimidazol-2-carbonsäure, Smp. 90° (Zers.), oxydiert.

Beispiel 19

15,7 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-valerophenon in 180 ml Methanol werden mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei Normaldruck und 20-35° hydriert. Nach Aufnahme von 4,2 1 Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 9,12 g Glykolsäure in 50 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt und nach dem Abkühlen in 100 ml 2n-Salzsäure gelöst. Es wird über Diatomeenerde filtriert, alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert. Man erhält 1,6-Dimethyl--5-valeryl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 125°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

17,5 g rohes Mononitro-4-chlor-2-methyl-butyrophenon (etwa 50%ig an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyrophenon) werden mit 150 ml einer 33%igen wässrigen Methylaminlösung Übergossen und nach 4stündigem Stehenlassen bei Raumtem5

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peratur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml warmer 2n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Sodalösung alkalisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-MethyI-4-methylamino-5-nitro-valero-phenon wird aus Cyclohexan/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 72-77°.

Beispiel 20

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben werden 4,7 g l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur l,6-Dimethyl-5-valeryl-benz-imidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 88° (Zers.) oxydiert.

Beispiel 21

In analoger Weise wie in Beispiel 19 beschrieben kann man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyl-bu-tyrophenon (etwa 75% ige an 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon) über 4-Äthylamino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 118-121°, das l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benz-imidazol-2-methanol vom Smp 152-154° herstellen.

Beispiel 22

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben kann man 5,2 g l-Äthyl-5-butyryI-6-methyI-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl--benzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. > 80° (Zers.) oxydieren.

Beispiel 23

In analoger Weise wie in Beispiel 13 beschrieben kann man ausgehend von 4-Chlor-3-nitro-acetophenon über 4-Butyl-amino-3-nitro-acetophenon vom Smp. 69-71° das 5-Acetyl-l--n-butyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 121-124° herstellen.

Beispiel 24

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben kann man 4,9 g 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur 5-Acetyl-l-n-butyl-benzimidazol-2--carbonsäure vom Smp. > 75° (Zers.) oxydieren.

Beispiel 25

In analoger Weise wie in Beispiel 19 beschrieben erhält man ausgehend von rohem Mononitro-4-chlor-2-methyl-bu-tyrophenon (etwa 50%ig an 4-ChIor-2-methyl-5-nitro-butyro-phenon) über 4-Butylamino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon vom Smp. 80-82° das l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-methanol vom Smp. 78-81°.

Beispiel 26

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben kann man 4,4 g l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-me-thanol zur l-n-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-car bonsäure vom Smp. > 70° (Zers.) oxydieren.

Beispiel 27

2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure werden in 100 ml O,ln-Natronlauge gelöst und mit 14,5 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der entstandenen Suspension wird innerhalb von 10 Minuten portionsweise 38 g Triäthyloxo-nium-tetrafluoroborat hinzugegeben. Man lässt 30 Minuten nachrühren, extrahiert mit Essigsäureäthylester, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird an 100 g Silikagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 2,5 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol--2-carbonsäure, 1,91 g Dimethylformamid-diathylacetal und 25 ml Acetonitril wird unter Feuchtigkeitsausschluss und gelegentlichem Umschütteln 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Man zieht das Acetonitril unter vermindertem Druck ab, verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und Natriumhydrogencarbonatlösung wäscht die Neutralphase mit Wasser, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxid mit Chloroform/Äthanol (9:1) und erhält den 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 142-144°.

Beispiel 29

Zu einem Gemisch aus 62,9 g Diäthylpyrocarbonat, 100 ml Triäthylamin und 500 ml Acetonitril werden unter Rühren innerhalb von 5 Minuten 19,1 g 5-Butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-carbonsäure zugegeben. Man lässt zunächst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 6 Stunden in der Siedehitze nachrühren, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid um. Man erhält den 5-Butyryl--6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 146-147°.

Beispiel 30

22,2 g 4-Amino-2-methyl-5-nitro-butyrophenon werden in 230 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 15-25° bei Normaldruck bis zur Aufnahme von 4,9 Liter Wasserstoff hydriert. Man gibt unter Stickstoff 20,8 g Äthoxyessigsäure hinzu, filtriert vom Katalysator ab, dampft unter vermindertem Druck ein und erhitzt 3 Stunden auf 130°. Nach dem Abkühlen löst man in 200 ml 2n-Salzsäure, wäscht zweimal mit Essigsäureäthylester, macht in der Kälte mit Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert an 300 g Silikagel. Man eluiert zunächst einen Vorlauf mit 1200 ml Chloroform und dann mit 1200 ml Chloroform/Äthanol (24:1) das 2-Äthoxymethyl-5--butyryl-6-methyl-benzimidazoI, Smp. 46-47°.

Beispiel 31

Zu einer auf 10° gekühlten Lösung von 18,9 g 2-Äthoxy-methyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol in 380 ml Aceton, 9,5 ml Pyridin und 5,7 ml Wasser werden unter Rühren 15 g Kaliumpermanganat hinzugefügt. Man lässt 1 Stunde unter Eiskühlung und 40 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, filtriert, dampft im Unterdruck zur Trockne ein, nimmt mit Essigsäureäthylester auf, wäscht nacheinander mit auf pH = 6 gepufferter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Dann nimmt man in 30 ml warmem Essigester auf, lässt über Nacht stehen und saugt den kristallinen 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 137-139° ab. Aus der Mutterlauge kann weiteres Produkt vom Smp. 129-132° gewonnen werden. Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Methylenchlorid erhöht den Smp. auf 146-147°.

Beispiel 32

Zu einem Gemisch aus 150 ml Acetonitril, 15 ml Triäthylamin und 18,5 g Diäthylpyrocarbonat werden unter Rüh5

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ren bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten 6,0 g 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure eingetragen. Man lässt über Nacht stehen, zieht unter vermindertem Druck das Acetonitril ab, nimmt in Essigsäureäthylester auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Der zunächst ölig anfallende, alsbald kristallisierende 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazoI-2-carbon-säureäthylester wird abgesaugt. Er schmilzt, aus Essigsäure-äthylester/Cyclohexan umkristallisiert, bei 106-108°.

Beispiel 33

In analoger Weise wie in Beispiel 29 beschrieben erhält man ausgehend von 10,1 g 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol--2-carbonsäure und 20 g Diäthylpyrocarbonat den 5-Butyryl--l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 115-117°.

Beispiel 34

In analoger Weise in Beispiel 30 beschrieben erhält man ausgehend von 23,6 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro--butyrophenon und 10,4 g Äthoxyessigsäure das 2-Äthoxy-methyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol vom Smp. 46-47°.

Beispiel 35

23.4 g 3,4-Diamino-benzophenon und 12,7 g Glykolsäure werden mit 16,5 ml halbkonzentrierter Salzsäure Übergossen und 105 Minuten auf 130-140° erhitzt. Man giesst, noch heiss, in 1500 ml Eiswasser, macht mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch, lässt 60 Minuten bei Raumtemperatur rühren und nutscht ab. Das Nutschgut wird mit Essigsäureäthylester aufgekocht, abgekühlt und erneut abgenutscht. Man erhält 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 226-227°.

Das Ausgangsmaterial kann ausgehend von 20,8 g 4--Chlor-3-nitro-benzophenon durch 15stündiges Erwärmen mit 20 g Ammoniak, gelöst in 290 g Methanol und 52 g Sulfolan, im Bombenrohr auf 125° und Hydrierung des so erhältlichen 4-Amino-13-nitrobenzophenons bei Normaldruck in Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel erhalten werden. Es schmilzt bei 80-83°.

Beispiel 36

In analoger Weise wie in Beispiel 35 beschrieben erhält man ausgehend von 13,2 g 3-Amino-4-methylamino-benzo-phenon, 6,6 g Glykolsäure und 9,24 ml halbkonzentrierter Salzsäure das 5-BenzoyI-l-methyl-benzimidazol-l-methanol vom Smp. 168-172°. Dieses kann an der 30fachen Menge Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Aceton (7:3) als Elutionsmittel weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 176°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

11g 4-Chlor-3-nitro-benzophenon, 20 g Methylamin, 153,4 g Methanol und 27,5 g Sulfolan werden in einem verschlossenen Gefäss 15 Stunden auf 125° erwärmt. Die Reaktionslösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit 400 ml 2n-Salzsäure 20 Minuten ausgekocht, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 4-Methylamino-3-nitro-benzophenon, Smp. 198-201°.

15.5 g 4-Methylamino-3-nitro-benzophenon werden in 350 ml Methanol mit 3 g Raney-Nickel versetzt und bei 20-25° und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 3,8 Liter Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Beim Anreiben kristallisiert 3-Amino-4-methylamino-benzophenon, das nach Abnutschen und Trocknen bei 127-130° schmilzt.

Beispiel 37

4 g 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol werden unter gelindem Warmen in 180 ml Aceton und 55 ml Wasser gelöst und mit 3,8 g Kaliumpermanganat, gelöst in 40 ml Wasser, in analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben zur 5(6)--Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure oxydiert. In analoger Weise kann man auch die 5-Benzoyl-l-methyl-benzimidazol--2-carbonsäure herstellen.

Beispiel 38

22 g 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon werden in 250 ml Methanol gelöst, mit 2 g Raney-Nickel versetzt und bei 35-40° unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 5,9 Liter Wasserstoff wird unter Stickstoff eine Lösung von 12,9 g Glykolsäure in 20 ml Methanol hinzugefügt, vom Katalysator abfiltriert, zur Trockne eingedampft und 1 Stunde auf 150° erhitzt. Man lässt abkühlen, löst in 100 ml 2n-Salzsäure, filtriert, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 2000 ml Methylenchlorid, engt unter vermindertem Druck stark ein, versetzt mit Essigsäureäthylester, zieht das Methylenchlorid vollends ab, kühlt und saugt ab und wäscht mit Essigsäureäthylester/Petroläther. Das 5-Buty-ryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol schmilzt bei 179-184°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Aus 0,23 g Natrium und 25 ml Methanol frisch bereitetes, noch feuchtes Natriumethanolat wird unter Stickstoff in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid suspendiert und mit 2,45 g 2-Chlor-4-methylamino-5-nitro-butyrophenon versetzt. Es tritt exotherme Reaktion ein. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Essigsäureäthylester. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Essigsäureäthylester um. Das 2-Methoxy-4-methylamino-5-nitro-butyro-phenon schmilzt bei 165-166°.

Beispiel 39

In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben werden 5,2 g 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol mit 4,5 g Kaliumpermanganat zur 5-ButyryI-6-methoxy-l-me-thylbenzimidazol-2-carbonsäure vom Smp. über 85° (Zers.) oxydiert.

Beispiel 40

Eine Lösung von 15,0 g rohem 5-Amino-2-methyl-4-me-thylamino-cyclopropylcarbonylbenzol in 200 ml absolutem Methanol wird mit 6,25 g Glykolsäure versetzt. Anschliessend wird die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten bei 35° gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird auf 130° erhitzt und drei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Man kühlt die Schmelze ab und löst sie in 300 ml 2n-Salz-säure. Die saure Lösung wird mit 2n-Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Man extrahiert das ausgeschiedene öl mit Methylenchlorid, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand chromatographiert man an 400 g Silikagel mit Methylenchlorid/Me-thanol (9:1) als Elutionsmittel. Man fängt jeweils Fraktionen von 700 ml auf. Das 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl--benzimidazol-2-methanol ist in den Fraktionen 3-8 enthalten, die vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft werden. Die Verbindung schmilzt, aus Essigsäureäthylester kristallisiert, bei 143-144°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

631973

Eine Suspension von 428 g 3-Chlor-toluol und 174,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid wird innerhalb einer Stunde mit 124 g Cyclopropancarbonsäurechlorid versetzt. Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch während einer Stunde auf 50° und giesst es auf 1000 g Eis. Das ausgeschiedene Öl wird mit 1000 ml Äther extrahiert. Man wäscht die abgetrennte organische Phase zweimal mit je 200 ml 2n-Salzsäure, 200 ml 2n-Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Der so erhaltene Rückstand wird destilliert. Man erhält ein Gemisch des 4-Chlor-2-methyl-cyclopropylcarbonyl-benzols und des Isomeren 2-Chlor-4-methylcyclopropylcarbonyl-benzols im Verhältnis von 2:1. Kp. 100-102°/0,05 mm Hg.

123 g eines Isomerengemisches von 4-Chlor-2-methyl-cyclopropylcarbonyl-benzol u. 2-ChIor-4-methyl-cyclopropyl-carbonyl-benzol werden unter gutem Rühren tropfenweise zu 538 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf —20° bis —25° abgekühlt ist, versetzt. Die Lösung wird bei —20° bis —25° innerhalb von 30 Minuten mit einem Gemisch von 31,3 ml 100%iger Salpetersäure (d: 1,52) und 101,2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschliessend während 10 Minuten weitergerührt, wobei die Temperatur auf —10° ansteigt. Man giesst die Mischung auf 6000 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Öl mit 2000 ml Äther. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser, dann zweimal mit je 300 ml 2n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, ein Öl, besteht aus einem Gemisch, dass neben etwa 2/3 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-cyclopropyl-carbonyl-benzol ein Isomeres, wahrscheinlich das 2-Chlor-4--methyl-5-cyclopropylcarbonyl-benzol enthält und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

127 g dieses 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-cyclopropylcarbo-nyl-benzols neben 2-Chlor-4-methyl-5-nitro-cyclopropylcar-bonyl-benzol enthaltenden Isomerengemisches wird mit 600 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol versetzt. Das ölige Ausgangsmaterial löst sich und es tritt eine Gelbfärbung ein. Man lässt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 2000 ml Methylenchlorid, Eis und Natriumcarbonat versetzt, geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester. Das 2-Methyl-4-methylamino-5--nitro-cyclopropylcarbonyl-benzol schmilzt bei 144-148°.

Eine Lösung von 5-Nitro-2-methyl-4-methylamino-cyclo-propylcarbonyl-benzol in 280 ml Methanol wird nach Zusatz von 2,8 g Raney-Nickel 8 Stunden bei 25° und Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird in einer Stickstoffatmosphäre vom Katalysator abfiltriert und die methanolische Lösung des instabilen 5-Amino-2-methyl-4-methylamino-cyclopropylcarbonyl-benzols sofort weiter umgesetzt.

Beispiel 41

Eine Lösung von 1,6 g 5-Cyclopropyl-carbonyl-6-methyl--benzimidazol-2-methanol in 93 ml Aceton wird unter Rühren mit 72 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird mit 1,6 g Kaliumpermanganat versetzt und bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Suspension wird sodann unter vermindertem Druck auf ca. 70 ml eingeengt und durch eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Dann wird mit 40 ml Wasser nachgewaschen und das wässrige Filtrat mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen, in 10 ml kaltem Methanol suspendiert und nochmals abfiltriert. Die 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl--benzimidazol-2-carbonsäure schmilzt bei 89-92° (Zers.).

Beispiel 42

Eine Lösung von 5,0 g 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimid-azol-2-methanol in 100 ml Methylenchlorid wird mit 2,36 g Acetylchlorid versetzt, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 ml Triäthylamin versetzt. Man lässt 30 Minuten nachrühren, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser aus, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält 2-Acetoxymethyl-5--butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol vom Smp. 95,5-96°.

Beispiel 43

27,8 g 2-Methyl-4-methylamino-5-nitro-oenanthophenon, gelöst in 300 ml Methanol, werden mit 9 g Raney-Nickel versetzt und bei 20° bis 25° unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 6,8 Liter Wasserstoff hydriert. Die Hydrierlösung wird unter Stickstoff mit einer Lösung von 15 g Glykolsäure in 50 ml Methanol versetzt, vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird unter Stickstoff 90 Minuten auf 130° erhitzt, nach dem Abkühlen in 2n-Salzsäure gelöst, filtriert, mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das l,6-Dimethyl-5-oenan-thyl-benzimidazol-2-methanol vom Smp. 93-93,5°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

60.6 g 4-Chlor-2-methyl-benzonitril, gelöst in 60 ml Diäthyläther, werden zu einer siedenden Lösung von n-Hexyl-magnesiumbromid, hergestellt aus 12,1 g Magnesiumspänen und 82,5 g 1-Bromhexan in 125 ml Diäthyläther, zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 150 ml 4n-Salzsäure zugetropft. Man rührt 60 Minuten nach, lässt über Nacht stehen, trennt die Ätherphase ab, wäscht die Wasserphase mit Äther nach, wäscht die vereinigten Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat dampft ein und destilliert. Das 4-Chlor-2-me-thyl-oenanthophenon geht beim Kp10 = 165-170° über.

67.7 g 4-Chlor-2-methyl-oenanthophenon werden in 285 ml auf —15 bis —10° gekühlter Schwefelsäure gelöst und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einem Gemisch von 16,3 ml rauchender Salpetersäure und 53 ml Schwefelsäure versetzt. Man lässt 30 Minuten bei —15° nachrühren, giesst in 1500 ml Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Das 4-ChIor-2-methyl-5--nitro-oenanthophenon kann ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden.

78.8 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitro-oenanthophenon werden in 600 ml Äthanol gelöst, mit 200 ml einer 33%igen wässrigen Methylaminlösung versetzt, 60 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft zur Trockne ein, erhitzt 60 Minuten mit 300 ml 2n-Salzsäure auf 80 bis 90°, kühlt durch Eiszugabe auf 10 bis 15°, saugt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet über Natriumsulfat, dampft erneut zur Trockne ein, verreibt mit 200 ml Petroläther (60-80°) und filtriert das 2-Me-thyl-4-methylamino-5-nitro-oenanthophenon vom Smp. 77-79° ab.

Beispiel 44

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 43 beschrieben kann man ferner herstellen: 5-Propionyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

Smp. 139-140°; 5-Isobutyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

Smp. 158-160°;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631973

16

5-(2-Methylbutyryl)-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, Smp. 158°;

5-Isovaleryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

Smp. 142-142,5°; 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure-isopropyl-

ester, Smp. 90-91; 5-Butyryl-l,6-dimethyI-benzimidazol-2-carbonsäure-(l-di-

methylamino)-2-propylester; 5-Propionyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Isobutyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-hydroxy-1 -methyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol; l,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-me-thanol;

5-ButyryI-l,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxymethyl)--benzimidazol, Smp. 108°;

5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Butyryl-6-chIor-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure; 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

5-(4-Methoxy-butyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure;

6-MethyI-5-(4-methylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-methylsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenylthio-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

6-Methyl-5-(4-phenyJsulfinyl-butyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure;

und

5-Butyryl-6-methyI-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester.

Eine zur Inhalation geeignete, 2%ige wässrige Lösung des Natriumsalzes der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-car-bonsäure kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 100 ml)

Natriumsalz der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimid-azol-2-carbonsäure 2,000 g

Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure (Stabilisator) 0,010 g

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g

Wasser, destilliert ad 100 ml

Das Natriumsalz der 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol--2-carbonsäure wird in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetra-essigsäure und dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Al-kyl-dimethylbenzyl-ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

In analoger Weise kann man 2%ige wässrige Inhalationslösungen des Natriumsalzes der

5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbon-

säure,

5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-(4-Methoxybutyryl)-6-methyl-2-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbon- • säure,

6-Methyl-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

6-Methyl-5-(4-phenyIthiobutyryl)-benzimidazoI-2-carbon-säure,

6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Butyl-5-butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbon-säure und

5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure herstellen.

Eine zur Inhalation geeignete, 2% ige wässrige Lösung von 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol kann wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 100 ml)

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzixnidazol-2-methanol 2,000 g

Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure (Stabilisator) 0,010 g

Benzalkoniumchlorid (Konservierungsmittel) 0,010 g

Wasser, destilliert ad 100 tml

Das 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol wird unter Zugabe eines Lösungsvermittlers, z.B. Polyäthylengly-kol in frisch destilliertem Wasser gelöst, und die Lösung mit dem Dinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure u. dem Benzalkoniumchlorid (Gemisch von Alkyl-dimethyl-benzyl--ammoniumchloriden, worin Alkyl von 8 bis 18 Kohlenstoffatome enthält) versetzt. Nach vollständiger Auflösung der Komponenten wird die erhaltene Lösung mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml gebracht, abgefüllt und gasdicht verschlossen.

In analoger Weise kann man 2% ige wässrige Inhalationslösungen von

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5 (6)-V aleryl-benzimidazol-2-methanol,

6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol,

1-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

631973

l,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-me-thanol,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxy-methyl)--benzimidazol,

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester und

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester herstellen.

Zur Insufflation geeignete 0,025 g der 5-Butyryl-1,6-dime-thyl-benzimidazol-2-carbonsäure enthaltende Kapseln können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-car-bonsäure

Lactose, gemahlen

25,00 g 25,00 g

Die 5-Butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäure und die Lactose (feinst gemahlen) werden gut miteinander vermischt. Das erhaltene Pulver wird dann gesiebt und die Portionen zu je 0,05 g in Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise kann man auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils 0,025 g 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-(4-Methoxybutyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure, 6-Methyl-5-(4-methylsuIfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbon-

säure,

6-MethyI-5-(4-phenylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

6-Methyl-5-(4-phenylsuIfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazoI-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol,

6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol,

5-Acetyl-1 -methyl-benzimidazol-2-methanoI,

5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-methanol,

l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol,

l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-methanol,

1-Butyl-5-butyryl-6-methyl-l-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzoyl-benzimidazol-2-methanol,

5-B enzoyl-1 -methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanoI, 5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol,

2-Äthoxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, 2-Äthoxymethyl-5-butyryl-1,6-dimethyl-benzimidazol, 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-me-

thanol,

5-Butyryl-1,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxymethyl)--benzimidazol,

5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5 l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-methanol, l-Butyl-5-butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, io 5-Cyclopropylcarbonyl-1,6-dimethyl-benzimidazol-carbon-säure,

5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester 15 und

5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester herstellen.

Tabletten enthaltend 100 mg Butyryl-l,6-dimethyl-benz-imidazol-2-carbonsäure oder deren Natriumsalz (Wirkstoff) 20 können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 5-Butyryl-l,6-dimethyl-25 -benzimidazol-2-carbonsäure

Milchzucher

Weizenstärke

30 Kolloidale Kieselsäure

Talk

Magnesiumstearat

35

Pro Tablette

100 mg 50 mg 73 mg 13 mg 12 mg 2 mg

250 mg

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die 40 Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pul Vermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Ma-45 schenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg mit Bruchkerbe(n) verpresst.

50 In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der nachfolgend aufgeführten Verbindungen hergestellt werden, wobei diese auch in Form pharmazeutisch verwendbarer Salze, wie Säureadditionssalze, z.B. der Hydrochloride, oder, im Falle von Carbonsäuren, Salzen mit Base, z.B. Natriumsalze, verwendet werden können:

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-Acetyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

60 6-Methyl-5-propionyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-methoxy-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Butyryl-6-chlor-benzimidazol-2-carbonsäure,

65 5-CyclopropyIcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclohexylcarbonyl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-(4-Methoxybutyryl)-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

6-Methyl-5-(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbonsäure,

55

631973

18

6-Methyl-5-(4-methylsulfinylbutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

6-Methyl-5-(4-phenylthiobutyryl)-benzimidazol-2-carbon-säure,

6-Methyl-5-(4-phenylsulfinylbutyryI)-benzimidazol-2-carbon-säure,

5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäuremethylester, 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, 5(6)-Valeryl-benzimidazol-2-methanol,

6-MethyI-5-vaIeryl-benzimidazol-2-methanoI, 5(6)-Butyryl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-chlor-1 -methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-methanol, l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Acetyl-1 -butyl-benzimidazol-2-methanol, l-Butyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazoi-2-methanol, ],6-Dimethyl-5-oenanthyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzboyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Benzovl-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-6-methoxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol,

5-Cyclopropylcarbonyl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-methanol, 2-Ätboxymethyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol, 2-Äthtoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, 2-Acetoxymethyl-5-butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol, s 5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-methanol, l,6-Dimethyl-5(4-methylthiobutyryl)-benzimidazol-2-methanol, 5-Butyryl-1,6-dimethyl-2-(2-dimethylaminoäthoxymethyl)-

-benzimidazol, 5-Acetyl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

io 5-Butyryl- l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure,

5-Butyryl-6-chIor-l-methyl-benzimidazoI-2-carbonsäure, l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2-carbonsäure, l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Acetyl-l-butyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 15 1 -Butyl-5-butyryl-benzimidazoI-2-carbonsäure, 5(6)-Benzoyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 5-Cyclopropylcarbon.yl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbon-säure,

5-Butyryl-6-hydroxy-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäure, 20 5-Butyryl-6-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester, 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester bzw.

5-Butyryl-l-methyl-benzimidazol-2-carbonsäureäthylester.

v

Claims (15)

1. 631973

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von benz-Acyl-benzimid-azol-2-derivaten der Formel

   0 ii rj-c-p'

   A,

   c-r

   (I),

   worin R eine gegebenenfalls verätherte Hydroxymethylgruppe ist, Rj einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heretocyclischen oder heterocyclisch-aliphati-schen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine den Rest R]-C(0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 1,2-Phenylendiamin, das durch den Acylrest der Formel R1-C(=0) substituiert ist und gegebenenfalls noch weitere Substituenten enthalten kann, oder ein Säureadditionssalz davon mit gegebenenfalls verätherter Gly-kolsäure oder einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von benz-Acylbenzimidazol--2-derivaten der Formel r -c-p'

   A

   c-r

   (I),

   kennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R Hydroxymethyl bedeutet, und in dieser die Hydroxymethylgruppe durch Umsetzung mit einem den Acylrest einer orga-5 nischen Carbonsäure einführenden Mittel in mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxymethyl überführt.
3. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R Hydroxymethyl bedeutet, R durch Umsetzung

   20 mit einem veräthernden Mittel veräthert.
4. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe Nie-deralkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy

   15 oder Diniederalkylaminoniederalkoxy aufweisendes veräther-tes Hydroxymethyl steht, Rt gegebenenfalls durch Niederalk-oxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenylsulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im 20 Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel R1-C(=0)- enthal-25 tendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, herstellt.
5. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   30

   r„

   worin R eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist, Rj einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine für den Rest R1-C(=0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, und von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Patentanspruches 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R gegebenenfalls veräthertes Hydroxymethyl ist, in dieser die gegebenenfalls verätherte Hydroxymethylgruppe durch Umsetzung mit einer oxidierenden Schwermetallverbindung zu einer gegebenenfalls veresterten Carboxygruppe oxidiert und gewünsch-tenfalls eine verfahrensgemäss erhältliche salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung überführt.
6. 3. Verfahren zur Herstellung von benz-Acylbenzimidazol--2-derivaten der Formel

   35

   (Ia),

   0

   ii r -c-p'

   A

   ;c-r

   (I)

   worin R' Hydroxymethyl oder als verätherte Hydroxygruppe 40 Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Diniederalkylaminoniederalkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisendes veräthertes Hydroxymethyl bedeutet, R'x Niederalkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxynieder-alkyl, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylsulfinylnieder-45 alkyl, Phenylthioniederalkyl oder Phenylsulfinylniederakyl, worin die Niederalkylreste bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten, Cycloalkyl mit bis und mit 6 Ringkohlenstoffatomen, Phenyl, Furyl oder Pyridyl darstellt, R'2 für Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen steht, 50 und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 bedeutet, mit der Massgabe, dass R'j mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn R3 Wasserstoff, R'2 Äthyl und R' 55 Acetoxymethyl ist, herstellt.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel worin R eine mit einer organischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe ist, Rj^ einen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest darstellt, R2 für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, und Ph eine für den Rest RrC(=0)- enthaltende 1,2-Phenylengruppe darstellt, mit der Massgabe, dass Rt mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Ph ansonsten unsubstituiert ist, R2 Äthyl bedeutet und R Acetoxymethyl darstellt, dadurch ge-

   60

   65

   (Ia),

   worin R' für Hydroxymethyl steht, R\ Niederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen darstellt, R'2 für Wasserstoff

   3

   631973

   steht, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei der Rest R'1-C(=0)- die 5- und ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimid-azolrings einnimmt, herstellt.
8. 8. Verfahrennach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2--methanol herstellt.
9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2--methanol herstellt.
10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das l-Äthyl-5-butyryl-6-methyl-benzimid-azol-2-methanol herstellt.
11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R Carboxy bedeutet, dieses verestert.
12. 12. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R für Carboxy oder mit einem Niederalkanol, Hydroxynieder-alkanol, Niederalkoxyniederalkanol oder Diniederalkylamino-niederalkanol verestertes Carboxy steht, Rt gegebenenfalls durch Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Nie-deralkylsulfonyl, Phenylthio, Phenylsulfinyl oder Phenyl-sulfonyl substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, gegebenenfalls im Phenylrest durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder Furylniederalkyl, Thienyl-niederalkyl oder Pyridylniederalkyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt, und Ph für den Rest der Formel Rl-C(=0)- enthaltendes und gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy und/oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen steht, oder deren Salze herstellt.
13. 13. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel ein Niederalkylrest R3 die 6-Stellung des Benzimidazolrings einnimmt, oder deren Salze herstellt.
14. 15. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die 5-Butyryl-l,6-dimethyl-benzimidazol-2--carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.
15. 16. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die l,6-Dimethyl-5-valeryl-benzimidazol-2--carbonsäure oder ein Salz davon herstellt.

    xo