Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acykHbenzimida- zclokarboksylowego-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa, Ri oznacza rodnik alifatyczny, cykloalifa- tyczny, aromatyczny, aralifatyczny, heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyczny, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa zawierajaca rodnik Ri—C(=C) — i ewentualnie "podstawiona dodatkowo nizszym rod¬ nikiem alkilowym, nizsza grupe alkoksylowa, grupa hydroksylowa i/lub chlorowcem, oraz soli tych zwiazków o Wlasciwosciach solotwórczych.W dalszej czesci opisu organiczne rodniki i zwiazki, okreslone przymiotnikiem nizsze, zawie¬ raja zwlaszcza co najwyzej 7, korzystnie co naj¬ wyzej 4 atomy wegla. w zestryfikowanej karboksylowej grupie R vftteryfikowana grupa hydroksylowa oznacza przy~ kladowo grupe hydroksylowa zeteryfikowana rod¬ nikiem alifatycznym lub aralifatycznym, talfim jak ewentualnie podstawiony alifatyczny lub aralifa¬ tyczny rodnik weglowodorowy, np. nizsza grupe alkoksylcwa lub nizsza grupe fenyloalkoksylowa.Podstawnikami nizszej grupy alkoksylowej sa m.in. grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa i/lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, a podstaw¬ nikami nizszej grupy fenyloalkoksylowej sa np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa 10 15 i/lufo atom chlorowca, przy czym moze wystepowac jeden lub kilka podstawników! Alifatycznymi, cylkoalifatycznymi, aromatyczny¬ mi i aralifatycznymi rodnikami Ri lub Ra przede wszystkim sa ewentualnie podstawione alifatyczne, cyklealifatyczne, aromatyczne hub aralifatyczne rodniki weglowodorowe, takie jak odpowiedni niz¬ szy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy. rodnik cykloalkilowy, fenylowy, naftylowy, lub nizszy rodnik fenyloalkilowy. Podstawnikami zwlaszcza nizszego alkilowego rodnika Ri oraz nii^ szego alkilowego rodnika R2 sa np. grupa hydro- ksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilotio, grupa fenylotio, nizsza grupa alkilosulfi- nylowaj grupa fenylosulfinylowa, nizsza grupa al- kilosulfonylowa lub grupa fenylosulfonylowa, a nadto podstawnikami zwlaszcza fenylowego i nizszego fenyloalkilowego rodnika Ri sa np. niz¬ szy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa i/lub atom chlorowca. Grupa heterocykliczna w hetero- niKu Ri przede wszystkim jest jednopierscieniowa grupa heterocykliczna o aromatycznym charakte¬ rze, zawierajaca jako czlon pierscienie heteroatom, taki jak atom tlenu, siarki, azotu, a zatem jest to np. grupa furylowa, tionylowa lub pirydylowa. W heterocykliczno-alifatycznym rodniku Ri czesc ali7 fatyczna jest np. odpowiednim alifatycznym rod- cyklicznym lub w heterocyklicznoalifatycznym rod¬ nikiem weglowodorowym, zwlaszcza nizszym rod- 108 8533 nikiem weglowodorowym, zwlaszcza nizszym rod¬ nikiem alkilowym. s Rodnik 1,2 fenylenowy oprócz grupa o wzorze Ri—C<=0)— moze byc jednokrotnie luib kilkakrot¬ nie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydroksylowa i/lub atomem chlorowca.Nizsza grupa alkoksylowa oznacza np. grupe me- toksylcw,a etoksylowa, np-propoksylowa, izopro- poksylowa, nJbutoksylowa, izobutofcsylowa, III-rz.- -butoksylowa, n-pentoksylowa lub n-heksoksylowa.Nizsza grupa fenyloalkoksylowa jest np. grupa benzyloksylowa albo 1- lub 2-fenyloetoksylowa.Nizsza grupa hydiroksy-, alkoksy-* lub dwualkilo. aminoalkoksylowa jest zwlaszcza nizsza grupa 2- i/luib 3-hydroksyalkoksylowa, np. grupa 2-hydro- Jfesyetoksylowa, 3-hydrdksypropoksylowa lub 2,3- -dwuhydroksypropoksyilowa, oraz nizsza girupa 2- lub 3-alkoksyalkoksylowa, np. gruipa 2-metoksyeto- ksylowa, 2-etoksyetoksylowa lub 3-metoksypropo- ksylowa, albo nizsza grupa dwua^iloaminoalko- ksylowa, np. grupa dwumetyloaminoektoksylowa lub dwuetyloaminoetoksylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, ^propylowy, izopropylowy, nJbutylowy, izobutylowy, IU-rz.butylowy, n-penty- lowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Atomem chlorowca jest zwlaszcza atom chlorow¬ ca o liczbie atomowej co najwyzej 35, to znaczy atom fluoru, chloru lub bromu.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest np. rodnik 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksyle- nowy.Nizszym rodnikiem alkenylpwym jest np. rodnik winylowy, 1-metylowinylowy, 1-etylowinylowy, aliilowy, 2 lub 3-metyloallilowy lub ,3,3-dwumety- loallilowy.Rodnik cykloalkilowy zawiera korzystnie 3—8 atomów wegla w ^pierscieniu i jest nim np. rodnik cykJppropylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub cyklooktylowy.Nizsza grupa alkilotio jest np. grupa metylotio lub etylotio, natomiast nizsza grupe alkilosulfinylo- wa lub nizsza grupa alkilosulfonylowa jest np. gru¬ pa metylosulfinylcwa, etylosulfinylowa, metylosul- fonylowa lub etylosulfonylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym, podstawionym nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkilosulfiny- lowa lub nizsza grupa alkilosulfonylowa jest np. gruipa metylotiometylowa, etylotiometylowa, 1- lub 2-metylotioetylowa, 1- lub 2- etylotioetylowa, 2- lub 3- metylotiopropylowa, 2- lub 3-etylotiopropy- lowa, metylosulfinylometylowa, etylosulfinylomety- lowa, 1- lub 2-metylosulfinyloetylowa, 1- lub 2- -etylosulfinyloetylowa, 2- lub 3-metylosulfinylo- pfopylowa, 2- lub 3-metylosullfinylopropylowa, 2- lub 3-etylosulfinylopropylowa, metylosulfonylome- tylowa, etylosulfonylometylowa, 1- lub 2-metylo- sulfonyloetylowa, 1- lub 2-etylosulfonyloetylowa, 2- lub 3-metylosulfonylopropylowa albo 2- lub 3-etylosulfonylopropylowa, nizszym rodnikiem alki¬ lowym, podstawionym grupa fenylotio, fenylosulfi- nylowa lub fenylosulfomylowa jest np. grupa fe- nylotiometylowa, fenylosulfinylometylowa, fenylo- sulfonylometylowa, 1- lub 2^fenylotioetylowa, 1- 8 853 4 lub 2-fenylosulfinyloetylowa albo 1- lub 2-fenylo- sulfonyloetylowa.Nizszym rodnikiem fenyloalkilowym jest np, rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy albo 1- 5 2- lub 3-fenylopropylowy.Grupa furylowa jest np. grupa 2-furylowa, a grupa tienylowa Jest np. grupa 2-tienylowa, na¬ tomiast grupa pirydylowa moze byc grupa 2-, 3- lufo 4-pirydylowa. id Nizszymi grupami furyloalkilowymi, tienyloalki-' lowymi i pirydyloalkilowymi sa zwlaszcza metylo¬ we rodniki' odpowiednio podstawione, takie jak grupa furfurylowa, 2-tenylowa lub pikolilowa, np. grupa 2- lub 4-pdirydylómetylowa. 15 Solami sa sole zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, z zasadami. Ta*kimi solami sa zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne^ nietoksyczne sole z zasadami, w szczególnosci sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych,, 20 np. sole sjwiowe, postasowe, magnezowe lub wap¬ niowe, nadto sole amoniowe z amoniakiem* lub aminami, korzystnie z nizszymi alkiloaminami lub z nizszymi hydroksyalkiloaminami, np. z trójmety- loamina, trójetyloamina lub z dwu- lub trój-{2- 25 -hydroksyetylo)-amina.Te nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci • farmakologiczne. Wykazuja one zwlaszcza dzialania przeciwalergiczne, które mogly zostac stwierdzone,. np. na szczurach w dawkach okolo 0,03r-10 mg/kg 30 po podaniu dozylnym i w dawkach okolo 1—100 mg/kg po podaniu doustnym w próbie biernej ana- filakcji na skórze (odczyn PCA), która przeprowa- - dza sie analogicznie do metody opisanej przez Ccose i Blair'a w Immunology, tom 16 strona 749 35 (1969), przy czym bierna anafilakcje na skórze wy¬ woluje sie sposobem, opisanym przez Cvary'ego w Progr. Allergy, tom 5, strona 459 (1968).Dzialanie przeciwalergiczne, zwlaszcza dzialanie powstrzymujace degranulacje, mozna w badaniu in 40 vitro stwierdzic za pomoca uwalniania histaminy z komórek otrzewnej szczurów w zakresie dawko¬ wania okolo 0,1^100 /ig/ml w przypadku immuno¬ logicznie indukowanego uwalniania (przy czym np.. sa zastosowane szczury zarazone Nippostrooaylus 45 brasiliensis) i okolo 1,0—100 pgjml w przypadku chemicznie indukowanego uwalniania (przy czym wywoluje sie to np. za pomoca polimeru N-4-me- toksyfenyloetylo-N-metyloaminy). Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku nadaja 50 sie zatem do stosowania jako srodki hamujace reakcje alergiczne, np. do zapobiegania i leczenia schorzen alergicznych, takich jak astma, zarówno nabyta jak i wrodzona, lub innych schorzen aler¬ gicznych, takich jak alergiczne Rhinitis^np. go- 55 raczka sienna, Konjunktivis, lub alergiczne Der- . matitis, np. Urticaria lub egzymy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwlaszcza zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa albo oznacza zestryfikowana 60 karboksylowa grupe wykazujaca pod postacia zete- ryfikowanej grupy hydroksylowej nizsza grupe al¬ koksylowa, nizsza grupe hydroksyalkoksylowa, niz¬ sza grupe alkoksyalkoksylowa lub nizsza grupe dwualkiloaminoalkoksylowa, Ri oznacza ewentual- 65 nie podstawiony nizsza grupa alkoksylowa, nizsza.108 853 15 20 30 -grupa alkilotio, nizsza grupa sulfinylowa, nizsza grupa alkilosulfonylowa, grupa fenylotio, grupa fenylosulfinylowa lub grupa fenylosulfonylowa nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, rodnik cykloalkilowyj albo oznacza ewentualnie w 5 pierscieniu, fenylowym podstawiony nizszym rod¬ nikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chlorowca rodnik fenylowy kib nizszy fenyloalkdlowy, grupe furylowa, tienylowa lub pi- rydylowa, albo oznacza nizsza grupe furyloalkilo- 10 , wa, nizsza grupe tienyloalkilowa lub nizsza grupe pirydyloalkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a Ph oznacza rodnik 1,2- -fenylenowy, zawierajacy grupe o wzorze Ri—C(=0)— i ewentualnie podstawiony nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, grupe hydroksylowa i/lub atomem chlorowca, oraz ^ole, zwlaszcza sole farmakologicznie dopuszczalne, tych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze¬ de wszystkim te zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza zest- ryfikowana karboksylowa grupe wykazujaca pod 'postacia zeteryfikowanej grupy hydroksylowej niz¬ sza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe hydro- ksyalkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupe metoksylowa, etoksylowa, 2-hydroksyeto- ksylowa lub 2,3-dwuhydroksypropyloksylowa., Ri oznacza nizszy rcdnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-foutylowy^ izofoutylo- wy, HI-rzJbutylowy, n-pen n-heksylowy lub n-heptylowy, nizsza grupe alko- ksy-, alkilotio, alkilosulfinylo- lub alkilosulfonylo- -alkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla w kaz¬ dym nizszym lancuchu alkilowym, np. grupe me- toksy-, etoksy-, metylotio-, metylosulfiynlo-, ety¬ lesulfinylo-, metylosulfonylo- lub etylosulfenylo- -metylcwa, grupe 1- lub 2-metoksy-, 1- lub 2-eto- ksy-, 1- luJb 2-metylotio-, 1- lub 2-etylotio, 1- lub 2-metylosulfinylo-, 1- lub 2-etylosulfinylo-, 1- lub 2-metylosunfonylo- albo 1- lub 2-etylcsulfonylo- -etylowa, grupe 1-, 2- lub 3-metoksy-, 1-, 2- luib 3-etoksy-, 1-, 2- lub 3-metylotio-, 1-, 2- lub 3-etylotio-, 1-, 2- lub 3-metylosulfinylo-, 1- 2- lub 3-etylosulfinylo-, 1-, 2- lub 3-metylosulfonylo- albo 1-, 2- lub 3-etylosulfonylo-propylowa,, nizsza grupe fenylotio, fenylosulfinylo- lub fenylosulfony- loalkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla w niz¬ szym lancuchu alkilowym, np. grupe fenylotio-, fenylosulfinylo- lub fenylosulfonylo-metylowa, grupe 1- lub 2-fenylotio-, X- lub 2-fenylo- sulfinylo- albo 1- lub 2-fenylosulfonyloetylowa, grupe 1-, 2- lub 3-fenylotio-, 1-, 2- lub 3^fenylosul- finylo- albo 1-, 2- lub 3-fenylo-sulfonylo-propylo- wa, albo oznacza nizszy rodnik alkenylowy o co najwyzej 5 atomach wegla, np. rodnik 1-metylo lub 1-etylowinylowy, rodnik allilowy, albo oznacza rodnik cylkoalkilowy o co najwyzej 7 atomach we¬ gla, np. rodnik cylopropylbwy, lub cykloheksylowy, 60 albo oznacza ewentualnie podstawiony, nizszym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnikiem metylowym, nizsza grupa al¬ koksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. gru¬ pe metoksylowa, i/lub atomem chlorowca o liczbie 65 40 50 55 atomowej co najwyzej 35, np. atomem chloru lub bromu, rodnik fenylowy lub nizszy fenyloalkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszym lancu¬ chu alkilowym np. rodnik benzylowy lub 1- lub 2-fenyloetylowy, grupe furylowa, tienylowa lub pi- rydylowa, np. grupe 2-furylowa, 2-tienylowa, 2-, 3- lub 4-pirydylowa, albo oznacza nizsza grupe fury- loalkilowa, tienyloalkilowa lub pirydyloalkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla w nizszym lancu¬ chu alkilowym np. grupe furfurylowa, 2-tienylowa lub 2- lub 4-pikolilowy, Rs.oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, a Ph oznacza rodnik 1,2-fenylenowy, zawierajacy rodnik o wzo¬ rze Ri—C(=0)— i ewentualnie podstawiony niz¬ szym rodnikiem alkilowym o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. rodnikiem metylowym, nizsza grupa alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. grupa metoksylowa, grupa hydroksylowa i/lub atomem chlorowca o liczbie atomowej co najwy¬ zej 35, np. atomem chloru lub bromu, przy czym rodnik o wzorze Ri—0(=0)— zajmuje jakiekol¬ wiek odpowiednie do podstawienia polozenie, ko¬ rzystnie polozenie —4 i —5 rodnika 1,2-fenyleno- wego, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie do¬ puszczalne sole z zasadami tych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie w szczególnosci zwiazfci o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa, albo oznacza zestryfi- kowana karboksylowa grupe wykazujaca pod po¬ stacia zeteryfikowanej grupy hydroksylowej nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, np. metoksylowa lufo etoksylowa, R'i oznacza zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-foutylowy, Illrz.-butylowy, n-pen- tylowy, n-heksylowy lufo n-heptylowy, albo oznacza rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 6 atomach we¬ gla w pierscieniu, np. rodnik cyklopropylowy lub cykloheksylowy,^rodnik fenylowy, grupe furylowa lub pirydylowa, np. grupe 3- lub 4-pirydylowa R'f oznacza zwlaszcza atom wodoru, nadto nizszy rod¬ nik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a R« oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach we¬ gla, np. rodnik metylowy, nizsza grupe alkoksy¬ lowa o co najwyzej 4 afomach wegla, np. grupe metoksylowa, grupe hydroksylowa lub atom chlo¬ rowca o liczbie atomowej ca najwyzej 35, np. atom chloru, przy czyni rodnik o wzorze R\—C(=M))*— i grupa R», o ile grupa ta jest rózna od atomju wodoru, moga zajmowac dowolne z odpowiednich do podstawienia polozen, korzystne polozenia -& i -6 pierscienia benzimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z za¬ sadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie zwiazki o wzorze la, w którym R' ozna¬ cza grupe karboksylowa albo oznacza, zestryfikc- wana karboksylowa grupe wykazujaca pod posta¬ cia zestryfikowanej grupy hydroksylowej nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej .4 atomach we¬ gla, np. metoksylowa lub etoksylowa, B.\ oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, korzystnie7 ~ o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik mety¬ lowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-bu- tylowy lub III-rz.-butylowy, rodnik cykloalkilo- wy o co najwyzej 6 atomach wegla w pierscieniu, np. rodnik cykloproplowy lub cykloheksylowy, lub rodnik fenylowy, R'2 oznacza zwlaszcza atom wo¬ doru a nadto nizszy rodnik alkilowy o co najwy¬ zej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, a R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy nizsza grupe alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla np. grupe metoksylowa, lub atom chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 36, np. atom chlo¬ ru, przy czym rodnik o wzorze B.fi—C(=Q)— i gru¬ pa Ri, o ile grupa ta jest rózna od atomu Wodoru, zajmuja korzystnie polozenia —5 lub —6 pierscie¬ nia benzimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza far¬ makologicznie dopuszczalne sole z zasadami tych zwiazków ó Wzorze la, w którym R' oznacza gru¬ pe karboksylowa.' Sposobem wedlug wynalazku . wytwarza sie szczególnie korzystnie zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym R' oznacza grupe karboksylowa, R\ oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7, np. o 4 atomach wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy lub n-butylowy, . R'2 oznacza atom wodoru, a R« oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o to najwyzej 4 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, przy czym rodnik B.\—C(=0)— zajmuje polozenie —5 a niz¬ szy rodnik alkilowy R« zajmuje polozenie —6 pier¬ scienia benzimidazolowego, oraz sole, zwlaszcza farmakologicznie sole z zasadami tych zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karbo¬ ksylowa.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposo¬ bem, polegajacym wedlug wynalazku na tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza gru¬ pe formylowa, grupe hydroksymetylowa lub niz¬ sza grupe 5-dwualkoksymetylofurylowa-2, utlenia sie te grupe X do grupy karboksylowej, albo w którym X oznacza zeteryfikowana grupe hy¬ droksymetylowa, utlenia sie te grupe X do ze- stryfikowanej grtipy karboksylowej i otrzymany przez utlenienie zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza / grupe formylowa, grupe hydroksyme¬ tylowa lub nizsza grupe 5-dwuaIkoksymetylofu- rylowa-2, zwiazek o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowa, ewentualnie estryfikuje sie, i/lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub' wolny zwiazek solotwórczy ewentualnie przeprowadza sie w sól.Grupe X stanowi przede wszystkim grupa for¬ mylowa, przy czym grupa ta tworzy sie równiez in situ podczas reakcji utleniania np. z. grupy metylowej lub aminometylowej lub z zestryfiko- wanej kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowcowodorówy, np. kwas chlorowodorowy, lub kwasem karboksylowym grupy hydroksyme- tylówej, np. z odpowiedniej nizszej grupy alkano- iloksymetylowej lub z ewentualnie podstawionej nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alko¬ ksylowa i/lub chlorowcem grupy benzoiloksymety¬ lowej, albo moze byc uwolniona z jej pochodnej, 8 853 8 takiej jak nizszy acetal alkilenowy, nizszy acetal dwualkilowy lub imina, np. benzyloimina.W zeteryfikowanej hydroksymetylowej grupie X zeteryfikowana grupa hydroksylowa oznacza przy- 5 kladowo grupe hydroksylowa zeteryfikowana rod¬ nikiem alifatycznym lub aralifatycznym, takim jak ewentualnie podstawiony alifatyczny lub ara- lifatyczny rodnik weglowodorowy, np. nizsza gru¬ pe alkoksylowa lub nizsza grupe fenyloalkofcsy- io Iowa. Podstawnikami nizszej grupy alkoksylowej sa m.in. grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa i/lub nizsza grupa dwualkiloaminowa^ a podstawnikami nizszej grupy fenyloalkoksylo- wej sa np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa 15 alkoksylowa i/lub atom chlorowca, przy czym mo¬ ze wystepowac jeden lub kilka podstawników.Utlenianie to mozna przeprowadzac w zniny sposób, np. dzialajac utleniajacymi zwiazkami me¬ tali ciezkich, a w przypadku substratów o wzo- 20 rze 2, w którym X oznacza gfope formylowa lub rodnik dajacy sie na drodze utleniania przepro¬ wadzic w te grupe formylowa, taki jak Jedna z omówionych zestryfikowanych grup hydroksy- metylowych, korzystnie dzialajac utleniajacym 25 zwiazkiem, zawierajacym chrom (VI) lub mangan (VII), np. trójtlenkiem chromu lub zwlaszcza nad¬ manganianem potasowym i w przypadku substra¬ tów o wzorze 2, w którym X oznacza jedna z omó¬ wionych zeteryfikowanych grup hydroksymetylo- wych, dzialajac utleniajacym zwiazkiem, zawie¬ rajacym mangan IV, np. dwutlenkiem mahgenu.Postepowanie prowadzi sie przy tym korzystnie w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, • np. acetonu lub pirydyny, lub jego mieszaniny, zwlaszcza wodnej, ewentualnie 35 chlodzac lub ogrzewajac np. w temperaturze oko¬ lo 0—80°C.Substraty mozna wytwarzac w znany sposób.Substraty o wzorze 2, w którym X oznacza gru¬ pe formylowa mozna przykladowo wytwarzac na 40 drodze, polegajacej na tym, ze odpowiedni zwia¬ zek o wzorze 3, w którym Yt oznacza zacetalizo- wana grupe formylowa a Y oznacza grupe —M —Hal lub —M/2, M oznacza atom metalu z grupy II ukladu okresowego pierwiastków a Hal ozna- 45 cza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie^ reakcji z kwasem o wzorze Rj—COOH lub z jego reaktywna pochodna funkcyjna, taka jak chlorek lub przede wszystkim nitryl, a grupe Y^ i ewen¬ tualnie utworzona pierwotnie grupe o wzorze so —C(=NH)—Rt ewentualnie hydrolizuje sie np.Lagodnie katalizujac kwasem. Do tego jako sub- strat stosowane zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie korzystnie in situ, przy czym w zwiazku o wzorze 2b, w którym Hal oznacza atom chloru, bromu 55 lub jodu a Yt ma wyzej podane znaczenie, Hal ¦na drodze reakcji z odpowiednim metalem, np. z magnezem, przeksztalca sie w grupe Y np- o wzorze —MgHal. Zwiazki o wzorze 3, w któ¬ rym Y rózni sie od magnezu i oznacza grupe/ 60 —Cd/2, mozna ponadto wytwarzac na' drodze rea¬ kcji odpowiednich zwiazków chlorowcomagnezo- wych z sola o wzorze MHal2, np. z chlorkiem kadmu.Wychodzac z odpowiednich 1,2-fenylenodwu- 65 amin, podstawionych rodnikiem acylowym o wzo-9 rze —C(=0)—Rz i ewentualnie zawierajacych dal¬ sze podstawniki a otrzymywanych z odpowiednich zwiazków nitroanllinowych na drodze redukcji grupy nitrowej, np. wodorem w obecnosci niklu Raney'a, mozna inne substraty o wzorze 3 wytwa¬ rzac analogicznie, na drodze reakcji tych 1,2-fe- nylenodwUamin z kwasem o wzorze X—COOH, lub z jego odpowiednia reaktywna pochodna, np. z kwasem glikolowym, albo z kwasem monochlo- rowcooctowym lub z nizszym kwasem dwualko- ksyoctowym X—COOH albo z eterem kwasu gli- kolowego X—COOH lub z reaktywna ich pochod¬ na, taka jak ich nizszy ester alkilowy.Nadto sUbstraty o wzorze 2, w którym X ozna¬ cza grupe formylowa, mozna sposobem, polegajacym na tym, ze w polozeniach —1 i -^2 niepodstawtiony, w pierscieniu karbccyk- licznym grupe acylowa o wzorze Ri—C<=0)— za¬ wierajacy i ewentualnie dalej podstawiony benz- imidazol poddaje sie reakcjji z 2-chlcroLl,1,2-trój- fluoroetanem a tak otrzymany, w polazeniu —2 niepodstawiony l-<2-chloro-l,l,2-trójfluoroetylo)- -benzimidazol, zawierajacy w karbocykliczne; cze¬ sci grupe o wzorze Ri—O(=0)— i ewentualnie in¬ ne podstawniki, poddaje sie reakcji z alkoholem, takim jak nizszy alkanol, np, etanol, w obecnosci zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, np. wodorotlenek sodowy. Otrzymuje sie zwiazek o wzerze 2, w którym X cznacza zaceta- lizowana grupe formylowa, taka jak nizsza grupa .dwualkoksymetylowa, np. grupa dwuetoksymetylo- wa, która w znany sposób, np. na drodze hydro¬ lizy mozna przeksztalcic w grupe formylowa X.Substraty o wzorze 2, w którym. X oznacza zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hy- droksymetylowa, mozna otrzymac nadto ze zwiaz¬ ków ó wzorze 2, w którym X oznacza grupe hy- droksymetylowa, na drodze zwyklej estryfikacji odpowiednim kwasem karboksylowym w obecno¬ sci kwasu nieorganicznego, np. kwasu chlorowo¬ dorowego lub siarkowego, albo na drodze reakcji z reaktywna pochodna, np. z bezwodnikiem, takim jak bezwodnik lub chlorek, lub z estrem, ?takim jak nizszy ester alkilowy, ester p-nitrofenylowy lub ester 2,4-dwunitrofenylowy, kwasu karboksy- lowego, ewentualnie w obecnosci kwasnego lub przede wszystkim zasadowego srodka kondensa¬ cyjnego, np. w obecnosci pirydyny podczas reakcji z bezwodnikiem kwasowym i np. w obecnosci alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak alko¬ holan sodowy lub potasowy, podczas reakcji z es¬ trem, albo na drodze przeprowadzenia, np. za po¬ moca trójbromku fosforu lub chlorku tionylu, w grupe chlorowcometylowa lub na drodze reakcji ze srodkiem eteryfikujacym.Te eteryfikujace srodki sa np. reaktywnymi es¬ trami odpowiednich alkoholi, przykladowo ich estrami z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chloro-, bromo- lub jodowodorowy lub kwas siarkowy, albo z organicznymi kwasami sulfo¬ nowymi, takimi jak kwas metano-, benzeno-, p-bromobenzeno- lub p-toluenosulfonowy, a nadto zwiazkami epoksydowymi, wywodzacymi sie z od¬ powiednich 1,2-dioli. Reakcja z omówionymi srod¬ kami eteryfikujacymi moze nastepowac w znany .sposób, np. w obecnosci wodorku lub alkoholanu 8 853 10 metalu alkalicznego, np. w obecnosci wodorku lub metanolanu sodowego, albo w warunkach, gdy zwiazek poejdawany eteryfikacji wprowadza sie -w postaci soli, np. soli^sodowej. 5 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna przeksztalcic w znany sposób w inne zwiazki o wzorze 1.I tak w zwiazku o wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe karboksylowa, mozna te grupe znany¬ mi sposobami estryfikacji przeksztalcac w zestry- fikowana grupe karboksylowa. I tak mozna estry¬ fikowac na "drodze traktowania odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, takim jak nizszy dwu- azolkan, odpowiednim acetalem nizszego N,N-dwu- alkailóformamidu, np. dwuetylowym acetalem N,N-dwumetyloformamidu lub mefosiarczanem N,N-dwumetyloformamidu, lub sola oksoniówa, taka jak nizszy czterofluoroboran lub szesciofluo- refosforan trójalkilooksoniowy, weglanem lub pi- roweiglanem, np. (piro) weglanem dwuetylowym, lub organicznym siarczanem lub fosforynem, ta¬ kim, jak nizszy siarczyn dwualkilowy lub nizszy fosforyn trójalkilowy, w obecnosci odpowiednie¬ go srodka kwasnego, takiego jak kwas p-tolueno¬ sulfonowy, albo alkoholan w obecnosci odpowied¬ niego srodka kondensacyjnego, takiego jak srodek odwadniajacy, np. dwucykloheksylokarbodwuimid, albo, w celu utworzenia nizszej grupy hydroksyal- kilowej, nizszym epoksyalkanam, np. tlenkiem ety¬ lenu. Ponadto zwiazek o wzorze 1, w którym kar¬ boksylowe grupa R wystepuje w postaci soli, np. w postaci soli metalu alkalicznego, takiej jak sól sodowa, mozna poddawac reakcji z reaktyw¬ nym estrem alkoholu, np. estrem mocnego kwasu, 35 takim jak odpowiedni halogenek, np. chlorek, bromek lub jodek, lub dwupodstawiony siarczan albo zwiazek o wzorze 1, w którym wpina grupa karboksylowa R wystepuje w postaci bezwodnika, korzystnie jako grupa chlorowcokarbonylowa, np. 40 chlorokarbonylowa, który mozna "utworzyc np. na drodze traktowania zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, srodkiem chlorow¬ cujacym, np. chlorkiem tionylu, mozna poddawac reakcji z alkoholanem metalu lub z alkoholem 45 w obecnosci zasady wiazacej kwas, otrzymujac tak zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza zestryfi¬ kowana grupe karboksylowa. Przy tym ewentual¬ nie obecne w odczynniku estryfikujacym podstaw¬ niki moga wystepowac w^postacd funkcyjnie prze- 50 ksztalconej a nastepnie w zwiazku o wzorze 1T gdzie R stanowi podstawiona nizsza grupe alkoksy- kafbonylowa, w której podstawniki wystepuja w funkcyjnie przeksztalconej postaci, moga byc uwolnione. I tak jako odczynnik estryfikujacy 55 mozna stosowac np. chlorek 2,3-epoksyprópylu a w otrzymanym estrze mozna nastepnie 2,3-eto- ksypropylowe ugrupowanie R hydrolizowac do za¬ danego ugrupowania 2,3-dwuhydroksypropyloksy- lowego. 60 W zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi zestryfikowana grupe karboksylowa . np. takze grupe p-nitro- lub 2,4-dwunitrofenoksykarbony- lowa lub -benzyloksykarbonylowa, mozna te gru¬ pe na drodze przeestrowania, np, na drodze trak- 65 towania alkoholem, w razie potrzeby odpowied-\ 108 8 11 niego katalizatora przeestrowania, takiego jak ewentualnie podstawiony alkoholan metalu alka¬ licznego, np. alkoholan sodu lub potasu, prze¬ ksztalcac w inna zestryfikowana grupe karboksy¬ lowa. 5 Wspomniane zwiazki, w kt6rych R stanowi gru¬ pe karboksylowa, wystepujaca w postaci halogen¬ ku, mozna wytworzyc z wyjsciowych zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksy¬ lowa na drodze traktowania halogenkiem tiony- 10 lu, takim jak chlorek tionylu.W zwiazku o wzorze i mozna zestryfikowana grupe karboksylowa przeprowadzac w znany spo¬ sób w wolna grupe karboksylowa, np. na drodze hydrolizy, zwykle w srodowisku alkalicznym, ta- 15 kiej jak traktowanie woda w obecnosci wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, np. wodorotlenku sodowego.W zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, mozna ten wodór, np. na drodze 20 traktowania reaktywnym estrem odpowiedniego alkoholu, takim jak halogenek, w.obecnosci zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego, wymieniac na rodnik alifatyczny.Otrzymane wolne zwiazki o wzorze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, mozna w znany sposób przeprowadzic w sole-, m.in. na drodze traktowania zasada lub sola odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj w obecnosci rozpu¬ szczalnika lub rozcienczalnika. 30 Otrzymane sole mozna w znany sposób prze¬ ksztalcic w wolne zwiazki, np. na drodze trakto¬ wania ich kwasnymi odczynnikami, • takimi jak kwasy nieorganiczne.Zwiazki te, wlacznie z ich solami moga byc otrzymywane tez w postaci ich wodzianów lub moga zawierac stosowany do krystalizacji rozpu¬ szczalnik.Wskutek scislych zwiazków miedzy nowymi zwiazkami w wolnej, postaci i w postaci ich soli nalezy w poprzedniej i nastepnej czesci wyna¬ lazku pod okresleniem takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków omówionych we wstepie opisu 45 jako szczególnie cenne.Substancje czynne o wzorze 1, wytworzone spo¬ sobem wedlug wynalazku, oraz ich farmakologi¬ cznie dopuszczalne sole, stosuje sie w preparatach farmaceutycznych. W przypadku tych preparatów ^ farmaceutycznych' chodzi o preparaty do dojeli- towego, to jest doustnego, nosowego lub doodbyt- niczego, oraz pozajelitowego luib miejscowego po¬ dawania stalocieplnym, zawierajace sama substan¬ cje farmakologicznie czynna lub lacznie z farma- 55 kologicznie dopuszczalnym nosnikiem. Dozowanie tej substancji czynnej zalezy od gatunku stalo¬ cieplnych, wieku i 'indywidualnego stanu pacjen- • ta oraz od sposobu aplikowania. 'te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja 6fl np. do okolo 96%, korzystnie okolo 5—90%, tej substancji czynnej. Nowe preparaty farmaceutycz¬ ne wystepuja np. w takich dawkach jednostko¬ wych, jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki oraz ampulki, nadto preparaty do inhalacji, a po- 65 12 nadto farmaceutyczne preparaty dajace sie sto¬ sowac miejscowo i lokalnie (np. do insuflacji).Nowe preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca tradycyjnych spo¬ sobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania i liofilizowania. I tak farmaceutycz¬ ne preparaty do podawania doustnego mozna spo¬ rzadzic, gdy substancje czynna zlaczy sie ze sta¬ lymi nosnikami, otrzymana 'mieszanine ewentu¬ alnie zgranuluje sie, a mieszanine lub granulat, w razie potrzeby lub koniecznosci dodawszy od¬ powiednie substancje pomocnicze, przetwarza sie do postaci tabletek lub rdzeni drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napel- niacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fos¬ forany wapniowe, np. fosforan trójwapniowy lub dwuwodorofosforan wapniowy, dalej srodki wia¬ zace, takie jak klej skrobiowy z zastosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon, i/lub w razie potrzeby srodki rozkruszajace, takie jak wyzej podane skro¬ bia, nadto karboksymetyloskrobia poprzecznie usie- ciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy, srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulu¬ jace plynnosc J srodki poslizgowe, np. kwas krze¬ mowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub stearynian wapnio¬ wy, i/lub glikol polietylenowy.Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie, ewentualnie na sok zoladkowy odporne powloki, przy czym m.in. stosuje sie stezone roztwory cu¬ krów, ewentualnie zawierajace gume arabska^ talk, poliwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakiernicze w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników albo, w przy¬ padku wytwarzania powlok odpornych na sok zo¬ ladkowy stosuje sie roztwory odpowiednich pre¬ paratów celulozowych, takich jak octanoftalan celulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulzy.Do tabletek lub powlok drazetek mozna wprowa¬ dzac barwniki lub pigmenty, np. w celu identy¬ fikacji lub do znakowania róznych dawek sub¬ stancji czynnej.Dalszymi, dajacymi sie stosowac preparatami farmaceutycznymi sa kapsulki laczone z zelaty¬ ny, oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna lub sorbit.Kapsulki laczone moga zawierac substancje czyn¬ na w postaci granulatu, np. w mieszaninie z na- pelniaczem, takim jak laktoza, ze srodkiem wia¬ zacym, takim jak skrobie i/lub srodkiem posliz¬ gowym, takim jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie ze stabilizatorami.W miekkich kapsulkach jest substancja czynna korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpo¬ wiednich cieczach, takich jak oleje tluszczowe, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe,, przy czym moze byc dodawany równiez stabili¬ zator.Do dajacych sie stosowac doodbytniczo prepa¬ ratów farmaceutycznych zaliczaja sie np. czopki,, skladajace sie z kompozycji -substancji czynnej13 108 85^ 14 z podstawowa masa czopkowa. Jako podstawowa masa czopkowa nadaja sie np. naturalne lub syn¬ tetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze alkohole. Nadto mozna stosowac doodbytniczo kapsulki zelatyno¬ we, zawierajace kompozycje substancji czynnej z podstawowa masa czopkowa, a dox podstawo¬ wych mas czopkowych zaliczaja sie np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowo¬ dory parafinowe.Do pozajelitowego podawania nadaja sie przede wszystkim roztwory wodne substancji czynnej o postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpu-. szczalnej w wodzie, nadto zawiesiny substancji czynnej, takie jak oleiste zawiesiny do wstrzyki- wan, przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilo¬ we rozpuszczalniki lub zarobki, takie* jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy lub trójglicerydy, alba5 nadaja sie wodne zawie¬ siny do wstrzykiwan, zawierajace substancje pod¬ wyzszajaca lepkosc, np. sól sodowa karboksyme- tylocelulozy, sorbit i/lub dekstran i ewentualnie stabilizatory.Preparatami inhalacyjnymi do leczenia dróg od¬ dechowych na drodze podawania nosowego lub podpoliczkowego sa np. aerozole lub rozpylacze, które substancje farmakologicznie czynna moga rozpraszac w postaci pudru lub w postaci kropli roztworu lub zawiesiny. Preparaty o wlasciwos¬ ciach rozpraszajacych puder zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedo¬ wy o temperaturze wrzenia nizszej niz tempera¬ tura pokojowa, oraz w razie potrzeby nosniki, ta¬ kie jak ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki powierzchniowo czynne i/lub stale rozcien¬ czalniki. Preparaty, w których substancja farma¬ kologicznie czynna wystepuje w roztworze, za¬ wieraja oprócz tej substancji odpowiedni srodek napedzajacy, nadto w razie koniecznosci dodat¬ kowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator. Zamiast gazu napedzajacego mozna tez stosowac powie¬ trze pod cisnieniem, przy czym uzyskuje sie je w zaleznosci od potrzeby za pomoca urzadzenia sprezajacego lub rozprezajacego.Farmaceutycznymi preparatami do stosowania miejscowego i lokalnego sa np. do leczenia skóry plukanki i kremy, zawierajace ciekla lub pól¬ ciekla emulsje olej w wodzie lub woda w oleju, i mascie (przy czym zawieraja one korzystnie srodek konserwujacy), do leczenia oczu krople do oczu, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub oleistym, i mascie do oczu, wytwa¬ rzane korzystnie w postaci wyjalowionej; do le¬ czenia nosa pudry, areozole i rozpylacze (podo¬ bnie jak opisano wyzej dla leczenia dróg odde¬ chowych), oraz zgrubne pudry, aplikowane przez szybkie inhalowanie nozdrzami i krople do nosa, zawierajace substancje czynna w roztworze wod¬ nym lub oleistym; albo do lokalnego leczenia ust cukierki do ssania, zawierajace substancje czynna w masie sporzadzonej na ogól z cukru lub traga- kentu, do której mozna dodawac substancje sma¬ kowe, oraz pastylki, zawierajace substancje czyn¬ na w obojetnej masie, skladajacej sie np. z zela¬ tyny i gliceryny lub cukru i gumy arabskiej. 20 Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje sie jako substancje farmakologicznie czynne, zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne, korzyst¬ nie w postaci preparatów farmaceutycznych; 5 Dzienna dawka, która podaje sie stalocieplnemu o ciezarze 70 fcg, wynosi w zaleznosci od postaci podawania okolo 2—7000 mg.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy¬ nalazek. W przykladach temperature podano 10 w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Zawiesine 2,95 g (5-*butyrylo- -6-metylobenzimidazolilo-2/-metanolu , w 180 ml acetonu rozciencza sie 140 ml wody, przy czym mieszajac tworzy sie roztwór. Roztwór ten w tem- 15 peraturze pokojowej zadaje sie odrazu 2,95 g nad¬ manganianu potasowego i nadal miesza w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przy czym znika fioletowe zabarwienie utleniacza a osadza sie brunatno czarny szlam dwutlenku manganu. Aceton odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymana zawiesine saczy sie za po¬ moca preparatu ziemi okrzemkowej o nazwie Hyflo i przemywa woda. Przesacz zakwasza sie kwasem octowym do wartosci pH—3—3,5; po¬ wstaly platkowaty osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze 35°. Tak otrzymany kwas 5-butyrylo-6-metylo-benzimidazolokarboksy- lowy-2 wykazuje temperature topnienia w zalez¬ nosci od szybkosci ogrzewania i wobec rozkladu równa 127—137°.Sól sodowa kwasu 5-butyrylo-flHmetyiobenzimi- dazolokarboksylowego mozna otrzymac na drodze liofilizacji roztworu wolnego kwasu w wodnym roztworze równowaznych ilosci wodorotlenku so¬ dowego.Przyklad II. Roztwór 1,23 g (5-butyrylo-l,6- -dwumetylobenz:midazolilo-2)-metonalu w 75 ml acetonu i 25 ml wody mieszajac zadaje sie na-, raz 1,2 g nadmanganianu potasowego. Po poczat¬ kowo slabej reakcji egzotermicznej rozpoczyna sie po uplywie 30 minut wytracanie dwutlenku man¬ ganu. Po uplywie 4 godzin mieszanine reakcyjna zadaje sie mala iloscia izopropanolu, po czym od¬ parowuje sie rozpuszczalnik organiczny pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana jako pozo- 45 stalosc zawiesine wodna saczy sie przez warstwe preparatu ziemi okrzemkowej (o nazwie Hyflo).Metny przesacz ekstrahuje sie dwukrotnie chlo¬ roformem a ekstrakt organiczny usuwa sie. War¬ stwe wodna uwalnia sie od sladów chloroformu 50 pod zmniejszonym cisnieniem, po czym zadaje preparatem wegla aktywnego i saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem octowym do odczynu o war¬ tosci pH—3—4, po czym rozpoczyna sie strCcanie kwasu 5-butyrylo-l,6-dwumetylo-benzimidazolo- 55 karboksylowego-2 w postaci drobnych igiel. Ca¬ losc chlodzi sie, osad odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa woda i eterem dwu- etylowym i suszy w temperaturze pokojowej w wysokiej prózni, otrzymujac substancje o tempe- 60 raturze topnienie powyzej 110°C (z rozkladem).Sól sodowa wykazuje temperature , topnienia 275—280°C (z wodnego roztworu .acetonu).Przyklad III. Roztwór 1,15 g (5)6(-walerylo- -benzimidazolilo-2)-metanolu w 75 ml acetonu 65* i 55 ml wody zadaje sie naraz 1,15 g nadmanga- 30 35 4015 nianu potasowego i miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze ppkojowej. Po uplywie 5 minut rozpoczyna sie wytracanie dwutlenku manganu a po uplywie 30 minut znika fioletowe zabarwier nie. Aceton odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymana jako pozostalosc mieszanine saczy sie przez, warstwe preparatu ziemi okrzem¬ kowej (o nazwie Hyflo) a pozostalosc :na saczku przemywa sie woda.Przesacz zakwasza sie kwasem octowym do od¬ czynu o wartosci pH = 4, powstaly osad odsacza sie,, przemywa woda i suszy w temperaturze po¬ kojowej. Tak otrzymany kwas (5)6(-walerylo-ben- zimidazolokarboksylowy-2 wykazuje temperature topnienia 145° (z rozkladem).Przyklad IV. Roztwór 9,85 g (6-metylo-5- -walerylobenzimidazolilo-2)-metanolu w mieszani¬ nie 350 ml acetonu i 80 ml wody mieszajac zadaje sie w temperaturze pokojowej 9,5 g nadmanga¬ nianu potasowego. Wnet rozpoczynajaca sie reak¬ cje egzotermiczna mozna w razie potrzeby opano¬ wac przez zewnetrzne chlodzenie woda z lodem.Po uplywie 2 godzin calosc saczy sie przez war¬ stwe ziemi okrzemkowej, aceton odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a roztwór ewentualnie za pomoca filtracyjnego srodka pomocniczego, saczy sie klarownie.Przesacz zakwasza sie kwasem octowym a stra¬ cajacy sie, drobny osad odsacza sie na nuczy, roz¬ puszcza w 100 mf In lugu sodowego, ponownie doprowadza odczyn do wartosci ph=7,5 i znowu saczy klarownie. Przesacz zakwasza sie, od razu stracajacy sie kwas 6-metylo-5-walerylobenzimi- dazolokarboksylowy-2 odsacza sie na nuczy prze¬ mywa sie woda i suszy pod próznia. Produkt roz¬ poczyna topnienie wraz z rozkladem^ w tempe¬ raturze 132°.Przyklad V. Roztwór 6,5 g (5)6(-butyrylo- benzimidazolilo-2)-metanolu w 300 ml acetonu i 60 ml wody zadaje sie 0,5 g nadmanganianu potasowego, chlodzi w ciagu chwili na lazni wod¬ nej i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie saczy sie przez ziemie okrzemkowa, aceton odpedza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, dwukrotnie ekstrahuje sie chlo¬ roformem, saczy sie przez ziemie okrzemkowa ewentualnie za pomoca filtracyjnego srodka po¬ mocniczego i zakwasza 2n kwasem octowym. Wy¬ tracony kwas 5(6)-butyrylobenzimidazolokarboksy- lowy-2 odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy pod próznia, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia powyzej 150°.Przyklad VI. W analogiczny sposób jak w przykladzie IV mozna 4,1 g (5-acetylo-l-mety- lobenzimidazolilo-2)^metanolu utleniac z 4 g nad¬ manganianu potasowego do kwasu 5-acetylo-l-me- tylobenzimidazolokarboksylowego-2 o temperatu¬ rze topnienia powyzej 135°. \ Przyklad VII. W analogiczny sposób jak w przykladzie IV mozna 18,5 g (5-butyrylo-l-me- tylobenzimidazolil-2)-metanolu ulteniac z 18,5 g nadmanganianu potasowego do kwasu 5-butyrylo- l-metylobenzimidazolókarboksylowego-2 o tempe¬ raturze powyzej 90° (z rozkladem).Przyklad VIII. W analogiczny sposób jak w przykladzie IV 2,7 g (5-butyrylo-6-chloro-l-me- 18 853 16 tylobenzimidazolilo-2)-metanolu utlenia sie za po¬ moca 2,5 g nadmanganianu potasowego do kwasu 5-butyrylo-'6-chloro-l-metylobenzimidazolokarbo- ksylowego-2 o temperaturze topnienia -90° (z roz- . kladem).Przyklad • IX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV utlenia sie 4,7 g (l,6-dwumetylo-5-wale- rylobenzimidazolilo-2)-metanolu za pomoca 4,5 g nadmanganianu potasowego do kwasu 1,6-dwurne- tylo-5-walerylobenzimidazolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia powyzej 88° (z rozkladem).Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie IV utlenia sie 5,2 g (l-etylo-5-butyrylc-6-metylo- benzimidazolilo-2)-me'tanolu za pomoca 4,5 g nad¬ manganianu potasowego do Jcwasu l-etylo-5-buty- rylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia powyzej 80° (z rozkladem).Przyklad XI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV utlenia sie 4,9 g (5-acetylo-l-n-butylcben- . zimidazolilo-2)-metanolu zd pomoca 4,5 g nad- 20 manganianu potasowego do kwasu 5-acetylo-l-n- -butylobenzimidazolokarboksylowego-2 o tempera¬ turze topnienia powyzej 75° (z rozkladem).Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie IV utlenia sie 4,4 g (l-n-butylo-5-butyrylo)- -6-metylobenzimidazolilo-2)-metanolu do kwasu l-n-butylo-5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokar- boksylowego-2 o temperaturze topnienia powyzej 70° (z rozkladem).Przyklad XIII. 2,5 g kwasu 5-butyrylo-6- 30 -metylobenzimidazolokarboksylowego-2 rozupszcza sie w 100 ml 0,1 n lugu sodowego i zadaje 14,5 g weglanu sodowego. Do powstalej zawiesiny doda¬ je sie w ciagu 10 minut porcjami 38 g czteroflu- oroboranu trójetylooksoniowego. Calosc miesza sie 35 nadal w ciagu 30 minut, ekstrahuje octanem ety¬ lowym, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc po odparowaniu chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego za pomoca chlorofcr- 40 mu jako eluenta. Otrzymuje sie 5-butyrylo-6-me- tylobenzimidazolokarboksylan-2-etylowy o tempe¬ raturze topnienia 142—144°.Przyklad XIV. Mieszanine 2,3 g kwasu 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowe- 45 .go-2, 1,91 g dwuetylowego acetalu dwumetylofor- mamidu i 25 ml acetonitrylu wykluczajac dostep wilgoci i przy sposobnosci mieszajac pozostawia sie w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej.Acetonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cisnie- 50 niem, pozostalosc rozprowadza sie miedzy war¬ stwy octanu etylowego i roztworu wodoroweglanu sodowego, warstwe zobojetniona przemywa sie woda, odparowuje i chromatografuje na tlenku glinu ,za pomoca, ukladu chloroform/etanol (9:1), 55 otrzymujac 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolokar- boksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 142—144°.Przyklad XV. Do mieszaniny 62,9 g piro- weglanu dwuetylowego, 100 ml trójetyloaminy 60 i 500. ml acetonitrylu mieszajac dodaje sie w ciagu 5 minut 19,1 g kwasu 5-butyrylo-6-metylobenzi- midazolokarboksylowego-2. Calosc pozostawia sie najpierw w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, po czym miesza sie w ciagu 6 godzin 65 w temperaturze wrzenia, odparowuje pod zmniej-108* 17 szonym cisnieniem do sucha, rozpuszcza w octa¬ nie etylowym, przemywa roztworem wodorowe¬ glanu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje i przekrystali¬ zowuje z ukladu octan etylowy/chlorek metylenu. 5 (Dotrzymuje sie 5-butyrylo-6-metylobenzimidazo- lokarboksylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 146^147°.Przyklad XVI. Do ochlodzonego do tempe¬ ratury 10° roztworu 18,9 g 2-etoksymetylo-5-buty- 10 rylo-6-metylobenzimidazolu w 380 ml acetonu, 9,5 pirydyny i 5,7 ml wody mieszajac dodaje sie 15 g nadmanganianu potasowego. Calosc chlodzac w lodzie pozostawia sie w ciagu 1 godziny, miesza sie nadal w ciagu 40 godzin w temperaturze po- 15 kojowej, saczy, odparowuje pod podcisnieniem do sucha, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa kolejno zbuforowanym do pH=6 roztworem wo¬ doroweglanu sodowego i dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod 20 .zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie rozpuszcza sie w 30 ml cieplego octanu etylowego, pozosta¬ wia w ciagu nocy i odsaczy krystaliczny 5-butyry- lo-6-metylo-benzimidazolokarbok;sylan-2 etylowy o temperaturze topnienia 137—139°. Z lugu macie- 25 rzystego mozna uzyskac dalsza ilosc produktu o temperaturze topnienia 129—X32°. Po przekrys- talizowaniu z ukladu octan etylowy chlorek me¬ tylenu produkt wykazuje temperature topnienia 146—147°. 30 Przyklad XVII. Do mieszaniny 150 ml ace¬ ton!trylu, 15 ml trójetyjtoaminy i 17t5 piroweglanu dwuetylowego mieszajac w temperaturze pokojo- * wej dodaje sie w ciagu 15 minut 5,0 g kwasu 5-butyrylo-l,6-dwumetylobenzimidazoIokarboksylo- 35 wego-2. Calosc pozostawia sie w ciagu nocy, ace- tonitryl odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Otrzymana jako oleisty ale wnet krystali- 40 zujacy 5-butyrylo-l,6-dwumetylobenzimidazolokar- boksylan-2 etylowy odsacza sie pod. zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu octan etylowy/cykloheksan, otrzymujac substancje o tem¬ peraturze topnienia 106—108°. 45 Przyklad XVIII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie XV lecz wychodzac z 10,1 g kwasu 5-bu- tyrylo-1-metylobenzimidazolokarboksylowego-2 i 20 g piroweglanu dwuetylowego, wytwarza sie 5-butyrylo-l-metylobenzimidazolokarboksylan-2 50 etylowy o temperaturze topnienia 113—117°.Przyklad XIX. Analogicznie jak w przy¬ kladzie IV utlenia sie 5,2 g (5-butyrylo-6-metoksy- l-metylobenzimidazolilo-2)-metanolu za pomoca 4,5 nadmanganianu potasowego do kwasu 5-bu- M tyrylo-6-metoksy-1 -metylobenzimidazolokarboksy- lowego-2 o temperaturze topnienia powyzej 856 (z rozkladem).Przyklad XX. Roztwór 1,6 g (5-cyklopro- pylokarbonylo-6-metylobenzimidazonio-2-metanolu 60 w 93 ml acetonu mieszajac rozciencza sie 72 ml wody. Roztwór ten zadaje sie 1,6 g nadmangania¬ nu potasowego i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 15 godzin. Zawiesine te zateza sie wówczas pod zmniejszonym cisnieniem do obje- 65 18 tosci okolo 70 ml i saczy przez warstwe ziemi okrzemkowej.Nastepnie przemywa sie woda a wodny prze¬ sacz zakwasza sie 2n kwasem solnym, utworzony osad odsacza sie, przemywa 10 ml wody, sporza¬ dza z niego zawiesine w TO ml zimnego metanolu i ponownie odsacza. Kwas 5-cyklepropylokarbo- nylo-6-metylobenzimidazolokarboksylowy-2 wyka¬ zuje temperature topnienia 89—92° (z rozkladem).Przyklad XXI. Do mieszanego roztworu 13,0 g kwasu 5-butyrylo-l,6-dwumetylobenzimi- dazolokarboksylowego-2 i 40 g piroweglanu dwu- izopropylowego w 250 ml acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 'powoli 30 ml trójetylo- aminy. Nastepnie miesza sie nadal w ciagu 14 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cis¬ nieniem odparowuje sie do sucha, rozpuszcza w octanie etylowym, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym i ponownie odparowuje do sucha. Produkt przekrystalizowuje sie z ukladu octan etylowy/cykloheksan, otrzymujac 5-butyry- lo-l,6-dwumetylobenzimidazolokarboksylan-2 izo¬ propylowy o temperaturze topnienia 90—91°.Przyklad XXII. Analogicznie jak w przy¬ kladach I—XXI mozna nadto wytwarzac: kwas 5-cyklopropylokarbonylo-1,6-dwumetyloben- zimidazolokarboksyIowy- 2 o * temperaturze top- . nienia 98—100° (z rozkladem); kwas 5-butyrylo-6-metoksyberizimidazolokarboksy- Jowy-2 o temperaturze topnienia 85—88° (z roz¬ kladem); oraz kwas 5-butynfo-6-cMorobenztaidazo^ wy-2 ó temperaturze topnienia dfr—03° kladem).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acylobenzimidazolokarboksylowego-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie ze- stryfikowana'grupe karboksylowa, Rt oznacza rod¬ nik alifatyczny, aromatyczny, aralifatyczny, he¬ terocykliczny lub heterocyklicznoalifatyczny, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, a Ph oznacza grupe 1,2-fenylenowa, zawierajaca rodnik Rj—C<=0— i ewentualnie podstawiona dodatkowo nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupe alkoksylowa, grupa hydroksylowa „ i/lub chlorowcem, oraz soli tych zwiazków o wlasci¬ wosciach solotwórczych, znamienny tym, ze w zwiazku, o Wzorze 2, w którym X oznacza grupe formylowa, grupe hydroksymetylowa lub nizsza grupe 5-dwualkoksymetylofurylowa-2, irtlenia sie te grupe X do grupy karboksylowej, albo W któ- ' rym X oznacza zeteryfikowana grupe hydroksy¬ metylowa, Utlenia sie te grupe X do zestryfiko- wanej grupy karboksylowej i otrzymana sól zwia¬ zku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe kar¬ boksylowa, ewentualnie przeprowadza sie w wol¬ ny kwas, i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza gruper karboksylowa, ewen*- tualnie przeprowadza sie w sól lub ewentualnie estryfikuje sie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadmangania¬ nu potasowego.108 853 19 20 20 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w wodnym roztworze ace¬ tonu lub pirydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nastepcza estryfikacje zwiazku o wzorze 1, w któ- 5 rym R oznacza grupe karboksylowa, prowadzi sie na drodze reakcji z nizszym dwuazoalkanem lub z nizsza sola trójalkilooskoniowa, albo na drodze reakcji z odnosnym alkoholem lub z wywodzacym sie z niego organicznym sierczynem lub fosfory- 10 nem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nastepcza estryfikacje zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa, prowadzi sie na drodze przeksztalcenia w jedna z jego soli i nastepnej reakcji z reaktywnym estrem odnos¬ nego alkoholu. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nastepcza estryfikacje zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa, prowadzi sie na drodze przeksztalcenia w halogenek kwasowy i nastepnej reakcji z odnosnym alkoholem w obec¬ nosci zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karbo¬ ksylowa albo oznacza zestryfikowana karboksylo¬ wa grupe wykazujaca pod postacia zeteryfikowa- nej grupy hydroksylowej nizsza grupe alkoksylo- wa o co najwyzej 4 atomach wegla, R'i oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 6 ato¬ mach wegla w pierscieniu, grupe fenylowa, fury- lowa lub pirydylowa, R'2 oznacza atom wodoru , lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 4 ato- . 35 mach wegla a Rs oznacza atom wodoru, nizsza gru¬ pe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla lub atom „chlorowca o liczbie ato¬ mowej co najwyzej 35, oraz soli zwiazków o wzo¬ rze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwia- 40 zek o wzorze 2a, w którym R\, R'2 i R'3 maja wyzej podane znaczenie a X' oznacza grupe for¬ mylowa, grupe hydroksymetylowa, nizsza grupe 5-dwualkoksymetylofurylowa-2 lub nizsza grupe alkoksymetylowa o lacznie co najwyzej 5 atomach 45 wegla. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 w przy¬ padku wytwarzania kwasu 5-butyrylo-6-metylo- benzimidazolokarboksylowego-2 i jego soli, zna¬ mienny tym, ze w 5-butyrylo-6-metylobenzimida- 50 zolilo-2-metanolu lub w 5-butyrylo-6-formyloben- zimidazolu' lub w ich soli utlenia sre grupe hy- . droksymetylowa lub formylowa do grupy karbo¬ ksylowej i otrzymany kwas ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie 55 przeprowadza sie w kwas w inna sól. 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 w przypadku wytwarzania kwasu 5-butyrylo-l,6-dwumetylo- benzimidazolokarboksylowego-2 i jego soli, zna¬ mienny tym, ze w 5-butyrylo-l,6-dwumetyloben- 60 zimidazolilo-2-metanolu lub w 5-butyrylo-l,6- -dwumetylo-2-formylobe.nzimidazolu lub w jego soli utlenia sie grupe hydroksymetylowa lub for¬ mylowa do grupy karboksylowej i otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól lub 65 otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w kwas lub w inna sól. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 w przypadku wytwarzania 5-buty- rylo-6-metylobenzimidazolokarboksylanu-2 mety¬ lowego, znamienny tym, ze w 5-butyrylo-6-mety- lo-2-metoksymetylcbenzimidazolu utlenia sie gru¬ pe metoksymetylowa do grupy metoksykarbony- lowej, albo w 5-butyrylo-6-metylobenzimidazolilo- 2-metanolu utlenia sie grupe hydroksymetylowa do grupy karboksylowej i w otrzymanym kwasie S-butyrylo-e-metylobenzimidazolokajrboksylowym-S estryfikuje sie grupe karboksylowa do grupy me- toksykarbonylowej. 11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 w przypadku wytwarzania 5-buty- rylo-l,6-dwumetylobenzimidazolokarboksylanu-2 etylowego, znamienny tym, ze w 5-butyrylo-l,6- -dwumetylo-2-etoksymetylo-benzimidazolu utlenia sie grupe etoksymetylowa do grupy etoksykarbo- nylowej. 12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 w przypadku wytwarzania 5-buty- rylo-l,6-dwumetylobenzimidazolokarboksylanu-2 izopropylowego, znamienny tym, ze w 5-butyrylo- l,6-dwumetylo-2-izopropyloksymetylo-benzimidazo- lu utlenia sie grupe izopropoksymetylowa do gru¬ py izopropyloksykarbonylowej. 13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu benz-acylobenzimidazolokarboksylowego-2 o wzorze 1, w którym R oznacza ewentualnie ze¬ stryfikowana grupe karboksylowa, Rt oznacza rodnik alifatyczny, cykloalifatyczny, aromatyczny, aralifatyczny, heterocykliczny lub heterocyklicz- no-alifatyczny, R2 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik alifatyczny a Ph oznacza grupe 1,2-fenyleno- wa, zawierajaca rodnik Rj—X(=0)— i ewentual¬ nie podstawiona dodatkowo nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hy¬ droksylowa i/lub chlorowcem, oraz soli tych zwia¬ zków o wlasciwosciach solotwórczych, znamienny tym, ze w zwiazku .0 wzorze 2, w którym X ozna¬ cza uwodorniona lub w postaci pochodnej wyste¬ pujaca grupe formylowa albo zestryfikowana gru¬ pe hydroksymetylowa, utlenia sie te grupe X do grupy karboksylowej i otrzymana sól zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karbo¬ ksylowa, ewentualnie przeksztalca sie w wolny kwas i/lub otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa, przeprowa¬ dza sie w sól lub estryfikuje sie. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadmanga¬ nianu potasowego. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie w wodnym roztworze acetonu lub pirydyny. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze nastepcza estryfikacje zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, prowa¬ dzi sie na drodze reakcji z piroweglanem lub z acejtalem N,N-dwuniskóalkiloalkanokarbonamidu. 17. Sposób wedlug zastrz. 13 albo 14 albo 15 albo 16 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, a w którym R' oznacza grupe karbo¬ ksylowa albo oznacza zestryfikowana karboksylo-108 853 21 22 wa grupe wykazujaca pod' postacia zeteryfikowa- nej grupy hydroksylowej nizsza grupe alkoksy- lowa o co najwyzej 4 atomach wegla, R'j oznacza nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o co najwyzej 6 ato¬ mach wegla w pierscieniu, grupe fenylowa, fu- rylowa lub pirydylowa, R'2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o co najwyzej. 4 ato¬ mach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 4 atomach wegla, lub atom chlorowca o liczbie atomowej co najwyzej 35, oraz soli zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karbo¬ ksylowa, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie^zwiazek o wzorze 2a, w którym R'1? R'2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a X' ma znaczenie podane w zastrz. 13. 18. Sposób wedlug zastrz. 13 albo 14 albo 15 w przypadku wytwarzania kwasu 5-butyrylo-l,6-* -dwumetylobenzimidazolokarboksylowego-2 i jego soli, znamienny tym, ze w 5-butyrylo-l,6-dwume- tylo-2-X-benzimidazolu, w którym X ma znacze¬ nie podane w zastrz. 13, utlenia sie grupe X do grupy karboksylowej i otrzymany kwas ewentu- 20 alnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w kwas lub w inna sól. 19. Sposób wedlug zastrz. 13 albo 14 albo 15 albo 16 w przypadku wytwarzania 5-butyrylo- -l,6-dwumetylobe:nzimidazolokarboksylanu-2 ety¬ lowego, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie 5-butyrylo-l,6-dwumetylo-2-X-benzimidazol, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 13 i ewentualnie otrzymanym kwasie 5-butyrylo- -l,6-dwumetylobenzimidazolokarboksylowym-2 gru¬ pe karboksylowa estryfikuje sie do grupy etoksy- karbonylowej. 20. Sposób wedlug zastrz. 13 albo 14 albo 15 albo 16 w przypadku wytwarzania 5-butyrylo-l,6- -dwumetylobenzimidazolokarboksylanu-2 izopropy¬ lowego, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie 5-butyrylo-l,6-dwumetylo-2-X-benzimidazol, w którym X ma znaczenie podane w zastrz. 13, i ewentualnie otrzymanym kwasie 5-butyrylo-l,6- -dwumetylobenzimidazolokarboksylowym-2 grupe karboksylowa estryfikuje sie do grupy izopropo- ksykarbonylowej. o M RrC-P< "R R2 Wzór 1 r;-c Wzór 1a o /Nv N R2 Hzor 2 ~7108 853 "• i; Wzór 2a Hal-.Ph ^C-Yi R2 Y-Ph C-Yi R2 Wzór 3 RSW Zakl. Graf. W-wa, Srebrna 16, z. 415-80/O — 90+20 egz.Cena 45 zl PL