FI71733B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner - Google Patents

Description

- -.,--Ί ,, KU U LUTUSJ U LK AISU ίΊΊ n 7 7 M (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 717όό C (45) v— * :~7 'Sy v ^ (51) Kv.ik.*/int.Ci.4 c 07 O 311/22 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 771881 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 5 · 06.77 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 15*08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 17.12.77

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.jutkaisun pvm.— 31 .10.86

Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 6.06.76, 12.01.77 I ta 1 ia-I ta 1i en (IT) 2^356 A/76, 19193 A/77 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via C. Imbonati 2b, Milano, I ta 1 ia - I ta 1 i en (IT) (72) Gianfederico Doria, Milano, Ciriaco Romeo, Serino (Avellino),

Francesco Lauria, Milano, Maria Luisa Corno, Milano,

Piernicola Giraldi, Milano, Marcello Tibolla, Canale d'Agordo (Belluno), I ta 1 ia-I ta 1ien(IT) {Jb) Munsterhielm Ky Kb (5b) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3,6-substituoitujen 2-vinyylikro-monien valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-viny1-kromoner Tämä keksintö koskee menetelmää 3,6-substituoitujen 2-vinyy-1i-kromonien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0

5 4H

R00C 6^ C\3_/(°VR1 "’UJk.A- /> (I) 0 CH=CH-R,

1 J

jossa n on nolla tai 1; R on vety, aiempiaikyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu dia!empi aikyyliami nol1 a ; ' 2 ' ;··· · 717 3 3 R1 on C2-C4-alkyyli tai C3~alkenyyli ; R3 on (a) furyyli tai tienyyli, jotka furyyli- ja tienyyliryhmät ovat substituoimattomia tai substituoituja metyyliryhmäl1ä, tai (b) ryhmä —^ '/ , jossa Rg ja Ry ovat, toisistaan riippu- r7 matta, (a1) vety; (b1) ryhmä -(0)n -Rg, jossa n1 on nolla tai 1 ja Rg on C1-C3-alkyyli ; (c1) fluori. 1

Keksinnön kohteena on myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen sekä kaikkien mahdollisten isomeerien ja niiden seoksien valmistusmenetelmä.

Radikaalissa R 3 olevien substituenttien aseman identifioimiseksi käytetty numerointi on tavanomainen, kuten ilmenee seuraavista esimerkei stä: a) kun R3 on fenyyli: 2'_ 31 „./ΓΛ4, w 6' 5' b) kun R3 on furyyli tai tienyyli: 3'_______4' 2_'l[ jfc1 Γ jossa X on happi tai rikki.

Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko sellaiset, jotka saadaan epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aiuminiumhydroksidi en tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietanoliamiinin , dibentsyyliamii-nin, metyylibentsyyliamiinin, di -(2-etyyli-heksyy1i)-amiinin, pipe-ridi inin, N-etyyli-piperidiinin, Ν,Ν-dietyyliamonoetyyliamiinin, '3' -..1 ' -· ·"' ;- 71733 N-etyyl imorfol iinin, /^-fenetyyl i am iin in, N-bentsyyl i - f enetyyl i -amiinin, N-bentsyyl i-N,N-dimetyyl iamiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa, sekä suolat epäorgaanisten, esim. kloorivety-, bromivety- ja rikkihapon ja orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, fumaari-, metaanisulfoni- ja etaanisul fonihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat natrium- ja kalium-suolat, sekä emäksisten estereiden hydrokloridit, esim. dietyyliami-noetyyli- ja dimetyyliaminoetyyliesterit.

Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on CO R.

ROOC "'· / XCH X 1 I I (II)

. CO

^ N ch=ch-r3 jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla, tai b) saatetaan yhdiste, jonka kaava (III) on 0

II

ROOC-..^ (0VR1 I II ij (III) X CHj jossa n, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava (IV) on och-r3 (IV) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa vinyyliryhmitys on trans-konfiguraatiossa, tai c) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava (V) on 4 717 3 3 ,ϊ

' ./ ν /OH

ROOC-i" ,i" : (V) L λ ' ' 0· CH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan edullisesti suorittaa happamen katalysaattorin, kuten esimerkiksi kloorivety-hapon, jodi vetyhapon, rikkihapon tai muurahaishapon läsnäollessa, mieluimmin 20-120°C:sen lämpötilassa; sykiisoi nti reaktio suoritetaan mieluimmin inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esim. metano-lissa, etanolissa, dioksaanissa , tetrahydrofuraanissa , bentseenissä , tolueenissa, etikkahapossa tai niiden seoksissa.

Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen aldehydin kanssa suoritetaan mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen, kuten esimerkiksi natriumetoksidin, natriummetoksidi n, natriumhydrok-sidin, natriumhydridi n , natriumamidi n läsnäollessa, 1iuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, vedessä tai niiden seoksessa, mieluimmin noin 0-120°C:sen 1ämpöti1 a ssa.

Kaavan (V) mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan mieluimmin tavalliseen tapaan esimerkiksi saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R^-Z mukaisen a 1 kyyli- tai aikenyylihaio-genidin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on kloori, bromi tai iodi, inertissä liuottimessa kuten asetonissa, dioksaanis-sa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforitriamidissa, emäksisen aineen, kuten esimerkiksi natriumamidin , natriumhydridin, natriumme-toksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa noin 0 - noin 150°C:sen lämpötilassa.

Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on karboksi, emäksisellä hydrolyysi11ä, käyttämällä esim. natrium- tai kaiiumhydroksidia, liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa aiifaattisessa alkoholissa ja työskentelemällä huoneen lämpötilan ja noin 150°C:sen välillä; sama reaktio voidaan suorittaa : - .:. - 5 ·" "> ·' ’ ":·· ” ·:· 71733 myös käsittelemällä 1itiumbromidi 11 a dimetyyliformamidissa yli 50° C: sen 1ämpöti1 assa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröity karboksi, esim. karbalkoksiryhmä, esimerkiksi hapon alkalisuolan reaktiolla sopivan aikyylihalogenidin kanssa inertissä 1iuottimessa , kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforitriamidissa, noin 0 - noin 100°C:sen lämpötilassa.

Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostus voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (VI) on / cov ROOC— Y x CH2-R1 I II (vi)

OH

jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VII) on zoc-ch=ch-r3 (VII) jossa R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tavanomaisilla menetelmillä esim. työskentelemällä inertissä 1iuottimessa, kuten bent-seenissä, tolueenissa, di oksaanissa, 0°C:sen ja palautuslämpöti1 an välisessä lämpötilassa, emäksisen aineen, kuten pyridiinin, trietyy-liamiinin läsnäollessa happoakseptorina, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (VIII) on

.. CO

R00C -f Y ^ (VIII) 0-C0-CH=CH-R3 jossa R, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VIII) mukainen yhdiste ryhmitetään uudestaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi; uudel1eenryhmittäminen suoritetaan inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä , tolueenissa, metyyli- :. ' . :6 : * ·'·'··’ - - ··'· 71753 -etyyli-ketonissa tai isopropyylialkoholissa , vahvan emäksen, esim. natriumin, natriumamidin, kalium- ja natriumhydroksidin tai kalium-karbonaatin läsnäollessa, huoneen ja palautuslämpöti1 an välisessä 1ämpöti1assa.

Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että yhdiste, jonka kaava (IX) on . C0 ROOC—XCH2 L jk. co (IX> OH nCH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan kaavan R^Z mukaisen alkyyli- tai aikenyylihalogenidin kanssa, jossa R1 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, 1iuottimessa, kuten esimerkiksi dioksaanissa , dimetyyliformamidi ssa, heksametyyli-fosfori triamidissa tai niiden seoksissa natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja noin 150°C:sen välillä.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan ylimäärän kanssa etikkahappoanhydridiä huoneen ja palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (X) on 0

^ /- :l\ /-OH

R00C-| Y Y

I '! (X) ^ ' o '' ' CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan sopivan kaavan R.J-Z mukaisen alkyyli- tai ai kenyyl ihalogenidin kanssa, jossa R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa emäksisen aineen, kuten natrium-hydridin, natriummetoksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja noin 120°C:sen välillä, kaavan (III) 71733 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat kaupasta saatavia yh-di stei tä.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IV) mukaisen aldehydin kanssa käyttämällä kaavan (III) ja kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktioissa käytettyjä reaktio-olosuhteita, jolloin saadaan kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa vinyyli-ryhmitys on trans-konfiguraatiossa.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa sykiisoimalla yhdiste, jonka kaava (XI)on

ROOC / CH-O-R

l L L (n»

^ nu CO

υπ ^CH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Rg on vety tai alempi aikanoyyliryhmä, mieluimmin asetyyli; syklisointi suoritetaan käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, joita käytettiin kaavan (II) mukaisen yhdisteen sykiisoinnissa.

Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (XII) on

^ CO

ROOC X CH=CH-CH=CH-R- ! I| 3 (XII)

^/\0H

jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan vetyperoksidin kanssa emäksisessä väliaineessa, kuten esimerkiksi natrium-metoksidissa, natriumetoksidissa, natrium- tai ka 1iumhydroksidissa metanolissa, etanolissa, vedessä ja niiden seoksissa, 0 :n ja pa-1autuslämpötilan välisessä lämpötilassa.

Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista fenoksijohdannaisista, jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, Fries'in toisi i ntumi sei 1 a.

·: .:. .:. & : .. .:- -"· ·' :· 71733

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa on vety, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käytettyjä reaktio-olosuhteita.

Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla happamasti yhdiste, jonka kaava (XIII) on A /°'r,9

ROOC— · V V

I II l| (XIII) "XX -0-^^3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R'g on alempi alkanoyyli, esim. asetyyli, joka puolestaan voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (XIV) on ROOC COvv CH20-R'9 I] (XIV)

OH

jossa R ja R' g tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yl imäärän kanssa etikkahappoanhydridiä huoneen ja palautuslämpöti 1 an välisessä lämpöti-1asssa.

Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden synteesille selitettyjen menetelmien mukaan lähtemällä kaavan (XIV) mukaisesta yhdisteestä.

Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (XV) on xC0x ROOC-.^ Y CH3 I (XV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava (XVI) on ..:.· ... .:9 -:: :::· ' ·=· ·" > ·:· 71733 OCH-CH=CH-R3 (XVI) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, 1iuottimessa kuten metano-lissa, etanolissa, dioksaanissa, vedessä ja niiden seoksessa emäksisen kondensaatioaineen, kuten natriumetoksidin natrium- tai kali umhydri d i n , natrium- tai kaiiumkarbonaatin läsnäollessa 0°C:sen ja pa 1autuslämpöti1 an välisessä lämpötilassa.

Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (XVII) on

CO

ROOC^ ^ xCH2Z

i (XVII) ^0R10 jossa R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^q on tunnettu suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi bentsyyliryhmä , reagoimaan kaavan R1 g - OH mukaisen yhdisteen, jossa R1 g tarkoittaa samaa kuin edellä, alkali-, esim. natrium- tai kaliumsuolan tai trietyyliamiinisuolan kanssa, 1iuottimessa , kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai etikkahapossa 0°C:sen ja noin 100°C:sen lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (XVIII) on R00c^^\/' C°\ch2o-r'9 | (XVIII) ^/^0R10 jossa R, R1 g ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä haluttaessa poistetaan tavanomaisin menetelmin, esim. happamella hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä bentsyyliryhmän ollessa kysymyksessä.

Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa haloge-noimalla yhdiste, jonka kaava (XIX) on ROOC_^\./C0 \Γμ j CH3 (XIX) ^^^OR10 • ' ' 10- > ’ .:. ·'· 71733 jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tavanomaisin menetelmin, esim. reaktiolla kloorin tai bromin kanssa inertissä liuotti-messa, kuten metyleeniklori dissa , hii1itetrakloridissa , etikkahapos-sa, pyridiinissä 0°C:sen ja 30°C:sen välisessä lämpötilassa, tai kuparibromidin (CuBr^) kanssa kloroformi-etyyliasetaatissa palautus-1ämpöti 1 assa .

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antiallerginen aktiviteetti , mikä ilmenee siitä, että ne ovat aktiivisia passiivisessa kutaanisessa anafylaksia-kokeessa (PCA) rotassa, Goose J. ja Blair A.M.J.N.:n mukaan (Immunology, Jj6, 749, 1969). Niitä voidaan näin ollen ka'yttaa keuhkoputkiastman, allergisen nuhan, heinänuhan, urti-karian ja dermatosis'en estämiseksi ja hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi se tärkeä etu, että ne ovat erittäin aktiivisia anti-ai 1ergisina aineina myös oraalisesti annettuina, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta, jossa on ilmoitettu eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden potenssisuhteet verrattuna yhdisteeseen 6-karboksi-2-trans-styryyli-kromoniin (K 10210) ts. vinyylisarjan tehokkaimpaan yhdisteeseen, joka on selitetty belgialaisessa patenttijulkaisussa 823 875 ja jonka anti-allergiselle aktiviteetille annettiin arvo 1.

Taulukko v, .. Potenssi suhde Fidusiaalirajat

Yndiste (K 10210=1) kun P=0,95 6-karboksi-3-etyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 19,85 (13,999-29,133) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 27,95 (19,316-42,308) 6-karboksi-3-ailyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 29,90 (20,038-47,828) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -(21-metyyli-styryyli)-kromoni 78,48 (47,174-144,857) 6-karboks i-3-etoks i-2-1rans- -styryyli-kromoni 20,96 (13,851-32,890)

6-karboksi-3-propyyli-2-trans- I

-][/3 - (21-ti enyyli)-vinyyli]-kromoni 23,19 ( 14,554-38,654)

Seuraavassa taulukossa A on ilmoitettu tämän hakemuksen erityisen edullisten yhdisteiden potenssisuhteet verrattuna FI-pat.hak.3742/74 aktiivisimpaan yhdisteeseen.

71733

TAULUKKO A

Yhdiste Potenssisuhde Fidusiaalirajat, (K 11936 = 1) kun P = 0,95 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 -metyyli-sturyyli)-kromoni 10,59 (6,52 - 18,10) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-£/3--( 2 ’ — furyyli-5 '-metyyli)-vinyyli] - -kromoni 8,07 (5,16-13,08) 6-karboksi-3-allyyli-2-trans-sturyyli- -kromoni 3,77 (2,39- 6,17) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -sturyyli-kromoni 3,50 (2,24 - 5,56) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'- -metoksi-3'-etoksi-sturyyli)-kromoni 2,66 (1,65 - 4,31) 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-sturyyli- -kromoni 2,44 (1,61- 3,72) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-sturyyli- -kromoni 2,43 (1,60- 3,70) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-I[/3 - ( 2 ’ - -furyyli-5'-metyyli)-vinyyli]-kromoni 2,42 (1,50 - 3,91) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-U/3“( 2 ’ - -tienyyli-5'-metyyli)-vinyylf^-kromoni 2,33 (1,45 - 3,77) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2,,5*~ -dimetoksi-sturyyli)-kromoni 2,17 (1,34 - 3,50) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',5 ’- -dimetoksi-sturyyli)-kromoni 2,11 (1,35- 3,30) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2’ , 5 '- -dimetyyli-sturyyli)-kromoni 2,10 (1,12 - 4,14) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-[/X-(2'- -tienyyli)-vinyyli] -kromoni 2,08 (1,38 - 3,21) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2 '- -metoksi-sturyyli)-kromoni 1,75 (1,13 - 2,70) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'- -etoksi-sturyyli)-kromoni 1,62 (1,06 - 3,15) 6-karboksi-3-butoksi-2-trans- -sturyyli-kromoni 1,56 (1,04 - 2,35) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-r/3-( 2 '--tienyyli-5’-metyyli)-vinyyly - -kromoni 1,55 (1,02- 2,31) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans--(2 ' --furyyli-5'-metyyli)-vinyyli]-kromoni.

2-dietyyliaminoetyyliesteri 1,26 (1,02 - 2,22) K 11936 = 6-karboksi-2'-isopropoksi-5'-metyyli-flavoni / 12- - ' 717 3 3

Taulukosta ilmenee, että suuri joukko tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä on aktiivisempia anti-allergisina aineina kuin aktiivisin tunnettu yhdiste.

Anti-al1erginen aktiviteetti määritettiin I g E-välitetyn PCA:n inhibi itiönä Goose, J. ja Blair A.M.J.Nrn mukaan (loc.cit.) käyttämällä rotissa kehitettyjä homosytotrooppisia vasta-aineita Mota I: n menetelmän mukaan, Immunology, _7, 681 ( 1964). Kokeiltavat yhdisteet annettiin per os 15 minuuttia ennen antigeenin annostamista kolmena tai enemmän eri suuruisena annoksena. Kutakin annosta kohti käytettiin ainakin 8 rottaa.

Potenttisuhteet määritettiin Finney D.J.:n menetelmän mukaan (1952) Statistical Method in Biological Assay, G. Griffin,

London , s . 118 .

On mielenkiintoista havaita, että tämän sarjan yhdisteiden anti-allerginen aktiviteetti on jyrkästi sidottu R1-radikaalissa olevien hiiliatomien lukumäärään. Esimerkiksi yhdisteet, joissa R^-radi-kaali sisältää ainakin kaksi hiiliatomia ovat paljon tehokkaammat kuin niiden alemmat analogit.

Esimerkiksi yhdiste 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli--kromoni on noin 5,5 kertaa tehokkaampi kuin vastaava 3-metyyli-johdannainen ja yhdiste 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-kromoni on noin 7,5 kertaa tehokkaampi kuin sama 3-metyyli-johdannainen.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös spasmolyyttinen, erityisesti keuhkoputkea laajentava aktiviteetti, mikä on eduksi esimerkiksi keuhkoputkiastman käsittelyssä.

1'3..... 717 3 3

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi oraalisesti tai parenteraal isesti päivittäisen annoksen ollessa mieluimmin O,25 - 15 mg/kg, tai inhalaatiolla jolloin päivittäinen annos on mieluimmin 0,25 - 100 mg, mieluimmin 0,5 - 25 mg, tai topikaalisesti.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimennus aineiden kanssa sisältävien farmaseuttisten koostumusten luonne riippuu luonnollisesti halutusta annostustavasta.

Koostumukset voidaan muodostaa tavalliseen tapaan käyttämällä tavanomaisia aineosia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi vesipitoisten tai öljymäisten liuosten tai suspensioiden, aerosolien, sekä puutereiden, tablettien, pillereiden, liivatekapse-leiden, siirappien, voiteiden tai lotioiden muodossa topikaallsta käyttöä varten.

Oraalista annostusta varten tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteina, pillereinä, tai liivatekapseleina, jotka sisältävät aktiiviai-netta yhdessä laimennusaineiden, kuten esimerkiksi laktoosin, dekstroo-sin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan kanssa; voiteluaineita, esimerkiksi silikaa, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykolia: tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelystä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, arabikumia, tragant-tia, polyvinyylipyrrolidonia, hajottamisaineita, esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja, natrium-tärkkelysglykolaattia, kuohuseok-sia, väriaineita, makeuttamisaineita, kostutusaineita, kuten esimerkiksi lesitiiniä, polisorbaatteja, lauryylisulfaattia, ja yleensä myrkyttömiä ja farmaseuttisissa koostumuksissa käytettäviä farmakologisesti inaktiivisia aineita. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnettuun tapaan, esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla tai kalvolla.

Allergisen astman hoitoon voidaan yhdisteet antaa myös inhalaatiolla. Tällaista käyttöä varten sopiva koostumus voi olla aktiivisen aineen, mieluimmin suolan, kuten natrium-suolan muodossa, suspensio tai liuos vedessä, ja se annostetaan tavanomaisen nebulisaattorin avulla.

Vaihtoehtoisesti voi koostumus olla aktiiviaineen suspensio tai liuos tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, kuten dikloori-difluorimetaanissa tai diklooritetrafluoretaanissa ja se annostetaan 71733 tällöin painesäiliöstä, esim. aerosolisäillöstä. Lääkeaineen ollessa liukenematon ponneaineeseen voi olla tarpeen lisätä koostumukseen jotakin apuliuotinta, kuten etanolia, dipropyleenlglykolia, isopropyyli-myristaattia, ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkeaineen suspensoimi-seksi ponneaineeseen ja tällainen pinta-aktiivinen aine voi olla mikä tahansa tällaiseen tarkoitukseen yleisesti käytetty aine, kuten ei--ioninen pinta-aktiivinen aine, esim. lesitiini.

Yhdisteet voidaan antaa myös puutereina, sopivan puhalluslaitteen avulla, ja tässä tapauksessa voidaan aktiivi-aineen hienojakoinen puuteri sekoittaa sopivan laimennusaineen, kuten laktoosin kanssa.

Yhdisteet voidaan antaa myös intradermaa- lisella tai suonensisäisellä ruiskeella tavalliseen tapaan.

Sisäisen annostuksen ohella voidaan yhdisteitä käyttää topikaalisina koostumuksina, esim. voiteina, lotionei-na tai tahnoina dermatologista käsittelyä varten. Näitä koostumuksia varten aktiiviaine voidaan sekoittaa tavanomaisten öljymäisten tai emulgoitavien lisäaineiden kanssa.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat.

Esimerkki 1 1*+ g metyyli-3-butyryyli->+-hydroksL-bensoaattia (sul.p. 5*+--55°C) liuotettuna dioksaaniin (80 ml) ja joka sisälsi pyridiiniä (20 ml), saatettiin reagoimaan trans-kinnamoyylikloridin kanssa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä, hapotettiin pH-arvoon *+ 23 %: sella HClillä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen faasi pestiin 5 %’sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Saatu jäännös (21-f g) liuotettiin metyyli-etyyli-ketoniin (2^0 ml), lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (62 g) ja seosta hämmennettiin voimakkaasti samalla palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan.

Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin sykloheksaanilla (250 ml) ja suodatettiin. Kerätty jäännös liuotettiin veteen ja saos-tettiin lisäämällä ylimäärin 20 $:sta sitruunahappoa.

Suodattamisen, pesemisen jälkeen vedellä ja kuivaamisen jälkeen saatiin raakaa l-(2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-l-trans--kinnamoyyli-propaania (17,8 g) joka liuotettiin 99 f°’. seen muurahaishappoon (50 ml) ja keitettiin palautus jäähdyttäen 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin jäävedellä ja suodatettiin. Ki-teyttämisen jälkeen etanolista saaliin 6-karbometoksi-3-etyyli-2-trans- · '15' ··' ; " 71733 -styryyli-kromonia (9,7 g), sul.p. 19^-195°^, NMR (CF^COOD): vinyy-liset protonit S ^ ~ 7,’+9 (d), iHo< = 8,31 (d) ppm, JH^ H ? = 15,1 Hz , ja sitä käsiteltiin 1 $:sella kaliumhydroksidiliuoksella (190 ml) 95 $:sessa etanolissa samalla palautus jäähdyttäen 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %isella kloorivedyllä pH--arvoon *+ ja sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli-kromonia (8,^ g), sul.p. 282-28^°C; IR: A (C-H) ^C=C C (trans) 960 cm-1; NMR (CF-^COOD): vinyyliset protonit λΗ = 7,1+3(d), 8,l6(d) ppm,

Menettelemällä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivista välituotteista, saatiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 270 -272°C IR: A(C-H)...-C=C C (trans )955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,52(d), 8,27(d) ppm, 15,9 Hz; 6-karboksi-3-isopropyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. - 271-273°C, IR: ^ (G-H) .3 C=CC (trans)960 cm-'*'; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit °Έ/3 = = 7>6lf(d) PPm, jh,-ah/3 = 16 Hz’ 6-karboksi-3-butyyli-2-trans-styryyli-kromonl, sul.p. = 26l-262°C, IR: S (C-H) "5 C=CC (trans )955 cm-1; 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

27Ο-271°C, NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit A ^ = 7,27(d), 8,38(d) ppm, JHo(H/3 = 16 Hz, IR A (C-H) 3"C=C < (trans )960 cm-L; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 23l+-237°C, NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit u “ 7,3’+(d), 8,53(d) ppm, JHoiH/d= ^ ·*·^: - (0-H) - C-CC (trans )960 cm "*"; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(*+'-metyyli-s tyryyli)-kromoni, sul.p.

= 266-267°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3 ^-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 2ä-6-2V7°C, IR (KBr): S (C-H) C=C (trans 960 cm-1; .:.. ·*....· ' ·'·'·' · - ρ ... - 71 733

Esimerkki 2 64 g metyyli-3-va1eroyy1i-4-hydroksi-bentsoaattia (sul.p.

78-80u C) saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (138 ml) kanssa käyttämällä mukana trietyyliamiinia (38 ml) samalla palautus jäähdy ttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja jäillä. Vesifaasi dekantoitiin ja paksu öljymäi-nen sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5 %:s e 11 a natriumbikarbonaati11 a ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös, 69,2 g raakaa 6-karbometoksi-3-propyyli--2-metyyli-kromonia liuotettiin vedettömään metanoliin (300 ml) ja bentsaldehydiin (58 ml) ja liuos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli natriumia( 12,4 g) vedettömässä metanolissa ( 250 ml).

20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla ja vedellä, jolloin saatiin 32,5 g 6-karbometok-si-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia , sul.p. 270 -272°C, joka käsiteltiin 1 %:sella kai iumhydroksidi 1 iuoksel 1 a (600 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla pal autusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella HCl:llä pH-arvoon 4, sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-karboksi-3-propyyli-2--trans-styryyli-kromonia (28 g), sul.p. 270-272° C; IR: δ (C-H) ^C = Cd( trans) 955 cm"1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit = 7,52(d), S Hc^ = 8,27 (d) ppm, JHo<h^ = 15,9 Hz*

Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivasti substituoiduista bentsaldehydeistä valmistettiin seuraa-via yhdisteitä: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni , sul.p. = 234-237°C , IR: 6(C-H) ^ C = CC (trans) 960 cm-1; NMR (CFgCOOD): vinyyliset protonit δμ = 7,34 (d), = 8,53 (d) ppm, JHo< = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

Ί7 ' ···' .:. ' ·· 71733 = 2^f6-2^7°C, IR (KBr): ^(C-H) C=C (trans) 960 cm-1; NMR (CF-.COOD): < ( ^ vinyyliset proton.it = 7,(d), A^ = 8,36(d) ppm, JRo<H.., = 16 Hz; 6-karboksi - 3-propyy.li -2-trans - (^' -metyyli - s tyryyli ) -kromoni , sul. p .

= 266-267°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 -etyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 232-233°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 263-26l+0C, IR; c) (C-H) ."· C=C C (trans )965 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,67(d), 8,»+(d) ppm, = 18 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 '-etoksi-s tyryyli )-kromoni., sul.p.

= 270-271°C, IR; S (C-H) -C=C-C (trans )960 cm"1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 8,00(d), λΗο1_= 8,50(d) ppm, = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 231-232°C, IR: A(C-H) C=CC (trans) 950 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit ^ = 7,33(d), = 7,86(d) ppm, = 15,5 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans - (^-'-metoksi-styryyli)-kromoni ;s.p.245-7°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2', 5'-dimetyyli-styryyli)-kromoni ;s.p.263-4°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans1(2'-fluori-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 251+-255°C, IR: A (C-H) 3C=CC (trans)970,960 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,8*f(d), = 8,62(d) ppm, JRo< H H = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(b'-fluori-styryyli)-kromoni, sul.p.

= 295-297°C, IR: A (C-H)7' C=CC (trans)960 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit - 7,¥f(d), 8,27(d) ppm, - 16 Hz; 6-karbornetoksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. = 139-1)+1°C.

Esimerkki 3

Menettelemälla esimerkkiä 2 vastaavasti ja lähtemällä metyyli--3~butyryyli-1+-hydroksi-bentsoaatista valmistettiin seuraavia yhdisteitä : 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. 2δ2-28^°0, IR: ^ (C-H) ^C=CCl(trans)960 cm NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7Λ3(^), = 8,16(d) ppm, JR^H^ = 15,5 Hz; ί8 · ... . ·;: ’I.

71 733 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-(2'-nietyy1i-styryy1i)-kronioni , sul . p . = 270-27 1 °C , IR: ά ( C-H) ^C = C C( trans ) 960 cm"1; NMR (CF3COOD): vinyyliset protonit 7.27(d), & ^=8,38 ( d ) ppm, JHn.^.= 16 Hz; 6-karboks i-3-etyyli-2-trans-(4'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.

305- 7°C ; 6-karboksi-3-etyy1i-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul . p . = 280-281°C, IR: b (C-H)^C=C~ (trans) 970 cm'1; NMR (CF3C00D): vinyy- liset protonit = 7,81 (d) , = 8,69(d) ppm, .,= 15,5 Hz;

Esimerkki 4

Menettelemäl1ä esimerkkejä 3 ja 4 vastaavasti ja käyttämällä sopivia heterosyklisiä aldehydejä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-y/^-(5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyylil-

o / J

-kromoni, sul.p. 270-272 C; 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-j^'i-(2' - t i enyyl i)-v i nyylij-kromoni , sul.p. 268-270°C, IR: ^(C-H)' C = C trans 960 cm"1; NMR (DMSOdg- - C D C1 2 50:50 ): vinyyliset protonit ^,= 6,98(d) , & 7.88(d) ppm, 15,5 HZ;

6-karboksi -3 - pro pyy 1 i - 2- trans-]^ - ( 2 1 - f uryy 1 i) - vi nyyl i\ -kromon i , sul.p. 220-222°C ; IR (KBr): 8(C- H) C = C trans 955 cm"1; NMR

(CF3C00D): vinyyliset protonit = 7,38 ( d) , & 8.14(d) ppm, JH^H/T 15 Hz; 6-karboksi - 3-propyy 1 i -2 - trans-]/-' - ( 2 1 -1 i enyyl i) - vi nyyl \\ - kromon i , sul.p. 243-245°C, IR: <S(C-H) C = C trans 940 cm'1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit = 7.24(d), 8.51(d) ppm, 15 Hzi 6-karboksi-3-propyyl i -2 - trans-]/;! - ( 5 ' - metyyl i - 2 1 - f uryyl i) - v i nyyl ij --kromoni, sul.p. 244-247°C; IR (KBr): &(C-H) C = C trans 950 cm"1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit 7.32(d), ^ 8s1^d) PPm> JH^H/;'= 16 Hz; 6-karboksi- 3-propyyl i - 2- trans3 - (5'-metyyli-2'-tienyyli)-vinyylf]--kromoni, sul.p. 254-255°C.

Esimerkki 5 38 g (2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-trans-kinnamoyy- 19 71733 li-metaania, sul.p. 138-140°C, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaatis ta ja trans-kinnamoyylikloridis ta, liuotettiin dioksaaniin (400 ml) ja di-etyy1iformamidiin (80 ml) ja saatettiin reagoimaan a 11yylibromi di n (25 ml) kanssa vedettömän kaliumkarbonaatin (32,4 g) läsnäollessa 80°C:ssa samalla hämmentäen 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja jäillä ja hapotettiin sitruuna-hapolla. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-etyyliasetaatista, saatiin 6-karbometoksi-3-allyyli--2-trans-styryyli-kromonia (23 g), sul.p. 215-2170C ja se käsiteltiin 1 % : s e11 a kaiiumhydroksi1iuoksel1 a (450 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä pH-arvoon 4 ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-kar-boksi-3-al1yyli-2-trans-styryyli-kromonia (20,2 g) sul.p. 270-273°C, IR: C' (C-H) ^C = C^ (trans)955 cm 1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit <^Hs= 7,45(d), <> η<λ= 8,21(d) ppm, 16 Hz.

Menettelemällä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivasta substituoidusta kinnamoyylikloridista valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-allyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. = 267-269°C; IR ( KB r) : ( C-H) C = C trans 960 cm"1; NMR (DMSO d6- - C D C1 2 50:50 ): vinyyliset protonit & ^ 7,06 (d),c>^= 8,87(d) ppm, JH«H/3= 16 Hz·

Esimerkki 6 20 g 5 - karbornetoksi-2 - bent syy 1ioksi-asetofenonia , sul.p. 86--88°C, liuotettuna mety1eenikloridiin (200 ml) saatettiin reagoimaan bromin (9,8 g) kanssa 10°C:ssa 15 minuutin ajan. Käsiteltiin 10 %:sella natriumsulfii tiliä ja vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin kiteyttämisen jälkeen i sopropyylieetteristä 5-karbometoks i-2-bentsyy1i oks i-to -bromi-aseto-fenonia (17 g) sul.p. 84-86°, joka liuotettiin dimetyyliformamidiin (85 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaiiumasetaatin (5,6 g) kanssa 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja laimentamisen jälkeen vedellä sakka suodatettiin ja pestiin kylmällä metanolilla, jolloin saatiin 5-karbometoksi-2-bentsyylioksi-ώ -asetoksi-asetofenonia (12,9 g), sul.p. 86-89°C, joka liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja etanoliin (20 ml); lisättiin muutamia tippoja väkevää kloori-vetyä minkä jälkeen seos hydrattiin atmosfääri paineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 5 % palladium-hiiltä (2,5 g) teoreet- 20 ·· '·. - - ' 71733 tiseen vedyn kulutukseen asti. Seos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin raakaa 5-karbometoksi-2-hydroksi-U)-asetoksi-asetofenoni a (9,2 g), joka liuotettiin dioksaaniin (20 ml) ja pyridiiniin (10 ml) ja saatettiin reagoimaan trans-kinnamoyyliklori di n (9,4 g) kanssa huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja ha-potettiin pH-arvoon 4. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja liuotettiin metyyli-etyyli-ketoniin (100 ml); lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (9,3 g) ja seosta hämmennetti in voimakkaasti samalla palautusjääh-dyttäen 5 tunnin ajan.

Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin heksaanilla (150 ml) ja suodatettiin. Kerätty tuote käsiteltiin etikkahapol1 a (40 ml) ja 57 %:s e 11 a iodivetyhapol1 a (10 ml) samalla palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettin, pestiin etikkahapol1 a ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi; saatu 6-karboksi-2-trans-styryyli--3-hydroksi-kromoni (6,1 g) ^sul.p. >320°C (h a j .) , massaspektri: m/e 308 (M+), m/e 291, m/e 278 , m/e 263 , m/e 231, m/e 165, m/e 143^], liuotettiin dimetyyliformamidiin (120 ml) ja saatettiin reagoimaan etyylijodidin kanssa (5,1 ml) käyttämällä mukana vedetöntä kaliumkarbonaattia (8,4 g) 50°C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä, suodatettiin pestiin vedellä ja kiteytettiin me-tanolista, jolloin saatiin 6-karbetoksi-3-etoksi-2-trans-styryyli--kromonia (4,65 g) sul.p. 125-128°C, joka hydrolysoitiin 1 %:sella kaiiumhydroksidi1iuoksel1 a (68,5 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote hapo-tettiin 23 %:sella kloorivedyllä, suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-karboksi-3-etoksi-2-trans - styryyli-kromonia (3,15 g) sul.p. 252-254°C, IR: S(C-H)2^C=C^ (trans)955 cm"1, NMR (CF-jCOOD): vinyyliset protonit ^ H = 7 ,56 ( d ) , ^ H^,= 8,19(d) ppm, 16 Hz·

Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-butoksi-2 - trans-styryyli-kromoni, sul.p. 1 92- 1 94°C, IR: 3(C-H) C=C trans 960 cm”1.

Esimerkki 7 20 g esimerkin 6 mukaisesti saatua 5-karbometoksi-2-hydroksi-(o-asetoksi--asetofenonia (20 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen etikkahappoanhydridin kanssa (40 ml) käyttämällä mukana natriumasetaattia (8 g). Saatu tuote laimennettiin vedellä ja jäillä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5 %:sella natriumkarbonaatilla ja vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin 21 ..... : 71733 saatiin raakaa 6-karbometoksi-3-asetoksi-2-metyyli-kromonia (22,5 g) jota käsiteltiin etikkahapolla (90 ml) ja väkevällä kloorivedyllä ml) palautus jäähdyttäen k tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (100 ml), suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen kuumalla etanolilla, jolloin saatiin 6-karboksi--3~hydroksi-2-metyyli-kromonia (13,5 g) joka saatettiin reagoimaan etyylijodidin (28,8 g) kanssa dimetyyliformamidissa (80 ml) käyttämällä mukana vedetöntä kaliumkarbonaattia 50°C:sessa 20 tuntia. Reaktio-seos laimennettiin vedellä, suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-karboetoksi-3-etoksi-2-metyyli-kromonia (10,3 g) joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (*+,95 g) kanssa metanolissa (50 ml) joka sisälsi natriummetylaattia (2,½ g) huoneen lämpötilassa 20 tuntia.

Näin saatu sakka suodatettiin, pestiin metanolilla ja sen jälkeen vedellä, jolloin saatiin 6-karbetoksi-3-etoksi-2-trans-sty-ryyli-kromonia (10,8 g), sul.p. 126-128°C, joka hydrolysoitiin 1 %: sella kaliumhydroksLdiliuoksella (185 ml) 95 $:sessa etanolissa palautus-lämpötilassa 30 minuuttia.

Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä, jolloin saatiin 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-styryyli-kromonia (8,8 g), sul.p. 252-25*+°C, IR: λ (C-H) . :c=C C (trans)955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyy-liset protonit «S = 7,56(d), 8,19(d) ppm, ~ 16 H/,.

Menettelemällä vastaavalla tavalla ja käyttämällä sopivia aromaattisia aldehydejä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-propoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. 210-212°C, IR: <$(C-H) - C=CC (trans)960 cnT^; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit A— 7,!+9(d), — 8,l^(d) ppm, ^ ~ 16 Hz; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 192-19^°C, IR: Λ (C-H) .C=CC (trans)960 cm~^; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni;sul .p.226-7°C; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromoni;sul.p.221 -2°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(!+'-metyyli-styryyli)-kromoni ; sul .p.270-1 °C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2'-etyyli-styryyli)-kromoni;sul .p.211-2°C; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni;sul ,p.233-5°C; ιι · ' : : . . : 71733 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(2'-metyy1i-styryyli)-kromon i, sul.p. 207-208°C; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromon i, sul.p. 1 99-200°C ; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 195-197°C.

Esimerkki 8

Menette!emaliä esimerkin 7 mukaisesti ja käyttämällä sopivia heterosyklisiä aldehydeja valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-etoksi -2-trans-|/^ -( 2 ' -1ienyy 1 i)-vinyy 1 i~j-kromoni, sul.p. 246-247°C; 6-karboks i -3-but ok s i -2- trans-- ( 5 1 -metyyl i - 2 1 - f uryyl i) - vi nyyl i \ --kromoni, sul.p. 191-192°C; 6-karboks i-3-etoksi-2-trans-!/" -(51-metyyli-2'-furyyli) - v i nyy 1 {] --kromoni, sul.p. 225-227°C; 6-karboks i - 3- etoksi - 2- t ra ns-| /3 - (51- me tyyli-2' - tien yyli)-vi nyyl ϊ\ --kromoni, sul.p. 260-261°C.

Esimerkki 9 19 g metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaattia metanolissa (250 ml) saatettiin reagoimaan kinnamyyl ial dehydin (37 g) kanssa natriummetylaatin (14 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Väkevöiitämisen jälkeen puoleen tilavuuteen reaktioseos hapo-tettiin etikkahapolla ja sakka suodatettiin jolloin saatiin metyyli -3- ( k i nnamyl ydeeni -asetyyl i ) -4-hydroks i -bentsoaattia (9 g) sul.p. 128-130°C, joka liuotettiin etanoliin (470 ml) ja veteen (70 ml) joka sisälsi natriumhydroksidia (23,5 g); tämä liuos saatettiin sitten reagoimaan 36 %:sen vetyperoksidin kanssa huoneen lämpötilassa 20 tuntia.

Hapottamisen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kuumalla etanolilla, jolloin saatiin 6-karboksi-3-hydroksi-2--trans-styryyli-kromonia (4,5 g) sul.p. 320°C (haj.), jota käsiteltiin propyyli- ' .:23.: '·:: ’ · 71733 bromidilla (2 g) dimetyyliformamidissa 0+5 ml) vedettömän kaliumkarbonaatin (6 g) läsnäollessa 50°C:sessa yli yön. Laimennettiin vedellä, suodatettiin ja pestiin metanolilla jolloin saatiin 6-karbopropoksi--3-propoksi-2-trans-styryyli-kromonia (5,2 g) sul.p. 95-97°C, joka sen jälkeen hydrolysoitiin 1 %:sella kaliumhydroksidiliuoksella (77 ml) 95 $:sessa etanolissa palautuslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä; sakka suodatettiin ja pestiin sitten etanolilla ja vedellä; saatiin 6-karboksi-3-propoksi--2-trans-styryyli-kromonia (^,1 g), sul.p. 210-212°C, IR: X(C-H) 'C=C-C(trans)960 cnT^NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit ^ 7,h9(d), ,<SE'< = 8>ll+(d) PPm> ~ 16 Hz*

Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä : 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 252-25^0, IR: «'S(C-H) .-C=C C(trans)955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,56(d), 8,19(d) ppm, JRo<^ 16 Hz; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 192-19!+ C, IR: S (C-H) 1-C=C C. ( trans )960 cm-1;

Esimerkki 1 0 12 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia saatettiin reagoimaan tionyylikloridin kanssa (k mi) dikloorietaanissa (80 ml) palautuslämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa vedetöntä etanolia 50°C:sessa tunnin ajan. Seos väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin vedellä jolloin suodattamisen jälkeen saatiin 6-karbetoksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia (9,6 g), sul.p. 15^-156°0, IR: £>(C-H) C=C trans 960 cm-"1'; NMR (CDCl^): vinyyliset protonit X H/,--7,07(d), = 7,58(d) ppm, = 16 Hz.

Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karbetoksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni; sul.p. 152-153°C ; 6-karbetoksi-3-propyyl 1 - 2-1 ra ns -j*/3 - ( 5 ' -metyyl i - 2 ' - f uryyl i) - v 1 nyyl ij --kromoni, sul.p. 135-137°C.

. Z4 ‘. ·. - ·.* ·' :. :: ::: .1

Esimerkki 11 717 3 3 5 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyliVkro-monia saatettiin reagoimaan 100°C:ssa natriumbikarbonaatin (1,25 g) kanssa vedessä (25 ml) työskentelemällä kaukana valosta, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Jäähdyttämällä liuos 5°C:seen saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin jäävedellä jolloin saatiin 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni n natriumsuolaa (4,4 g), sul.p. >300°C.

Esimerkki 12 6,2 g esimerkin 10 mukaan valmistettua 3-propyyli-2-trans--styryyli-kromoni-6-karbonyylikloridia liuotettiin dioksaaniin (40 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-dietyyliamino-etanolin (2 ml) kanssa trietyyliamiinin (1 ml) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja suodatettiin. Kerätty tuote liuotettiin asetoniin ( 200 ml) ja käsiteltiin stökiömetrisei 1ä määrällä väkevää kloorivetyä. Näin saatu sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja liuotettiin veteen. Vesipitoisen liuoksen alkaloinnin jälkeen kaliumkarbonaatilla ja suodattamisen jälkeen saatiin 6-kar-boksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonin dietyyliaminoetyylieste-riä (4,5 g), sul.p. 89-91°C, IR: 8 (C-H)-T-C = CC (trans) 960 cm'1; NMR (C D C1 3): vinyyliset protonit £ ^=7,10(d) , SH^=7,62 ppm, JHc^= 16 Hz.

Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavien happojen dietyyliaminoetyyliesterit: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. 103-104°C; 6-karboksi-3-propyyl i-2-trans-T/^ -(5'-metyyl i-2 '-furyyl i )-vinyyl i}-kromoni, sul.p. 110-111°C.

Esimerkki 13

Liuos, jossa oli 6-karboksi-3-propyyli-2-metyyli-kromonia, sul.p.202-4°C (1,2 g) ja 5-metyyli-2-furaldehydiä (0,72 g) liuotettuna vedettömään metanoliin (15 ml), lisättiin vähitellen, samalla ulkoisesti jäähdyttäen, liuokseen, jossa oli nat-riummetoksidia (valmistettu 0,36 g:sta natriumia) vedettömässä metanolissa (15 ml). Reaktioseosta pidettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia, samalla hämmentäen, sen jälkeen se hapotettiin etikkahapolla ja laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,7 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-[/3-( 5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyyli}-kromonia, sul.p. 244-247°C.

Työskentelemällä vastaavasti ja lähtemällä sopivasti substituoiduista bentsaldehydeistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul .p. 234-237°C; 6-karboksi-3-propyyl i-2-trans-(4'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul .p. 266-267°C.

*Σ*5 ·: '· 71733

Esimerkki 14

Liuos, jossa oli 6-karbometoksi-3-propyyli-2-meLyyli -kronania, sul.p. 93“9^°C (5 g) ja 2,9-dimetoksi-bentsaldehydiä (!+,l g) liuotettuna vedettömään metanoliin (30 ml), lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriummet oksidia (valmistettu 0,B7!+ g: s ta natriumia) vedettömässä metanolissa (30 ml), samalla ulkoisesti jäähdyttäen. Reak-tioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa °0 tuntia, samalla hämmentäen; sakka suodatettiin pois ja pestiin metanolLila ja vedellä neutraali ksi, näin saatiin 6-karbometoksi-3-nropyyli -2-(.rans-(?%9'-di metoksi-sty-tyyli) -kromonia, sul.p. 190-19?°C (lf,li g), joka liuotettiin 1 %:seöri KOH-li uokseen 99 ¢: sessa etanolissa (8o ml) ja kuumennettiin nainut is-jäähdyttäen 19 minuuttia. Jäähdyttämi sen jälkeen roakti oseos hanotuttiin 23 /öisellä HClillä, sakka suodatettiin ja pestiin etanoli lla j n vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä etanolista saatiin 3,29 r 6-karboksi-- 3-propyyli -2-trans- (2', 9'-d imet oksi -stvryyli )-kromonia, sul.p. 262--263°G; IR: ^(C=0) happo 1695 cm-1 7(C=0)kromonl 1690, I63O cm-^ NMR (DMSO-d^): vinyyliset nrotonit <8,j = 7,!+7 (d), ^ Ho< ~ (d), = l6 Hz.

Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi- 3-propyyli -2 -trans - (2 '-metoks.i-3 '-etoksi -styryyli )-kromonl , sul.n. 215-217°G, NMR (DMSO-d^): vinyyliset nrotonit 8 ^ = 7^2 (d), δΗ^= (d), 16 Hz; 6-karboksi-3-pronyyli-2-trans-(2',3'-dimetoksi-styryyli)-kromonl, sul.p. 239-237°G; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-etoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 217-?19°G; ό-karboksi-3-nropyyli-2-trans-(2 '-etoksi-3'-metoksi-s tyryyli)-kromon1, sul.p. 219-221°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',3'-dietoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 217-219°G; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3',9'-dimetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 281-282°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-etoksi-9'-metoksi-styryyli)--kromoni, sul.p. 296-297°C.

”2 6:' ......

71733

Esimerkki 15 3-asetyyli-,+-asetoksi-bentsoehappo-me tyyli esteri (16 g) j oka oli liuotettu metyleenikloridiin (50 ml), saateltiin reagoimaan bromin kanssa (10,8 g) hienoksi dispergoidun vedettömän CaCO-,: n (8,1 g) läsnäollessa, samalla voimakkaasti hämmentäen 10-l5°0:ssa 00 tuntia.

Liuos käsiteltiin 10 #:sella natriumsulfiiti Lla ja vedellä, jonka jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Näin saatu raaka 3-bromi-asetyyli-5-asetoksi-bentsoahappo-metyyliesteri (no,5 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (60 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän ka-liumasstaatin (7,7 g) kanssa huoneen lämpötilassa, samalla hämmentäen, 20 tuntia.

Laimennettiin jäävedellä, jonka jälkeen sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa k-asetoksiasetyy l.i-h~aset oksi-bentsoehappo-me tyyli es teriä (19 g), jota kuumennettiin 20 tuntia palautus jäähdyttäen etikkahapno-anhydridin (3 3,2 g) ja trietyytiamiinin (6,58 g) kanssa. Jäähdyttämisen ja jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja nosti in vedellä neutraaliksi, näin saatiin raakaa 6-karbometoksi-3-asetoksi--2-metyyli-kromonia (17*7 g), jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan me ta noli s sa (200 ml), joka sisälsi, kaliumhy .iroksidia ('+,75 g)· Jäähdyttämisen ja jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutran1iksi, näin saatiin 6-kar-bometoksi-3-hydroksi-2-metyyli-kromonia, sul.p. 2l8-220°C (7,3 g), joka saatettiin reagoimaan propyylijodidin (10,7 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (35 ml) vedettömän kaliumkarbonaatin (8,6 g) läsnäollessa, 50°C:ssa 2b tunnin ajan, samalla hämmentäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, sen jälkeen se liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos laskettiin lyhyen ΑΙ,,Ο^-nylvään läoi. Haihdutettiin kui- <· j viin tyhjössä, jonka jälkeen jäännös kiteytettiin etyylieetteristä saatiin 6-karbometoksi-3-propoksi-:?-metyyli-kromonia, sul.p. 82-83°C (5,1 g), joka liuotettiin vedettömään metanoliin (30 ml), joka sisälsi 2,5-dimetoksi-bentsaldehydiä (3,7 g), ja tämä liuos lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (valmistettu 0,685 g:sta natriumia) vedettömässä metanolissa (!+0 ml). Reaktioseos ta pidettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, samalla hämmentäen; sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla ja vedellä neutraaliksi, näin saatiin 6-karboraetoksi-k-propoksi-2-trans-(2',5*-di metoksi-styryyli)--kromonia, sul.p. l60-l62°C (3,85 g), joka liuotettiin 1 %:seen K0H- '27 ' : ......

71733 -liuokseen 95 $:sessa etanolissa (66 ml) ja kuumennettiin 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hapotettiin 23 $:sella HClillä, sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä etanolista saatiin 2,8 g 6-karboksi--3-propoksi -2-trans - (2', 5 '’-di met oksi -styryyli) -kromonia, sul ,p. 255-256°C.

NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit = 7,’+ 9 (d), c>Hc^- 7,73 (d), JHc<H^= 16 Hz* Käyttäen samaa menetelmää ja sopivia aldehydejä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-etoksi-?-trans-(2',5'-di metoksi-styryyli)-kromoni, sul.n. 263-265°C, NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit 7,’+7 (d), = 7,80 (d), = 16 Hz> 6-karboksi-3-etoksi-2-trans- (2 '-metoksi-3 '’-etoksi -styryyli) -kromoni , sul.p. 23*+-236°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2',3'-dimetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 250-252°C, NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit ^ = 7,50 (d), έ>Ηο^= 7,91 (d), JH°< H/S = 16 Hz’ 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2',5'-dimetyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. 230-231°C; 6-karboksi-3-propoksi -2-trans - (2', 5 '-dimetyyli-styryyli) -kromoni, sul.p. 22>+-226°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 271-272°C; 6-kar bo ksi - 3-e t oksi-2-trans -(*+'-me toksi -styryyli )-kromoni, sul.p . 26l-262°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(3'-etoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 23^-235°C; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans-(3'-raetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 239-2^1°C; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans- j/3 - (2'-pyridyyli )-vinyyl^ -kromoni, sul.p. 22*+-225°σ; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans- jβ-(5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyyli]--kromoni, sul.p. 217-218°C.

Esimerkki 16 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',5'-dimetoksi-styryyli)- . 28 71733 -kromonia liuotettiin stökiömetriseen määrään 2N NaOHrta. Sen jälkeen liuos konsentroitiin tyhjössä ja laimennettiin asetonilla. Sakka suodatettiin pois ja pestiin asetonilla; saatiin 6-karboksi-3-propyyli--2-trans-(2' ,5‘-dimetoks i-styryyli)-kromonin natriumsuolaa, sul.p. >300°C.

Käyttäen samaa menetelmää, saatiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metoksi-3'-etoksi-styryyli)-kro-monin natriumsuola, sul.p. >300°C.