FI71733B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI71733B FI71733B FI771881A FI771881A FI71733B FI 71733 B FI71733 B FI 71733B FI 771881 A FI771881 A FI 771881A FI 771881 A FI771881 A FI 771881A FI 71733 B FI71733 B FI 71733B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trans
- carboxy
- chromone
- formula
- styryl
- Prior art date
Links
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 title description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 241001591024 Samea Species 0.000 claims 2
- LEGAPXMGUWQBKK-UHFFFAOYSA-N 2-ethenylchromen-4-one Chemical class C1=CC=C2OC(C=C)=CC(=O)C2=C1 LEGAPXMGUWQBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 2-ethyl Chemical group 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEJSZEDYBDGXRX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyloxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(OC(C)=O)C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 OEJSZEDYBDGXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WWEDAIJJBDFOOK-UHFFFAOYSA-N (2-acetylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(C)=O WWEDAIJJBDFOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-Benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C=O)=C1 AFUKNJHPZAVHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTVMVPQDVIYER-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C)C=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 YLTVMVPQDVIYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBDAOBGBHRTAP-WEVVVXLNSA-N 2-[(E)-2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethenyl]-3-ethoxy-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)OC)/C=C/C=1OC2=CC=C(C=C2C(C1OCC)=O)C(=O)O IMBDAOBGBHRTAP-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- INSOBOAOKCCRAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-3-propylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC2=CC=C(C=C2C(C1CCC)=O)C(=O)O INSOBOAOKCCRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZODKZXOFGQNPE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(=O)C(O)=C(C)OC2=C1 QZODKZXOFGQNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKBJSUFHNBHJW-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C(=CC(=C1)OC(C)=O)Br)C(C)=O)=O Chemical compound COC(C1=C(C(=CC(=C1)OC(C)=O)Br)C(C)=O)=O BTKBJSUFHNBHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBVHVJVYNTEON-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC(=C(C=C1)O)C(C=CN)=O)=O Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)O)C(C=CN)=O)=O CEBVHVJVYNTEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLFUXVJDRAPGD-NSHDSACASA-N N[C@@H](C(C)C)C(=O)C=1C=C(C(=O)OC)C=CC1O Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)C=1C=C(C(=O)OC)C=CC1O OSLFUXVJDRAPGD-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPZMMIGZREXJQ-UHFFFAOYSA-N [Na+].[Na+].CC[O-].CC[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].CC[O-].CC[O-] YGPZMMIGZREXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZGZIBZBILUJMP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethoxy-2-methyl-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(OCC)C(=O)C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 FZGZIBZBILUJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N flavone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NGWUDFSPZRSKNP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-oxo-3-propoxychromene-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C(C(=C(OC2=CC=1)C)OCCC)=O NGWUDFSPZRSKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGWZQUDDTRREBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-oxo-3-propylchromene-6-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2C(=O)C(CCC)=C(C)OC2=C1 IGWZQUDDTRREBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
- -.,--Ί ,, KU U LUTUSJ U LK AISU ίΊΊ n 7 7 M (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 717όό C (45) v— * :~7 'Sy v ^ (51) Kv.ik.*/int.Ci.4 c 07 O 311/22 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 771881 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 5 · 06.77 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 15*08.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 17.12.77
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.jutkaisun pvm.— 31 .10.86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 6.06.76, 12.01.77 I ta 1 ia-I ta 1i en (IT) 2^356 A/76, 19193 A/77 (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., via C. Imbonati 2b, Milano, I ta 1 ia - I ta 1 i en (IT) (72) Gianfederico Doria, Milano, Ciriaco Romeo, Serino (Avellino),
Francesco Lauria, Milano, Maria Luisa Corno, Milano,
Piernicola Giraldi, Milano, Marcello Tibolla, Canale d'Agordo (Belluno), I ta 1 ia-I ta 1ien(IT) {Jb) Munsterhielm Ky Kb (5b) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 3,6-substituoitujen 2-vinyylikro-monien valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-viny1-kromoner Tämä keksintö koskee menetelmää 3,6-substituoitujen 2-vinyy-1i-kromonien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 0
5 4H
R00C 6^ C\3_/(°VR1 "’UJk.A- /> (I) 0 CH=CH-R,
1 J
jossa n on nolla tai 1; R on vety, aiempiaikyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu dia!empi aikyyliami nol1 a ; ' 2 ' ;··· · 717 3 3 R1 on C2-C4-alkyyli tai C3~alkenyyli ; R3 on (a) furyyli tai tienyyli, jotka furyyli- ja tienyyliryhmät ovat substituoimattomia tai substituoituja metyyliryhmäl1ä, tai (b) ryhmä —^ '/ , jossa Rg ja Ry ovat, toisistaan riippu- r7 matta, (a1) vety; (b1) ryhmä -(0)n -Rg, jossa n1 on nolla tai 1 ja Rg on C1-C3-alkyyli ; (c1) fluori. 1
Keksinnön kohteena on myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen sekä kaikkien mahdollisten isomeerien ja niiden seoksien valmistusmenetelmä.
Radikaalissa R 3 olevien substituenttien aseman identifioimiseksi käytetty numerointi on tavanomainen, kuten ilmenee seuraavista esimerkei stä: a) kun R3 on fenyyli: 2'_ 31 „./ΓΛ4, w 6' 5' b) kun R3 on furyyli tai tienyyli: 3'_______4' 2_'l[ jfc1 Γ jossa X on happi tai rikki.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat joko sellaiset, jotka saadaan epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja aiuminiumhydroksidi en tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietanoliamiinin , dibentsyyliamii-nin, metyylibentsyyliamiinin, di -(2-etyyli-heksyy1i)-amiinin, pipe-ridi inin, N-etyyli-piperidiinin, Ν,Ν-dietyyliamonoetyyliamiinin, '3' -..1 ' -· ·"' ;- 71733 N-etyyl imorfol iinin, /^-fenetyyl i am iin in, N-bentsyyl i - f enetyyl i -amiinin, N-bentsyyl i-N,N-dimetyyl iamiinin ja muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa, sekä suolat epäorgaanisten, esim. kloorivety-, bromivety- ja rikkihapon ja orgaanisten happojen, esim. sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, fumaari-, metaanisulfoni- ja etaanisul fonihapon kanssa. Edullisia suoloja ovat natrium- ja kalium-suolat, sekä emäksisten estereiden hydrokloridit, esim. dietyyliami-noetyyli- ja dimetyyliaminoetyyliesterit.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava (II) on CO R.
ROOC "'· / XCH X 1 I I (II)
. CO
^ N ch=ch-r3 jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla, tai b) saatetaan yhdiste, jonka kaava (III) on 0
II
ROOC-..^ (0VR1 I II ij (III) X CHj jossa n, R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava (IV) on och-r3 (IV) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa vinyyliryhmitys on trans-konfiguraatiossa, tai c) alkyloidaan yhdiste, jonka kaava (V) on 4 717 3 3 ,ϊ
' ./ ν /OH
ROOC-i" ,i" : (V) L λ ' ' 0· CH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1; ja/tai haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan edullisesti suorittaa happamen katalysaattorin, kuten esimerkiksi kloorivety-hapon, jodi vetyhapon, rikkihapon tai muurahaishapon läsnäollessa, mieluimmin 20-120°C:sen lämpötilassa; sykiisoi nti reaktio suoritetaan mieluimmin inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, esim. metano-lissa, etanolissa, dioksaanissa , tetrahydrofuraanissa , bentseenissä , tolueenissa, etikkahapossa tai niiden seoksissa.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (IV) mukaisen aldehydin kanssa suoritetaan mieluimmin emäksisen kondensaatioaineen, kuten esimerkiksi natriumetoksidin, natriummetoksidi n, natriumhydrok-sidin, natriumhydridi n , natriumamidi n läsnäollessa, 1iuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, vedessä tai niiden seoksessa, mieluimmin noin 0-120°C:sen 1ämpöti1 a ssa.
Kaavan (V) mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan mieluimmin tavalliseen tapaan esimerkiksi saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan R^-Z mukaisen a 1 kyyli- tai aikenyylihaio-genidin kanssa, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on kloori, bromi tai iodi, inertissä liuottimessa kuten asetonissa, dioksaanis-sa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforitriamidissa, emäksisen aineen, kuten esimerkiksi natriumamidin , natriumhydridin, natriumme-toksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa noin 0 - noin 150°C:sen lämpötilassa.
Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on karboksi, emäksisellä hydrolyysi11ä, käyttämällä esim. natrium- tai kaiiumhydroksidia, liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa aiifaattisessa alkoholissa ja työskentelemällä huoneen lämpötilan ja noin 150°C:sen välillä; sama reaktio voidaan suorittaa : - .:. - 5 ·" "> ·' ’ ":·· ” ·:· 71733 myös käsittelemällä 1itiumbromidi 11 a dimetyyliformamidissa yli 50° C: sen 1ämpöti1 assa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on karboksi, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R on esteröity karboksi, esim. karbalkoksiryhmä, esimerkiksi hapon alkalisuolan reaktiolla sopivan aikyylihalogenidin kanssa inertissä 1iuottimessa , kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosforitriamidissa, noin 0 - noin 100°C:sen lämpötilassa.
Myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolan muodostus voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (VI) on / cov ROOC— Y x CH2-R1 I II (vi)
OH
jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (VII) on zoc-ch=ch-r3 (VII) jossa R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, tavanomaisilla menetelmillä esim. työskentelemällä inertissä 1iuottimessa, kuten bent-seenissä, tolueenissa, di oksaanissa, 0°C:sen ja palautuslämpöti1 an välisessä lämpötilassa, emäksisen aineen, kuten pyridiinin, trietyy-liamiinin läsnäollessa happoakseptorina, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (VIII) on
.. CO
R00C -f Y ^ (VIII) 0-C0-CH=CH-R3 jossa R, R1 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen kaavan (VIII) mukainen yhdiste ryhmitetään uudestaan kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi; uudel1eenryhmittäminen suoritetaan inertissä 1iuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä , tolueenissa, metyyli- :. ' . :6 : * ·'·'··’ - - ··'· 71753 -etyyli-ketonissa tai isopropyylialkoholissa , vahvan emäksen, esim. natriumin, natriumamidin, kalium- ja natriumhydroksidin tai kalium-karbonaatin läsnäollessa, huoneen ja palautuslämpöti1 an välisessä 1ämpöti1assa.
Vaihtoehtoinen menetelmä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi käsittää sen, että yhdiste, jonka kaava (IX) on . C0 ROOC—XCH2 L jk. co (IX> OH nCH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sopivan kaavan R^Z mukaisen alkyyli- tai aikenyylihalogenidin kanssa, jossa R1 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, 1iuottimessa, kuten esimerkiksi dioksaanissa , dimetyyliformamidi ssa, heksametyyli-fosfori triamidissa tai niiden seoksissa natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja noin 150°C:sen välillä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste reagoimaan ylimäärän kanssa etikkahappoanhydridiä huoneen ja palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa, kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on nolla.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (X) on 0
^ /- :l\ /-OH
R00C-| Y Y
I '! (X) ^ ' o '' ' CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan sopivan kaavan R.J-Z mukaisen alkyyli- tai ai kenyyl ihalogenidin kanssa, jossa R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa emäksisen aineen, kuten natrium-hydridin, natriummetoksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja noin 120°C:sen välillä, kaavan (III) 71733 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat kaupasta saatavia yh-di stei tä.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (IV) mukaisen aldehydin kanssa käyttämällä kaavan (III) ja kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden välisessä reaktioissa käytettyjä reaktio-olosuhteita, jolloin saadaan kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joissa vinyyli-ryhmitys on trans-konfiguraatiossa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa sykiisoimalla yhdiste, jonka kaava (XI)on
ROOC / CH-O-R
l L L (n»
^ nu CO
υπ ^CH=CH-R3 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Rg on vety tai alempi aikanoyyliryhmä, mieluimmin asetyyli; syklisointi suoritetaan käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita, joita käytettiin kaavan (II) mukaisen yhdisteen sykiisoinnissa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (XII) on
^ CO
ROOC X CH=CH-CH=CH-R- ! I| 3 (XII)
^/\0H
jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan vetyperoksidin kanssa emäksisessä väliaineessa, kuten esimerkiksi natrium-metoksidissa, natriumetoksidissa, natrium- tai ka 1iumhydroksidissa metanolissa, etanolissa, vedessä ja niiden seoksissa, 0 :n ja pa-1autuslämpötilan välisessä lämpötilassa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavista fenoksijohdannaisista, jotka ovat tunnettuja yhdisteitä, Fries'in toisi i ntumi sei 1 a.
·: .:. .:. & : .. .:- -"· ·' :· 71733
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa on vety, reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa käyttämällä kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käytettyjä reaktio-olosuhteita.
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi hydrolysoimalla happamasti yhdiste, jonka kaava (XIII) on A /°'r,9
ROOC— · V V
I II l| (XIII) "XX -0-^^3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R'g on alempi alkanoyyli, esim. asetyyli, joka puolestaan voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava (XIV) on ROOC COvv CH20-R'9 I] (XIV)
OH
jossa R ja R' g tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yl imäärän kanssa etikkahappoanhydridiä huoneen ja palautuslämpöti 1 an välisessä lämpöti-1asssa.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa edellä kaavan (II) mukaisten yhdisteiden synteesille selitettyjen menetelmien mukaan lähtemällä kaavan (XIV) mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (XV) on xC0x ROOC-.^ Y CH3 I (XV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava (XVI) on ..:.· ... .:9 -:: :::· ' ·=· ·" > ·:· 71733 OCH-CH=CH-R3 (XVI) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, 1iuottimessa kuten metano-lissa, etanolissa, dioksaanissa, vedessä ja niiden seoksessa emäksisen kondensaatioaineen, kuten natriumetoksidin natrium- tai kali umhydri d i n , natrium- tai kaiiumkarbonaatin läsnäollessa 0°C:sen ja pa 1autuslämpöti1 an välisessä lämpötilassa.
Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava (XVII) on
CO
ROOC^ ^ xCH2Z
i (XVII) ^0R10 jossa R ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^q on tunnettu suo-jaryhmä, kuten esimerkiksi bentsyyliryhmä , reagoimaan kaavan R1 g - OH mukaisen yhdisteen, jossa R1 g tarkoittaa samaa kuin edellä, alkali-, esim. natrium- tai kaliumsuolan tai trietyyliamiinisuolan kanssa, 1iuottimessa , kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai etikkahapossa 0°C:sen ja noin 100°C:sen lämpötilassa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava (XVIII) on R00c^^\/' C°\ch2o-r'9 | (XVIII) ^/^0R10 jossa R, R1 g ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen suojaryhmä haluttaessa poistetaan tavanomaisin menetelmin, esim. happamella hydrolyysillä tai hydrogenolyysillä bentsyyliryhmän ollessa kysymyksessä.
Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa haloge-noimalla yhdiste, jonka kaava (XIX) on ROOC_^\./C0 \Γμ j CH3 (XIX) ^^^OR10 • ' ' 10- > ’ .:. ·'· 71733 jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä, tavanomaisin menetelmin, esim. reaktiolla kloorin tai bromin kanssa inertissä liuotti-messa, kuten metyleeniklori dissa , hii1itetrakloridissa , etikkahapos-sa, pyridiinissä 0°C:sen ja 30°C:sen välisessä lämpötilassa, tai kuparibromidin (CuBr^) kanssa kloroformi-etyyliasetaatissa palautus-1ämpöti 1 assa .
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antiallerginen aktiviteetti , mikä ilmenee siitä, että ne ovat aktiivisia passiivisessa kutaanisessa anafylaksia-kokeessa (PCA) rotassa, Goose J. ja Blair A.M.J.N.:n mukaan (Immunology, Jj6, 749, 1969). Niitä voidaan näin ollen ka'yttaa keuhkoputkiastman, allergisen nuhan, heinänuhan, urti-karian ja dermatosis'en estämiseksi ja hoitamiseksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lisäksi se tärkeä etu, että ne ovat erittäin aktiivisia anti-ai 1ergisina aineina myös oraalisesti annettuina, mikä ilmenee seuraavasta taulukosta, jossa on ilmoitettu eräiden keksinnön mukaisten yhdisteiden potenssisuhteet verrattuna yhdisteeseen 6-karboksi-2-trans-styryyli-kromoniin (K 10210) ts. vinyylisarjan tehokkaimpaan yhdisteeseen, joka on selitetty belgialaisessa patenttijulkaisussa 823 875 ja jonka anti-allergiselle aktiviteetille annettiin arvo 1.
Taulukko v, .. Potenssi suhde Fidusiaalirajat
Yndiste (K 10210=1) kun P=0,95 6-karboksi-3-etyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 19,85 (13,999-29,133) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 27,95 (19,316-42,308) 6-karboksi-3-ailyyli-2-trans- -styryyli-kromoni 29,90 (20,038-47,828) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -(21-metyyli-styryyli)-kromoni 78,48 (47,174-144,857) 6-karboks i-3-etoks i-2-1rans- -styryyli-kromoni 20,96 (13,851-32,890)
6-karboksi-3-propyyli-2-trans- I
-][/3 - (21-ti enyyli)-vinyyli]-kromoni 23,19 ( 14,554-38,654)
Seuraavassa taulukossa A on ilmoitettu tämän hakemuksen erityisen edullisten yhdisteiden potenssisuhteet verrattuna FI-pat.hak.3742/74 aktiivisimpaan yhdisteeseen.
71733
TAULUKKO A
Yhdiste Potenssisuhde Fidusiaalirajat, (K 11936 = 1) kun P = 0,95 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 -metyyli-sturyyli)-kromoni 10,59 (6,52 - 18,10) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-£/3--( 2 ’ — furyyli-5 '-metyyli)-vinyyli] - -kromoni 8,07 (5,16-13,08) 6-karboksi-3-allyyli-2-trans-sturyyli- -kromoni 3,77 (2,39- 6,17) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans- -sturyyli-kromoni 3,50 (2,24 - 5,56) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'- -metoksi-3'-etoksi-sturyyli)-kromoni 2,66 (1,65 - 4,31) 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-sturyyli- -kromoni 2,44 (1,61- 3,72) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-sturyyli- -kromoni 2,43 (1,60- 3,70) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-I[/3 - ( 2 ’ - -furyyli-5'-metyyli)-vinyyli]-kromoni 2,42 (1,50 - 3,91) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-U/3“( 2 ’ - -tienyyli-5'-metyyli)-vinyylf^-kromoni 2,33 (1,45 - 3,77) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2,,5*~ -dimetoksi-sturyyli)-kromoni 2,17 (1,34 - 3,50) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',5 ’- -dimetoksi-sturyyli)-kromoni 2,11 (1,35- 3,30) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2’ , 5 '- -dimetyyli-sturyyli)-kromoni 2,10 (1,12 - 4,14) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-[/X-(2'- -tienyyli)-vinyyli] -kromoni 2,08 (1,38 - 3,21) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2 '- -metoksi-sturyyli)-kromoni 1,75 (1,13 - 2,70) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'- -etoksi-sturyyli)-kromoni 1,62 (1,06 - 3,15) 6-karboksi-3-butoksi-2-trans- -sturyyli-kromoni 1,56 (1,04 - 2,35) 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-r/3-( 2 '--tienyyli-5’-metyyli)-vinyyly - -kromoni 1,55 (1,02- 2,31) 6-karboksi-3-propyyli-2-trans--(2 ' --furyyli-5'-metyyli)-vinyyli]-kromoni.
2-dietyyliaminoetyyliesteri 1,26 (1,02 - 2,22) K 11936 = 6-karboksi-2'-isopropoksi-5'-metyyli-flavoni / 12- - ' 717 3 3
Taulukosta ilmenee, että suuri joukko tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä on aktiivisempia anti-allergisina aineina kuin aktiivisin tunnettu yhdiste.
Anti-al1erginen aktiviteetti määritettiin I g E-välitetyn PCA:n inhibi itiönä Goose, J. ja Blair A.M.J.Nrn mukaan (loc.cit.) käyttämällä rotissa kehitettyjä homosytotrooppisia vasta-aineita Mota I: n menetelmän mukaan, Immunology, _7, 681 ( 1964). Kokeiltavat yhdisteet annettiin per os 15 minuuttia ennen antigeenin annostamista kolmena tai enemmän eri suuruisena annoksena. Kutakin annosta kohti käytettiin ainakin 8 rottaa.
Potenttisuhteet määritettiin Finney D.J.:n menetelmän mukaan (1952) Statistical Method in Biological Assay, G. Griffin,
London , s . 118 .
On mielenkiintoista havaita, että tämän sarjan yhdisteiden anti-allerginen aktiviteetti on jyrkästi sidottu R1-radikaalissa olevien hiiliatomien lukumäärään. Esimerkiksi yhdisteet, joissa R^-radi-kaali sisältää ainakin kaksi hiiliatomia ovat paljon tehokkaammat kuin niiden alemmat analogit.
Esimerkiksi yhdiste 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli--kromoni on noin 5,5 kertaa tehokkaampi kuin vastaava 3-metyyli-johdannainen ja yhdiste 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-kromoni on noin 7,5 kertaa tehokkaampi kuin sama 3-metyyli-johdannainen.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on myös spasmolyyttinen, erityisesti keuhkoputkea laajentava aktiviteetti, mikä on eduksi esimerkiksi keuhkoputkiastman käsittelyssä.
1'3..... 717 3 3
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa tavalliseen tapaan, esimerkiksi oraalisesti tai parenteraal isesti päivittäisen annoksen ollessa mieluimmin O,25 - 15 mg/kg, tai inhalaatiolla jolloin päivittäinen annos on mieluimmin 0,25 - 100 mg, mieluimmin 0,5 - 25 mg, tai topikaalisesti.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden tai laimennus aineiden kanssa sisältävien farmaseuttisten koostumusten luonne riippuu luonnollisesti halutusta annostustavasta.
Koostumukset voidaan muodostaa tavalliseen tapaan käyttämällä tavanomaisia aineosia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi vesipitoisten tai öljymäisten liuosten tai suspensioiden, aerosolien, sekä puutereiden, tablettien, pillereiden, liivatekapse-leiden, siirappien, voiteiden tai lotioiden muodossa topikaallsta käyttöä varten.
Oraalista annostusta varten tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat mieluimmin tabletteina, pillereinä, tai liivatekapseleina, jotka sisältävät aktiiviai-netta yhdessä laimennusaineiden, kuten esimerkiksi laktoosin, dekstroo-sin, sakkaroosin, mannitolin, sorbitolin, selluloosan kanssa; voiteluaineita, esimerkiksi silikaa, talkkia, steariinihappoa, magnesium-tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykolia: tai ne voivat sisältää myös sideaineita, kuten esimerkiksi tärkkelystä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyyliselluloosaa, arabikumia, tragant-tia, polyvinyylipyrrolidonia, hajottamisaineita, esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja, natrium-tärkkelysglykolaattia, kuohuseok-sia, väriaineita, makeuttamisaineita, kostutusaineita, kuten esimerkiksi lesitiiniä, polisorbaatteja, lauryylisulfaattia, ja yleensä myrkyttömiä ja farmaseuttisissa koostumuksissa käytettäviä farmakologisesti inaktiivisia aineita. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnettuun tapaan, esimerkiksi sekoittamalla, granuloimalla, tabletoimalla, päällystämällä sokerilla tai kalvolla.
Allergisen astman hoitoon voidaan yhdisteet antaa myös inhalaatiolla. Tällaista käyttöä varten sopiva koostumus voi olla aktiivisen aineen, mieluimmin suolan, kuten natrium-suolan muodossa, suspensio tai liuos vedessä, ja se annostetaan tavanomaisen nebulisaattorin avulla.
Vaihtoehtoisesti voi koostumus olla aktiiviaineen suspensio tai liuos tavanomaisessa nesteytetyssä ponneaineessa, kuten dikloori-difluorimetaanissa tai diklooritetrafluoretaanissa ja se annostetaan 71733 tällöin painesäiliöstä, esim. aerosolisäillöstä. Lääkeaineen ollessa liukenematon ponneaineeseen voi olla tarpeen lisätä koostumukseen jotakin apuliuotinta, kuten etanolia, dipropyleenlglykolia, isopropyyli-myristaattia, ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkeaineen suspensoimi-seksi ponneaineeseen ja tällainen pinta-aktiivinen aine voi olla mikä tahansa tällaiseen tarkoitukseen yleisesti käytetty aine, kuten ei--ioninen pinta-aktiivinen aine, esim. lesitiini.
Yhdisteet voidaan antaa myös puutereina, sopivan puhalluslaitteen avulla, ja tässä tapauksessa voidaan aktiivi-aineen hienojakoinen puuteri sekoittaa sopivan laimennusaineen, kuten laktoosin kanssa.
Yhdisteet voidaan antaa myös intradermaa- lisella tai suonensisäisellä ruiskeella tavalliseen tapaan.
Sisäisen annostuksen ohella voidaan yhdisteitä käyttää topikaalisina koostumuksina, esim. voiteina, lotionei-na tai tahnoina dermatologista käsittelyä varten. Näitä koostumuksia varten aktiiviaine voidaan sekoittaa tavanomaisten öljymäisten tai emulgoitavien lisäaineiden kanssa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat.
Esimerkki 1 1*+ g metyyli-3-butyryyli->+-hydroksL-bensoaattia (sul.p. 5*+--55°C) liuotettuna dioksaaniin (80 ml) ja joka sisälsi pyridiiniä (20 ml), saatettiin reagoimaan trans-kinnamoyylikloridin kanssa huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä, hapotettiin pH-arvoon *+ 23 %: sella HClillä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen faasi pestiin 5 %’sella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Saatu jäännös (21-f g) liuotettiin metyyli-etyyli-ketoniin (2^0 ml), lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (62 g) ja seosta hämmennettiin voimakkaasti samalla palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin sykloheksaanilla (250 ml) ja suodatettiin. Kerätty jäännös liuotettiin veteen ja saos-tettiin lisäämällä ylimäärin 20 $:sta sitruunahappoa.
Suodattamisen, pesemisen jälkeen vedellä ja kuivaamisen jälkeen saatiin raakaa l-(2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-l-trans--kinnamoyyli-propaania (17,8 g) joka liuotettiin 99 f°’. seen muurahaishappoon (50 ml) ja keitettiin palautus jäähdyttäen 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin jäävedellä ja suodatettiin. Ki-teyttämisen jälkeen etanolista saaliin 6-karbometoksi-3-etyyli-2-trans- · '15' ··' ; " 71733 -styryyli-kromonia (9,7 g), sul.p. 19^-195°^, NMR (CF^COOD): vinyy-liset protonit S ^ ~ 7,’+9 (d), iHo< = 8,31 (d) ppm, JH^ H ? = 15,1 Hz , ja sitä käsiteltiin 1 $:sella kaliumhydroksidiliuoksella (190 ml) 95 $:sessa etanolissa samalla palautus jäähdyttäen 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %isella kloorivedyllä pH--arvoon *+ ja sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli-kromonia (8,^ g), sul.p. 282-28^°C; IR: A (C-H) ^C=C C (trans) 960 cm-1; NMR (CF-^COOD): vinyyliset protonit λΗ = 7,1+3(d), 8,l6(d) ppm,
Menettelemällä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivista välituotteista, saatiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 270 -272°C IR: A(C-H)...-C=C C (trans )955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,52(d), 8,27(d) ppm, 15,9 Hz; 6-karboksi-3-isopropyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. - 271-273°C, IR: ^ (G-H) .3 C=CC (trans)960 cm-'*'; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit °Έ/3 = = 7>6lf(d) PPm, jh,-ah/3 = 16 Hz’ 6-karboksi-3-butyyli-2-trans-styryyli-kromonl, sul.p. = 26l-262°C, IR: S (C-H) "5 C=CC (trans )955 cm-1; 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
27Ο-271°C, NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit A ^ = 7,27(d), 8,38(d) ppm, JHo(H/3 = 16 Hz, IR A (C-H) 3"C=C < (trans )960 cm-L; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 23l+-237°C, NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit u “ 7,3’+(d), 8,53(d) ppm, JHoiH/d= ^ ·*·^: - (0-H) - C-CC (trans )960 cm "*"; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(*+'-metyyli-s tyryyli)-kromoni, sul.p.
= 266-267°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3 ^-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 2ä-6-2V7°C, IR (KBr): S (C-H) C=C (trans 960 cm-1; .:.. ·*....· ' ·'·'·' · - ρ ... - 71 733
Esimerkki 2 64 g metyyli-3-va1eroyy1i-4-hydroksi-bentsoaattia (sul.p.
78-80u C) saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (138 ml) kanssa käyttämällä mukana trietyyliamiinia (38 ml) samalla palautus jäähdy ttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja jäillä. Vesifaasi dekantoitiin ja paksu öljymäi-nen sakka uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5 %:s e 11 a natriumbikarbonaati11 a ja vedellä ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös, 69,2 g raakaa 6-karbometoksi-3-propyyli--2-metyyli-kromonia liuotettiin vedettömään metanoliin (300 ml) ja bentsaldehydiin (58 ml) ja liuos lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli natriumia( 12,4 g) vedettömässä metanolissa ( 250 ml).
20 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla ja vedellä, jolloin saatiin 32,5 g 6-karbometok-si-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia , sul.p. 270 -272°C, joka käsiteltiin 1 %:sella kai iumhydroksidi 1 iuoksel 1 a (600 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla pal autusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella HCl:llä pH-arvoon 4, sakka suodatettiin, pestiin etanolilla ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-karboksi-3-propyyli-2--trans-styryyli-kromonia (28 g), sul.p. 270-272° C; IR: δ (C-H) ^C = Cd( trans) 955 cm"1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit = 7,52(d), S Hc^ = 8,27 (d) ppm, JHo<h^ = 15,9 Hz*
Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivasti substituoiduista bentsaldehydeistä valmistettiin seuraa-via yhdisteitä: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni , sul.p. = 234-237°C , IR: 6(C-H) ^ C = CC (trans) 960 cm-1; NMR (CFgCOOD): vinyyliset protonit δμ = 7,34 (d), = 8,53 (d) ppm, JHo< = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
Ί7 ' ···' .:. ' ·· 71733 = 2^f6-2^7°C, IR (KBr): ^(C-H) C=C (trans) 960 cm-1; NMR (CF-.COOD): < ( ^ vinyyliset proton.it = 7,(d), A^ = 8,36(d) ppm, JRo<H.., = 16 Hz; 6-karboksi - 3-propyy.li -2-trans - (^' -metyyli - s tyryyli ) -kromoni , sul. p .
= 266-267°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 -etyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 232-233°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 263-26l+0C, IR; c) (C-H) ."· C=C C (trans )965 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,67(d), 8,»+(d) ppm, = 18 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2 '-etoksi-s tyryyli )-kromoni., sul.p.
= 270-271°C, IR; S (C-H) -C=C-C (trans )960 cm"1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 8,00(d), λΗο1_= 8,50(d) ppm, = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 231-232°C, IR: A(C-H) C=CC (trans) 950 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit ^ = 7,33(d), = 7,86(d) ppm, = 15,5 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans - (^-'-metoksi-styryyli)-kromoni ;s.p.245-7°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2', 5'-dimetyyli-styryyli)-kromoni ;s.p.263-4°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans1(2'-fluori-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 251+-255°C, IR: A (C-H) 3C=CC (trans)970,960 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,8*f(d), = 8,62(d) ppm, JRo< H H = 16 Hz; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(b'-fluori-styryyli)-kromoni, sul.p.
= 295-297°C, IR: A (C-H)7' C=CC (trans)960 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit - 7,¥f(d), 8,27(d) ppm, - 16 Hz; 6-karbornetoksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. = 139-1)+1°C.
Esimerkki 3
Menettelemälla esimerkkiä 2 vastaavasti ja lähtemällä metyyli--3~butyryyli-1+-hydroksi-bentsoaatista valmistettiin seuraavia yhdisteitä : 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. 2δ2-28^°0, IR: ^ (C-H) ^C=CCl(trans)960 cm NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7Λ3(^), = 8,16(d) ppm, JR^H^ = 15,5 Hz; ί8 · ... . ·;: ’I.
71 733 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-(2'-nietyy1i-styryy1i)-kronioni , sul . p . = 270-27 1 °C , IR: ά ( C-H) ^C = C C( trans ) 960 cm"1; NMR (CF3COOD): vinyyliset protonit 7.27(d), & ^=8,38 ( d ) ppm, JHn.^.= 16 Hz; 6-karboks i-3-etyyli-2-trans-(4'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p.
305- 7°C ; 6-karboksi-3-etyy1i-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul . p . = 280-281°C, IR: b (C-H)^C=C~ (trans) 970 cm'1; NMR (CF3C00D): vinyy- liset protonit = 7,81 (d) , = 8,69(d) ppm, .,= 15,5 Hz;
Esimerkki 4
Menettelemäl1ä esimerkkejä 3 ja 4 vastaavasti ja käyttämällä sopivia heterosyklisiä aldehydejä, valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-y/^-(5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyylil-
o / J
-kromoni, sul.p. 270-272 C; 6-karboksi-3-etyyli-2-trans-j^'i-(2' - t i enyyl i)-v i nyylij-kromoni , sul.p. 268-270°C, IR: ^(C-H)' C = C trans 960 cm"1; NMR (DMSOdg- - C D C1 2 50:50 ): vinyyliset protonit ^,= 6,98(d) , & 7.88(d) ppm, 15,5 HZ;
6-karboksi -3 - pro pyy 1 i - 2- trans-]^ - ( 2 1 - f uryy 1 i) - vi nyyl i\ -kromon i , sul.p. 220-222°C ; IR (KBr): 8(C- H) C = C trans 955 cm"1; NMR
(CF3C00D): vinyyliset protonit = 7,38 ( d) , & 8.14(d) ppm, JH^H/T 15 Hz; 6-karboksi - 3-propyy 1 i -2 - trans-]/-' - ( 2 1 -1 i enyyl i) - vi nyyl \\ - kromon i , sul.p. 243-245°C, IR: <S(C-H) C = C trans 940 cm'1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit = 7.24(d), 8.51(d) ppm, 15 Hzi 6-karboksi-3-propyyl i -2 - trans-]/;! - ( 5 ' - metyyl i - 2 1 - f uryyl i) - v i nyyl ij --kromoni, sul.p. 244-247°C; IR (KBr): &(C-H) C = C trans 950 cm"1; NMR (CF3C00D): vinyyliset protonit 7.32(d), ^ 8s1^d) PPm> JH^H/;'= 16 Hz; 6-karboksi- 3-propyyl i - 2- trans3 - (5'-metyyli-2'-tienyyli)-vinyylf]--kromoni, sul.p. 254-255°C.
Esimerkki 5 38 g (2-hydroksi-5-karbometoksi-bentsoyyli)-trans-kinnamoyy- 19 71733 li-metaania, sul.p. 138-140°C, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti lähtemällä metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaatis ta ja trans-kinnamoyylikloridis ta, liuotettiin dioksaaniin (400 ml) ja di-etyy1iformamidiin (80 ml) ja saatettiin reagoimaan a 11yylibromi di n (25 ml) kanssa vedettömän kaliumkarbonaatin (32,4 g) läsnäollessa 80°C:ssa samalla hämmentäen 20 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja jäillä ja hapotettiin sitruuna-hapolla. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kiteyttämisen jälkeen metyleenikloridi-etyyliasetaatista, saatiin 6-karbometoksi-3-allyyli--2-trans-styryyli-kromonia (23 g), sul.p. 215-2170C ja se käsiteltiin 1 % : s e11 a kaiiumhydroksi1iuoksel1 a (450 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen liuos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä pH-arvoon 4 ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-kar-boksi-3-al1yyli-2-trans-styryyli-kromonia (20,2 g) sul.p. 270-273°C, IR: C' (C-H) ^C = C^ (trans)955 cm 1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit <^Hs= 7,45(d), <> η<λ= 8,21(d) ppm, 16 Hz.
Menettelemällä vastaavalla tavalla ja lähtemällä sopivasta substituoidusta kinnamoyylikloridista valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-allyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. = 267-269°C; IR ( KB r) : ( C-H) C = C trans 960 cm"1; NMR (DMSO d6- - C D C1 2 50:50 ): vinyyliset protonit & ^ 7,06 (d),c>^= 8,87(d) ppm, JH«H/3= 16 Hz·
Esimerkki 6 20 g 5 - karbornetoksi-2 - bent syy 1ioksi-asetofenonia , sul.p. 86--88°C, liuotettuna mety1eenikloridiin (200 ml) saatettiin reagoimaan bromin (9,8 g) kanssa 10°C:ssa 15 minuutin ajan. Käsiteltiin 10 %:sella natriumsulfii tiliä ja vedellä, minkä jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Jäännöksestä saatiin kiteyttämisen jälkeen i sopropyylieetteristä 5-karbometoks i-2-bentsyy1i oks i-to -bromi-aseto-fenonia (17 g) sul.p. 84-86°, joka liuotettiin dimetyyliformamidiin (85 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaiiumasetaatin (5,6 g) kanssa 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen ja laimentamisen jälkeen vedellä sakka suodatettiin ja pestiin kylmällä metanolilla, jolloin saatiin 5-karbometoksi-2-bentsyylioksi-ώ -asetoksi-asetofenonia (12,9 g), sul.p. 86-89°C, joka liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml) ja etanoliin (20 ml); lisättiin muutamia tippoja väkevää kloori-vetyä minkä jälkeen seos hydrattiin atmosfääri paineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 5 % palladium-hiiltä (2,5 g) teoreet- 20 ·· '·. - - ' 71733 tiseen vedyn kulutukseen asti. Seos suodatettiin katalysaattorin poistamiseksi ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin raakaa 5-karbometoksi-2-hydroksi-U)-asetoksi-asetofenoni a (9,2 g), joka liuotettiin dioksaaniin (20 ml) ja pyridiiniin (10 ml) ja saatettiin reagoimaan trans-kinnamoyyliklori di n (9,4 g) kanssa huoneen lämpötilassa 8 tunnin ajan. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja ha-potettiin pH-arvoon 4. Sakka suodatettiin, kuivattiin ja liuotettiin metyyli-etyyli-ketoniin (100 ml); lisättiin vedetöntä kaliumkarbonaattia (9,3 g) ja seosta hämmennetti in voimakkaasti samalla palautusjääh-dyttäen 5 tunnin ajan.
Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin heksaanilla (150 ml) ja suodatettiin. Kerätty tuote käsiteltiin etikkahapol1 a (40 ml) ja 57 %:s e 11 a iodivetyhapol1 a (10 ml) samalla palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettin, pestiin etikkahapol1 a ja sen jälkeen vedellä neutraaliksi; saatu 6-karboksi-2-trans-styryyli--3-hydroksi-kromoni (6,1 g) ^sul.p. >320°C (h a j .) , massaspektri: m/e 308 (M+), m/e 291, m/e 278 , m/e 263 , m/e 231, m/e 165, m/e 143^], liuotettiin dimetyyliformamidiin (120 ml) ja saatettiin reagoimaan etyylijodidin kanssa (5,1 ml) käyttämällä mukana vedetöntä kaliumkarbonaattia (8,4 g) 50°C:ssa yli yön. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä, suodatettiin pestiin vedellä ja kiteytettiin me-tanolista, jolloin saatiin 6-karbetoksi-3-etoksi-2-trans-styryyli--kromonia (4,65 g) sul.p. 125-128°C, joka hydrolysoitiin 1 %:sella kaiiumhydroksidi1iuoksel1 a (68,5 ml) 95 %:sessa etanolissa samalla palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote hapo-tettiin 23 %:sella kloorivedyllä, suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi jolloin saatiin 6-karboksi-3-etoksi-2-trans - styryyli-kromonia (3,15 g) sul.p. 252-254°C, IR: S(C-H)2^C=C^ (trans)955 cm"1, NMR (CF-jCOOD): vinyyliset protonit ^ H = 7 ,56 ( d ) , ^ H^,= 8,19(d) ppm, 16 Hz·
Menettelemäl1ä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-butoksi-2 - trans-styryyli-kromoni, sul.p. 1 92- 1 94°C, IR: 3(C-H) C=C trans 960 cm”1.
Esimerkki 7 20 g esimerkin 6 mukaisesti saatua 5-karbometoksi-2-hydroksi-(o-asetoksi--asetofenonia (20 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen etikkahappoanhydridin kanssa (40 ml) käyttämällä mukana natriumasetaattia (8 g). Saatu tuote laimennettiin vedellä ja jäillä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin 5 %:sella natriumkarbonaatilla ja vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin 21 ..... : 71733 saatiin raakaa 6-karbometoksi-3-asetoksi-2-metyyli-kromonia (22,5 g) jota käsiteltiin etikkahapolla (90 ml) ja väkevällä kloorivedyllä ml) palautus jäähdyttäen k tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (100 ml), suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen kuumalla etanolilla, jolloin saatiin 6-karboksi--3~hydroksi-2-metyyli-kromonia (13,5 g) joka saatettiin reagoimaan etyylijodidin (28,8 g) kanssa dimetyyliformamidissa (80 ml) käyttämällä mukana vedetöntä kaliumkarbonaattia 50°C:sessa 20 tuntia. Reaktio-seos laimennettiin vedellä, suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 6-karboetoksi-3-etoksi-2-metyyli-kromonia (10,3 g) joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (*+,95 g) kanssa metanolissa (50 ml) joka sisälsi natriummetylaattia (2,½ g) huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
Näin saatu sakka suodatettiin, pestiin metanolilla ja sen jälkeen vedellä, jolloin saatiin 6-karbetoksi-3-etoksi-2-trans-sty-ryyli-kromonia (10,8 g), sul.p. 126-128°C, joka hydrolysoitiin 1 %: sella kaliumhydroksLdiliuoksella (185 ml) 95 $:sessa etanolissa palautus-lämpötilassa 30 minuuttia.
Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä ja sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä, jolloin saatiin 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-styryyli-kromonia (8,8 g), sul.p. 252-25*+°C, IR: λ (C-H) . :c=C C (trans)955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyy-liset protonit «S = 7,56(d), 8,19(d) ppm, ~ 16 H/,.
Menettelemällä vastaavalla tavalla ja käyttämällä sopivia aromaattisia aldehydejä valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-propoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. 210-212°C, IR: <$(C-H) - C=CC (trans)960 cnT^; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit A— 7,!+9(d), — 8,l^(d) ppm, ^ ~ 16 Hz; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 192-19^°C, IR: Λ (C-H) .C=CC (trans)960 cm~^; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni;sul .p.226-7°C; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromoni;sul.p.221 -2°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(!+'-metyyli-styryyli)-kromoni ; sul .p.270-1 °C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2'-etyyli-styryyli)-kromoni;sul .p.211-2°C; 6-karboksi-3~etoksi-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni;sul ,p.233-5°C; ιι · ' : : . . : 71733 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(2'-metyy1i-styryyli)-kromon i, sul.p. 207-208°C; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(3'-metyyli-styryyli)-kromon i, sul.p. 1 99-200°C ; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-(3'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 195-197°C.
Esimerkki 8
Menette!emaliä esimerkin 7 mukaisesti ja käyttämällä sopivia heterosyklisiä aldehydeja valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karboksi-3-etoksi -2-trans-|/^ -( 2 ' -1ienyy 1 i)-vinyy 1 i~j-kromoni, sul.p. 246-247°C; 6-karboks i -3-but ok s i -2- trans-- ( 5 1 -metyyl i - 2 1 - f uryyl i) - vi nyyl i \ --kromoni, sul.p. 191-192°C; 6-karboks i-3-etoksi-2-trans-!/" -(51-metyyli-2'-furyyli) - v i nyy 1 {] --kromoni, sul.p. 225-227°C; 6-karboks i - 3- etoksi - 2- t ra ns-| /3 - (51- me tyyli-2' - tien yyli)-vi nyyl ϊ\ --kromoni, sul.p. 260-261°C.
Esimerkki 9 19 g metyyli-3-asetyyli-4-hydroksi-bentsoaattia metanolissa (250 ml) saatettiin reagoimaan kinnamyyl ial dehydin (37 g) kanssa natriummetylaatin (14 g) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Väkevöiitämisen jälkeen puoleen tilavuuteen reaktioseos hapo-tettiin etikkahapolla ja sakka suodatettiin jolloin saatiin metyyli -3- ( k i nnamyl ydeeni -asetyyl i ) -4-hydroks i -bentsoaattia (9 g) sul.p. 128-130°C, joka liuotettiin etanoliin (470 ml) ja veteen (70 ml) joka sisälsi natriumhydroksidia (23,5 g); tämä liuos saatettiin sitten reagoimaan 36 %:sen vetyperoksidin kanssa huoneen lämpötilassa 20 tuntia.
Hapottamisen jälkeen sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kuumalla etanolilla, jolloin saatiin 6-karboksi-3-hydroksi-2--trans-styryyli-kromonia (4,5 g) sul.p. 320°C (haj.), jota käsiteltiin propyyli- ' .:23.: '·:: ’ · 71733 bromidilla (2 g) dimetyyliformamidissa 0+5 ml) vedettömän kaliumkarbonaatin (6 g) läsnäollessa 50°C:sessa yli yön. Laimennettiin vedellä, suodatettiin ja pestiin metanolilla jolloin saatiin 6-karbopropoksi--3-propoksi-2-trans-styryyli-kromonia (5,2 g) sul.p. 95-97°C, joka sen jälkeen hydrolysoitiin 1 %:sella kaliumhydroksidiliuoksella (77 ml) 95 $:sessa etanolissa palautuslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen seos hapotettiin 23 %:sella kloorivedyllä; sakka suodatettiin ja pestiin sitten etanolilla ja vedellä; saatiin 6-karboksi-3-propoksi--2-trans-styryyli-kromonia (^,1 g), sul.p. 210-212°C, IR: X(C-H) 'C=C-C(trans)960 cnT^NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit ^ 7,h9(d), ,<SE'< = 8>ll+(d) PPm> ~ 16 Hz*
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä : 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 252-25^0, IR: «'S(C-H) .-C=C C(trans)955 cm-1; NMR (CF^COOD): vinyyliset protonit = 7,56(d), 8,19(d) ppm, JRo<^ 16 Hz; 6-karboksi-3-butoksi-2-trans-styryyli-kromoni, sul.p. = 192-19!+ C, IR: S (C-H) 1-C=C C. ( trans )960 cm-1;
Esimerkki 1 0 12 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia saatettiin reagoimaan tionyylikloridin kanssa (k mi) dikloorietaanissa (80 ml) palautuslämpötilassa 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja saatettiin reagoimaan ylimäärän kanssa vedetöntä etanolia 50°C:sessa tunnin ajan. Seos väkevöitiin pieneen tilavuuteen ja laimennettiin vedellä jolloin suodattamisen jälkeen saatiin 6-karbetoksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonia (9,6 g), sul.p. 15^-156°0, IR: £>(C-H) C=C trans 960 cm-"1'; NMR (CDCl^): vinyyliset protonit X H/,--7,07(d), = 7,58(d) ppm, = 16 Hz.
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavia yhdisteitä: 6-karbetoksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni; sul.p. 152-153°C ; 6-karbetoksi-3-propyyl 1 - 2-1 ra ns -j*/3 - ( 5 ' -metyyl i - 2 ' - f uryyl i) - v 1 nyyl ij --kromoni, sul.p. 135-137°C.
. Z4 ‘. ·. - ·.* ·' :. :: ::: .1
Esimerkki 11 717 3 3 5 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyliVkro-monia saatettiin reagoimaan 100°C:ssa natriumbikarbonaatin (1,25 g) kanssa vedessä (25 ml) työskentelemällä kaukana valosta, kunnes liukeneminen oli tapahtunut täydellisesti. Jäähdyttämällä liuos 5°C:seen saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin jäävedellä jolloin saatiin 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni n natriumsuolaa (4,4 g), sul.p. >300°C.
Esimerkki 12 6,2 g esimerkin 10 mukaan valmistettua 3-propyyli-2-trans--styryyli-kromoni-6-karbonyylikloridia liuotettiin dioksaaniin (40 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-dietyyliamino-etanolin (2 ml) kanssa trietyyliamiinin (1 ml) läsnäollessa huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja suodatettiin. Kerätty tuote liuotettiin asetoniin ( 200 ml) ja käsiteltiin stökiömetrisei 1ä määrällä väkevää kloorivetyä. Näin saatu sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja liuotettiin veteen. Vesipitoisen liuoksen alkaloinnin jälkeen kaliumkarbonaatilla ja suodattamisen jälkeen saatiin 6-kar-boksi-3-propyyli-2-trans-styryyli-kromonin dietyyliaminoetyylieste-riä (4,5 g), sul.p. 89-91°C, IR: 8 (C-H)-T-C = CC (trans) 960 cm'1; NMR (C D C1 3): vinyyliset protonit £ ^=7,10(d) , SH^=7,62 ppm, JHc^= 16 Hz.
Menettelemällä vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavien happojen dietyyliaminoetyyliesterit: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. 103-104°C; 6-karboksi-3-propyyl i-2-trans-T/^ -(5'-metyyl i-2 '-furyyl i )-vinyyl i}-kromoni, sul.p. 110-111°C.
Esimerkki 13
Liuos, jossa oli 6-karboksi-3-propyyli-2-metyyli-kromonia, sul.p.202-4°C (1,2 g) ja 5-metyyli-2-furaldehydiä (0,72 g) liuotettuna vedettömään metanoliin (15 ml), lisättiin vähitellen, samalla ulkoisesti jäähdyttäen, liuokseen, jossa oli nat-riummetoksidia (valmistettu 0,36 g:sta natriumia) vedettömässä metanolissa (15 ml). Reaktioseosta pidettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia, samalla hämmentäen, sen jälkeen se hapotettiin etikkahapolla ja laimennettiin jäävedellä. Sakka suodatettiin ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,7 g 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-[/3-( 5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyyli}-kromonia, sul.p. 244-247°C.
Työskentelemällä vastaavasti ja lähtemällä sopivasti substituoiduista bentsaldehydeistä, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul .p. 234-237°C; 6-karboksi-3-propyyl i-2-trans-(4'-metyyli-styryyli)-kromoni, sul .p. 266-267°C.
*Σ*5 ·: '· 71733
Esimerkki 14
Liuos, jossa oli 6-karbometoksi-3-propyyli-2-meLyyli -kronania, sul.p. 93“9^°C (5 g) ja 2,9-dimetoksi-bentsaldehydiä (!+,l g) liuotettuna vedettömään metanoliin (30 ml), lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriummet oksidia (valmistettu 0,B7!+ g: s ta natriumia) vedettömässä metanolissa (30 ml), samalla ulkoisesti jäähdyttäen. Reak-tioseosta pidettiin huoneen lämpötilassa °0 tuntia, samalla hämmentäen; sakka suodatettiin pois ja pestiin metanolLila ja vedellä neutraali ksi, näin saatiin 6-karbometoksi-3-nropyyli -2-(.rans-(?%9'-di metoksi-sty-tyyli) -kromonia, sul.p. 190-19?°C (lf,li g), joka liuotettiin 1 %:seöri KOH-li uokseen 99 ¢: sessa etanolissa (8o ml) ja kuumennettiin nainut is-jäähdyttäen 19 minuuttia. Jäähdyttämi sen jälkeen roakti oseos hanotuttiin 23 /öisellä HClillä, sakka suodatettiin ja pestiin etanoli lla j n vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä etanolista saatiin 3,29 r 6-karboksi-- 3-propyyli -2-trans- (2', 9'-d imet oksi -stvryyli )-kromonia, sul.p. 262--263°G; IR: ^(C=0) happo 1695 cm-1 7(C=0)kromonl 1690, I63O cm-^ NMR (DMSO-d^): vinyyliset nrotonit <8,j = 7,!+7 (d), ^ Ho< ~ (d), = l6 Hz.
Käyttäen samaa menetelmää valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi- 3-propyyli -2 -trans - (2 '-metoks.i-3 '-etoksi -styryyli )-kromonl , sul.n. 215-217°G, NMR (DMSO-d^): vinyyliset nrotonit 8 ^ = 7^2 (d), δΗ^= (d), 16 Hz; 6-karboksi-3-pronyyli-2-trans-(2',3'-dimetoksi-styryyli)-kromonl, sul.p. 239-237°G; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3'-etoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 217-?19°G; ό-karboksi-3-nropyyli-2-trans-(2 '-etoksi-3'-metoksi-s tyryyli)-kromon1, sul.p. 219-221°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',3'-dietoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 217-219°G; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(3',9'-dimetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 281-282°C; 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-etoksi-9'-metoksi-styryyli)--kromoni, sul.p. 296-297°C.
”2 6:' ......
71733
Esimerkki 15 3-asetyyli-,+-asetoksi-bentsoehappo-me tyyli esteri (16 g) j oka oli liuotettu metyleenikloridiin (50 ml), saateltiin reagoimaan bromin kanssa (10,8 g) hienoksi dispergoidun vedettömän CaCO-,: n (8,1 g) läsnäollessa, samalla voimakkaasti hämmentäen 10-l5°0:ssa 00 tuntia.
Liuos käsiteltiin 10 #:sella natriumsulfiiti Lla ja vedellä, jonka jälkeen orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin. Näin saatu raaka 3-bromi-asetyyli-5-asetoksi-bentsoahappo-metyyliesteri (no,5 g) liuotettiin dimetyyliformamidiin (60 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän ka-liumasstaatin (7,7 g) kanssa huoneen lämpötilassa, samalla hämmentäen, 20 tuntia.
Laimennettiin jäävedellä, jonka jälkeen sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin raakaa k-asetoksiasetyy l.i-h~aset oksi-bentsoehappo-me tyyli es teriä (19 g), jota kuumennettiin 20 tuntia palautus jäähdyttäen etikkahapno-anhydridin (3 3,2 g) ja trietyytiamiinin (6,58 g) kanssa. Jäähdyttämisen ja jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja nosti in vedellä neutraaliksi, näin saatiin raakaa 6-karbometoksi-3-asetoksi--2-metyyli-kromonia (17*7 g), jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan me ta noli s sa (200 ml), joka sisälsi, kaliumhy .iroksidia ('+,75 g)· Jäähdyttämisen ja jäävedellä laimentamisen jälkeen sakka suodatettiin pois ja pestiin vedellä neutran1iksi, näin saatiin 6-kar-bometoksi-3-hydroksi-2-metyyli-kromonia, sul.p. 2l8-220°C (7,3 g), joka saatettiin reagoimaan propyylijodidin (10,7 g) kanssa dimetyyli-formamidissa (35 ml) vedettömän kaliumkarbonaatin (8,6 g) läsnäollessa, 50°C:ssa 2b tunnin ajan, samalla hämmentäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, sen jälkeen se liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos laskettiin lyhyen ΑΙ,,Ο^-nylvään läoi. Haihdutettiin kui- <· j viin tyhjössä, jonka jälkeen jäännös kiteytettiin etyylieetteristä saatiin 6-karbometoksi-3-propoksi-:?-metyyli-kromonia, sul.p. 82-83°C (5,1 g), joka liuotettiin vedettömään metanoliin (30 ml), joka sisälsi 2,5-dimetoksi-bentsaldehydiä (3,7 g), ja tämä liuos lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli natriummetoksidia (valmistettu 0,685 g:sta natriumia) vedettömässä metanolissa (!+0 ml). Reaktioseos ta pidettiin huoneen lämpötilassa 20 tuntia, samalla hämmentäen; sakka suodatettiin ja pestiin metanolilla ja vedellä neutraaliksi, näin saatiin 6-karboraetoksi-k-propoksi-2-trans-(2',5*-di metoksi-styryyli)--kromonia, sul.p. l60-l62°C (3,85 g), joka liuotettiin 1 %:seen K0H- '27 ' : ......
71733 -liuokseen 95 $:sessa etanolissa (66 ml) ja kuumennettiin 15 minuuttia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos hapotettiin 23 $:sella HClillä, sakka suodatettiin ja pestiin etanolilla ja vedellä neutraaliksi. Kiteyttämällä etanolista saatiin 2,8 g 6-karboksi--3-propoksi -2-trans - (2', 5 '’-di met oksi -styryyli) -kromonia, sul ,p. 255-256°C.
NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit = 7,’+ 9 (d), c>Hc^- 7,73 (d), JHc<H^= 16 Hz* Käyttäen samaa menetelmää ja sopivia aldehydejä valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-karboksi-3-etoksi-?-trans-(2',5'-di metoksi-styryyli)-kromoni, sul.n. 263-265°C, NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit 7,’+7 (d), = 7,80 (d), = 16 Hz> 6-karboksi-3-etoksi-2-trans- (2 '-metoksi-3 '’-etoksi -styryyli) -kromoni , sul.p. 23*+-236°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2',3'-dimetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 250-252°C, NMR (DMSO-d^): vinyyliset protonit ^ = 7,50 (d), έ>Ηο^= 7,91 (d), JH°< H/S = 16 Hz’ 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2',5'-dimetyyli-styryyli)-kromoni, sul.p. 230-231°C; 6-karboksi-3-propoksi -2-trans - (2', 5 '-dimetyyli-styryyli) -kromoni, sul.p. 22>+-226°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(2'-metoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 271-272°C; 6-kar bo ksi - 3-e t oksi-2-trans -(*+'-me toksi -styryyli )-kromoni, sul.p . 26l-262°C; 6-karboksi-3-etoksi-2-trans-(3'-etoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 23^-235°C; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans-(3'-raetoksi-styryyli)-kromoni, sul.p. 239-2^1°C; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans- j/3 - (2'-pyridyyli )-vinyyl^ -kromoni, sul.p. 22*+-225°σ; 6-karboksi-3-propoksi-2-trans- jβ-(5'-metyyli-2'-furyyli)-vinyyli]--kromoni, sul.p. 217-218°C.
Esimerkki 16 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2',5'-dimetoksi-styryyli)- . 28 71733 -kromonia liuotettiin stökiömetriseen määrään 2N NaOHrta. Sen jälkeen liuos konsentroitiin tyhjössä ja laimennettiin asetonilla. Sakka suodatettiin pois ja pestiin asetonilla; saatiin 6-karboksi-3-propyyli--2-trans-(2' ,5‘-dimetoks i-styryyli)-kromonin natriumsuolaa, sul.p. >300°C.
Käyttäen samaa menetelmää, saatiin seuraava yhdiste: 6-karboksi-3-propyyli-2-trans-(2'-metoksi-3'-etoksi-styryyli)-kro-monin natriumsuola, sul.p. >300°C.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24356/76A IT1074413B (it) | 1976-06-16 | 1976-06-16 | Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti |
| IT2435676 | 1976-06-16 | ||
| IT1919377A IT1115253B (it) | 1977-01-12 | 1977-01-12 | 2-vinil-cromoni-sostituiti |
| IT1919377 | 1977-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI771881A7 FI771881A7 (fi) | 1977-12-17 |
| FI71733B true FI71733B (fi) | 1986-10-31 |
| FI71733C FI71733C (fi) | 1987-02-09 |
Family
ID=26327082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI771881A FI71733C (fi) | 1976-06-16 | 1977-06-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4152449A (fi) |
| JP (1) | JPS5930711B2 (fi) |
| AU (1) | AU508350B2 (fi) |
| CA (1) | CA1107291A (fi) |
| CH (2) | CH634315A5 (fi) |
| CS (1) | CS203905B2 (fi) |
| DE (1) | DE2725932A1 (fi) |
| DK (1) | DK263577A (fi) |
| FI (1) | FI71733C (fi) |
| FR (1) | FR2361382A1 (fi) |
| GB (1) | GB1544048A (fi) |
| GR (1) | GR72095B (fi) |
| HU (1) | HU179449B (fi) |
| IL (1) | IL52207A (fi) |
| MY (1) | MY8200259A (fi) |
| NL (1) | NL7706657A (fi) |
| NO (1) | NO146635C (fi) |
| NZ (1) | NZ184367A (fi) |
| PH (1) | PH13015A (fi) |
| SE (1) | SE436745B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160028A (en) | 1977-08-02 | 1979-07-03 | Carlo Erba S.P.A. | Substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutical compositions and use thereof |
| ZA804788B (en) * | 1979-10-26 | 1981-07-29 | Erba Farmitalia | Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation |
| AU7738298A (en) * | 1996-12-19 | 1998-07-15 | Agrevo Uk Limited | Chromones useful as fungicides |
| EP2367810A4 (en) * | 2008-11-17 | 2012-06-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | CHROMENONE DERIVATIVES AS TRPV3 ANTAGONISTS |
| AU2011282776B2 (en) * | 2010-07-27 | 2014-06-12 | Boston Medical Center Corporation | Aryl hydrocarbon receptor (AhR) modifiers as novel cancer therapeutics |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA781467A (en) * | 1968-03-26 | Fitzmaurice Colin | Furochromone derivatives | |
| GB1042192A (en) * | 1962-07-10 | 1966-09-14 | Benger Lab Ltd | Furochromone compounds |
| US3816466A (en) * | 1971-12-22 | 1974-06-11 | Warner Lambert Co | Flavanoid ring systems |
| JPS5118955B2 (fi) * | 1972-04-12 | 1976-06-14 | ||
| US3993669A (en) * | 1974-06-05 | 1976-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Mono- and disubstituted 1.4-benzopyrone-6-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4033845A (en) * | 1975-11-20 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | [2-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)ethenyl]benzonitriles and benzoic acids |
-
1977
- 1977-05-27 AU AU25568/77A patent/AU508350B2/en not_active Expired
- 1977-05-31 IL IL52207A patent/IL52207A/xx unknown
- 1977-06-06 PH PH19852A patent/PH13015A/en unknown
- 1977-06-06 US US05/803,947 patent/US4152449A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-06-08 GB GB24009/77A patent/GB1544048A/en not_active Expired
- 1977-06-08 DE DE19772725932 patent/DE2725932A1/de not_active Withdrawn
- 1977-06-13 NZ NZ184367A patent/NZ184367A/xx unknown
- 1977-06-14 DK DK263577A patent/DK263577A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-06-15 HU HU77EA175A patent/HU179449B/hu unknown
- 1977-06-15 NO NO772111A patent/NO146635C/no unknown
- 1977-06-15 CS CS773961A patent/CS203905B2/cs unknown
- 1977-06-15 SE SE7706897A patent/SE436745B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 FI FI771881A patent/FI71733C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-15 CA CA280,590A patent/CA1107291A/en not_active Expired
- 1977-06-16 CH CH741877A patent/CH634315A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 NL NL7706657A patent/NL7706657A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-16 FR FR7718527A patent/FR2361382A1/fr active Granted
- 1977-06-16 JP JP52071570A patent/JPS5930711B2/ja not_active Expired
- 1977-06-16 GR GR53718A patent/GR72095B/el unknown
-
1982
- 1982-12-30 MY MY259/82A patent/MY8200259A/xx unknown
-
1983
- 1983-01-28 CH CH49683A patent/CH639379A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU179449B (en) | 1982-10-28 |
| US4152449A (en) | 1979-05-01 |
| GR72095B (fi) | 1983-09-13 |
| AU508350B2 (en) | 1980-03-20 |
| IL52207A0 (en) | 1977-07-31 |
| CA1107291A (en) | 1981-08-18 |
| NL7706657A (nl) | 1977-12-20 |
| NO146635B (no) | 1982-08-02 |
| NZ184367A (en) | 1978-11-13 |
| JPS52153970A (en) | 1977-12-21 |
| NO146635C (no) | 1982-11-10 |
| JPS5930711B2 (ja) | 1984-07-28 |
| MY8200259A (en) | 1982-12-31 |
| DK263577A (da) | 1977-12-17 |
| FR2361382B1 (fi) | 1980-04-25 |
| FI771881A7 (fi) | 1977-12-17 |
| GB1544048A (en) | 1979-04-11 |
| SE436745B (sv) | 1985-01-21 |
| NO772111L (no) | 1977-12-19 |
| CH639379A5 (de) | 1983-11-15 |
| CS203905B2 (en) | 1981-03-31 |
| PH13015A (en) | 1979-11-09 |
| CH634315A5 (de) | 1983-01-31 |
| IL52207A (en) | 1980-09-16 |
| FR2361382A1 (fr) | 1978-03-10 |
| FI71733C (fi) | 1987-02-09 |
| AU2556877A (en) | 1978-11-30 |
| DE2725932A1 (de) | 1977-12-29 |
| SE7706897L (sv) | 1977-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2105518C (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
| AU605363B2 (en) | 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient | |
| PL175556B1 (pl) | Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
| US4349684A (en) | N-Substituted ω-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids and salts and esters thereof | |
| PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
| AU626549B2 (en) | Chroman derivatives | |
| DE4102103A1 (de) | Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| FI95250B (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten kromaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI71733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| IL95277A (en) | History of the novel, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| EP0102175A1 (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use | |
| US3873538A (en) | Amino-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthroic acids | |
| US5100911A (en) | Thienyloxyalkylamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
| FI72516B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-disubstituerade 2-cyklopropyl-kromoner. | |
| SU880251A3 (ru) | Способ получени производных тиохромана или их солей | |
| EP0069810B1 (en) | Novel dibenzoxepins, their preparation, compositions containing them and the use of dibenzoxepins in the treatment of allergic conditions | |
| US4177286A (en) | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation | |
| US3692790A (en) | 5-(aminoalkylamino)-6(or)-halo-8-quinolinemethanols, their alkyl ethers and alkanoyl esters | |
| Khan et al. | Synthesis of 3-substituted 1, 4-benzodiazepine-2-ones | |
| US4598090A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| US4183946A (en) | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation | |
| US4228173A (en) | Thiopyrano-benzopyrans, compositions and method of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |