NO146635B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner Download PDF

Info

Publication number
NO146635B
NO146635B NO772111A NO772111A NO146635B NO 146635 B NO146635 B NO 146635B NO 772111 A NO772111 A NO 772111A NO 772111 A NO772111 A NO 772111A NO 146635 B NO146635 B NO 146635B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
chromone
carboxy
formula
styryl
Prior art date
Application number
NO772111A
Other languages
English (en)
Other versions
NO772111L (no
NO146635C (no
Inventor
Gianfederico Doria
Ciciaco Romeo
Francesco Lauria
Maria Luisa Corno
Piernicola Giraldi
Marcello Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT24356/76A external-priority patent/IT1074413B/it
Priority claimed from IT1919377A external-priority patent/IT1115253B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO772111L publication Critical patent/NO772111L/no
Publication of NO146635B publication Critical patent/NO146635B/no
Publication of NO146635C publication Critical patent/NO146635C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinyl-kromoner med formel (I):
der n er 0 eller 1,
R er hydrogen eller C^-C4 alkyl, usuhstituert eller substituert
med en
hvor hver av
R4 og R,- er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen
og C±- C4 alkyl,
R1 er C2~C4alkyl eller C^- alkenyl,
R2 er hydrogen eller metyl,
R., er (a) furyl, tienyl eller pyridyl der furyl-, tienyl- og pyridylgruppene kan være usubstituert eller substituert med en metylgruppe , eller (b) gruppen
hvor hver av R, og R^ er uav-
hengig valgt fra gruppen bestående av (a<1>) hydrogen, (b<1>) halogen og (c') gruppen -(<q>)n<_Rg>/ der er 0 eller 1 og Rg er C^- C^ alkenyl eller C-^-C^aliyl, der alkylgruppen kan være usubstituert eller substituert med en C^-C2-alkoksygruppe/ og ;
farmasøytisk fordrageliqe salter derav.
I forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan vinylresten enten være
i cis- eller i trans-konfigurasjonen, det vil si at subs>tituenten R2 på 3-karbonatomet og hydrogenet på P-karbonatomet kan være
på samme eller motsatt side med hensyn til den vinyliske dobbelt-bindingen .Også fremstilling av blandinger av cis- og trans-isomerer ligger innen omfanget av foreliggende oppfinnelse. I forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen har vinylresten fortrinnvis transkonfigura-sjonen.
Nummereringen som brukes for å angi substituentenes stilling i R^-resten er den konvensjonelle som vist i de følgende eksempler:
a) når R^ er fenyl: b) når R, er pyridyl: c) når er furyl eller tienyl:
hvor X er oksygen eller svovel.
Alkyl, alkenyl,og alkoksy kan være forgrenede eller rettkjedete grupper.
Eksempler på farmasøytisk fordraglige salter er enten sådanne med uorganiske baser som natrium-, kalium-, kalsium-og aluminium-hydroksyder eller med organiske baser som lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etyl-heksyl)-amin, piperidin, N-etyl-piperidin,N,N-dietylaminoetylamin,N-etylamofolin, (3-fenetylamin, N-benzyl-3-fenetylamin,N-benzyl-N,N-dimetylamin og de andre fordragelige organiske aminer så
vel som salter med uorganiske syrer, dvs. saltsyre, bromhydrogen-syre og svovelsyre og med organiske syrer, for eksempel sitron-, vin-, malein-, malin-, fumar-, metansulfon- og etansulfon-syrer.
Foretrukne salter er natrium-og kaliumsaltene såvel som hydro-kloridene av de basiske esterne, for eksempel dietylaminoetyl-og dimetylaminoetyl-esterne.
Den nærmest beslektede teknikkens stand på dette felt er å
finne i norsk patent 144.110. Selv om forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er beslektet med de forbindelser som er beskrevet i denne publikasjon, er de overraskende mer aktive enn disse.
Særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er sådanne med formel (I) hvor R er hydrogen eller usubstituert C 1 -C4
alkyl, R1 er etyl, propyl eller allyl, R2 er hydrogen eller metyl, R3 er (a) en fenylgruppe, usubstituert eller substituert med en eller to metyl, etyl eller metoksygrupper eller (b) 2-furyl,2-tienyl eller 2-pyridyl der furyl, tienyl og pyridylgruppene kan være usubstituerte eller substituert med en metylgruppe, og der vinylresten har tran igurasjon, samt deres farmasøytiske fordragelige salter.
Eksempler på særlig foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 6-karboksy-3-etyl-2-trans-styryl-kromon,
6-karboksy-3-allyl-2-trans-styryl-kromon,
6-karboksy-3-propy1-2-trans-styryl-kromon,
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(3'-metyl-styryl)-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(4'-metyl-styryl)-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimetyl-styryl)-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[(3- (2 '-tienyl)-vinyl)]-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3-(2'-furul-5'-metyl)-vinyl]-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(2'-tienyl-5'metyl)-vinyl]-kromon, 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3-(2<1->pyridyl-6<1->metyl)-vinyl]-kromon, 6-karboksy-3-etyl-2-trans-[3-pyridyl-6'-metyl)-vinyl]-kromon, 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-styryl-kromon,
6-karboksy-3-etoksy-2-(<1->metyl-styryl)-kromon,
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[(3- (2 1-tienyl)]-kromon, 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[p-(2'-pyridyl-6'-metyl)-vinyl]-kromon, 6-karboksy-3-etoksy-2-trans- [(3- (2 1 -furyl-5 '--metyl) -vinyl] -kromon,
samt farmasøytisk fordraglige salter derav, særlig natriumsalter og hydroklorider av de basiske esterne (for eksempel av slike med di-etylaminoetanol og dimetyoaminoetanol) og C^- C^ alkylesterne derav, særlig etyl-, isopropyl-, t-butyl-og heksylesterne.
Forbindelsene fremstilles ifølge opnfinnelsen ved følgende fremgangsmåte :
a) å cyklisere en forbindelse med formel (II)
der
R, R^, R2 og R-, er som ovenfor definert, og således erholde for-binelser med formel (I) der n er 0 eller
b) å omsette en forbindelse med formel (III)
der
n, R og er som ovenfor definert..med et aldehyd med formelen
(VI)
der
R^ er som ovenfor definert og således erholde forbindelser med formelen (I) der R2 er hydrogen, og vinylresten har transkonfigurasjon, eller
c) å alkylere en forbindelse med formel (V)
der
R,R2 og R^ er som ovenfor definert og således erholde forbindelser med formel (I) hvor n er 1,
og, om ønsket, overføre
en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel
(I) ved kjente metoder og/eller, om ønsket, overføre en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk fortraglig salt og/ eller, om ønsket, overføre et salt i en fri forbindelse og/eller,
om ønsket, oppspalte en blanding av isomerer i de enkelte isomerer.
Cykliseringen av forbindelsen med formelen (II) kan fortrinnvis utføres i nærvær av en syrekatalisator som for eksempel saltsyre, jodhydrogensyre, svovelsyre eller maursyre ved en temperatur mellom fortrinnsvis 20°C og 120°C, og cyklisasjonsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel valgt fra for eksempel gruppen bestående av metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofurna, benzen, toluen, eddiksyre og blandinger derav.
Omsettningen av forbindelsen med formelen (III) med aldehyd med formel (IV) utføres fortrinnsvis i nærvær av basiske kondenserings-midler som for eksempel natrium-etoksyd, natrium-metoksyd, natrium-hydroksyd, natrium-hydrid, natrium-amin i et løsningsmiddel valgt fra for eksempel gruppen betående av metanol, etanol, dioksan, vann og blandinger derav ved en temperatur fortrinnsvis mellom ca. 0°C - 120°C.
Alkyleringen av forbindelsen med formel (V) utføres fortrinnsvis på konvensjonell måte, for eksempel ved omsette en forbindelse med formel (V) med et alkyl eller alkenyl halid med formel R-^-Z, der er som ovenfor definert og Z er klor, brom eller jod i et inert løsningsmiddel som aceton, dioksan, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid i nærvær at et basisk middel som for eksempel natrium-amid, natrium-hydrid, natrium-metoskyd, natrium-eller kaliumkarbonat ved en temperatur mellom ca. 0°C - 150°C.
En forbindelse med formel (I) kan som ovenfor angitt overføres
i en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder.
For eksempel kan en forbindelse med formel (I) der -COOR er en forestret karboksylgruppe overføres i en forbindelse med formel (i) der -COOR er karboksy ved alkalisk hydrolyse ved bruk av for eksempel natrium eller kalium hydroksyd i et løsningsmiddel som vann eller en lavere alkalisk alkohol, og operere ved en temperatursområde fra romtemperatur til ca. 150°C, og samme reaksjon kan også utføres ved behandling med litsiumbromid i dimetylformamid ved et temperatur høyere enn 50°C.
En forbindelse med formel (I) der -COOR er karboksyl kan overføres i en forbindelse med formel(I) der -COOR er en forestret karboksylgruppe, for eksempel en karbalkoksygruppe, ved for eksempel omsetting av det alkaliske saltet av syren med et egnet alkyl halogenid i et inert organisk løsningsmiddel som aceton, dioksan, dimetylformamid, heskametylfosfortriamid ved en temperatur fra ca. 0°C - 100°C.
Også den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel
(I) samt overføring av et salt til den frie forbindelse og oppspaltningen av en blanding isomerer i de enkelte isomerer kan utføres med konvensjonelle metoder. For eksempel kan oppspaltningen av en blanding av optiske antipoder i de enkelte antipoder utføres ved det saltdannelse med en optisk aktiv base og etterfølgende fraksjonert krystallisasjon. Således kan opp-
spaltningen av eventuelle blandinger av cis- og trans-geomet-riske isomerer utføres for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon. Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VI)
hvor
R og R^ er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel
(VII)
hvor
R2 og R^ og Z er som ovenfor definert ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved å arbeide i et inert løsningsmiddel som benzen, toluen, dioksan.-ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperatur i nærvær av et basisk middel som pyridin, trietylamin som syreakseptor og således erholde en forbindelse med formel (VIII)
hvor
R, R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt og så underkaste forbindelsen med formel (VIII) i en omleiring for å få forbindelsen med formel (II), og omleiringen utføres i et inert løsnings-middel, for eksempel pyridin, toluin, metyl-etyl-keton, isopropyl alkohol i nærvær av en sterk base, for eksempel natrium, natriumamid, kalium eller kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat ved temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelser med
formel (II) er omsettingen av en forbindelse med formel (IX)
hvor
R, R2 og R^ er som ovenfor angitt med et egnet alkyl eller alkenyl halogenid med formel R^-Z, der R-j, og Z er som ovenfor angitt i et løsningsmiddel som for eksempel dioksan, dimetylformamid, heksametylfosfortriamid og deres blandinger i nærvær av natrium eller kalsiumkarbonat ved en temperatur mellom romtemperatur og 150°C.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved kjente metoder, for eksempel ved å omsette en forbindelse med formel (VI) ved et overskudd eddiksyreanhydrid ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperatur og således erholde forbindelser med formel (III)hvor n er 0.
Alternativt kan forbindelser med formel (III) fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (X)
hvor
R er som ovenfor definert med et egnet alkyl eller alkenyl halogenid med formel R^-Z, hvor R^ og Z er som ovenfor angitt i et løsningsmiddel som aceton, dioksan, dimetylformamid i nærvær av et basisk middel som natriumhydrod, natriummetoksyd, natrium eller kaliumkarbonat og en temperatur mellom romtemperatur og 120°C og således få forbindelse med formel (III) hvor n er 1.
Forbindelser med formel .(IV) er kommersielt tilgjengelige produkter.
Forbindelser med formel (V) kan fremstilles, for eksempel ved å omsette en forbindelse,med formel (X) med aldehyd med formel (IV) ifølge omsettingsbetingelser som brukes i omsettingen av forbindelser med formel (III) med forbindelse med formel (IV) og således få forbindelse med formel (V)
hvor R2 er hydrogen og vinylresten har trans-konfigurasjon.
Alternativt kan forbindelser med formel (V) fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (XI)
hvor
R,R2 og R3 er som ovenfor angitt og R^ er hydrogen eller en lavere alkanoylgruppe, fortrinnsvis acetyl, og cykliseringen utføres ved å bruke de samme reaksjonsbetingelser som anvendes i cykliseringen av forbindelse med formel (II).
Forbindelser med formel (V) kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XII)
hvor
R, R^ og R^ er som ovenfor angitt med hydrogenperoskyd i et basisk medium, som for eksempel natriummetoksyd, natriumetoksyd, natrium eller kaliumhydroksyd i metanol, etanol, vann og blandinger derav ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløps-temperaturen.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra de tilsvarende fenoksy-derivater som er kjente forbindelser ved Fries-omleiring.
Forbindelser med formel(VII) er kjente forbindelser, og de kan fremstilles ved konvensjonelle metoder.
Forbindelser med formel (IX) kan fremstilles ved å omsette for-binelser med formel (VI) der R-^ er hydrogen med en forbindelser med formel (VII) ved å bruke de samme reaksjonsbetingelser som anvendes i fremstillingen av forbindelsen med formel (II).
Forbindelser med formel (X) kan fremstilles, for eksempel ved sur hydrolyse av en forbindelse med formel (XIII)
hvor
i
R er som ovenfor angitt og R^ er lavere alkanoyl, for eksempel acetyl, som igjen kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XIV)
hvor
i
R er som ovenfor angitt og Rg er som ovenfor angitt med et overskudd eddiksyre-anhydrid ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløsptemperatur.
i
Forbindelser med formel (XI) kan fremstilles ifølge den ovenfor beskrevne metode for syntesen av forbindelser med formel (II), ut fra en forbindelse med formel (XIV).
Forbindelser med formel (XII) kan for eksempel fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XV)
hvor
R er som ovenfor angitt med et aldehyd med formel (XVI)
hvor
R2 og R-j er som ovenfor angitt i et løsningsmiddel som metanol, etanol, dioksan, vann eller blandinger derav i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel som natriumetoksyd, natrium eller kaliumhydrid, natrium eller kaliumkarbonat ved en temperatur
o
mellom 0 C og tilbakeløpstemperaturen.
Forbindelser med formel (XIV) kan for eksempel fremstilles ved omsetting av forbindelser med formel (XVII)
hvor
R og Z er som ovenfor definert og R^q er en kjent beskyttelses-gruppe som for eksempel en benzylgruppe med et alkalisk, for eksempel natrium- eller kalium-, salt eller med et trietylamin-
i i
salt av en forbindelse med formel Rg-OH hvor Rg er som ovenfor definert i et løsningsmiddel som aceton, dioksan, dimetylformamid og eddiksyre ved en temperatur mellom 0°C og 100°C og således for en forbindelse med formel (XVIII)
hvor
R, Rg og R^q er som ovenfor angitt, og deretter fjerne beskyt-telsesgruppen om ønsket ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved sur hydrolyse eller ved hydrogenolyse i det spesifike tilfelle av en benzylrest.
Forbindelser med formel (XVII) kan fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formel (XIX)
hvor
R og R^q er som ovenfor definert ved bruk av konvensjonelle metoder, for eksempel å omsette med klor eller brom i et inert løsningsmiddel som Cf^C^, CC^» eddiksyre,pyridin -ved en temperatur varierende mellom 0°C og 30°C eller med CuB^ i kloroform-etyl acetat ved tilbakeløpstemperatur.
I forbindelsene med formelene (II), (V), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII) og (XVI) kan vinylgruppen ha en cis- eller trans-konfigurasjon, skjønt den fortrinnvis har trans-konfigurasjon.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen besitter anti- allergisk virkning som vist ved at de er aktive i de passive kutane anafylaksis (PCA) forsøk hos rotter ifølge Goose J. and Blair A.M.J.N. (Immunology, 16, 749, 1969). De kan der^for brukes for å forebygge og behandle bronkial asma, allergisk rhinitis, høysnue, urticaria og dermatosis.
Videre har forbind<p>]sene fremstilt ifølge oppfinnelsen den viktige for-del at de er meget aktive som anti-allergiske midler også ved oral administrering som vist ved den følgende tabell der virkningsforholdene av noen forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt med hensyn til forbindelsen 6-karboksy-2-trans-styryl-kromon)K 10210), dvs. den mest aktive forbindelsen av vinylestere som er beskrevet i belgisk patent 823.875 som er i anti-allergisk aktivitet med grunnverdi 1.
Den anti-allergiske aktivit/én ble bestemt ved inhibering av IgE-formidlet PCA ifølge Gopse J. and Blaiu A.M.J.N. (loe.eit.)
ved bruk av homocytotropiske antistoffer frembrakt ved rotter ifølge metoden til Mota I., Immunology, 1_, 681 (1964). De prøvede forbindelser ble administrert per os 15 minutter før administrering av antigenet på 3 eller flere doseringsnivåer. Minst 8 rotter ble brukt for hver dose.
Virkningsforholdene er beregnet ifølge metoden til Finney, D.J.
(1952) Statistical Method in Biological Assay, C. Griffin London, side 118.
Det er interesant å merke seg at den anti-allergiske virkningen til forbindelsen i disse seriune har nøye sammenheng med antallet karbonatomer i R resten. For eksempel har således forbindelsene der R-^ resten inneholder minst 2 karbonatomer en mye sterkere virkning enn deres lavere analoge.
For eksempel der forbindelsen 6-karboksy-3-etyl-2-etyl-2-trans-styryl-kromon er ca. 5.5 ganger sterkere enn det tilsvarende 3-metyl-derivatet og forbindelsen 6-karboksy-3-propyl-2-trans-kromon er ca. 7.5 ganger sterkere enn det samme 3-metyl-derivatet. Videre har forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen også spasmolytisk virkning, særlig bronkodilatorsk virkning, som er anvendelig ved behandlingen av for eksempel bronkial asma.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på konvensjonell måte, for eksempel oralt eller parenteralt med en daglig dosering på fortrinnsvis 0.25 til 15 mg pr. kg eller ved inhallasjon, fortrinnsvis ved en daglid dosering på 0.25
til 100 mg, fortrinnsvis 0.5 til 25 mg eller ved topisk applikasjon .
Typen av farmasøytiske preparater son inneholder forbindelsene fremst ifølge denne oppfinnelsen i tilknytting til farmasøytisk fordraglige bæremidler eller fortynningsmidler vil selvfølgelig avhenge av den ønskede administreringsmåten.
Preparatene kan formuleres på konvensjonell måte med de
vanlige bestanddeler. For eksempel kan forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres i form av vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, aerosoler, så vel som pulvere,
tabletter,piller, gelatinkapseler, sirup, kremer eller salver for topisk anvendelse.
Således er for oraladministrering de farmasøytiske preparatene
som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis',
tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder den aktive substansen sammen med fortynningsmiddelet som for eksempel laktose, dekstrose, sukrose, mannitdL sorbitol, cellulose, smøre-midler, for eksempel kiselgel, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylen-glykoler, eller de kan også inneholde bindemidler som for eksempel stivelse, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, gummi-arabikum, tragakan, polyvinylpyrrolidon, smuldrincfsmidler ffom tor eKsempel stivelse alginsyre, alginater, natrium-stivelses-glykolat, brusende blandinger, fargestoffer, søtningsmidler, fuktemidler som for eksempel lecitin, polisorbater, laurylsulfater og i allminne-
lighet ikketoksiske og farmasøytisk inaktive substanser som brukes ved farmasøytiske formuleringer. Nevnte farmasøytiske formuleringer kan fremstilles ,på kjent måte, for eksempel ved hjelp av blanding, granulering, tablettering, sukker-overtrekning eller filmdannende metoder.
For behandlingen av allergisk asma blir forbindelsene ifølge oppfinnelsen også administrert ved inhalerin<g.> por sådant bruk kan egnede preparater inneholde en suspensjon eller løsning av den aktive bestanddel,fortrinnsvis i form at et salt, som natriumsalt i vann for administrering ved hjelp av en konvensjonell forstøvér. Alternativt kan preparatene bestå av en suspensjon eller en opplesning av den aktive bestanddel i et konvensjonelt flytende drivmiddel som diklor-difluormetan eller diklortetrafluoretan som skal administreres fra en beholder under trykk, det vil si en aerosol avgiver.
Når medikamentet ikke er løslig i drivmiddelet kan det være nødvendig å tilsette et co-løsningsmiddel som etanol, di-
propylen glykol, isopropyl myristat og/eller et overflate-
aktivt middel til preparatet for å suspendere medikamentet i drivmiddelet og slike overflate-aktive midler kan være hvilket som helst normalt brukt for dette formål som ikke-
ioniske overflate-aktive midler, for eksempel lecitin.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen Kan også administreres
form av pulvere ved hjelp av en egnet blåseanordning og i dette tilfelle kan de finpulveriserte aktive bestanddelene blandes med et fortynningsmateriale som en laktose.
Videre kan forbindelsene fremsrxln ifølge oppfinnelsen også admini-
streres ved intradermal eller intravenøs injeksjon på konvensjonell., måte.
I tillegg til den innvendige administrering kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne anvendelse for
i
topisk applikasjon, for eksempel som kremer, salver eller pasta for bruk ved dermatologiske behandlinger. For disse preparatene kan den aktive bestanddelen blandes med konvensjonelle oleaginøse eller emulgerende eksepienter.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende
oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
14 g metyl-3-butyryl-4-hydroksy-benzoat (smeltepunkt=54-55°C) oppløst i dioksan (80 ml) inneholdende pyridin (20 ml) ble omsatt med transkanelsyre-klorid ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonblandingen ble fortynnet med vann, surgjort til pH 4 med 23% HCl og ekstrahert med etylacetat. Den adskilte organiske fasen ble vasket med 5% NaHCO^ og vann og så inndampet til tørrhet. Den erholdte resten (24 g) ble oppløst i metyl-etyl-keton (240 ml), tørt K2C03 (62 g) ble tilsatt og blandingen ble kraftig rørt under tilbakeløp i 3 timer.
Etter kjøling ble blandingen fortynnet med cykloheksan (250 ml) og filtrert. Det samlede produktet ble oppløst i vann og felt ved tilsetning av et overskudd av 20% sitronsyre.
Etter filtrering, vask med vann og tørking erholdtes rått 1-(2-hydroksy-5-karbometoksy-benzoyl)-1-trans-kanelsyre-propan (17.8 g) som ble oppløst i 99% maursyre (50 ml) og oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med isvann og filtrert. Etter krystallisasjon fra etanol erholdtes 6-karbometoksy-3-etyl-2-trans-styryl-kromon (9.7 g), smeltepunkt 194-195°C, NMR (CF3COOD): vinylisk protoner cf^ = 7.49(d),JHa = 8.31(d) p.p.m. , JHaH(B = 15.5 Hz, og ble behandlet med 1% KOH løsning (190 ml) i 95% etanol under tilbakeløp i 30 minutter. Etter kjøling ble blandingen surgjort med 23% HCl til pH 4 og fellingen ble filtrert, vasket med etanol og vann til nøytral reaksjon og ga 6-karboksy-3-etyl-2-trans-styryl-kromon (8.4 g), m.p. = 282-284°C, IR
c) (C-H) C=C\ (trans) 960 cm , NMR (CF 3COOD) : vinylisk protoner
JHØ = 7.34(d), JUa = 8.15(d) p.p.m., = 15.5 Hz.
Ved analog fremgangsmåte ut fra tilsvarende mellomprodukter
ble følgende forbindelser erholdt: 6-karboksy-3-propyl-2-trans-styryl-kromon, m.p. = 270-272°C, IR:d f (C-H)^v C=C(trans) 960 cm -1; NMR (CF3COOD): vinylisk protoner JH& = 7.52(d) i cfHa = 8.27(d) p.p.m., JRaHp 15.9 Hz; 6-karboksy-3-isopropyl-2-trans-styryl-kromon, m.p. = 271-273°C, IR: J (C-H) ' C=C(trans) 960 cm"<1>; NMR (CF3COOD): vinylisk protoner c/h3 = 7-24(d)'l^Ha =l7-64<d) P.p.m., JHaHØ = 16 Hz;
6-karboksy-3-butyl-2-trans-styryl-kromon,m.p. = 261-262°C,
IR:J (C-H) C=C(trans)995 cm"<1>;
6-karboksy-3-etyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon,m.p. = 270-271°C; NMR (CF.COOD): vinyliske protoner cfua = 8.38(d)
~> Hp
<p.p.m.,><J>HaH&<=><16> Hz;
IR a (C-H) C=C (trans)960 cm ;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2<1->metyl-styryl)-kromon, m.p. = 234-237°C;
NMR (CF-.COOD) : vinyliske protoner J UQ 7.34(d), cf„ 8.53 (d) p.p.m, Ju = 16 Hz; IR: cJ(C-H) C=C (trans) 9 6 0 cm ;
HCtHp 1 ,
6-karboky-3-propyl-2~trans-(4<1->metyl-styryl)-kromon, m.p. = 266-267°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(3<1->metyl-styryl)-kromon, m.p. = 246-247°C, IR (KBr): i(C-H) C=C (trans) 960 cm"<1>;
EKSEMPEL 2
Ved å gå frem som eksempel 1 og å begynne fra de passende a-metyl-trans-kanelmoyl-klorider, ble de følgende forbindelser laget: 6-karboksy-3-etyl-2-trans-(a-metyl-styryl)-kromon.m.p. = 193-194°C; NMR (CFoC00D): vinyliske proton un =7.13 p.p.m., J(allylisk
"o np
konstant) = 1.5 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(a-metyl-styryl)-kromon.m.p. = 176-178°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(a,2'-dimetyl-styryl)-kromon, smeltepunkt = 173 - 174°C.
EKSEMPEL 3
64 g metyl 3-valeroly-4-hydroksy-benzoat (smeltepunkt 78-80°C) ble omsatt med eddiksyreanhydrid (138 ml) i nærvær av trietylamin (38 ml) under tilbakeløp i 4 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og is. Den vandige fasen ble dekantert og det tykke oljeaktige presipitat ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med 5% NaC03
og vann og så inndampet til tørrhet. Resten, 69.2 g rått 6 karbometoksy -l-propyl-2-metyl-kromon ble oppløst i vannfri metanol (300 ml) og benzaldehyd (58 ml) og løsningen ble lang-somt satt til en løsning av natrium (12.4 g) i vannfri metanol (250 ml).
Etter 20 timer ved romtemperatur ble presipitatet filtrert og vasket med metanol og vann og ga 32,5 g 6-karbometoksy-3--propyl-2-trans-styryl-kromon, smeltepunkt 270 - 272°C, som ble behandlet med en L% KOH-løsning (600 ml) i 95% etanol under tilbakeløp i 30 minutter. Etter kjøling ble blandingen surgjort med 23% HCl pH = 4, fellingen filtrert, vasket med etanol og så med vann til nøytral reaksjon og ga 6-karboksy-3-propyl--2-trans-styryl-kromon (28 g), smeltepunkt = 272 - 272°C, IR: J(C-H) VC=c'(trans) 955 cm"<1> NMR (CF3COOD): vinylisk protoner cfHp=7.52 { å) , cfH(3=8.27(d) sm.p., JHaH(3=15.9 Hz.
Ved å gå analog frem og starte fra de tilsvarende substituerte benzaldehyder ble følgende forbindelse fremstilt: 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2<1->metyl-styryl)-kromon, smeltepunkt = 234-237°C,
IR:cf(C-H) ' C=C\ (trans)960 cm"<1>; NMR (CF 3COOD): vinyliske protoner iHø = 7-34<d)'cfHot 8.53(d) sm.p., JHaHp = 16 Hz; 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(3'-metyl-styryl)-kromon, smeltepunkt = 246 - 247°C, IR (KBr): J(C-H) C=C (trans) 960 era"1;
NMR (CF3COOD) : vinyliske'protoner cTjjp = 7 . 54 (d) , JHa = 8.36 (d) sm.p., <J>HaH& = 16 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(4'-metyl-styryl)-kromon, smeltepunkt = 266 - 267°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-etyl-styryl)-kromon, smelte-
punkt = 232 - 233°C;
6-karboksy-3-propyi-2-trans-(2'-metoksy-styryl)-kromon, smeltepunkt = 263 - 264°C, IR:! cf (C-H) C=C (trans) 9 6 5 cm"<1>;
NMR (CF^COOD) : vinyliske protoner= 7.67(d), „ = 8.4(d),
~> rip nOt
sm.p. , JHaH& = 16 Hz; ■
6-karboksy-3-propyl-2-trians- ( 2 ' -etoksy-styryl) -kromon, smeltepunkt = 270 - 271°C, IR:'J (C-H) C=C(trans)960 cm"<1>;
NMR (CF_.COOD) : vinyliske protoner j \JQ = 8.00(d),j„ =8.50 (d)
j Hp rid
sm.<p.> , <J>HaH3=16 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(3'-metoksy-styryl)-kromon, smeltepunkt = 231 - 232°C, IR: i(C-H) C=C(trans)950 cm<-1>;
NMR (CF_,cood) : vinyliske protoner J„0 = 7.33(d), JIT = .85(d)
■i np na
Sm-P-' JHaH3 = 15-5 HZ; o 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(41-metosky-styryl)-kromon;smp.24 5-7 C 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2',5<1->dimetyl-styryl)-kromon; smp.263-4 C 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2<1->fluoro-styryl)-kromon, smeltepunkt = 254 - 255°C, IR: J(C-H) C=C (trans) 970 . 960 cm"<1>;
NMR (CF3COOD) : vinyliske protoner J H^ = 7 . 84 (d)', /HQ =8.62(d), sm.p.,J R =16 Hz; 6-karboksy-3-propyl-2-traris-(4<1->fluoro-styryl)-o f -1 kromon, smeltepunkt 295 - 297 C, IR:d (C-H) c=C (trans)960 cm ; NMR (CF^COOD)-.vinyliske protoner / „ 7 . 44 (d) , Å „ =8.27 (d)
J np riCX
Sm-p-' JHaH(3 = 16 HZ'
6-karbometosky-3-propyl-2-trans-(2<1->metyl-styryl)-kromon, smeltepunkt 139 - 141°C,
EKSEMPEL 4
Ved å gå frem som eksempel 3 og starte med metyl 3-butyryl-4--hydroksy-benzoat, ble følgende forbindelse fremstilt: 6-karboksy-3-etyl-2-trans-styryl-kromon, smeltepunkt = 282-294°C, IR:cf(C-H) C=C(trans)960 cm"<1>; NMR (CF3COOD):vinyliske protoner cfHp = 7-43(d)'VHa = 8.16(d) sm.<p>., <J>HaH& <=> 15.5 Hz; 6-karboksy-3-etyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon, smelte-
punkt = 270 - 271°C, IR: i(C-H) C=C(trans960 cm"<1>;
NMR (CF3COOD) : vinyliske protoner <jR& = 7.27(d),JHa = 8.38(d)
sm.p. , JHaHp = 16 Hz;
6-karboksy-3-etyl-2-trans-(4<1->metyl-styryl)-kromon;smp. 305-7°C
6-karboksy-3-etyl-2-trans-(2'-metyoksy-styryl)-kromon, smeltepunkt = 280 - 281°C, IR:J (C-H) C=C(trans)970 cm"<1>; NMR
(CF3COOD) : vinyliske protoner J Rg-- 7 . 81 (d) , = 8.69(d)
sm.p. , JHaH& = 15.5 Hz;
6-karboksy-3-etyl-2-trans-[2'-(2-etoksyetoksy)-styryi]-kromon, smeltepunkt 225 - 227°C, IR:cf(C-H) C=C (trans) 995 cm"<1>;
NMR (CF3COOD) : vinyliske protoner S R^ = 7 . 62 (d) , = 8.55 (d)
p.p.m. , JHotH13 <=><16> Hz;
EKSEMPEL 5
Ved å gå frem som i eksempel 3 og 4 og benytte de tilsvarende heterocykliske aldehyder ble følgende forbindelser frem-
stilt:
smp. ?.70-2°C 6-karboksy-3-ety 1-2-trans- [3~ (2 ' - f urul-5- 'metyl) - vinyl] krt)mort;v0 6-karboksy-3-etyl-2-trans-[0-(2<1->pyridyl-6-<1->metyl)-vinyTp-kromon;v 6-karboksy-3-etyl-2-trans-[g-(2<1->tienyl)]-kromon, smeltepunkt. = 268 - 270°C, IR: Å (C-H) C<=>C trans 960 cm"<1>;
NMR (DMSOd6-CDCl350:50) : vinyliske protoner ^ H(3= 6.98 (d) ,
iHa<=><7>'<88>(<d>) sm.p.' <J>HaH3 <=><15>"5 Hz;
6-karboksy-3-etyl-2-trans-[3-(2'-pryidyl)-vinyl)-vinyl]-kromon, smeltepunkt <=> 283 - 286°C;
IR (KBr): £(C-H) C=C trans 960 cm"<1>;
NMR (CF3COOD): vinyliske protoner ^ Ha+ E^ = 7.73 (s); 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(2'-furyl)-vinyl]-kromon, smeltepunkt = 220 - 222°C;
IR (KBr) : -J (C-H) C=C trans 955 cm"<1>;
r
NMR (CF3COOD): vinyliske protonerJ = 7.38(d), Ra = 8.14(d)
sm.p. , JHaHp 15 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(2'-tienyl)-vinyl]-kromon, smeltepunkt 243 - 245°C, IR: å (C-H) C=C trans 940 cm"<1>;.
NMR (CF3COOS) : vinyliske protoner J ^ = 7.24(d),<fHa = 8.51(d)
sm.p. , <J>HaH3<=> 15 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(2 1-pyridyl)-vinyl]-kromon, smeltepunkt = 278 - 280°C, IR: c((C-H) C=C trans 955 cm"<1>;
NMR (CF-.COOD) : vinyliske protoner X, , TTQ = 7.99 (s) ;
3 c JHa+H3
6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(3<1->pyridyl)-vinyl)-vinyl]-kromon, smeltepunkt = 308 - 309°C;
IR: J (C-H) C=C trans 960 cm"<1>;
NMR (CF,COOD): vinyliske protoner UQ = 7.74(d),/u = 8.06(d)
-J rip HOL
sm.p. , JHa = 8.06 (d) .sm.p., <J>HaH(3 <=> 16 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-[&-(2<1->furyl-5'-metyl)-vinyl]-
kromon, smeltepunkt = 244 - 247°C;
IR: (KBr) : <( (C-H) C=C trans 950 cm"<1>;
NMR (CF3COOD) : vinyliske protoner <| = 7 . 32 (d) , JH(J8 .18 (d) sm.p., JHaH3 = 16 HZ; 6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3~(21-pyridyl-6'-metyl)-vinyl]-kromon; 0 6-karbosky-3-propyl-2-trans-[3~(2'-tienyl-5'-metyl)-vinyl]-kromon.
smp. 254-5°C
EKSEMPEL 6
38 g (2-hydroksy-5-karbometoksy-benzoyl)- trans-kanelsyre-metan, smeltepunkt = 138 - 140°C fremstilt ifølge eksempel 1 utfra metyl 3-acetyl-4-hydrokys-benzoat og trans-kanelsyre klorid ble løst i dioksan (400 ml) og dimetylformamid (80 ml) og oppsatt med allyl bromid(25 ml) i nærvær at vannfritt K2C03(32.4 g)
ved 80°C under røring i 20 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og is og surgjort med sitronsyre. Presipitatet ble filtrert og vasket med vann. Etter krystallias-sjonen fra CH2Cl2~etyl acetat, 6-karbometoksy-3-allyl-2-trans-styryl-kromon (23 g), smeltepunkt (23 g), smeltepunkt = 215 -
217°C erholdt og behandlet med en løsning av 1% KOH (450 ml) i 5% etanol under tilbakeløp i 30 minutter. Etter kjøling ble løsningen surgjort med 23% HCl til pH 4 og presipitatet ble
filtrert og vakset med etanol og vann til nøytral reaksjon og ga således 6-karboksy-3-allyl-2-trans-styryl-kromon (20.2 g), smeltepunkt = 270 - 273°C, IR: J(C-H) C=C(trans)955 cm"<1>; NMR CF^COOD) :vinyliske protoner = 7.45(d),JHa = 8.21 (d) sm.p., <J>HdH3<=><16> HZ-
Ved å gå frem analogt og starte med de tilsvarende substituerte kanelsyre klorider ble følgende forbindelse erholdt: 6-karboksy-3-allyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon, smeltepunkt = 267 - 269°C; IR (KBr): J(C-H) C=C trans 960 cm<-1>;
NMR (DMSO d6-CDI350: 50) : vinyliske protoner J 7.06(d),
c(Ha = 8.87 (d) sm.p.,JHaH(3 16Hz;
6-karbokdy-3-allyl-2-trans-(3<1->metyl-styryl)-kromon; 6-karboksy-3-allyl-2-trans-(4<1->metyl-styryl)-kromon; 6-karboksy-3-allyl-2-trans-(2<1->etyl-styry1)-kromon; 6-karboksy-3-allyl-2-trans-(3'-metoksy-styryl)-kromon; 6-karboksy-3-ally1-2-cis-styryl-kromon;
6-karboksy-3-allyl-2-cis-(2'-metyl-styryl)-kromon;
EKSEMPEL 7
20 g 5-karbometoksy-2-benzyloksy-acetofenon, smeltepunkt
86 - 88°C løst i metylen klorid (200 ml) ble oppsatt med brom (9.8 g) ved 10°C i 15 minutter. Etter behandlingen 10% natriumsulfitt og vann ble den organiske fasen inndampet til tørrhet. Resten, krystallisert fra isopropyleter, ga 5-karbometyoksy-2-benzyloksy-u;-brom-acetofenon (17 g), smeltepunkt 84 - 86°C som ble løst i dimetylformamid (85 ml) og omsatt med vandig kaliumacetat (5.6 g) ved 50°C i 2 timer. Etter kjøling og fortynning med vann ble fellingen frafiltrert og vakset med kald metanol og ga således 5-karbometoksy-2-benzyloksy-a>-acetoksy-acetofenon (12.9 g) , smeltepunkt 86 - 87°C som ble løst i tetrahydrofuran (40 ml) og etanol (20 ml), noen dråper konsentrert HCl ble tilsatt og løsningen ble hydrolisert ved at atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 5% Pd/C (2.5 g) til teoretisk hydrogen-opptak. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren og den organiske løsningen ble inndampet til tørrhet og ga således rått
5- karboksy-2-hydroksy-n>-acetoksy-acetof en (9,2 g) .
20 g 5-karbometyl-2-hydroksy-<*J>'acetoksy-acetofenon ble oppvarmet under til-bakeløp med eddiksyre anhydrid (40 ml) i nærvær av natrium-acetat (8 g). Det erholdte produktet ble fortynnet med vann og is, og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vakset med 5% Na2C03 og så med vann og inndampet tiltørrhet under vakuum og ga således rått 6-karbometoksy-3-acetoksy-2-metyl-kromon (22.5 g) som ble behandlet med eddiksyre (90 ml) og konsentret HCl (45 ml) under tilbakeløp i 4 timer. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med vann (100 ml), filtrert og vakset med vann til nøytral reaksjon og så med en varm etanol og ga således 6-karboksy-3-hydroksy-2-metyl-kromon
(13.5 g) som ble omsatt med etyliodid (28.8 g) i dimetylfor-amaid (80 ml) i nærvær av vannfritt K2C03 ved 50°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, filtrert og krystallisert fra metanol for å gi 6-karbetoksy-3-etosky-2-metyl-kromon (10.3 g) som ble omsatt med benzaldehyd (4.95 g) i metanol (50 ml) som inneholdt natriummetylat (2.4 g) ved romtemperatur i 20 timer.
Den erholdte felling ble filtrert, vasket med metanol og så med vann og ga 6-karbetoksy-3-etoksy-2-trans-styryl-kromon (10.8 g) smeltepunkt 126 - 128°C som ble hydrolisert med en løsning av 1% KOH (185 ml) i 9 5% etanol ved tilbakeløpstemperatur i 30 min.
Etter kjøling ble blandingen surgjort med 23% HCl og fellingen ble filtrert og vasket med etanol og vann og så således 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-styryl-kromon (8.8 g) smeltepunkt 252 - 254°C, IR: <i(C-H) C=C {tr ans) 9 5 5 cm"<1>, NMR (C03COOD) : vinyliske protoner = 7.56(d), SHa = 8.19 (d) sm.p.,
<J>HaH3<=><16> HZ-
Ved å gå frem analogt og å bruke tilsvarende aromatiske aldehyder ble de følgende forbindelser fremstilt: 6- karboksy-3-propoksy-2-trans-styryl-kromon. smeltepunkt 210 - 212°C, IR: i(C-H) C=C (trans)960 cm"<1>;
NMR (CF-.COOD) : vinyliske protoner ,( _ 7.49(d), ,{„ = 8.14 (d) sm.p. , JHaHp = 16 Hz; i ^
6-karboksy-3-butosky-2-trans-styryl-kromon, smeltepunkt 192 -
194°C, IR:J (C-H) C=C(trans)960 CM<_1>;
6-karboksy-3-etosky-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon; smp. 226-7 C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(3'-metyl-styryl)-kromon; smp. 221-2°C 6 karboksy-3-etoksy-2-trans-(4<1->metyl-styryl)-kromon; smp. 270-l°C 6-karboksy-3-etosky-2-trans-(2'-etyl-styryl)-kromon; smp. 211-2°C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(3'-metoksy-styryl)-kromon;smp. 233-5°C 6-karboksy-3-butoksy-2-trans- ( 2 ' -metyl-styryl) -kromon; srrp. 207-8°C 6-karboksy-3-butoksy-2-trans-(3<1->metyl-styryl)-kromon; smp. 199-200°C 6-karbosky-3-butoksy-2-trans-(3'-metoksy-styryl)-kromon; smD.195-7°C 6-karboksy-3-isobutoksy-2-trans-styryl-kromon;
6-karboksy-3-isobutoksy-2-trans-(2'-metyl-stytyl)-kromon;
EKSEMPEL 8
Ved å gå frem som i eksempel 7 og benytte de tilsvarende heterocykliske aldehyder ble følgende forbindelse erholdt: 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[B-(2'-furyl)-vinyl]-kromon; smp.246-7°C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[B-(21-tienyl)-vinyl]-kromon;smp. 246-7°C 6-karboksy-3-etosky-2-trans-[B-(2'-pyridyl)-vinyl]-kromon; smp.l91-2°C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans- [ 3" (2 ' - f uryl-5 ' -metyl)-viiiyl]^|^t«on,smp.225-70C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[3-(2'-pyridyl-6'-metyl)-vinyl]-kromon^ ^ii-, smp.280-2 C 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-[3-(2'-tienyl-5'-metyl)-cinyl]-kromon.
smp. 260-l°C
EKSEMPEL 9
12 g 6-karboksy-3-propyl-2-trans-styryl-kromon ble omsatt med tionyl klorid (4 ml) i dikloretan (80 ml) ved tilbakeløps-
temperatur i 2 timer. Etter kjøling ble rekasjonsblandingen inndampet til tørrhet og omsatt med et overskudd vannfri etanol ved 50°C i 1 timer. Blandingen ble konsentrert til lite volum og fortynnet med vann for etter filtrering og gi 6-karboksy-3-propyl-2-trans-styryl-kromon (9.5 g) smeltepunkt 154 - 156°C, IR: J (C-H) C=C trans 960 cm"<1>; NMR (CDDI3) :
vinyliske protoner JHp = 7.07(<d>),J~Ha<=><7.58>(<d>) <sm.p.,>
<J>HaH3<=><16><HZ>'
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelser fremstilt:
6-karboksy~3-propyl-2-trans-(2 '-metyl-styryl) -kromon; smp.
152-3° ;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-[3-2'-furyl-5<1->metyl)-vinyl-
kromon; smp. 135-7°C r
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-styry1-kromon, smp. 126-128°C.
EKSEMPEL 10
5 g 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon ble omsatt ved 100°C med NaHC03 (1.25 g) i vann (25 ml) under ute-lukkelse av lys inntil oppløsningen var fullstendig. Ved å kjøle løsningsn til 5°C erholdtes en felling som så ble filtrert og vasket med isvann og ga natriumsaltet av 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)- kromon (4.4 g).
EKSEMPEL 11
En blanding av 3.5 g 6-karbokdy-3-propyl-2-trans-(2<1->metyl--styryl)-kromon og N-metyl-benzyl-amin (1.6 g} ble rørt ved 120°C i 30 minutter. Etter kjøling ble etyl acetat (50 ml) tilsatt og blandingen fikk krystalliser", under røring. Etter filtrering og vask med etyl acetat erholdtes 4.1 g av N-metyl-N-benzylammonium-saltet av 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon.
EKSEMPEL 12
6.2 g 3-propyl-2-trans-styryl-kromon-6-karboksylpklorid fremstilt ifølge eksempel 11 ble oppløst i et dioksan (40 ml) og omsatt med 2-dietyl-amino-etanol(2 ml) i nærvær av trietylamin (1 ml)
ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandinge ble fortynnet med vann og filtrert. Det oppsamlede produkt ble oppløst i aceton (200 ml) og behandlet med den støkiometriske mengden av konsentrert HCl. Det således erholdte presipitat ble filtrert, vakset med aceton og oppløst i vann. Etter alkalisering av den vandige løsningen med K^ CO^ og filtrerting erholdtes 4.5 g av dietylaminoetyl-esteren av 6-karboksy-3-propyl-2-trans-styryl--kromon, smeltepunkt 89 - 91°C, IR: cf(C-H) C=C (trans)960 cm"<1>; NMR (CDC13):vinyliske protoner ^ = 7.10(d),^Ha = 7.62(d)
Sm-P"<J>HaHB = 16HZ'
Analogt ble dietylaminoetyl-esterene av dei følgende syren frem-stillet: 6-karboksy-3-oropyl-2-trans-[B-(2'-furyl-5<1->metyl)-vinyl-kromon; smp. 110-1°C.
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metyl-styryl)-kromon; smp. 103-4°C.
EKSEMPEL 13
6-karboksy-3-propyl-2-metyl-kromon, smp. 202-204°C, (1,2 g) og 5- metyl-2-furaldehyd (0,72 g) oppløst i vannfri metanol (15 ml) ble gradvis tilsatt til en oppløsning av natriummetoksyd (erholdt fra 0,36 g natrium) i vannfritt metanol (15 ml) under ytre av-kjøling. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i 20 timer, deretter ble den surgjort med eddiksyre og fortynnet med isvann.
Bunnfallet ble filtrert og krystallisert fra metanol og ga 0,7
g 6-karboksy-3-propy1-2-trans-[B- (2'-furyl-5'-metyl)-vinyl]-kromon, smp. 244-247°C.
Ved å gå frem på samme måte og gå ut fra de egnete substituerte benzaldehyder ble de følgende forbindelser fremstilt: 6- karboksy-3-propyl-2-trans-(21-metyl-styryl)-kromon, smp. 234-237°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(4'-metyl-styryl)-kromon, smp. 266-267°C.
EKSEMPEL 14
6-karbometoksy-3-propyl-2-metyl-kromon, smp. 93-94°C (5 g)' og 2,5-dimetoksy-benzaldehyd (4,1 g) oppløst i vannfritt metanol (30 ml) ble gradvis tilsatt til en oppløsning av natriummetoksyd (fra 0,874 g natrium) i vannfritt metanol (30 ml), med ytre kjøling. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i 20 timer. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med metanol og vann inntil nøytral, slik at det ble er-hold 6-karbometoksy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 190-192°C (4,4 g), som ble oppløst i 1% KOH opp-løsning i 95% etanol (80 ml) og oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 15 minutter. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23%'s HCl, presipitatet ble filtrert og vasket med etanol og vann inntil nøytral. Krystallisasjon fra etanol ga 3,25 g 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2',5'-dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 26 2-263°C;
I.R.: ( J ( C=0) syre 1695 cm"<1>
</(C=0) kromon 1650,1630 cm"<1>.
N.M.R. (DMS0-d6) : vinylprotoner ^ = 7,47 (d) ,
6Ra = 7,90 (d), JHaHp = 16 Hz.
Ved å gå frem på analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metoksy-3<1->etoksy-styryl)-kromon, smp. 215-217°C
N.M.R. (DMSO-dg): vinylprotoner <$H|3 = 7,42 (d) , <SHa = 7,93 (d) ,
<J>HaHB = 16 Hz;
6-karboksy-3-propyl-2-trans- (21,31-dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 235-237°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans- (3'-etoksy-styryl)-kromon, smp. 217-219°;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2<1->etoksy-3'-metoksy-styryl)-kromon, smp. 219-221°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2<1>,3'-dietoksy-styryl)-kromon, smp. 217-219°C;
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(3',5<1->dimetoksy-styryl)-kromon, s.mp. 2 81-2 82 °C;
6-kårboksy-3-propy1-2-trans-(2<1->etoksy-5'-metoksy-styryl)-kromon, smp. 2 56-2 5 7°C.
EKSEMPEL 15
3~acetyl-4-acetoksy-benzosyre, metylester (16 g) oppløst i mety-lenklorid (50 ml) ble omsatt med brom (10,8 g) i nærvær av fint fordelt vannfritt CaCO^ (8,1 g), under kraftig omrøring ved 10-15°C i 20 timer. Etter behandling med 10%'s natriumsulfitt og vann, ble den organiske fase fordampet til tørrhet. Den slik erholdte rå 3-bromacetyl-4-acetoksy-benzosyre,metylester (2o,5 g) ble oppløst i dimetylformamid (60 ml) og omsatt med vannfritt kaliumacetat (7,7 g) ved romtemperatur under omrø-ring i 20 timer.
Etter fortynning med isvann ble presipitatet ekstrahert med etylacetat og oppløsningsnidlet ble inndampet til tørrhet i vakuum og ga metylesteren av 3-acetoksyacetyl-4-acetoksy-benzo-syre (19 g) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer med eddiksyreanhydrid (33,2 g) og trietylamin (6,58 g). Etter kjøling og fortynning med isvann, ble presipitatet filtrert fra og vasket med vann inntil nøytral, og slik erholdes rått 6-karbometoksy-3-acetoksy-2-metyl-kromon (17,5 g) som ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer i metanol (200 ml) inneholdende kaliumhydroksyd (4,74 g). Etter kjøling og fortynning i isvann ble presipitatet filtrert fra og vasket med vann inntil nøytral og således ble 6-karbometoksy-3-hy-droksy-2-metyl-kromon erholdt, smp. 218-220°C (7,3 g) som ble omsatt med propyljodid (10,7 g) i dimetylformamid (35 ml) i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat (8,6 g) under omrøring ved 50°C i 24 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet i isvann og presipitatet ble filtrert og vasket med vann inntil nøytral, deretter ble det oppløst i etylacetat og opp-løsningen ble ført gjennom en kort Al-^O^ kolonne. Etter inn-dampning til tørrhet i vakuum, ble resten krystallisert fra etyleter og ga 6-karbometoksy-3-propoksy-2-metyl-kromon, smp. 82-83°C (4,1 g), som ble oppløst i vannfritt metanol (30 ml) inneholdende 2,5-dimetoksy-benzaldehyd (3,7 g) og gradvis tilsatt til en oppløsning av natriummetoksyd (fra 0,685 g na-triuml i vannfritt metanol (40 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur under omrøring i 20 timer. Presipitatet ble filtrert og vasket med metanol og vann inntil nøytralt, og således ble 6-karbometoksy-3-propo ksy-2-trans-(2',5'-dimetoksy-styryl )-kromon erholdt, smp. 160-162°C (3,84 g), som ble oppløst i 1 % KOH oppløsning i 95%'s etanol (66 ml) og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Etter kjø-ling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23%'s HCl, presipitatet ble filtrert og vasket med etanol og vann inntil nøy-tral. Krystallisasjon fra etanol ga 2,8 g 6-karboksy-3-propok-sy-2-trans-(2',5'-dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 255-256°C. N.M.R. (DMS0-d6) : vinylprotoner = 7,49 (d) , = 7,78 (<d>)' J HaH3<=><16> HZ-
Ved å gå frem på samme måte, under anvendelse av egnete aldehyder ble de følgende forbindelser erholdt: 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(2',5<1->dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 263-265°C; N.M.R. (DMS0-d6): vinylprotoner 6^ = 7,47 (d) , c$Ha = 7,80 (<d>)' <J>HaHB <=><Hz>' 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(2'-metoksy-3'-etoksy-styryl)-kromon, smp. 2 34-2 3 6°C; 6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(2',3<1->dimetoksy-styryl)-kromon, smp. 250-252°C, N.M.R. (DMSO-dg): vinylprotoner <5" H& = 7,50 (d), 6Ea = 7,91 (<d>)' <J>HaHB <=><16> Hz;
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(2<1>,5'-dimetyl-styryl)-kromon, smp. 230-231°C;
6-karboksy-3-propoksy-2-trans-(2',5'-dimetyl-styryl)-kromon, smp. 224-226°C;
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(2'-metoksy-styryl)-kromon, smp. 271-272°C;
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(4'-metoksy-styryl)-kromon, smp. 261-262°C;
6-karboksy-3-etoksy-2-trans-(3'-etoksy-styryl)-kromon, smp. 234-235°C;
6-karboksy-3-propoksy-2-trans-(3<1->metoksy-styryl)-kromon,
smp. 239-241°C;
6-karboksy-3-propoksy-2-trans-[3-(2'-pyridyl)-vinyl]-kromon,
smp. 224-225°C;
6-karboksy-3-propoksy-2-trans- [(3- (5 ' -metyl-2 ' -furyl) -vinyl] - kromon, smp. 217-218°C.
EKSEMPEL 16
6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2',5<1->dimetoksy-styryl)-kromon ble oppløst i den støkiometriske mengde 2N NaOH. Oppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum og fortynnet med aceton. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med aceton: 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2',5<1->dimetoksy-styryl)-kromon,natriumsaltet, smp.>300°C ble erholdt.
Ved å gå frem på analog måte ble den følgende forbindelse erholdt: 6-karboksy-3-propyl-2-trans-(2'-metoksy-3<1->etoksy-styryl)-kromon , na triumsaltet , smp. ^300°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av
    terapeutisk aktive forbindelser med formelen
    hvor n er null eller 1,
    R er hydrogen eller C,-C. alkyl, usubstituert eller substitu
    ert med en
    gruppe, hvor R^ og R,- uavhengig er valgt fra hydrogen og C^-C^ alkyl;R^ er C2-C4 a-^yl eller C^-alkenyl;
    R ? er hydrogen eller metyl,R^ er (a) furyl, tienyl eller pyridyl idet furyl-, tienyl-og pyridylgruppene er usubstituerte eller substituert med en
    metylgruppe; eller (b) gruppen
    hvor Rr 6 og R_/, uavhengig velges fra gruppen (a') hydrogen;. (b<1>) halogen; og (c') gruppen -(0) - R, hvor n er 0 eller 1
    n -, o, i og R„ er C-.-C. alkenyl eller C-C. alkyl, idet alkylgru<p->pene er usubstituerte eller substituert med en C^-C2 alkoksy-gruppe;
    og farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel (II)
    cykliseres, hvor
    R, R^, R2 og R^ er som ovenfor angitt og således gir forbindelser med formel (I) hvori n er null, eller- b) en forbindelse med formel (III)
    hvor n, R og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et aldehyd med formelen (IV)
    hvor R^ er som ovenfor angitt, og således gir forbindelser med formel (I) hvor R^ er hydrogen, og vinylresten har trans-konfigurasjon, eller c) en forbindelse med formel (V)
    hvor R, R2 oa R^ er som ovenfor angitt, alkyleres og således gir forbindelser med formel (I) hvor n er 1, og, om ønsket, overføres en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder og/eller, om ønsket, overføres en forbindelse med formel (I) i et farmasøytisk fordragelig salt og/eller, om ønsket, overføres et salt i en fri forbindelse og/eller, om ønsket, oppspaltes en blanding av isomerer i enkelte isomerer.
NO772111A 1976-06-16 1977-06-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner NO146635C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT24356/76A IT1074413B (it) 1976-06-16 1976-06-16 Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti
IT1919377A IT1115253B (it) 1977-01-12 1977-01-12 2-vinil-cromoni-sostituiti

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO772111L NO772111L (no) 1977-12-19
NO146635B true NO146635B (no) 1982-08-02
NO146635C NO146635C (no) 1982-11-10

Family

ID=26327082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO772111A NO146635C (no) 1976-06-16 1977-06-15 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4152449A (no)
JP (1) JPS5930711B2 (no)
AU (1) AU508350B2 (no)
CA (1) CA1107291A (no)
CH (2) CH634315A5 (no)
CS (1) CS203905B2 (no)
DE (1) DE2725932A1 (no)
DK (1) DK263577A (no)
FI (1) FI71733C (no)
FR (1) FR2361382A1 (no)
GB (1) GB1544048A (no)
GR (1) GR72095B (no)
HU (1) HU179449B (no)
IL (1) IL52207A (no)
MY (1) MY8200259A (no)
NL (1) NL7706657A (no)
NO (1) NO146635C (no)
NZ (1) NZ184367A (no)
PH (1) PH13015A (no)
SE (1) SE436745B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160028A (en) 1977-08-02 1979-07-03 Carlo Erba S.P.A. Substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutical compositions and use thereof
ZA804788B (en) * 1979-10-26 1981-07-29 Erba Farmitalia Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
WO1998027080A1 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Agrevo Uk Limited Chromones useful as fungicides
CA2743276A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Chromenone derivatives as trpv3 antagonists
EP2598138B1 (en) * 2010-07-27 2020-05-06 Trustees of Boston University Aryl hydrocarbon receptor (ahr) modifiers as novel cancer therapeutics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA781467A (en) * 1968-03-26 Fitzmaurice Colin Furochromone derivatives
GB1042192A (en) * 1962-07-10 1966-09-14 Benger Lab Ltd Furochromone compounds
US3816466A (en) * 1971-12-22 1974-06-11 Warner Lambert Co Flavanoid ring systems
JPS5118955B2 (no) * 1972-04-12 1976-06-14
US3993669A (en) * 1974-06-05 1976-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Mono- and disubstituted 1.4-benzopyrone-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4033845A (en) * 1975-11-20 1977-07-05 Warner-Lambert Company [2-(4-Oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)ethenyl]benzonitriles and benzoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
US4152449A (en) 1979-05-01
FI71733B (fi) 1986-10-31
FR2361382B1 (no) 1980-04-25
IL52207A0 (en) 1977-07-31
NZ184367A (en) 1978-11-13
GB1544048A (en) 1979-04-11
FI71733C (fi) 1987-02-09
FR2361382A1 (fr) 1978-03-10
JPS52153970A (en) 1977-12-21
SE7706897L (sv) 1977-12-17
FI771881A (no) 1977-12-17
MY8200259A (en) 1982-12-31
IL52207A (en) 1980-09-16
NO772111L (no) 1977-12-19
PH13015A (en) 1979-11-09
CH639379A5 (de) 1983-11-15
DK263577A (da) 1977-12-17
SE436745B (sv) 1985-01-21
JPS5930711B2 (ja) 1984-07-28
GR72095B (no) 1983-09-13
AU508350B2 (en) 1980-03-20
AU2556877A (en) 1978-11-30
NL7706657A (nl) 1977-12-20
CA1107291A (en) 1981-08-18
HU179449B (en) 1982-10-28
CH634315A5 (de) 1983-01-31
DE2725932A1 (de) 1977-12-29
NO146635C (no) 1982-11-10
CS203905B2 (en) 1981-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
NO860918L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfonylaminoetylforbindelser.
NO174467B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater
NO146095B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive kinazolin-derivater
FI83773B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
NO146635B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
NO176477B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terpaeutisk aktive 2-alkoksymetylsubstituerte kromanderivater
CA1200243A (en) 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use
US5112839A (en) Chroman derivatives
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
US4335048A (en) 5-(2-Hydroxypropoxy)-8-propyl-4H-1-benzopyran-4-one-2-carboxylic acid
US4143145A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4177286A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4183945A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
SU957766A3 (ru) Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей
CZ224096A3 (en) Derivative of oxoquinolinecarboxylic acid, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
US4157334A (en) 6-Carboxy-flavone derivatives and process for their preparation
NO150606B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner
DK159110B (da) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende derivaterne
US4183946A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
EP0566288B1 (en) Flavone derivatives
US4177276A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
NO871744L (no) Nye benzotiazinonderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, legemidler som inneholder disse og deres anvendelse.
US4845122A (en) Anti-allergy treatment using 2-(substituted amino)-4,5-dihydro-4-oxo-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof