NO150606B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner Download PDF

Info

Publication number
NO150606B
NO150606B NO782636A NO782636A NO150606B NO 150606 B NO150606 B NO 150606B NO 782636 A NO782636 A NO 782636A NO 782636 A NO782636 A NO 782636A NO 150606 B NO150606 B NO 150606B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
chromone
carboxy
cyclopropyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO782636A
Other languages
English (en)
Other versions
NO782636L (no
NO150606C (no
Inventor
Gianfederico Doria
Ciriaco Romeo
Maria Luisa Corno
Francesco Lauria
Piero Sberze
Marcellino Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT26399/77A external-priority patent/IT1093451B/it
Priority claimed from IT2482578A external-priority patent/IT1108727B/it
Priority claimed from IT2482478A external-priority patent/IT1108726B/it
Priority claimed from IT25157/78A external-priority patent/IT1109516B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NO782636L publication Critical patent/NO782636L/no
Publication of NO150606B publication Critical patent/NO150606B/no
Publication of NO150606C publication Critical patent/NO150606C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av nye terapeutiske virksomme forbindelser med den følgende formel (I)
hvor n er 0 eller 1,
R1 er hydrogen eller C-^-Cg alkyl, usubstituert eller substituert med en
gruppe, hvor R^ og R velges uavhengig fra
gruppen bestående av hydrogen og C-^-C^ alkyl,
R2 er C1~C4 alkyl eller C3~C4 alkenyl,
R3 er (a) furyl, tienyl eller pyridyl, og furyl-, tienyl-,
og pyridyl-gruppene er usubstituert eller substituert
med en metylgruppeeller (b) gruppen
hvor hver av Rg og R^ velges uavhengig fra gruppen bestå-
ende av (a') hydrogen, (b<1>) gruppen -(O)n^-Rg hvor n-^ er null eller 1 og Rg er C-^-Cg alkyl usubstituert eller sub-
stituert med en eller flere C^~C2 al^oksygrupper, samt farmasøytisk fordragelige salter derav, samt de mulige isomere og blandinger av forbindelsene med formel (I).
Forbindelsene som fremstilles kan enten foreligge i cis-
eller trans-konfigurasjon. Når de to hydrogenatomene på
a- og P-karbonatomer er på samme side med hensyn til cyklo-propanringens plan, er forbindelsene i cis-konfigurasjon og vice versa. Fortrinnsvis foreligger forbindelsene i trans-konfigurasjon.
Nummereringen som anvendes for å angi substituentenes posif-
sjon i R3-resten( er den konvensjonelle som vist i de følgende
eksempler:
a) når R 3 er fenyl: b) når R3 er pyridyl: c) når R^ er furyl eller tienyl:
hvor X er oksygen eller svovel.
Alkyl-, alkenyl- og alkoksygrupper er forgrenede- eller rettkjedede grupper.
er spesielt metyl, etyl, isopropyl, t -butyl og heksyl.
R^ og/eller R^ er spesielt metyl, etyl, isopropyl og t - butyl.
R2 er fortrinnsivs C2~C3 alkyl, spesielt etyl og propyl, eller C-, alkenyl, spesielt allyl.
Når R^ er furyl, tienyl eller pyridyl, er den fortrinnsvis 2-furyl, 2-tienyl eller 2-pyridyl.
Rg er fortrinnsvis metyl, etyl eller isopropyl.
Eksempler på farmasøytiske fordragelige salter er enten slike med uorganiske baser som natrium-, kalium-, kalsium-og alu-miniumhydroksyder, eller med organiske baser som lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di(2-etyl-heksyl)-amin, piperidin, N-etylpiperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, p-fenetylamin, N-benzyl-0-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og de andre aksep-table organiske aminer såvel som saltene med uorganisk, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid og svovelsyre og med organiske syrer, f.eks. sitron-, vin-, malein-, eple- , fumar-, metansulfon-
og etansulfonsyrer.
Foretrukne salter er natrium- og kaliumsaltene såvel som hydrokloridene av de basiske estere, f.eks. dietylamino-
etyl og dimetylaminoetylesterne.
I de foretrukne forbindelser ± oppfinnelsen er -COOR^-gruppen fortrinnsvis en fri eller saltdannet karboksygruppe.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte omfattende:
a) cyklisering av en forbindelse med formel (II)
hvor
R-j^, R2 og R3 er som ovenfor definert,eller et salt derav, hvorved forbindelsene med formel (I) erholdes hvor n er null, eller
b) cyklopropanering av en forbindelse med formel (III)
hvor
n, R^, R_ og R^ er som ovenfor definert, eller et salt
derav,
og, om ønsket; overføring av en forbindelse med formel (I)
til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder og/eller, om ønsket/overføring av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk fordragelige salt og/eller, om ønsket/ overføring av et salt til en fri forbindelse og/eller,om ønsket,separering av en blanding av isomere i de enkelte isomere.
Cykliseringen av forbindelsen med formel (II) kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. saltsyre, jodhydrogensyre, svovelsyre eller maursyre ved en temperatur fortrinnsvis mellom 20°C og 120°C, og cykli-seringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel valgt f.eks. fra gruppen bestående av metanol, etanol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, eddiksyre og blandinger derav.
Cyklopropaneringen av en forbindelse med formel (III) kan fortrinnsvis utføres ved å omsette en forbindelse med formel (III) med dimetylsulfoksonium-metylid (fremstilt ifølge metoden beskrevet i J.Chem.Soc, 1967, 2495) ved å arbeide i et inert organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, dioksan og blandinger derav ved en temperatur mellom fortrinnsvis ca. 0°C og 50°C.
En forbindelse med formel (I) kan overføres som ovenfor angitt i en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder, f. eks. forbindelsen med formel (I) hvor -COOR-^ er en for-estrel karboksylgruppe, kan overføres til en forbindelse med formel (I) hvor -COOR^ er karboksy ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse ved f.eks. bruk av natrium-eller kalium-hydroksyd, i et løsningsmiddel som f.eks. vann eller en lavere -alifatisk alkohol og arbeide ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 150°C, og samme reaksjon kan også utføres ved f.eks. behandling med litiumbromid i dimetylformamid ved en temperatur høyere enn 50°C.
Spesielt kan en forbindelse med formel (I) hvor -COOR.^ er
en t-butoksykarbonylgruppe overføres i en forbindelse med formel (I) hvor -COOR.^ er karboksy f.eks. ved behandling med trifluoreddiksyre enten uten løsningsmidler eller i nærvær av et inért organisk løsningsmiddel valgt f.eks. fra gruppen bestående av benzen, toluen, dioksan ved en temperatur fra ca. 0°C til 50°C eller også ved behandling f.eks. med trimetylsilyljodid i et inert organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis tetraklormetan, ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i J.Am.Chem.Soc 99, 968 (1977).
En forbindelse med formel (I) hvor -COOR-^ er karboksy kan overføres i en forbindelse med formel (I) hvor -COOR^ er en forestret karboksygruppe, f.eks. en karbalkoksygruppe som
er usubstituert eller substituert med C--C,. alkanoyloksy eller
med en
gruppe hvor R^ og R^ er som ovenfor angitt;
ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å omsette alkalisaltet av syren med det egnede alkylhalogenid i et inert løsnings-middel som f.eks. aceton, dioksan, dimetylformamid, heksa-
o o metylfosfortriamid ved en temperatur fra ca. 0 C til 100 C.
Alternativt kan forestringen av en forbindelse med formel (I) utføres ved a) og overføre forbindelsen med formel (I)
hvor -COOR^ er karboksy i det tilsvarende halogenkarbokyl, fortrinnsvis klorkarbonylderivat ved omsetning f.eks. med det ønskede syrehalogenidet, f.eks. oksalylklorid, tionyl-klorid, PC13, PCl^ eller P0C13 enten uten løsningsmidler eller i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, dioksan, dikloretan, metylklorid, tetrahydro-
furan ved en temperatur fra fortrinnsvis rundt 0°C til 120°C, og deretter b) omsette det erholdte halogenkarbonylderivat med den riktige alkoholen med formel R^-OH hvor R^ er som ovenfor angitt i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen, xylen, dioksan, dikloretan, metylenklorid, tetrahydrofuran ved en temperatur varierende mellom ca. 0°C og 120°C, fortrinnsvis i nærvær av en base som f.eks. trietylamin eller dietylamin.
Også kan den eventuelle saltdannelsén av en forbindelse med formel (I) samt overføringen av et salt i de frie forbindelser og separasjonen av en blanding av isomere i de enkelte isomere utføres ved konvensjoenelle metoder.
F.eks. kan separasjonen av optiske antipoder i de enkelte antipoder utføres ved saltdannelse med en optisk aktiv base og ved etterfølgende fraksjonert krystallisasjon. ' Således kan separasjonen av en blanding av cis- og trans-geometriske isomere utføres f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon.
Forbindelsene med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (IV)
hvor
R^ og R^ er som ovenfor angitt med en forbindelse med formel (V)
hvor
Z er brom , klor eller jod og
R^ er som ovenfor angitt, ved konvensjonelle metoder, f.eks.
ved å arbeide i et inert løsningsmiddel som benzen, toluen, dioksan ved en temperatur fra 0°C til tilbakeløpstemperaturen i nærvær av et basisk reagens som f.eks. pyridin, trietylamin, som syreakseptor og derved oppnår en forbindelse med formel
(VI)
hvor
R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt, og deretter under-kaste forbindelsen med formel (VI) ved en omleiring som gir forbindelsene med formel (II), hvilken omleiring fortrinnsvis utføres i et inert løsningsmiddel, f.eks. pyridin, metyl-etylketon, toluen eller isopropylalkohol i nærvær av en sterk base, f.eks. natrium-, natriumamid-, kalium^ eller kal ium-hydroksyd eller kaliumkarbdnat ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med f ormel (III) kan fremstilles ved metodene som er beskrevet i DOS 27 25 932 (tilsvarende norsk patent-an-søkning nr. 77.2111).
Forbindelsene med formel (IV) kan fremstilles f.eks. fra
de riktig.-isomere fenoksyderivater som er kjente forbindelser, ved Fries-omleiring.
Forbindelser med formel (V) er kjente forbindelser og kan fremstilles ved konvensjopielle metoder.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har anti-allergisk virkning og kan brukes ved forebygning og behandling av alle besvær av allerCgisk opprinnelse, f.eks. bronkial astma, allergisk rhinitis, høysnue, urticaria og dermatose. Den anti-allergiske aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises, f.eks. ved at de er aktive ved passiv, kutan anafylakse (PCA)-forsøk hos rotter ifølge Goose J.
og Blair A.M.J.N. (Immunology, 1(5, 749 (1979) . En viktig særegenhet ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen er at de også har sterk antiallergisk aktivitet ved oral administrering.
Den følgende tabell viser aktivitetsverdien som oppnås ved PCA-forsøk på rotter etter oral administrering for et antall forbindelser ifølge denne oppfinnelsen angitt ved kodene: K 13423, K 13262, K 13449, K 13456 sammenliknet med det vel-kjente anti-allergiske middelet"Disodium Cromoglycate" (DSCG).
Aktivitetsdata er uttrykt ved K_, definert som doseringen av aktiv forbindelse som er i stand til å nedsette til halv-parten av aktiviteten til det anvendte serum for sensibiliseringen:
hvor
B = dosen av antagonistisk forbindelse uttrykt i
mg^ pr. kg,
DR = doseringeforhold, antilogaritme av avstanden mellom Log-doserings-virkning-funksjoner av serum med og uten antagonist (J.H. Gaddum et al, Exp. Physiol., 1955, 40, 49).
K„ Banvendes her fordi denne verdien er uavhengig både av doseringen av drogen og reagenskonsentrasjonen sonTbrukes for sensibiliseringen.
Jo lavere K B-verdien er, jo høyere er den anti-allergiske aktivitet. I den følgende tabell er forbindelser ifølge oppfinnelsen angitt ved kodene: K 13424 = trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)- cyklo<p>ropyl]-kromon,
K 13262 = trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon,
K 13449 = trans~6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metoksy-fenyl)-
cyklopropyl]-kromon,
K 13456 = trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon.
Den anti-allergiske aktivitet ble bestemt ved inhiberingen av lgE-frembrakt PCA ifølg Goose J. and Blair A.M.J.N. (Ioc. eit.) ved bruk av homocytotropiske antistoffer fremkalt hos rotter ved metoden til Mota 1., Immunology, 1_, 681, (1964).
De undersøkte forbindelser ble gitt per os (p.o.) 15 minutter før administrering av antigenet: minst 6 rotter ble brukt for hver dosering.
Ved å utføre det samme PCA-forsøket på rotter som foran . beskrevet er aktivitetsdata uttrykt som K_ for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen beregnet, og på samme måte er også K„-verdien for forbindelsen fra krav 3 i US patent 4.018.798 beregnet. Tabell II viser at K^, for forbindelsen i WL4, dvs. forbindelsen fra krav 3 i overnevnte US patent,er større enn 200 mg pr. kg p.o., og denne forbindelse er derfor praktisk talt inaktiv. Tabellen II viser også at.foruten forbindelsen K 13423 som er angitt i tabellen i beskrivelsen, er også andre forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse mere aktive enn den mest aktive forbindelse fra norsk patent nr. 1.44110, nemlig forbindelsen K 11936 , men det må også påpekes at K -verdiene for de andre tre forbindelser i tabellen generelt er lavere enn de som er oppf4ørt på side 13 i norsk patent nr. 144110, hvilket vil si at de nye forbindelser er mer aktive enn de som er kjent fra tek-nikkens stand.
Det er derfor overraskende og uventet at man oppnår en for-sterket effekt i nye forbindelser ved å innføre en cyklo-propylring mellom kromonkjernen og R^-substituenten.
Syv dagers indikativ akutt toksisitet etter oral administrering ble målt for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
F.eks. ble for forbindelsen angitt metoden K 13262 funnet
en LD5Q ^"4 00 mg pr. kg hos rotter.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hair videre antiulcers-aktivitet som vist ved at de synes å være aktive ved inhibering av stress-indusert ulcer hos rotter som underkastes tvang i et vannbad ved 25°C i 40 minutter ifølge en modifikasjon av den teknikken som beskrives at Takagi K. og Okabe S. (Jap. J. of Pharmac. 1968, 19: 9). Forbindelsene
har også bronkodilatorisk aktivitet som vist ved at de blir funnet å være aktivt ved inhibering av bronkospasmer indusert ved histamin i marsvis ifølge metoden til Kanzett og Rossler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 7_1, 195
(1940).
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan gis på konvensjonell måte, f.eks. oralt og parenteralt ved en daglig dosering fortrinnsvis på 0,5 til 15 mg pr. kg eller ved innhalering, fortrinnsvis ved en daglig dosering på 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis o,5 til 25 mg, eller ved topisk applikasjon, f.eks. ved en krem som inneholder ca. 0,5 til 5 mg, fortrinnsvis 1 til 2 mg av den aktive bestanddel pr. 100 rag krem. De farmasøytiske komposisjoners natur som inneholder forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse ifølge med farmasøytisk fordragelige bærere og fortynningsmidler vil selvfølgelig avhenge av den ønskede administreringsmetode.'
Blandingene kan formuleres på konvensjonell måte med vanlige ingredienser. F.eks. kan forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen gis i form av vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, aerosoler såvel som pulvere, tabletter, piller, gelatinkapsler, sirup, drops, suppositorer eller kremer eller lotions for topisk anvendelse.
Således er for oral administrering de farmasøytiske blandinger som inneholder forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder den aktive substans sammen med fortynningsmidler som f.eks. laktose, dekstrose,- sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose, smøremidler f.eks. kiselgel, talkum, steZarinsyre, magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler, eller de kan også inneholder binde-midler som f.eks. stivelser, gelatin, metylcellulose, kar-boksymetylcellulose, gummiarabikum, tragakant, polyvinyl-pyrrolidon, sprengningsmidler som f.eks. stivelser, algin-syre, alginater, natriumstivelsesglykolat, skummende blandinger, fargestoffer, søtningsmidler, fuktemidler som f.eks. lecitin, polisorbater, laurylsulfater og generelt ikke-toksiske og farmakologiske inaktive substanser som brukes i farmasøytiske formuleringer. Disse farmasøytiske pre-parater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding> granulering, tablettering, sukkerovertrekk eller filmovertrekningsprosesser.
For behandling av allergisk astma gis forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen også ved inhalering. For sådant bruk kan egnede blandinger omfatte en suspensjon eller en løs-
ning av den aktive bestanddel, fortrinnsvis i form av et salt som natriumsalt i vann for administrering ved hjelp av en konvensjonell forstøver. Alternativt kan komposisjonene omfatte en suspensjon eller en løsning av den aktive bestanddel i et konvensjoent kondensert drivmiddel som diklordi-fluormetan eller diklortetrafluoretan for administrering fra en trykkkontainer, dvs. en aerosolavgiver. Når medikamentet ikke er løselig i drivmiddelet kan det være nød-vendig å tilsette et ko-løsningsmiddel som etanol, dipro-pylenglykol, isopropylmyristat og/eller et overflateaktivt middel til blandingen for å oppslemme medikamentet i drivmediet og slike overflateaktive midler kan være hvilke som helst av dem som normalt brukes for dette formål slik som ikke-ioniske overflateaktive midler, f.eks. lecitin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan ogsi gis i form av pulvere ved hjelp av en egnet innåndingsanordning far.dette formål kan de finpartiklede pulvere av den aktive bestanddel blandes med et fortynningsmateriale som laktose.
Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen også gis ved intradermal eller intravenøs injeksjon på konvensjonell måte. I tillegg til innvendig administrering kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen finne anvendelse i komposisjonene for topisk applikasjon, f.eks. som kremer, lotions eller pasta for bruk ved dermatologiske behandlinger. For disse blandinger kan den aktive bestanddel blandes med konvensjonelle salve- eller emulgeringseksipienter.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Metyl-3-valeroyl-4-hydroksy-benzoat (9 g) ble oppløst i vannfri benzen (100 ml) og pyridin (10 ml) ble omsatt med trans 2-fenyl-cyklopropyl-l-karbonylklorid ved romtemperatur i 2 0 timer. Den organiske løsningen ble vasket med fortynnet HC1, 5% NaHC03 og vann, så fordampet til tørrhet i vakuum til å gi en olje (17 g) som ble oppløst i 2 butanon (150 ml) og omsatt med vannfri I^CO-^ (18,6 g) under røring ved til-bakeløpstemperatur i 5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann og ekstrahert med etylacetat etter nøytralisering, og den organiske fasen ble avskilt og inndampet til tørrhet i vakuum hvilket ga et råmateriale (15,4 g) som ble behandlet med 99% maursyre (30 ml) ved tilbake-løpstemperatur i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen heilt i isvann og fellingen frafiltrert, vaskes grunding med vann og krystallisert fra etylacetat hvilket ga trans 6-karbometoksy-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon (6,7 g) smeltepunkt 171-173°C hvilket ble omsatt med 1% KOH i 95% etanolløsning (105 ml) ved tilbakeløps-temperatur i 30 minutter. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23% HC1, konsentrert i vakuum og fortynnet med isvann: fellingen ble frafiltrert, vasket med vann og krystallisert fra etylacetat hvilket ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon (5,4 g) smeltepunkt 195-196°C.
Ved å gå frem analogt og start fra tilsvarende 3-alkanoyl-4-hydroksy-benzoater ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-etyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon, smeltepunkt 217-218°C, trans-6-karboksy-3-butyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon, smeltepunkt 198-199°C.
EKSEMPEL 2
Ved å gå frem som i eksempel 1 og starte med tilsvarende j trans-2-aryl-cyklopropyl-l-karbonyl-kiorider, ble følgende; forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 226-228°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl)-kromon, smeltepunkt 206-207°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 177-178°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 215-216°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2- (21-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 161-163°C, trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(3<1->metoksy-fenyl)-cyklopro<p>yl]-kromon, smeltepunkt 158-160°C, trans-6-karboksy-3-metyl-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 251-252°C.
EKSEMPEL 3
Ved å gå frem som i eksempel 1 og starte fra tilsvarende trans-2-heteroaryl-cyklopropyl-l-karbonylklorider ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 166-169°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)-cyklopropyl] kromon, smeltepunkt 17 9-181°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 196-197°C.
EKSEMPEL 4
Trimetyl-sulfoksoniumjodid (3,96 g ) [J. Chem. Soc, 1967 ,
2495] ble omsatt med 50% natriumhydrid (0,86 g ) i dimetylformamid (40 ml) under røring ved romtemperatur i 1 time, deretter ble en oppløsning av trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-(2'-metyl-sturyl)-kromon (5 g) i dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Blandingen fikk reagere under røring ved romtera—
peratur 90 minutter og ble så fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat, det organiske skikt ble vasket med 5% NaHC03 og vann til nøytral reaksjon. Inndampning til tørrhet i vakuum og krystallisasjon fra metanol ga
trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (2,4 g) smeltepunkt 137-138°C som ble omsatt med 1% KOH i 95% etanolløsning (40 ml) ved tilbakeløpstem-peratur i 30 minutter. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23% HC1, konsentrert i vakuum og fortynnet med vann, fellingen ble filtrert og vasket med vann til nøytral reaksjon. Krystallisasjonen fra metanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon (1,8 g), smeltepunkt 206-207<1>*:, I.R.: V (C=0) syre 1710, 1690 cm<-1>, V(C=0) kromon 1645 cm"-.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon, smeltepunkt 195-196°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 177-178°C, trans-6-karboksy-3^propyl-2-[2-(4'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 215-216°C, trans -6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 161-163°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 158-160°C, trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2'-etyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 211-212°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-etoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 208-209°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2',5'-dimetyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 161-163°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2',3'-dimetoksy-fenyl)— cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 184-186°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2',5<1->dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 180-181°C, trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2'-metoksy-3<1->etoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 205-207°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-etoksy-3'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 219-220°C, trans-6-karboksy-3-allyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 189-190°C, trans-6-karboksy-3-etyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 226-228°C, trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-(2-(3'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 115-117°C,
trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(2<1->metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 125-127°C6
EKSEMPEL 5
Trimetyl-sulfoksoniumjodid (2,86 g) ble omsatt med 50% natriumhydrid (0,62 g) i dimetylformamid (30 ml) under røring ved romtemperatur i 2 timer, så ble en løsning av trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2<1->furyl)-vinyl]-
kromon (3,52 g) i dimetylformamid (30 ml) tilsatt. Blandingen fikk reagere under røring ved romtemperatur 90 minutter, så ble den fortynnet med isvann, surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat: organiske skikt vasket med 5% NaHCO^ og vann til nøytral reaksjon. Inndampning til tørrhet i vakuum og krystallisering fra metanol ga trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon (2,2 g) smeltepunkt 138-139°C som ble omsatt med 1% KOH i 9 5% etanolløsning (40 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 10% NaH2P04, konsentrert i vakuum og fortynnet med vann og fellingen ble frafiltrert og vasket med vann. Krystallisering fra isopropanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5<1->metyl-2<1->furyl)-cyklopropyl]-kromon (1,5•g), smeltepunkt 166-169°C.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(5<1->metyl-2'-tienyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 151-153°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2- [-2- (5 1-metyl-2 ' -tienyl) - cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 179-181°C, trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(2'-tienyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 159-161°C,
trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2'-tienyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 196-197°C,
trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(2'-pyridyj}cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 180-182°C,
trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2- (2 ■-pyridyl)-cyklopropyl] - kromon, smeltepunkt 209-210°C,
EKSEMPEL 6
Trimetyl-sulfoksoniumjodid (2,86 g) ble omsatt med 50% natriumhydrid (0,62 g) i dimetylformamid (50 ml) under røring ved romtemperatur 1 time, så ble en løsning av trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2'-metyl-styryl)-kromon- natriumsalt (3,7 g) i dimetylformamid (50 ml) tilsatt. Blandingen fikk reagere under røring ved romtemperatur i 18 timer, ble så fortynnet med isvann og surgjort med 23% HC1, og presipitatet ble frafiltrert og vasket med vann til nøytral reaksjon. Krystallseringen fra metanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon (1,85 g), smeltepunkt 206-207°C.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelser fremstilt: trans 6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 177-178°C,
trans 6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 161-163°C,
trans 6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl 1 -kromon, smeltepunkt 158-160°C.
EKSEMPEL 7
Ved å gå frem analogt eksempel 6, ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-3'-furyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 166-169°C, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-tienyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 179-181°C,
EKSEMPEL 8
Ved å gå frem analogt eksempléne 4 og 5 og starte med tilsvarende trans-6-karboksy-3-propyl-2-substituerte kromoners t-butyl-estere ble følgende forbindelser erholdt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon- t-butyl-ester. olje, I.R.:V,(C=0) ester 1710 cm<_1>,V(C=0) kromon 1540 cm<-1>, trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2<1->furyl)-cyklopropyl] -kromon - t-butyl-ester , olje, I.R.:0(C=) ester 1720 cm ~ 1,\ > (C=0) kromon 1645 cm"<1>,
EKSEMPEL 9
Trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon - t-butyl-ester (4,3 g) ble omsatt med trifluoreddiksyre (30,2 ml) ved romtemperatur 6 timer. Trifluoreddiksyre ble inndampet i vakuum og resten fortynnet med isvann, filtratet ble frafiltrert og vasket med vann til nøytral reaksjon. Krystallisering fra etanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon (3,2 g) smeltepunkt 206-207°C.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 158-160°C,
trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 161-163°C
EKSEMPEL 10
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5<1->metyl-2<1->furyl)-cyklopropyl] -kromon- t-butyl-ester (4,25 g) ble omsatt med trimetylsilyljodid (2 g = 1,42 ml) i karbontetraklorid (50 ml) under nitrogen ved røring ved romtemperatur i 2 timer og så ved 50°C i 2 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med etyleter og ekstrahert med 2% NaHCO^, og det vandige skiktet ble fraskilt og surgjort med .23% HC1. Fellingen ble frafiltrert og vasket med vann til nøytral reaksjon.
Krystallisering fra isopropylalkohol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl]-kromon (2,35 g), smeltepunkt 166-169°C.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelse fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2<1->tienyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 17 9-181°C.
EKSEMPEL 11
Ved å gå frem som i eksemplene 4, 6, 8 og 9 og starte med tilsvarende trans-6-karboksy- og trans—6-karbalkoksy-3-alkoksy-2-styryl-kromoner ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-etoksy-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon, smeltepunkt 178-180°C, trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 207-208°C, trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(3<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 114-115°C, trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(41-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 206-207°C, trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(3'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 181-182°C, trans^6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2<1->metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smeltepunkt 175-177°C.
EKSEMPEL 12
Ved å gå frem ifølge eksemplene 5, 7,. 8 og 10 og starte fra tilsvarende trans-6-karboksy- og trans-6-karbalkoksy-3-alkoksy-2-(2-heteroaryl-vinyl)-kromoner ble følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(5<1->metyl-2<1->furyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 145-146°C, trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(5<1->metyl-2'-tienyl)-cyklopropyl] -kromon , smeltepunkt 190-193°C,
trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2'-pyridyl)-cyklopropyl]-kromon, smeltepunkt 2 4 8-25 8°C.
EKSEMPEL 13
Trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (8 g) ble omsatt med etyljodid (5,4 g) og vannfritt K2C03 (6,3 g) i dimetylformamid (70 ml) under røring ved romtemperatur i 4 timer. Etter fortynning med isvann ble fellingen frafiltrert og krystallisert fra isopropyl-estér hvilket ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon etyl-ester (7,8 g), smeltepunkt 118-120°C.
Ved å gå frem analogt ble følgende forbindelse fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl] -kromon-etyl-ester, smeltepunkt 76-78°C.
EKSEMPEL 14
Trans-6-karboksy-3-pro<p>yl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (5 g) ble omsatt med klormetylpivalat (5 ml)
og trietylamin (2 ml) i dimetylformamid (40 ml) ved 70°C
i 2 timer. Etter kjøling ble blandingen fortynnet med isvann og ekstrahert med etylacetat, og det organisek skikt ble vasket med 5% NaHC03 og vann. Etter inndampning i vakuum til tørrhet ble resten krystallisert fra isopropyl-eter og man fikk: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-pivaloyloksymetyl-ester (3,65 g), I.R.: V (C=0) ester 1735 cm"., V (C=0) kromon 1640 cm<-1>.
EKSEMPEL 15
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (3,6 g ) ble omsatt med l-klor-2-dietylamino-etan (2,7 g) og vannfritt K2CC>3(2,8 g) i dimetylf ormamid (40 ml) under røring ved 20°C i 8 timer. Etter fortynning med vann ble fellingen frafiltrert og vasket med vann til nøytral reaksjon og krystallisasjon fra isopropyl-ester ga: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (2,2 g), smeltepunkt 89-90°C.
EKSEMPEL 16
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (12 g) ble omsatt med tionyl-klorid (6 ml) i dioksan (120 ml) ved romtemperatur i 3 timer, og deretter ble blandingen fordampet til tørrtret i vakuum. Resten ble oppløst i dioksan f80 ml) og trietylamin (2 ml) og omsatt med 2-dietylamino-etanol (4 ml) ved romtemperatur i 20 timer. Etter fortynning med vann ble" presipitåtet frafiltrert, oppløst i etyleter (100 ml) og behandlet med den støkiometriskemengde HC1 i eter, presipitatet ble frafiltrert, vasket med etyleter og oppløst i vann. Alkali-sering med K2C03 og filtrering ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (7,8 g) smeltepunkt 89-90°C, I.R.: V (C=0) ester 1720 cm"<1>, \) (C=0) kromon 1640-1610 cm .
EKSEMPEL 17
Trimetyl-sulfoksoniumjodid (2,3 g) ble omsatt med 50% natriumhydrod (0,5 g) i dimetylformamid (30 ml) under røring ved romtemperatur 1 time, og så ble en oppløsning av trans-6-karboksy-3-propyl-2-styryl-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (3,5 g ) i dimetylformamid (20 ml) tilsatt. Blandingen
fikk reagere under røring ved romtemperatur i 90 minutter, så ble den fortynnet med vann og esktrahert med etylacetat og deretter ble det organiske skikt vasket med vann og inndampet til tørrhet i vakuum. Resten (2,9 g) ble renset ved kolonnekromatografi over SiO^ ved bruk av en blanding benzen-etyl-acetat-trietylamin 90:10:0,2 som elueringsmiddel. Man fikk: Trans—6-karboksy-3-propyl-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon-2-dietylaminoetyl-ester (1,7 g),smeltepunkt 92-94°C.
På analog måte ble følgende forbindelse fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon -2-dietylaminoetyl-ester , smeltepunkt 89-90°C
EKSEMPEL 18
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (5,o 15 g) ble omsatt med NaHCO J (1,25 g) i vann (30 ml) ved 100 C inntil oppløsningen var fullstendig. Etter kjøling til' 5°C fikk man et presipitat som ble frafiltrert og vasket med isvann. Man fikk derved trans-6-karboksy-3-proPyl-2-[2-(2' -metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-natriumsalt (4,3 g).
Smp. > 300°C
I.R.:^AS (COO~) 1615 cm"1, 0 (C-0) krom 1615 cm
J S (C00~) 1380 cm"<1>;
N.M.R. (DMSO-d6)cf: 0,89 (<t>) (-CH^H^)
1,26-2,06 (m) (-CH2CH2CH3)
2,34 (s) (~CH3)
2,44-2,98 (mi (-CH2CH2CH3 og
7,19 (sl (fenylpfotoner).
7,4 9 (d) (C-8 kromonylproton).
8,34 (d.d) (C-7 kromonylproton)
8,66 (d) (C-5 kromonylproton).
EKSEMPEL 19
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon (3,6 g) ble omsatt med N-metyl-N-benzyl-amin
(1,6 g) under røring ved 120°C i 30 minutter. Etter kjøling ble etylacetat tilsatt hvilket ga et krystallinsk presipitat som ble filtrert og vasket med etylacetat. "Man fikk trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl]-kromon-N-metyl-N-benzyl-ammoniumsalt (4,15 g).
EKSEMPEL 20
På samme måte som i eksempel 19 ble saltene med trietylamin, trietanolamin, N-etylrpi<p>ieridin, N-etylmorfolin, N,N-dietylamino-etylamin, p-fenetylamin fremstilt.
EKSEMPEL 21
Trimetylsulfoksoniumjodid (1,1 g) ble omsatt med 50%'s natriumhydrid (0,24 g) i dimetylformamid (20 ml) under omrøring ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble en oppløsning av trans-6-karbometoksy-3-etoksy-2-[2-(2<1>,3'-dimetoksy-fenyl)-etenylHcromon, smp. 179-181°C (1,55 g) i dimetylformamid
(20 ml) tilsatt. Blandingen fikk reagere under omrøring ved romtemperatur i 6 timer, deretter ble den fortynnet med isvann: presipitåtet ble filtrert og vasket med vann inntil nøytral. Trans-6-karbometoksy-3-etoksy-2-[2-(2',3<1->dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon erholdt på denne måte (1,1 g, smp. 115-117°C ble omsatt med 1% KOH i 95%'s etanoloppløsning (29 ml) ved tilbakeløpstemperaturen i 10 minutter. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 37%'s HC1, konsentrert i vakuum og fortynnet med isvann: presipitatet ble filtrert og krystallisert fra isopropylalkohol, og ga således 0,6 g trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2',3'-dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 166-168°C;
I.R. (Nujol) : </(C=0) syre 1730 cm"<1>
V(C=0) kromon 164 5, 1610 cm"<1>
N.M.R. (DMSO d6) S: 1,23 (t) (-OCH2£H3)
3,86 (S) (-0CH3)
4,14 (q) (-OCH2CH3)
6,66-7,20 (m) (fenylprotoner)
7, 82 (d) (C-8 kromonylproton)
8,34 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8,70 (d) (C-5 kromonylproton).
Ved å gå frem på analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2',3'-dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 164-165°C; trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2<1->metoksy-3<1->etoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 203-204°C; trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2',5'-dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl ] -kromon, smp. 190-192°C; trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2<1->etoksy-5'-metoksy-fenyl)-
cyklopropyl]-komon, smp. 156-157°C;
trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(2',5'-dimetylfenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 187-188°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2<1>,5<1->dimetyl-fenyl)-cyklopropyl ]-kromon, smp. 160-161°C;
4,08 (t) (-OCH2CH2CH3) 7,05 (m) (fenylprotoner)
7,77 (d) (C-8 kromonylproton)
8,32 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8,72 (d) (C-5 kromonylproton) trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2',5<1->dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 164-165°C;
N.M.R. (DMS0-d6) 6: 0,91 (t) (-0CH_CH2CH3)
3,80 (S) (6 p, -0CH3)
4,05 (m) (-0CH2<CH>2C<H>3)
6,7-7,06 (m) (fenylprotoner)
7,73 (d) (C-8 kromonylproton)
8,30 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8,72 (d) (C-5 kromonylproton); trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(3'-etoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 169-171°C; trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(4•-metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp- 220-221°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2'-metyl-fenyl>-cyklopropyl]-kromon, smp. 178-180°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(3<1->metyl-fenyl)-cyklopro-
pyl]-kromon, smp. 16 2-16 3°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(4<1->metyl-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 197-198°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(2'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 154-156°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(3<1->metoksy-fenyl-cyklopropyl] -kromon, smp. 159-162°C;
trans-6-karboksy-3-metoksy-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon,
smp. 178-182°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon,
smp. 154-155°C;
trans-6-karboksy-3-allyloksy-2-(2-fenyl-cyklopropyl)-kromon, smp. 156-157°C.
EKSEMPEL 2 2
Ved å gå frem på analog måte til eksempel 21 og gå ut fra egnete substituerte trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-(fenyl-etenyl)-kromoner ble de følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(4'-metoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 209-210°C; trans-6-karboksy-3-propyl-2- [2- (2 1 -etoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 185-187°C; trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(2<1->etoksy-5<1->metoksy-fenyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 164-167°C; trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(3',5<1->dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 162-163°C; trans-6-karboksy-3-propyl-2-, [2-(21,4'-dimetoksy-fenyl)-cyklopropyl ]-kromon, smp. 233-234°C; trans-6-karboksy-3-propyl-2- [2- (2 '., 3 ' -dietoksy-fenyl) -cyklopropyl] -kromon, smp. 180-182°C.
EKSEMPEL 2 3
Trimetylsulfoksoniumjodid (3,46 g) ble omsatt med 50%<1>s natriumhydrid (0,76 g) i dimetylformamid (50 ml) under omrøring ved romtemperatur i 2 timer. En oppløsning av trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-etenyl]-kromon, smp. 161-164°C, (3,8 g) i dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt. Blandingen fikk reagere under omrøring ved romtemperatur i 6 timer, og ble deretter fortynnet med isvann. Presipitatet ble ekstrahert med etylacetat og oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Trans-6-karbometoksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2 '-pyridyl) -cyklopropyl] -kromon erholdt på denne måte (3,9
g) ble omsatt med 1% KOH i 95%'s etanoloppløsning (67,6 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 10 minutter. Etter avkjøling ble
reaksjonsblandingen fortynnet med isvann, nøytralisert med NaHPO^ og presipitatet ble filtrert og vasket med vann inntil nøytral. Krystallisasjon fra 2-butanon ga 1,4 g trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2<1->pyridyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 216-217°.
I.R. (KBr) : <J (C=0) syre 1710 era"1
^(C=0) kromon 1640,1620 cm"<1>
N.M.R. (DMSO-dg) 6: 0,82 (t) (-CH2CH2CH3)
1,44 (m) (-CH2CH2CH3)
1,85 (m)
2,47 (s) (-CH3) 2,40-3,04 (m) (-CH2CH2CH3 og
7,07-7,78 (m) (pyridylprotoner)
7,69 (d) (C-8 kromonylproton)
8,28 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8,64 (d) (C-5 kromonylproton).
Ved å gå frem på analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt: trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 229-230°C; trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl ] -kromon, smp. 199-200°C; trans-6-karboksy-3-allyloksy-2-[2-(6<1->metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon , smp. 180-181°C; trans-6-karboksy-3-etyl-2-[2-(6'-metyl-2<1->pyridyl^-cyklopropyl] -kromon, smp. 291-292°C;
trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(5'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopro-
py1]-kromon, smp. 206-207°C;
trans-6-karboksy-3-etoksy-2-[2-(5'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 207-208°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(5'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 201-202°C;
N.M.R. (DMSO-dg) 0,84 (t) (-OCH2CH2CH3)
1,60 (m) (-OCH2CH2CH3)
2,30 (S) (~CH3)
4,00 (m) (-OCH2CH2CH3)
7.41 ("d") (C-3 pyridylproton)
7,61 (d,d) (C-4 pyridylproton)
7,73 (d) (C-8 kromonylproton)
8,30 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8.42 (d) (C-6 pyridylproton)
8,66 (d) (C-5 kromonylproton); trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(4'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 229-232°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-(2-(2'-pyridyl)-cyklopropyl]-kromon, smp. 200-201°C;
trans-6-karboksy-3-propoksy-2-[2-(5'-metyl-2'-furyl)-cyklopropyl] -kromon, smp. 146-147°C.
EKSEMPEL 24
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon (0,6 g) ble omsatt med etyljodid (0,54 g) og vannfritt K2C03 (0,63 g) i dimetylf ormamid (-7 ml) under omrø-ring ved romtemperatur i 6 timer. Etter fortynning med isvann ' ble presipitatet filtrert fra og krystallisert fra n-heksan og ga 0,4 g trans-6-karbetoksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl) -cyklopropyl]-kromon smp. 95-9 7°C.
EKSEMPEL 25.
Trans-6-karboksy-3-propy1-2-[2-(6<1->metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon (1,3 g) ble omsatt med S0C12 (0,6 ml) i dioksan (30 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble oppløst i vannfritt dioksan (30 ml) som inneholder trietylamin (0,5 ml) og omsatt med 2-dietylamino-etanol (1 ml) ved romtemperatur i 24 timer. Etter fortynning med vann ble presipitatet ekstrahert med etylacetat og oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble renset ved anvendelse av en silikagelkolonne - og benzen-etylacetat som elueringsmiddel: 0,4 g trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2' - pyridyl)-cyklopropyl]-kromon, 2-dietylamino-etylester, olje ble erholdt.
N.M.R. (CDC13) S: 0,90 (t) (-CH2CH2CH3)
1,10 (t)
1,55 (m) (-CH2CH2CH3 1,87 (m) 2,52 (s) (-CH3) 2,71 (q) 2,95 (t) 4,49 (t)
6,96-7,64 (m) (pyridylprotoner)
7,47 (d) (C-8 kromonylproton)
8,32 (d,d) (C-7 kromonylproton)
8,93 (d) (C-5 kromonylproton).
EKSEMPEL 2 6
Trans-6-karboksy-3-pro<p>yl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl)-cyklopropyl] -kromon (1,6 g) ble oppløst i den støkiometriske mengde 2N NaOH". Oppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum og fortynnet med aceton. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med aceton. Trans-6-karboksy-3-propyl-2-[2-(6'-metyl-2'-pyridyl) -cyklopropyl]-kromon,natriumsaltet, smp. >300°, ble er-
Eksempel 27
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl)-on,
krom-natriumsalt (2,5 g) ble oppløst i en liten mengde vann og surgjort med 23% HC1. Utfellingen ble filtrert fra og vasket med vann til nøytral reaksjon. Krystallisering fra metanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl)-kromon,smp. 206-207°C.
(Utgangsforbindelsene er beskrevet i eksempel 18).
Eksempel 28
Trans-6-karboksy-3-propyl-2- (2- (2 ' -metyl-f enyl).-cyklopropyl) - kromon-pivaloyloksymetylester (4,8 g) fremstilt ifølge eksempel 14 ble omsatt med 1% KOH i 95% etanolløsning (68 ml)
ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23% HC1 og utfellingen filtrert fra og vasket med etanol og vann til nøytral reaksjon. Krystallisering fra etanol ga 3,1 g av trans-6-karboksy-3-propyl-2- (2- (2 1 -metyl-f enyl) -cyklopropyl) -kronnon,smp. 206-207°C.
Eksempel 2 9
Trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-(2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl)-kromon-2-dietylaminoetylester (4,6 g), fremstilt ifølge eksempel 16 ble omsatt med 1% KOH i 95% etanolløsning (68 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen surgjort med 23% HC1 og utfellingen filtrert fra og vasket med etanol og vann til nøytral reaksjon. Krystallisering fra etanol ga 2,95 g av trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-{2'-metyl-fenyl)-cyklopropyl)-kromon,smp. 206-207 C
Eksempel 30
Trimetyl-sulfoksoniumjodid (5,22 g) ble omsatt med 50% natriumhydrid (1,13 g) i dimetylformamid (80 ml) under røring ved romtemperatur i 1 time, og deretter ble en løsning av trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2'-metyl-styryl)-krcmon( 5,5 g)
i 50 ml dimetylformamid tilsatt. Blandingen fikk reagere under røring ved romtemperatur,i 18 timer,.deretter ble den
fortynnet med isvann og surgjort med 23% HC1, og utfellingen ble filtrert fra og vasket med vann til nøytral reaksjon. Krystallisering fra metanol ga trans-6-karboksy-3-propyl-2-(2-(2 '-metyl-fenyl) -cyklopropyl) -kromon(l,85 g) , smp. 206-207°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme forbindelser med den følgende formel (I)
    hvor
    n er null eller 1,
    er hydrogen eller C^-Cg alkyl, usubstituert eller substituert med en
    gruppe hvor hver av R^ og R^ uavhengig
    velges av gruppen bestående av hydrogen og C^-C^ alkyl, R2 er C^-C^ alkyl eller C^-C^ alkenyl,
    R3 er (a) furyl, tienyl eller pyridyl, idet furyl-, tienyl- og pyridylgruppene er usubstituert eller substituert med en metylgruppe eller (b) gruppen
    hvor hver av Rg og R7 er uavhengig valgt
    fra gruppen bestående av (a') hydrogen, (b<*>) gruppen -(0)n -Rg hvor er null eller 1 og Rg er C-^-Cg alkyl, usubstituert eller substituert med C^-C^ alkoksy, og de farmasøytisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man a) cykliserer en forbindelse med formel (II) hvor
    R^, R2 og R3 er som ovenfor, eller et salt derav, og således får forbindelser med formel (I) hvor n er null, eller b) cyklopropanerer en forbindelse med formel (III)
    hvor
    n, R^, R2 og R3 er som ovenfor angitt, eller et salt derav, og
    om ønsket, overfører en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder og/eller, om ønsket, overfører en forbindelse med formel (I) til et farma-søytisk fordragelig salt og/eller, om ønsket, overfører et
    salt til en fri forbindelse og/eller, om ønsket,adskiller en blanding av isomere i de enkelte isomere.
NO782636A 1977-08-02 1978-08-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner NO150606C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26399/77A IT1093451B (it) 1977-08-02 1977-08-02 It2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482578A IT1108727B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482478A IT1108726B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT25157/78A IT1109516B (it) 1978-06-30 1978-06-30 Procedimento per la preparazione di 2-ciclopropil-cromoni sostituiti

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO782636L NO782636L (no) 1979-02-05
NO150606B true NO150606B (no) 1984-08-06
NO150606C NO150606C (no) 1984-11-14

Family

ID=27452901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782636A NO150606C (no) 1977-08-02 1978-08-01 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4160028A (no)
JP (1) JPS5924988B2 (no)
AT (1) AT363931B (no)
CA (1) CA1115273A (no)
CH (1) CH636355A5 (no)
DE (1) DE2832358A1 (no)
DK (1) DK156724C (no)
FI (1) FI72516C (no)
FR (1) FR2399424A1 (no)
GB (1) GB2002367B (no)
GR (1) GR73175B (no)
HK (1) HK59484A (no)
HU (1) HU180736B (no)
IL (1) IL55139A (no)
MY (1) MY8300039A (no)
NL (1) NL7807636A (no)
NO (1) NO150606C (no)
NZ (1) NZ187965A (no)
SE (1) SE443785B (no)
YU (1) YU42089B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036553A1 (de) * 1978-07-22 1981-05-07 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milano Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
GB2055797B (en) * 1979-07-31 1983-04-07 Erba Farmitalia 2-((trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl)-chromone derivatives and process for their preparation
ZA804788B (en) * 1979-10-26 1981-07-29 Erba Farmitalia Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
GB2064509B (en) * 1979-12-04 1983-09-01 Erba Farmitalia 2-(phenylcyclopropyl) chromone derivatives
JPS6341635U (no) * 1986-09-01 1988-03-18

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479518A (en) * 1973-12-27 1977-07-13 Erba Carlo Spa 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives
DE2535338A1 (de) 1975-08-07 1977-02-17 Bayer Ag Chromanone-(4)
IL50177A0 (en) 1975-08-14 1976-09-30 Fisons Ltd New benzopyran derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4018798A (en) * 1975-11-20 1977-04-19 Warner-Lambert Company Substituted (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)cyclopropane carboxylic acids and esters
IT1074413B (it) 1976-06-16 1985-04-20 Erba Carlo Spa Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti
AU508350B2 (en) 1976-06-16 1980-03-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substicuted 2-vinyl-chromones

Also Published As

Publication number Publication date
GR73175B (no) 1984-02-14
US4160028A (en) 1979-07-03
NL7807636A (nl) 1979-02-06
DK156724C (da) 1990-02-19
GB2002367A (en) 1979-02-21
CH636355A5 (de) 1983-05-31
HK59484A (en) 1984-08-10
YU184278A (en) 1983-01-21
DK156724B (da) 1989-09-25
HU180736B (en) 1983-04-29
DE2832358A1 (de) 1979-02-15
FI72516C (fi) 1987-06-08
DK332178A (da) 1979-02-03
NZ187965A (en) 1979-11-01
NO782636L (no) 1979-02-05
FI72516B (fi) 1987-02-27
ATA561878A (de) 1981-02-15
CA1115273A (en) 1981-12-29
SE7808294L (sv) 1979-02-03
GB2002367B (en) 1982-02-24
IL55139A0 (en) 1978-09-29
MY8300039A (en) 1983-12-31
JPS5436272A (en) 1979-03-16
IL55139A (en) 1983-12-30
YU42089B (en) 1988-04-30
NO150606C (no) 1984-11-14
SE443785B (sv) 1986-03-10
FR2399424B1 (no) 1983-08-12
FR2399424A1 (fr) 1979-03-02
DE2832358C2 (no) 1989-12-07
FI782368A (fi) 1979-02-03
AT363931B (de) 1981-09-10
JPS5924988B2 (ja) 1984-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
SE444938B (sv) 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat
US4092325A (en) 5,6-Dihydro-4-oxo-4H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxamides, and process for the preparation thereof
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
NO150606B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte kromoner
CA1200243A (en) 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use
AU584118B2 (en) 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acids and derivatives thereof
FI67080C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat
GB2050353A (en) Substituted pyrido(1,2-a) pyrimidines
EP0316790B1 (en) Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
SU957766A3 (ru) Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей
CA1113470A (en) Process for the preparation of thieno[2,3-c]- and [3,2-c]pyridines, new thieno[2,3-c] pyridine derivatives obtained thereby, and their therapeutic applications
NO146635B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte 2-vinylkromoner
NO840092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte karboksy-tiazolo(3,2-a)pyrimidin-derivater
CA1154772A (en) Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
JP2011502176A (ja) 四環二ピランクマリング化合物及びその抗ｈｉｖ、抗結核の作用
CS207642B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů
CS207643B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů
KR820000214B1 (ko) 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법
KR820000370B1 (ko) 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법
GB2061261A (en) Substituted 2-(pyridylcyclopropyl)-chromones
GB2140414A (en) Condensed benzopyrone derivatives
NO780473L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation