CS207643B2 - Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-cykl'opropylchromonů obecnébo vzorce I

kde n znamená nulu nebo 1,

Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce

Ré

Z —N \

R5 ve kterém každý jednotlivý substituent Ré a Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo ve kterém substituenty Ré a Rs spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří N-pyrrolidinylový, piperidinový nebo mcrfolinový radikál,

Rž značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku a

R3 značí

a) furylovou, thienylovou nebo pyridylevou skupinu, popřípadě substituované methylovou skupinou nebo

b) skupinu obecného vzorce

ve kterém každý jednotlivý substituent Re a R7 se nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘) atom halogenu a c‘) skupinu obecného vzorce — (O)_nJL—Rs, ve kterém ni znamená nulu nebo 1 a Rs značí alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskuipinou.

Předmětem vynálezu je též způsob výroby farmaceuticky vhodných solí a všech možných isoimerních sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být buď v cis- nebo v trans-konfiguraci. Jsou-li oba atomy vodíku vázané na «- a /5-uhlíkových atomech obecného vzorce I na téže straně vzhledem k rovině cyklopentanového kruhu, jsou sloučeniny v cís-konfiguraci, a naopak, jsou-li na opačných stranách jsou sloučeniny v trans-kOnfiguraci. V rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty směsi cis- a trans-isomeru. S výhodou jsou sloučeniny obecného vzorce I v trans-konfiguraci.

K označení místa substituce ve zbytku R3 se používá obvyklého číslování, jak je uvedeno v následujících příkladech: a) je-li R3 fenylová skupina:

b) je-li R3 pyridylová skupina:

c) je-li R3 furylová nebo thienylová skupina:

kde

X značí atom kyslíku nebo síry.

Alkyl-, alkenyl-, alkoxy- a alkanoyloxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý uhlíkatý řetězec.

Představuje-li substituent Rl nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, jde výhodně o alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a hlavně methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc.butylovou nebo hexylovou skupinu.

Představuje-li substituent Rl alkylovou skupinu sl až 20 atomy uhlíku substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, je Ri výhodně pivaloyloxymethylová skupina.

Představuje-li Ri a/nebo Rs alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jde s výhodou o alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a výhodně methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc.butylovou skupinu.

Substituent Rz představuje výhodně alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, hlavně ethylovou nebo propylovou skupinu, anebo alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, hlavně allylovou skupinu.

Představuje-li R3 furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu, jde s výhodou o 2-furylovou, 24hienylovou nebo 2-pyridylovou skupinu.

Představuje-li Rs alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jde s výhodou o· methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu.

Zbytky Rs a R7 se nezávisle na sobě volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně methoxy- a ethoxyskupinu, a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně methylovou a ethylovou skupinu.

jako příklad farmaceuticky vhodných solí lze uvést bud soli s anorganickými bázemi, jako s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým a hlinitým, nebo soli s organickými bázemi, jako s lysinem, triethylaminem, trleithanolaminem, dibenzylaminem, methylbenzyla-minein, di (2-ethylhexyl) aminem, piperidinem,

N-ethylpiperldinem,

N,N-diethylaminoethylaminem,

N-ethylmorfolinera, (3-fenethylaminem,

N-benzyl-jS-fenethylaminem,

N-benzyl-N,N-dÍmethylaminem a s dalšími vhodnými organickými aminy, a rovněž soli, s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou.

Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou sodné a draselné soli, a rovněž hydrochloridy bazických esterů, například diethylaminoethylesteru a dtmethylaminoethylesteru.

Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri značí a“) atom vodíku, b“) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou 0becného vzorce

R4

Z —N \

R5 ve kterém substituenty R4 a Rs, které jsou stejné nebo rozdílné, značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c“) 2-(N-pyrrolidinyl) ethylovou skupinu, d“) pivaloyloxymethylovou skupinu, n znamená nulu nebo 1, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně ethylovou nebo propylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu s 3 atomy uhlíku, hlavně allylovou skupinu, R3 značí a“‘) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinou, nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupinou nebo b‘“j 2-furylovou, 2-thienylovou nebo 2-pyridylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované methylovou skupinou, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I značí skupina —COORi s výhodou volnou nebo ria sůl převedenou karboxyiovou skupinu.

Jako příklad zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I lze uvést následující konkrétní sloučeniny:

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2-fenylcyklopr opy i) chťomon, trans-6-karboxy-3-allyl-2-(2-fenylcyklopropyl) chromou, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2-(2-fenylcyklopropyl) chromon, trans-6-karboxy-3-butoxy-2- (2-fenylcyklopropyl j chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2-t2-(2‘-methylf enyl j cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (2‘-methylf eny 1J cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2‘-methylf eny 1) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2- (3‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (3‘-methylf eny 1) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-2-pr opyl-2- [ 2- (3‘-methoxyfenyl J cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyf enyl j cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2- (2‘-pyridyl)cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl J cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl j cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethyl-2- [ 2- (2‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thienyl J cyklopropyl] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2-( 5‘-methyl-2‘-thienyl ] cyklopropyl J chromon,

2-diethylaminoethyle9ter trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methy lf enyl) cyklopropyl ] chromonu,

2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-propy 1-2- [ 2- (5‘-methy l-2‘-f ury 1) cyklopropyl ] chromonu,

2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-proipyl~2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thienyl) cyklopropyl ] chromonu, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště sodné soli a hydrochloridy bazických esterů (například esterů s 2-diethylaminoethanolem a 2-dlmethylaminoethanolemj a jejich alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methyl-, ethyl-, isopropyl-, terč.butyl- a hexylestery.

Substituované 2-cyklopropylchromony obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli jakož i isomery, se podle vynálezu vyrábějí tak, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce II

kde

Ri, Rz a R3 mají shora uvedený význam, nebo její sůl, za vzniku sloučeniny obecného' vzorce I, ve kterém n znamená nulu, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede o sobě známým způsobem na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou sůl, a/nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu, a/nebo se, získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou provádí v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako například kyseliny chlorovodíkové, jcdovodíkové, sírové nebo mravenčí, účelně při teplotě mezi 20 a 120 st. Celsia. Cyklizační reakce se účelně provádí v inertním organickém rozpouštědle, například vybraném ze skupiny zahrnující methanol, ethanol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, kyselinu octovou nebo v jejich směsi.

Jak bylo uvedeno výše, lze získanou sloučeninu obecného vzorce I popřípadě převádět známým způsobem na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Tak například lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituent —COORi představuje esterifikovanou karboxylovou skupinu, převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém

COORi značí karboxylovou skupinu, hydrolýzou, například prováděnou za alkalických podmínek působením například hydroxidu sodného nebo draselného, v prostředí vhodného rozpouštědla, např. vody nebo nižšího alifatického alkoholu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do asi 150 °C; stejnou hydrolýzou lze rovněž provést například působením bromidu lithného v prostředí dimethylformámidu při teplotě nad 50 °C.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituenty COORi představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COORi značí karboxylovou skupinu, například působením kyseliny trifluoroctové, buď v nepřítomnosti rozpouštědla, nebo v prostředí inertního organického rozpouštědla, vybraného například ze skupiny zahrnující .benzen, toluen nebo dioxan, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, nebo rovněž působením například trimethylsilyljodidu v prostředí inertního organického rozpouštědla, výhodně v tetrachlormethanu, způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977 j.

Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COORi představuje karboxylovou skupinu, lze na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém -—COORt značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného· vzorce

R4 /

—N \

R5 ve kterém R4 a Rs mají shora uvedený význam, převádět obvyklými způsoby, například reakcí alkalické soli kyseliny s vhodným alkylhalogenidem, v prostředí inertního rozpouštědla, jako například v acetonu, dioxanu, dimethylformámidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.

Alternativně lze esterifikací sloučeniny obecného vzorce I provádět tak, že se

a) sloučenina obecného vzorce I, ve kterém —COORt představuje karboxylovou skupinu, převede na příslušný halogenkarbomyl-, výhodně chlorkarbonylderivát, reakcí například s vhodným aeylhalogenidem, například oxalylchloridem, thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným nebo oxychloridem fosforečným, bud v nepřítomnosti rozpouštědel, nebo v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako například benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichlormethanu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, výhodně při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C, a potom se bj získaný halogenkarbonylderivát nechá reagovat s vhodným alkoholem obecného vzorce Ri—OH, ve kterém Ri má shora uvedený význam, v prostředí inertního organického rozpouštědla, například v benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichlormethanu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí cd asi. 0 do· asi 120 °C, výhodně v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo diethylaminu.

Rovněž případné převádění sloučenin obecného vzorce I na soli a též převádění solí na volné sloučeniny a rozdělování směsi isomerů na jednotlivé isomery lze provádět obvyklými způsoby.

Tak například rozdělení směsi optických antipodů na jednotlivé antipody se dá provádět tak, že se zmíněná směs převede na směs solí s opticky aktivní bází a tato směs solí se pak frakciomovaně krystalizuje. Rovněž rozdělení směsi geometrických cis- a trans-isomerů lze provést například frakcionovanou krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce II lze běžným způsobem vyrábět tak, že se sloučenina obecného vzorce IV

(IV) kde

Ri a R2 mají shora definovaný význam, uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce V

ZOC- CHj-CH-Rj kde

Z značí atom bromu, chloru nebo jodu a

R3 má shora uvedený význam, například se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako v benzenu, toluenu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí od 0 až po teplotlu varu směsi, v přítomnosti bazického činidla, jako například pyridinu nebo triethylaminu, jako akceptoru kyseliny, a získaná sloučenina obecného vzorce VI

T T CH^ —CH-R, \ / ³ (V\) kde

Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, se podobá přesmyku za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Tento přesmyk se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například v pyridinu, methylethylketonu, toluenu nebo isopropylalkoholu, v přítomnosti silné báze, například sodíku, natriumamidu, hydroxidu draselného nebo sodného nebo uhličitanu draselného, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu reakční směsi.

Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit například Frlesovým přesmykem z vhodných isomerních fenoxyderivátů, které jsou známými sloučeninami.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé sloučeniny a mohou se připravovat běžnými způsoby.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají významnou antialergickou účinnost a lze jich proto používat k prevenci a léčení všech onemocnění alergického původu, například průduškového astmatu, alergického zánětu nosní sliznice, senné rýmy, kopřivky a dermatózy. Antialergická účinnost sloučenin podle vynálezu vyplývá například z toho, že jsou účinné v testu pasivní kožní anafylaxe (PCAj u krys podle

J. Goose a A. M. J. N. Blaira [Immunology 16, 749 (1969)]. Významnou předností sloučenin obecného vzorce I je, že vykazují vysokou úroveň antialergické účinnosti i po orálním podání.

V následující tabulce jsou uvedeny hod10 noty účinnosti nalezené při PCA testu u krys po orálním podaní řady sloučenin obecného vzorce I pod čísly K 13423, K 13262, K 13449, K 13456, ve srovnání s obecně známým antialergicky účinným preparátem — dvojsodnou solí kyseliny cromoglycinové (DSCG).

Účinnost látek se vyjadřuje v hodnotách K_B, které jsou definovány jako dávky účinné sloučeniny schopné snížit aktivitu séra užitého pro vyvolání citlivosti na jednu polovinu:

K ^{B β} DR-1 ’ kde

B značí dávku antagonistické sloučeniny, vyjádřenou v mg/kg; DR značí poměr dávek : antilogaritmus rozdílu mezi logaritmickými funkcemi účinné dávky séra s antagonistou a bez antagonisty (viz J. H. Gaddum a spol. Exp. Physiol. 40, 49, 1955).

Hodnoty K_B byly při hodnocení účinnosti zvoleny proto, že nejsou závislé na dávce zkoušené látky ani na koncentraci reaginu použitého k vyvolání senzibility.

Čím nižší je hodnota K_B, tím je vyšší antialergická účinnost testované látky.

V následující tabulce představuje použité kódy následující sloučeniny obecného vzorce I:

K 13423 = trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopr opyl j chromon,

K 13262 = trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopropyl j chromon,

K 13449 = trans-6-karboxy-3-propy 1-2- [ 2- (3‘-methoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon a K 13456 = trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromon.

Sloučenina

Tabulka

Doba ošetření testovanou látkou (min)

Antialergická účinnost K_B (mg/kg) — per os

K 13423	15	0,48
K 13262	15	4,3
K 13449	15	4,56
K 13456	15	5,62
dvojsodná sůl kyseliny cromoglycinové	15	>200

Antialergická účinnost byla stanovována na základě inhibice anafylaxe (PCA] zprostředkované imunoglobinem E (IgE), způsobem podle J. Goose a A. M. J. N. Blaira (viz výše uvedenou citaci), za použití tělu vlastních antilátek vypěstovaných u krys metodou kterou popsal I. Mota v Immunology 7, 681 (1964).

Testované sloučeniny byly podávány per os (p. o.) 15 minut před aplikací antigenu; pro testování každé dávky bylo použito alespoň šesti krys.

U vybraných sloučenin obecného vzorce I byla stanovena orientačně sedmidenní akutní toxicita po orálním podání látek. Tak například sloučenina označená číslem K 13262 vykázala u krys hodnotu LDso > 400 mg/kg.

Substituované 2-cyklopropylchromony obecného vzorce I mají dále významnou protivředovou účinnost, jak vyplývá ze skutečnosti, že inhibují vznik stresem indukovaných vředů u krys, které byly podrobeny nucenému pobytu ve vodní lázni při 25 °C po dobu 40 minut; uvedená pracovní technika je modifikací způsobu, který popsali

K. Takagi a S. Okabe Jap. J. of Pharmac., 19, 9 (1968).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinnými bronchodilatátory, jak vyplývá z toho, že inhibují u morčat spasmy průdušek vyvolané histaminem, v testu podle metody popsané Kanzettem a Rosslerem v Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940).

Substituované 2-cykloípropylchromony obecného vzorce I lze podávat obvyklými způsoby, například orálně nebo parenterálně, v denních dávkách výhodně 0,5 až 15 mg/kg, nebo inhalačně, v denních dávkách 0,5 až 100 mg, výhodně 0,5 až 25 mg, anebo lokálně, například ve formě krému obsahujícího asi 0,5 až 5 mg, výhodně 1 až 2 mg, účinné látky na 100 mg krému. Povaha farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, záleží na zamýšleném způsobu aplikace.

Farmaceutické přípravky lze formulovat běžnými způsoby a za použití obvyklých přísad. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat například ve formě vodných, nebo olejových roztoků nebo suspenzí, aerosolů, stejně jako prášků, tablet, pilulek, želatinových kapslí, sirupů, kapek, čípků nebo ve formě krémů a omyvadel (lotionů) pro lokální použití.

Pro orální podávání se používá farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I výhodně ve formě tablet, pilulek nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku ve směsi s ředidly, jako například s laktózou, glukózou, sacharózou, mannitem, sorbitem nebo celulózou, dále s kluznými látkami, jako například kysličníkem křemičitým, mastkem, kyselinou stearovou, stearanem horečnatým nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly, nebo rovněž ve směsi s pojivý, jako například se škroby, želatinou, methylcelulózou, arabskou gumou, tragantem nebo polyvinylpyrrolidonem, s kypřícími látkami, jako například se škroby, kyselinou alginovou, algináty nebo sodnou solí glykolovaného škrobu, se šumivými směsmi, s barvivý, se sladidly, se smáčecími prostředky, jako· například s lecithinem, s polysorbáty nebo s laurylsulfátem, a obecně s dalšími netolickými a farmakologicky neaktivními pomocnými látkami používanými při výrobě aplikačních forem ve farmaceutickém průmyslu. Tyto farmaceutické přípravky se dají vyrábět známými způsoby, například mícháním, granulováním, tabletováním, potahováním vrstvou cukru nebo filmem dalších látek.

Při léčení alergického astmatu lze sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž inhalačně. Pro uvedený způsob aplikace lze v případě užití běžných inhalačních přístrojů používat přípravků, které obsahují suspenzi nebo roztok účinné látky, výhodně ve formě soli, jako například sodné soli, ve vodě. Alternativně, k aplikaci z tlakových nádob, například z aerosolových rozprašovačů, se imůže použít přípravků, které obsahují suspenzi nebo roztok účinné látky v běžném zkapalněném hnacím plynu, jako v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu. Není-li účinná látka v hnacím plynu rozpustná, může se ke směsi přidat solubilizátor, jako ethanol, dlpropylenglykol, isopropyl-myristát a/nebo za účelem suspendování účinné látky v prostředí hnacího plynu povrchově aktivní látka. Jako vhodných povrchově účinných látek lze použít kterýchkoliv látek běžně užívaných pro tento účel, jako například neionogenních povrchově aktivních látek, například lecithinu.

Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat rovněž ve formě prášků pomocí vhodných inhalačních přístrojů, a pro tento způsob aplikace se účinná látka, rozpráškoivaná.na jemné částice, smísí s vhodným pevným ředidlem, jako s laktózou.

Sloučeniny obecného vzorce I lze dále podávat obvyklými způsoby ve formě intradermálních nebo intravenózních injekcí.

Kromě vnitřní aplikace lze sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž ve formě přípravků určených k lokální aplikaci, například ve formě krémů, lotionů nebo past určených k použití pro dermatologická ošetření. Vhodné přípravky pro uvedený druh použití lze připravovat smícháním účinné látky s běžnými olejovitými nebo emulgujícími excipienty.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.

Příklad 1 g methyl-3-valeroyl-4-hydroxybenzoátu rozpuštěného ve 100 ml bezvodého benzenu a 10 ml pyridinu se nechá reagovat při teplotě místnosti s trans-2-fenylcyklopropyl-l-karbonylchloridem 20 hodin. Organický roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku do sucha. Olejovitý odparek o hmotnosti 17 g se rozpustí ve 150 ml 2-butanonu, k roztoku se přidá 18,6 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se zahřívá za míchání 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs nalije do ledové vody, směs se neutralizuje a extrahuje ethylacetátem, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku do sucha.

Získaných 15,4 g surové látky se rozpustí ve 30 ml 99% kyseliny mravenčí a roztok se zahřívá 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs nalije do ledové vody, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje důkladně vodou a překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 6,7 g trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-(2-fenylcyklopropylj chromenu o teplotě tání 171 až 173 °C, který se nechá reagovat s 1% roztokem hydroxidu draselného ve 105 ml 95% ethanolu 30 minut za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23%^! kyselinou chlorovodíkovou, odpaří se za sníženého tlaku a odpařený roztok se zředí vodou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystalizuje z ethylacetátu. Získá se 5,4 gramu trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopropyljchromonu o teplotě tání 195 až 196 °C.

Analogickým způsobem, za použití vhodných 3-alkanoyl-4-hydroxybenzoátů jako výchozích látek, se získají tyto sloučeniny:

trans-6-karboxy-3-ethyl-2- (2-f eny lcyklopropyl j chr omonu, teplota tání 217 až 218 °C a trans-6-karboxy-3-butyl-2- (2-fenylcyklopropyl) chromou, teplota tání 198 až 199 °C.

Příklad 2

Způsobem popsaným v příkladu 1, za použití vhodných trans-2-aryl-cyklopropyl-l-karbonylchloridů jako výchozích látek, se dají připravit tyto sloučeniny:

trans-6-kar boxy-3-ethyl-2- [ 2- (2‘-methylf eny 1 ] cyklopropyl ] chromon, teplota tání 226 až 228 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-Z- [ 2- (2’-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 206 až 207 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 177 až 178 °C;

trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (4‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 215 až 216 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyf enyl) cyklopropyl j chromon, teplota tání 161 až 163 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 158 až 160 °C;

trans-6-karboxy-3-methyl-2- [ 2- (2‘-imethylfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 251 až 252 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- [ 2‘-ethylf enyl j cyklopropyl j chromon, teplota tání 211 až 212 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2- (3‘-ethoxyf enyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 208 až 209 °C;

trans-6-karboxy-3-pr opyl-2-[ 2- (2‘,5‘-dimethyíf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 161 až 163 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2- (2‘,3‘-dimethoxyf enyl j cyklopropyl j chromon, teplota tání 184 až 186 °C;

trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2‘,5‘-dimethoxyfenyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 180 až 181 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxy-3‘-ethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 205 až 207 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-ethO'xy-3‘-methoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 219 až 220 °C;

trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (2‘-methy lf enyl) cyklopropyl j chromon, teplota tání 189 až 190 °C;

trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 137 až 138 °C;

trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methylf enyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 115 až 117 °C a trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-[2-( 2‘-ttnethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 125 až 127 °C.

Příklad 3

Způsobem popsaným v příkladu 1, za použití vhodných trans-2-heteroaryl-cyklopropyl-l-karhonylchloridů jako výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:

trans-6-kar boxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methy l-2‘-f uryl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 166 až 169 °C;

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2’-t hienyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 179 až 181 °C;

trans-6-karboxy-3-propy 1-2- [ 2- {2‘ -thienyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 196 až 197 °C;

trans-6-karbomethoxy-3-propyl-2-[2- (5‘-methyl-2‘-thienyl ] cyklopropyl] chromon, teplota tání 151 až 153 °C;

trans-6-karbomethoxy-3-propyl-2- (2- (2‘-thienyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 159 až 161 °C;

trans-6-karbomethoxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 180 až 182 °C a trans-6-karbomethoxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-pyridyl) cyklopropyl j chromon, teplota tání 209 až 210 °C.

Příklad 4

4,3 g terc.butylesteru trans-6-karboxy-3-pro'pyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl j cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat s 30,2 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí ledovou vodou a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Po překrystalování produktu z ethanolu se získá 3,2 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-m.ethy lf enyl j cyklopropyl jchromonu o teplotě tání 206 až 207 °C.

Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3*-methoxyf eny 1 ] cyklopropyl ] chromon, teplota tání 158 až 160 °C a trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 161 až 163 °C.

P ř í k 1 a d 5 g, tj. 1,42 ml trimethylsilyljodidu v 50 mililitrech tetrachlormethanu se nechá reagovat s 4,25 g terc.butylesteru trans-6-karboxy-3-propy 1-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl ] cyklopropyl] chromonu za míchání v atmosféře dusíku, 2 hodiny při teplotě místnosti a pak 2 hodiny při 50 ^CC. Po ochlazení se reakční směs zředí ethyletherem a produkt se vytřepe do 2% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný podíl se oddělí, okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Surový produkt poskytne po překrystalisování z isopropylalkoholu 2,35 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- {5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyljchromonu o teplotě tání 166 až 169 °C.

Analogickým způsobem se získá tato sloučenina:

trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2 - (5 * -methyl-2‘-thienyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 179 až 181 °C.

Příklad 6 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyl)cyklopropyl]chromonu se nechá reagovat s 5,4 g ethyljodldu v přítomnosti

6,3 g bezvodého uhličitanu draselného v prostředí 70 ml dimethylformamidu za míchání po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou, vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystalizuje z isopropyletheru. Získá se 7,8 g ethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl Jchromonu o teplotě tání 118 až 120 <O.

Analogickým způsobem se připraví tato sloučenina:

ethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘4nethyl-2‘-furyl) cyklopropyl ] chromonu, teplota tání 76 až 78 °C.

Příklad 7 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-(2-(2‘-methylfenyl) cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat v 5 ml chlormethylpivalátu a 2 mililitry triethylaminu v 40 ml dimethylformamtdu při zahřívání 2 hodiny na 70° Celsia. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, roztok se vytřepe ethylacetátem a organický podíl se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se překrystalizuje z isopropyletheru. Získá se 3,65 g pivaloyloxymethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromenu; IC spektrum: v (C=O) ester 1735 cm^-1, v (C=O) chromon 1640 om¹.

Příklad 8

3,6 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘207643

-methylfenyl) cyklopropyl ] chromonu se nechá reagovat s 2,7 g l-chlor-2-diethylaminoethanu a 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného za míchání 8 hodin v prostředí 40 mililitrů dimethylformamidu při 20 °C. Reakční směs se zředí vodou, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Po překryetalizování z isopropyletheru se získá 2,2 g 2-diethylaminoethylesteru trans-6-karboxy-3-pr opy 1-2- [ 2- (2‘-methylfenyljcyklopropyljchroimonu o teplotě tání 89 až 90 °C.

Příklad 9 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylf enyl) cyklopropyl] chromonu se nechá reagovat s 6 ml thionylchloridu ve 120 mililitrech dioxanu 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 80 mililitrech dioxanu, k roztoku se přidají 2 mililitry triethylaminu, potom 4 ml 2-diethylaminoethanolu a směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí ve 100 ml ethyletheru a k roztoku se přidá stechiometrické množství roztoku chlorovodíku v etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí ve vodě. Roztok se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 7,8 g 2-diethylaminoethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl] chromonu o teplotě tání 89 až 90 °C;

IC spektrum: v (C—O) ester 1720 cm', v (C=í=OJ chromou 1640—1610 cm^-1.

Příklad 10

Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2, za použití vhodných terc.butylesterů 2-substituovaných trans-6-karboxy-3-propylchrornonů jako výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:

terc.butylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl] chroimonu, olejovitá kapalina; IČ spektrum: v (C=O) ester 1710 cm^-1; v (C—O) chromon 1640 cm' a terc.butylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2-:(5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromonu, olejovitá kapalina; IČ spektrum: v (C--0 j ester 1720 cm^-1, v (C—O) chromon 1645 cm¹.

Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:

2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-f eny lcyklopropyl) chromonu, teplota tání 92 až 94 °C a

2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf eny 1 j cyklopropyl ] chromonu, teplota tání 89 až 90 °C.

Claims (1)

1. PREDMET

   Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů obecného vzorce I n znamená nulu nebo 1,

   Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce

   Ré

   Z —N \

   Rs ve kterém každý jednotlivý substituent Ré

   YNALEZU a Rá se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až , 10 atomy uhlíku, nebo ve kterém substituenty Ré a Rs spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří N-pyrrolidinylový, piperidinový nebo morfolinový radikál,

   Rž značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku a

   R3 značí aj furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo b) skupinu obecného vzorce ve kterém každý jednotlivý substituent R6 a Ř7 se nezávisle na sobě volí ze skupiny zahrnující a‘) atom vodíku, b‘ j atom halogenu a c‘) skupinu obecného vzorce — (Ojm—Rs, ve kterém ni znamená nulu nebo 1 a Re značí alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedené skupiny jsou popřípadě substituované alespoň jednou alkoxyskupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, a jejich farmaceuticky vhodných solí a jejich isomerů, vyznačující se tím, že se cyklisuje sloučenina obecného· vzorce II f^OOC

   CO-x.

   CH OH CO 'CH—CH-R,

   X / ^{3 CH}Z (II) kde

   Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo její sůl za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou sůl, a/nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu, a/ /nebo se získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.