CS207642B2 - Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů - Google Patents
Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207642B2 CS207642B2 CS501878A CS501878A CS207642B2 CS 207642 B2 CS207642 B2 CS 207642B2 CS 501878 A CS501878 A CS 501878A CS 501878 A CS501878 A CS 501878A CS 207642 B2 CS207642 B2 CS 207642B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trans
- carboxy
- chromone
- cyclopropyl
- group
- Prior art date
Links
- YNYQZWOWYAQXDE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylchromen-4-one Chemical class O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1CC1 YNYQZWOWYAQXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 4
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 N-pyrrolidinyl radical Chemical class 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001847 2-phenylcyclopropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OZFGYKMNASTSDC-DLBZAZTESA-N 4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]-3-propylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C2=C(C(C3=CC(=CC=C3O2)C(O)=O)=O)CCC)=CC=CC=C1 OZFGYKMNASTSDC-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTAHPMLLDYWKN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)chromen-4-one Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C=CC1=CC=CC=C1 LSTAHPMLLDYWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYZTGHQWWBROO-DLBZAZTESA-N 3-butoxy-4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C2=C(C(C3=CC(=CC=C3O2)C(O)=O)=O)OCCCC)=CC=CC=C1 PFYZTGHQWWBROO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- JGPQFBRIGLPXTN-ZWKOTPCHSA-N 3-butyl-4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C2=C(C(C3=CC(=CC=C3O2)C(O)=O)=O)CCCC)=CC=CC=C1 JGPQFBRIGLPXTN-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- ZQXKPKDDQHRZAC-LSDHHAIUSA-N 3-ethoxy-4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C2=C(C(C3=CC(=CC=C3O2)C(O)=O)=O)OCC)=CC=CC=C1 ZQXKPKDDQHRZAC-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- NMWHKAPDQSZBOD-JKSUJKDBSA-N 3-ethyl-4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C2=C(C(C3=CC(=CC=C3O2)C(O)=O)=O)CC)=CC=CC=C1 NMWHKAPDQSZBOD-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDPSNOIFZXODL-JKSUJKDBSA-N 4-oxo-2-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]-3-propoxychromene-6-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C2C(C(=C(OC2=CC=1)[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1)OCCC)=O PHDPSNOIFZXODL-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby nových
substituovaných 2-cyklopropylchromonů
obecného vzorce I
ve kterém
n je nula nebo 1,
Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinou
s 1 až 20 atomy uhlíku, popřípadě
substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až
5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného
vzorce
Rl
Z
—N
\
R5
ve kterém každý jednotlivý substituent R4
Description
(54) Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných 2-cyklopropylchromonů obecného vzorce I
ve kterém n je nula nebo 1,
Ri značí atom vodíku nebo alkylovou skupinou s 1 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce
Rl
Z —N \
R5 ve kterém každý jednotlivý substituent Ri a Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo ve kterém substituenty Ri a R5 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří N-pyrrolidinylový radikál,
R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenyiovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a
R3 značí aj furylovou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu, popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo bj skupinu obecného vzorce
R? ve kterém každý jednotlivý substituent Re a R7 se nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘j atom vodíku, b‘ j atom halogenu a c‘j skupinu obecného vzorce — (O)ni—Rs, ve kterém Ri znamená nulu nebo 1 a Re značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku a
d‘j alkenyloxyskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Předmětem vynálezu je též způsob výroby farmaceuticky vhodných solí a všech možných isomerů sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být buď v cis- nebo v trans-konfiguraci. Jsou-li oba atomy vodíku vázané na a- a jS-uhlíkových atomech obecného vzorce I na téže straně vzhledem k rovině cyklopentanového kruhu, jsou sloučeniny v cis-konfiguraci, a naopak, jsou-li na opačných stranách, jsou sloučeniny v trans-konfiguraci. V rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty směsi cis- a trans-isomerů. S výhodou jsou sloučeniny obecného vzorce I v trans-konfiguraci.
K označení místa substituce ve zbytku R3 se používá obvyklého číslování, jak je uvedeno v následujících příkladech: a) je-li R3 fenylová skupina:
bj je-li Es pyridylová skupina:
cj je-li Ro furylová nebo thienylová sku-
r přičemž X značí atom kyslíku nebo síry.
Alkyl-, alkenyl-, alkoxy- a alkanoyloxyskupiny mohou mít rozvětvený nebo rovně probíhající uhlíkatý řetězec.
Představuje-li substltuent Ri nesubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, je to výhodně alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hlavně methylová, ethylová, isopropylová, terc.butylová nebo hexylová skupina.
Představuje-li substituent Ri alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, je Ri výhodně pivaloyloxymethylová skupina.
Představuje-li Ikt a/nebo Rs alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, je to s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, výhodně methylová, ethylová, isopropylová nebo terc.butylová skupina.
Substituent R2 představuje výhodně alkylovou skupinu s 2 až 3 atomy uhlíku, hlavně alkylovou nebo propylovou skupinu, anebo alkenylovou skupinu s 3 atomy uhlíku, hlavně allylovou skupinu.
Představuje-li R3 furylovou, thlenylovou nebo pyridylovou skupinu, je to s výhodou 2-furylová, 2-thienylová nebo 2-pyridylová skupina.
Představuje-li Rs alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je to s výhodou methylová, ethylová nebo isopropylová skupina.
Zbytky Re a R7 se nezávisle na sobě volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně methoxy- a ethoxyskupinu, a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně methylovou a ethylovou skupinu.
Jako příklad farmaceuticky vhodných solí lze uvést buď soli s anorganickými bázemi, jako s hydroxidem sodným, draselným, vápenatým a hlinitým, nebo soli s organickými bázemi, jako s lysinem, triethylaminem, triethanolaminem, dibenzylaminem, methylbenzylaminem, di- (2-ethylhexyl) aminem, piperidiinem,
N-ethylpiperidinem,
N,N-diethylaminoethylaminem,
N-ethylmorfolinem, /S-fenethylaminem,
N-benzyl-/J-fenethylaminem,
N-benzyl-N,N-dimethylaminem a s dalšími vhodnými organickými aminy, a rovněž soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a sírovou, a s organickými kyselinami, například s kyselinou citrónovou, vinnou, maleinovou, jablečnou, fumarovou, methansulfonovou a ethansulfonovou.
Výhodnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou sodné a draselné soli, a rovněž hydrochloridy bazických esterů, například diethylaminoethyl- a dimethylaminoethylesteru.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri značí a“] atom vodíku, b“) alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou obecného vzorce
R4 /
- N \
Rs ve kterém substituenty Ri a Rs, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, c“j 2-(N-pyrrolidinyl) ethylovou skupinu, d“) pivaloyloxymethylovou skupinu, n je nula nebo 1, R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hlavně ethylovou nebo pro207642 pylovou skupinu, nebo alkenylovou skupinu se 3 atomy uhlíku, hlavně allylovou skupinu, R3 značí a“‘) fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methylovou nebo ethylovou skupinou, nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupinou, nebo b‘“j 2-furylovou, 2-thienylovou nebo 2-pyridylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované methylovou skupinou, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I značí skupina —COORi s výhodou volnou nebo na sůl převedenou karboxylovou skupinu.
Jako příklad zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I lze uvést následující konkrétní sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, trans-6-karboxy-3-allyl-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, trans-6-karboxy-3-butcxy-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2‘-methy lf enyl) cyklopr opyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (2*-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (3‘-methylf eny 1) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-2-propyl-2-[2-(3‘-methoxyfenylj cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyfenyl] cyklopropyl ] chromon, trans-6-kar boxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-propy 1-2- [ 2- (5 *-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl] chromon, trans-6-karb0'-3-ethyl-2-[2-(2‘-methylf enyl j cyklopropyl j chromon, trans-6-kar boxy-3-propy 1-2- [ 2- (5‘-methy 1-2‘-thlenyl) cyklopropyl ] chromon, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2-| 2- (5‘-methyl-2‘-thienyl) cyklopropyl 1 chromon.
2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyljcyklopropyl] chromonu,
2-diethylaminoethylestor trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl J cyklopropyl J chromonu,
2-diethylaminoethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyI-2‘-thienyl) cyklopropyl] chromonu, a rovněž jejich farmaceuticky vhodné soli, zvláště sodné soli a hydrochloridy bazických esterů (například esterů s 2-diethylaminoethanolem a 2-dimethylaminoethanolem j a jejich alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methyl-, ethyl-, isopropyl-, lere.butyl- a hexylestery.
Substituované 2-cykiopropylchromony ohecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodné soli, jakož i isomery se podle vynálezu vyrábějí tak, že se ve sloučenině obecnélip vzorce II
kde n, Ri, R2 a Rs mají shora uvedený význam, nebo v její soli, vytvoří cyklopropanový kruh, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede o sobě známým způsobem na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou sůl, a/nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu, a/nebo se získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
Vytvoření cyklopropanového kruhu se výhodně provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II s dimethylsulfoxoniummethylidem (připraveným například způsobem popsaným v J. Chem. Soc., 1967, 2495] v prostředí inertního organického rozpouštědla, například dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, dioxanu nebo v jejich směsích, výhodně při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C.
Jak bylo uvedeno výše, lze získanou sloučeninu obecného vzorce I popřípadě převádět známým způsobem na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Tak například lze sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituent — CODRi představuje esterifikova207642 nou karboxylovou skupinu, převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém
COORi značí karboxylovou skupinu, hydrolýzou, například prováděnou za alkalických podmínek, působením například hydroxidu sodného nebo draselného, v prostředí vhodného rozpouštědla, například vody nebo nižšího alifatického alkoholu, při teplotě 150 °C; stejnou hydrolýzu lze rovněž provést například působením bromidu lithného v prostředí dimethylformamidu při teplotě nad 50 °C.
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém substituent —COORi představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu, lze převést na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COORi značí karboxylovou skupinu, například působením kyseliny trifluoroctové, buď v nepřítomnosti rozpouštědla, nebo v prostředí inertního organického rozpouštědla, například benzenu, toluenu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, nebo rovněž působením například trimethylsilyljodidu v prostředí inertního organického rozpouštědla, výhodně v tetrachlormethanu, způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977).
Sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COORi představuje karboxylovou skupinu, lze na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém —COORi značí esterifikovanou karboxylovou skupinu, například alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorce
Rd /
—N \
R5 ve kterém R-ι a Rs mají shora uvedený význam, převádět obvyklými způsoby, například reakcí alkalické soli kyseliny, s vhodným alkylhalogenidem, v prostředí inertního rozpouštědla, jako například v acetonu, dioxanu, dimethylformamidu nebo hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 100 °C.
Alternativně lze esteriflkaci sloučeniny obecného vzorce I provádět tak, že se a) sloučenina obecného vzorce I, ve kterém —COORi představuje karboxylovou skupinu, převede na příslušný halogenkarbonyl-, výhodně chlorkarbonylderivát, reakcí například s vhodným acylhalogenidem, například oxalylchloridem, thionylchloridem, chloridem fosforitým, chloridem fosforečným nebo oxychloridem fosforečným, bud v nepřítomnosti rozpouštědel nebo v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako například benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichlormethanu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, výhodně při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C, a pak se b) získaný halogenkarbonylderivát nechá reagovat s vhodným alkoholem obecného vzorce Ri—OH, ve kterém Ri má shora uvedený význam, v prostředí inertního organického rozpouštědla, například v benzenu, toluenu, xylenu, dioxanu, dichlormethanu, methylenchloridu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě v rozmezí od asi 0 do asi 120 °C, výhodně v přítomnosti báze, jako například triethylaminu nebo diethylaminu.
Rovněž případné převádění sloučenin obecného vzorce I na soli a též převádění solí na volné sloučeniny a rozdělování směsi isomerů na jednotlivé isomery lze provádět obvyklými způsoby.
Tak například rozdělení směsi optických antipodů na jednotlivé antipody se dá provádět tak, že se zmíněná směs převede ua směs solí s opticky aktivní hází a tato směs solí se pak frakcionovaně krystalizuje. Rovněž rozdělení směsi geometrických cis- a trans-isomerú lze provést například frakcionovanou krystalizací.
Sloučeniny obecného vzorce II se dají připravit například způsoby popsanými v německém vykládacím spisu DOS 2 725932., který odpovídá belgickému patentu čís1 o 855 657.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu vykazují významnou antialergickou účinnost a lze jich proto používat k prevenci. a léčení všech onemocnění alergického původu, například průduškového astmatu, alergického zánětu nosní sliznice, senné rýmy, kopřivky a dermatosy. Antialergická účinnost sloučenin podle vynálezu vyplývá například z toho, že jsou účinné v testu pasivní kožní anafylaxe (PCAj u krys podle
J. Goose a A. M. J. N. Blaira [Immunology 16, 749 (1969]]. Významnou předností sloučenin obecného vzorce I je, že vykazují vysokou úroveň antialergická účinnosti 1 po orálním podání.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty účinnosti nalezené při PCA testu u krys po orálním podání řady sloučenin obecného vzorce I pod čísly K 13423, K 13262, K 13449, K 134456, ve srovnání s obecně známým antialergicky účinným preparátem — dvojsodnou solí kyseliny cromoglycinové (DSCG).
Účinnost látek je vyjádřena v hodnotách Ku, které jsou definovány jako dávky účinné sloučeniny schopné snížit aktivitu séra užitého pro vyvolání citlivosti na jednu polovinu:
K __ B___ Kl! DR—1 ’ kde
B = dávka antagonistické sloučeniny, vyjádřená v mg/kg,
DR = poměr dávek: antilogaritmus rozdílu mezi logaritmickými funkcemi účinné dávky séra s antagonistou a bez antagonisty (viz J. H. Gaddum a spolupracovníci, Exp. Physiol. 1955, 40, str. 49).
Hodnoty KB byly při hodnocení účinnosti zvoleny proto, že nejsou závislé na dávce zkoušené látky ani na koncentraci reaginu použitého k vyvolání senzibility. Čím nižší je hodnota KB, tím je vyšší antialergická účinnost testované látky.
V následující tabulce představují použité kódy následující sloučeniny obecného vzorce I:
K 13262 = trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopr opyl j chromon,
K 13449 = trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon,
K 13456 =
K 13423 = trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromon.
trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon,
Tabulka
Sloučenina Doba předošetrení Antialergická účinnost testovanou látkou KB (mg/kg — per os
| K 13423 | 15‘ |
| K 13262 | 15‘ |
| K 13449 | 15‘ |
| K 13456 | 15‘ |
| dvojsodná Sůl kyseliny cromoglycinové | 15‘ |
0,48
4,3
4,56
5,62 >200
Antialergická účinnost byla stanovována na základě inhibice anafylaxe (PCAj zprostředkované imunoglobulinem E (IgE), způsobem podle J. Goose a A. M. J. N. Blaira (viz výše uvedenou citaci), za použití tělu vlastních antilátek vypěstovaných u krys metodou, kterou popsal I. Mota v časopisu Immunology 7, 681 (1964).
Testované sloučeniny byly podávány per os (p. o.), 15 minut před aplikací antigenu; pro testování každé dávky bylo použito alespoň šesti krys.
U vybraných sloučenin obecného vzorce I byla stanovena orientačně sedmidenní akutní toxicita po orálním podání látek. Tak například sloučenina označená číslem K 13262 vykázala u krys hodnotu LD50>400 mg/kg.
Substituované 2-cyklopropylchromony obecného vzorce I mají dále významnou protivředovou účinnost, jak vyplývá ze skutečnosti, že inhibují vznik stressem indukovaných vředů u krys, které byly podrobeny nucenému pobytu ve vodní lázni při 25 °C po dobu 40 minut; uvedená pracovní technika je modifikací způsobu, který popsali
K. Takagi a S. Okabe v časopisu Jap. J. of Pharmac., 19, 9 (1968).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinnými bronchodilatátory, jak vyplývá z toho·, že inhibují u morčat spasmy průdušek vyvolané histaminem, v testu podle metody popsané Kanzettem a Rosslerem v časopisu Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940).
Substituované 2-cyklopropylchromony obecného vzorce I lze podávat obvyklými způsoby, například orálně nebo parenterálně, v denních dávkách výhodně 0,5 až 15 mg/kg, nebo inhalačně, v denních dávkách 0,5 až 100 mg, výhodně 0,5 až 25 mg, anebo lokálně, například ve formě krému obsahujícího asi 0,5 až 5 mg, výhodně 1 až 2 mg, účinné látky na 100 mg krému. Povaha farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly, záleží samozřejmě na zamýšleném způsobu aplikace.
Farmaceutické přípravky lze formulovat běžnými způsoby a za použití obvyklých přísad. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat například ve formě vodných nebo· olejových roztoků nebo suspenzí, aerosolů, prášků, tablet, pilulek, želatinových tobolek, sirupů, kapek, čípků nebo ve formě krémů a omyvadel pro lokální použití.
Pro orální podávání se používá farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny obecného vzorce I výhodně ve formě tablet, pilulek nebo želatinových tobolek, které obsahují účinnou látku ve směsi s ředidly, jako například s laktosou, glukosou, sacharosou, mannitem, sorbitem nebo celulosou; dále s kluznými látkami, jako například kysličníkem křemičitým, talkem, kyselinou stearovou, stearanem hořečnatým, nebo vápenatým a/nebo polyethylenglykoly, anebo rovněž ve směsi s pojivý, jako například se škroby, želatinou, methylcelulosou, arabskou gumou, tragantem nebo polyvinylpyrrolidonem; s kypřícími látkami, jako například se škroby, kyselinou alginovou, algináty nebo sodnou solí glykolovaného škrobu; se šumivými směsmi; s barvivý; se sladidly; se smáčecími prostředky, jako například s lecithinem, s polysorbáty nebo· s laurylsulfátem; a obecně s dalšími netoxickými' a farmakologicky inaktivními pomocnými látkami používanými při výrobě aplikačních forem ve farmaceutickém průmyslu. Uvedené farmaceutické přípravky se dají vyrábět známými způsoby, například mícháním, granulováním, tabletováním, potahováním vrstvou cukru nebo filmem dalších látek.
Při léčení alergického astmatu lze sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž inhalačně. Pro uvedený způsob aplikace lze v případě užití běžných inhalačních přístrojů používat přípravků, které obsahují suspensi nebo roztok účinné látky, výhodně ve formě soli, jako například sodné soli, ve vodě. Alternativně, k aplikaci z tlakových nádob, například z aerosolových rozprašovačů, se může použít přípravků, které obsahují suspensi nebo roztok účinné látky v běžném zkapalněném hnacím plynu, jako· v dichlordifluormethanu nebo dichlortetrafluorethanu. Když není účinná látka v hnacím plynu rozpustná, může se ke směsi přidat spolurozpouštědlo, jako ethanol, dipropylenglykol, isopropyl-myristát a/nebo za účelem suspendování účinné látky v prostředí hnacího plynu, povrchově účinná látka; jako vhodných povrchově účinných látek lze použít kterýchkoliv látek běžně užívaných pro tento účel, jako například neionogenních povrchově aktivních látek, například lecithinu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat rovněž ve formě prášků pomocí vhodných inhalačních přístrojů, a pro tento způsob aplikace se účinná látka, rozpráškovaná na jemné částice, smísí s vhodným pevným ředidlem, jako s laktosou.
Sloučeniny obecného vzorce I lze dále podávat obvyklými způsoby ve formě intradermálních nebo intravenosních injekcí.
Kromě vnitřní aplikace lze sloučeniny obecného vzorce I podávat rovněž ve formě přípravků určených k lokální aplikaci, například ve formě krémů, lotionů nebo past určených k použití pro dermatologické ošetření. Vhodné přípravky pro uvedený druh použití lze připravovat smícháním účinné látky s běžnými olejovitými nebo emulgujícími excipienty.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které však rozsah vynálezu žádným způsobem neomezují.
Příklad 1
Suspenze 0,86 g 50% natriumhydridu v 40 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 3,96 g trimethylsulfoxoniumjodidu (viz J. Chem. Soc. 1967, 2495) za míchání 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 5 g trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- (2‘-methylstyryl) chromonu v 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá dalších 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou, produkt se 90 minut při teplotě místnosti. Reakční promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalisování z methanolu 2,4 g trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl] chromonu o teplotě tání 137 až 138 st. Celsia. Získaný ester se zahřívá s 1 % roztokem hydroxidu draselného· ve 40 ml 95% ethanolu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou, ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odpařená směs se zředí vodou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou do neutrální reakce a překrystalizuje z methanolu. Získá se 1,8 g trans-6-karhoxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl] chromonu o teplotě tání 206 až 207 st. Celsia. Infračervené spektrum: v (C=0) kyselina 1710, 1690 cm'1, v (C=O) chromou 1645 cm-1.
Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopropyl jchromon, teplota tání 195 až 196 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methylfenyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 177 až 178 °C, trans-6-kar boxy-3-pr opyl-2- [ 2- (4‘-methylfenyl] cyklopropyl jchromon, teplota tání 215 až 216 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyfenyl] cyklopropyl jchromon, teplota tání 161 až 163 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methoxyf enylj cyklopropyl j chromou, teplota tání 158 až 160 °C, trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2‘-ethylfenyl] cyklopropyl] chromon, teplota tání 211 až 212 °C, trans-6-kar boxy-3-pr opyl-2- [ 2- (3‘-ethoxyfenyl] cyklopropyl jchromon, teplota tání 208 až 209 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2-(2‘,5‘-dimethylfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 161 až 163 °C, trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2 ‘, 3‘ - dimethoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 184 až 186 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘,5‘-dimethoxyf enyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 180 až 181 °C, trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2‘-methoxy-3‘-ethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 205 až 207 °C, trans-6-karboxy-3-pr opyl-2- [ 2- (2‘-ethoxy-3‘-methoxyfenyl (cyklopropyl] chromon, teplota tání 219 až 220 °C, trans-6-karboxy-3-allyl-2- [ 2- (2‘-methylfenyl) cyklopropyl jchromon, teplota tání 189 až 190 °C, trans-6-karboxy-3-ethyl-2- [ 2- (2*-methylfenyl jcyklopropyl] chromon, teplota tání 2!26 až 228 °C, trans-6-meíhoxykarbonyl-3-propyl-2-(2-(3‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 115 až 117 °C, trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methoxyf enyl} cyklopropyl ] chromon, teplota tání 125 až 127 °C, trans-6-karboxy-3-ethyl-2- (2-f enylcyklopropylj chromon, teplota tání 217 až 218 sť. Celsia, trans-6-karboxy-3-butyl-2- (2-f enylcyklopropyl)chromon, teplota tání 193 až 199 st. Celsia, trans-6-karboxy-3-methyl-2- [ 2- (2‘-methy 1fenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 251 až 252 °C.
Příklad 2
Suspenze 0,62 g 50% natriumhydridu v 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s
2,86 g trimethylsulfoxoniumjodldu za míchání 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se přidá roztok 3,52 g trans-6-methoxykarbonyl-3-propyi-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl ] vinyl] chromonu ve 30 ml dimethylformamidu a směs se míchá dalších 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou, roztok se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a vytřepe ethylacetátem. Organický extrakt se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou do neutrální reakce a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek poskytne po překrystalizování z methanolu
2,2 g trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-(2-( 5‘-methyl-2‘-f uryl ] cyklopropyl j chromonu o teplotě tání 138 až 139 °C. Získaný ester se zahřívá s 1% roztokem hydroxidu draselného ve 40 ml 95% ethanolu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs okyselí 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného, ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odpařená směs se zředí vodou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje vodou a překrystalizuje z isopropylalkoholu. Získá se 1,5 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[ 2- (5‘-methyl-2‘-furyl j cyklopropyl] chromonu o teplotě tání 166 až 169 °C.
Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-(2-( 5‘-methyl-2‘-thienyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 151 až 153 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thienyl 1 cyklopropyl 1 chromon, teplota tání 179 až 181 °C, trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2-(2-( 2‘-thienyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 159 až 161 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-thienyl) cyklopropyl]chromon, teplota tání 196 až 197 °C, trans-6-methoxykarbonyl-3-propyl-2- [ 2- (2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 180 až 182 °C a trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-pyridyl)cyklopropyl]chromon, teplota tání 209 až 210 °C.
Příklad 3
Suspenze 0,62 g 50% natriumhydridu v 50 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 2,86 g trimethylsulfoxoniumjodidu za míchání 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá roztok 3,7 g sodné soli 6-karboxy-3-propyI-2- [ 2‘-methylstyryl j chromonu v 50 ml dimethylformamidu a směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ledovou vodou, roztok se okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Po překrystalizování surového produktu z methanolu se získá 1,85 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromonu o teplotě tání 206 až 207 °C.
Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methylfenyl j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 177 až 178 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-inethoxyfenyljcyklopropyl]chromon, teplota tání 161 až 163 °C a trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methoxyfenyl)cyklopropyl]chromon, teplota tání 158 až 160 °C.
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 3 se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-3‘-f uryl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 166 až 169 °C a trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thienyljcyklopropyl] chromon, teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 5
Způsobem popsaným v příkladech 1 a 2 za použití vhodných terc.butylesterů 2-substituovaných trans-6-karboxy-3-propylchromonů jako výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:
terc.butylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl]chromonu, olejovitá kapalina; IC spektrum: v (C=O) ester 1710 cm'1; v (C=) chromon 1640 cm'1 a terc.butylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl j cyklopropyl ] chromonu, olejovitá kapalina; IČ spektrum:
v (C=O) ester 1720 cm“, v (C=O) chromon 1645 om'1.
Příklad 6
4,3 g terc.-butylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methy lf enyl) cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat s 30,2 g kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Kyselina trifluoroctová se oddestiluje za sníženého tlaku, odparek se zředí ledovou vodou a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Po překrystalisování produktu z ethanolu se získá 3,2 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl) cyklopropyl jchromonu o teplotě tání 206 až 207 °C.
Analogickým způsobem se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karb0'xy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-methoxyf eny 1) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 158 až 160 °C a tr ans-6-karboxy-3-pr opy 1-2- [ 2- (2‘-methoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 161 až 163 °C.
Příklad 7 g, tj. 1,42 ml trimethylsilyljodidu v 50 mililitrech tetrachlormethanu se nechá reagovat s 4,25 g terc.butylesteru trans-6-karhoxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-furyl j cyklopropyl jchromonu za míchání v atmosféře duisíku, 2 hodiny při teplotě místnosti a pak 2 hodiny při 50 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí ethyletherem a produkt se vytřepe do 2%' vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodný podíl se oddělí, okyselí 23% kyselinou chlorovodíkovou, vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Surový produkt poskytne po překrystalisování z isopropylalkoholu 2,35 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘-niethy l-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromonu o teplotě tání 166 až 169 °C.
Analogickým způsobem se získá tato sloučenina:
trans-6-karboxy-3-pr opy 1-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thieny 1 j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 179 až 181 °C.
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladech 1, 3, 5 a 6, za použití vhodných trans-6-karboxy- a trans-6-alkoxykarbonyl-3-alkoxy*-2-styrylchromonů jako výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-ethoxy-2-(2-fenylcyklopropyl j chromon, teplota tání 178 až 180 °C, trans-6-karboxy-3-butoxy-2- (2-f eny lcyklopropyl) chromon, teplota tání 138 až 139 °C, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2 ‘ -methylf enyl ] cyklopropyl jchromon, teplota tání 207 až 208 °C, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (3‘-methylfenyl J cyklopropyl j chromon, teplota tání 114 až 115 °C, tr ans-6-kar boxy-3-ethoxy-2- [ 2- (4‘-methylf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 206 až 207 °C, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (3‘-methoxyfeny 1 j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 181 až 182 °C a trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [2-(2‘-methoxyfenyl) cykl opropyl jchromon, teplota tání 175 až 177 °C.
Příklad 9
Způsobem popsaným v příkladech 2, 4, 5 a 7, za použití vhodných trans-6-karboxy- a trans-6-alkoxykarbonyl-3-alkoxy-2- (2-heteroarylvinyljchromonů jako výchozích látek, se připraví tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f uryl) cyklopropyl ] chromen, teplota tání 145 až 146 °C, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-thienyl j cyklopropyl J chromon, teplota tání 190 až 193 °C a trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [2-(5‘-pyridyl) cyklopropyl j chromon, teplota tání 248 až 250 °C.
Příklad 10 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenylj cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat s 5,4 g ethyljodidu v přítomnosti
6,3 g bezvodého uhličitanu draselného v prostředí 70 ml dimethylformamidu za míchání po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí ledovou vodou, vyloučená sraženina se odfiltruje a překrystalisuje z isopropyletheru. Získá se 7,8 g ethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylfenyl) cyklopropyl]chromonu o teplotě tání 118 až 120 °C.
Analogickým způsobem se připraví tato sloučenina:
ethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl-2‘-f ury 1) cyklopropyl ] chromonu, teplota tání 76 až 78 °C.
Příklad 11 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyl) cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat s 5 ml chlormethylpivalátu a 2 ml triethylaminu v 40 ml dimethylformamidu při zahřívání 2 hodiny na 70 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, roztok se vytřepe ethylaeetátem a organic207642 ký podíl se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z isopropyletheru. Získá se 3,85 g pivaloyloxymethyl esteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylfenyl) cyklopropyl jchromonu, IČ spektrum: v (C=Oj ester 1735 cm1, v (C=Oj chromon 1640 cm'1.
Příklad 12
3,6 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyl) cyklopropyljchromonu se nechá reagovat s 2,7 g l-chlor-2-diethylaminoethanu a 2,8 g bezvodého uhličitanu draselného za míchání 8 hodin v prostředí 40 ml dimethylformamidu při 20 °C. Reakční směs se zředí vodou, sraženina se odfiltruje a. promyje vodou do neutrální reakce. Po překrystaíisování z isopropyletheru se získá
2,2 g 2-diethylaminoetbylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl 1 cyklopropyljchromonu o teplotě tání 9 až 90 °C.
Příklad 13 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-methylfenyl) cyklopropyl jchromonu se nechá reagovat s 6 ml thionyichloridu ve 120 mililitrech dioxanu 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku, odparek se rozpustí v 80 mililitrech dioxanu, k roztoku se přidají 2 mililitry triethylaminu, potom 4 ml 2 diethylaminoethanolu a směs se nechá reagovat 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí, vodou, vyloučená sraženina se odfiltruje, rozpustí v 100 ml ethyletheru a k roztoku se přidá stechiometrické množství roztoku chlorovodíku v etheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje etherem a rozpustí ve vodě. Roztok se zalkalizuje uhličitanem draselným a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 7,8 g 2-dieithylaminoethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl j cyklopr opyljchromonu o teplotě tání 89 až 90 °C; IČ spektrum: v (C=O] ester 1720 cm'1, v (C=O) chromou 1640—1610 cm'1.
Příklad 14
0,5 g 50% natriumhydridu v 30 ml dimethylformamidu se nechá reagovat s 2,3 g trimethylsulfoxoniumjodidu za míchání 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 3,5 g 2-dimethylaminbethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2-styrylchromonu ve 20 ml dimethylformamidu a směs se za míchání nechá reagovat 90 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, roztok se vy třepe ethylacetátem, organický podíl se promyje vodou a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek o hmotnosti 2,9 g se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi benzenu s ethylacetátem a triethylaminem v poměru 90 : 10 : 0,2 jako elučního činidla. Získá se 1,7 g 2-diethylaminoethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- (2-fenylcyklopropyljchromonu o teplotě tání 92 až 94 °C.
Analogickým způsobem se připraví tato sloučenina:
2-diethyIaminoethylester trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-methylf enyl j cyklopropyl jchromonu, teplota tání 89 až 90 °C.
Příklad 15
1,1 g trimethylsulfoxoniumjodidu se nechá reagovat s 0,24 g 50 % natriumhydridu ve 20 ml dimethylformamidu za míchání při teplotě místnosti 1 hcdinu a potom se přidá roztok 1,55 g trans-8-karbomethoxy-3-ethoxy-2-12- (2‘,3!-dimethoxy£ enyl 1 ethenyl j chromenu, o teplotě tání 179 až 181 °C, ve 20 mí dimethylformamidu. Směs se nechá reagovat za míchání při teplotě místnosti 6 hodin a potom zředí ledovou vadou. Sraženina se odfiltruje a promývá vodou, dokud nemá neutrální reakci. 1.1 g takto získaného trans-6-karbomethoxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2‘,3‘-dimethoxyf enyl j cyklopropyl ] chromonu o teplotě tání 115 až 117 CC se nechá reagovat s 29 ml 1 % roztoku hydroxidu draselného v 95 % ethanolu při teplotě zpětného toku 10 minut. Reakční směs se potom ochladí a okyselí 37 % kyselinou chlorovodíkovou, odpaří za sníženého tlaku a zředí ledovou vodou. Sraženina se odfiltruje a krystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 0,6 g lrans-6-karboxy-3-ethoxy-2-(2-(2‘,3'-dimethoxyfenyl j cyklopropyl j chromonu o teplotě tání 166 až 168 °C;
IČ (nujolj:
v (C=O) kyselina 1730 cm-1 v (C—O) chromou 1645, 1610 cm'1
NMR (DMSO dsj ó':
1,23 (t) (—OCH2CH3)
1,58—2,10 (mj í-cw — Chi-)
2,65 (mj a 2,97 (111)
3,76 (S) (—OCH3)
3,86 (S) (—OCH3)
4,14 (q) ( -OCH2CH3)
6,66—7,20 (m) (fenylové protony)
7,82 (d) (C-8 chromonylový proton)
8,34 (d,d) (C-7 chromonylový proton) 8,70 (d) (C-5 chromonylový proton).
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (2‘,3‘dimethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 164 až 165 °C;
trans-6-karboxy-3-ethoxy-2-[ 2- (2‘-methoxy-3‘-ethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 203 až 204 °C; trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2‘,5‘-dimethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 190 až 192 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ (2‘-ethoxy-5‘-methoxyf enyl) cyklopropyl) chromon, teplota tání 156 až 157 °C, trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (2‘,5‘-dimethyl)cyklopropyl]chromon, teplota tání 187 až 188 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (2‘,5‘-dimethylfenyl) cyklopropyl) chromon, teplota tání 160 až 161 °C,
NMR (DMSO-de) <5:
0,94 (t) (—OCI-I2CH2CH3)
1,71 (mj
OCHz—CH2CH3)
1,83 (m) \/
2.32 (S) (6 p, —CH3)
2,4-2,9 (m) ř-CW-—CH-) \
4,08 (t) ( —OCH2CH2CH3)
7,05 (m) (fenylové protony)
7,77 (d) (C-8 chromonylový proton)
8.32 (d, d) (C-7 chromonylový proton)
8,72 (d) (C-5 chromonylový proton), trans-6-karboxy-3-propoxy-2-[ 2-(2‘,5‘-dimethoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 164 až 165 °C,
NMR (DMSO-de) δ:
0,91 (t) (—OCH2CH2CH3)
1,69 (m) (—OCH2CH2CH3)
1,89 (m)
Í-CH-CH-) \/
2,6—3,05 (m) (-CU-CW-J \ / cha
3,80 (S) (6 p, —OCII3)
4,05 (m) (—OCH2CH2CH3)
6,7—7,06 (m) (fenylové protony)
7,73 (d) (C-8 chromonylový proton)
8,30 (d, d) (C-7 chromonylový proton)
8,72 (d) (C-5 chromonylový proton) trans-6-karboxy-3-ethoxy-2- [ 2- (3‘-ethoxyf eny 1) cyklopropyl) chromon, teplota tání 169 až 171 °C, tr ans-6-kar boxy-3-ethoxy-2- [ 2- (4‘-methoxyfenyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 220 až 221 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2-[ 2- (2‘-methylfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 178 až 180 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (3‘-,methylfemyl)cyklopropyl]chromon, teplota tání 162 až 163 °C, trans-6-karboxy-3-pr opoxy-2- [ 2- (4‘-methylfenvl)cyklopropyl]chromon, teplota tání ΙΌ?’až 193 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [2- (2‘-methoxyf enyl) cyklopropyl ] chromon, tep1 ota tání 154 až 156 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (3‘-methoxyf enyl) cyklopropy 1 ] chromon, teplota tání 159 až 162 °C, trans-6-karboxy-3-methoxy-2- (2-fenylcyklopropyl) chromou, teplota tání 178 až
182 °C, trans-6-karboxy-3-propcxy-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, teplota tání 154 až 155 st. Celsia, trans-6-karboxy-3-allyloxy-2- (2-fenylcyklopropyl) chromon, teplota tání 156 až 157 °C.
P ř í k 1 a d .16
Postupuje-li se podle příkladu 15 a vychází-li se z vhodně substituovaných trans-6-karboimethoxy-3-propyI-2-(fenylethenyl)chromonů, vyrobí se tyto sloučeniny:
tr ans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (4‘-methoxyfenyl)cyklopropyl ] chromon, teplota tání 209 až 210 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘-ethoxyf enyl) cyklopr opyl] chr omon, teplota tání 185 až 187 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (2‘-ethoxy-5‘-me thoxyf enyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 164 až 167 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (3‘,5‘-dimethoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 162 až 163 °C, trans-6-karboxy-3 -propyl-2-| 2- (2‘,4‘-dimethoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 233 až 234 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(2‘,3‘-diethoxyfenyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 180 až 182 °C.
Příklad 17
3,46 g trimethylsulfoximiumjodidu se nechá reagovat s 0,76 g (50 %) natriumhydridu v 50 ml dimethylformamidu za míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Potom se přidá roztok 3,8 g trans-6-karboxymethoxy-3-propyl-2- [ 2- (6‘-methyl-2‘-pyridyl)ethenyl jchromonu, o teplotě tání 161 až 164 °C, v 50 ml dimethylformamidu. Směs se nechá reagovat při míchání za teploty místnosti 6 hodin a potom se zředí ledovou vodou. Sraženina se extrahuje ethylacetátein a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se tak 3,9 g trans-6-karboxymethoxy-3-propyl-2-[ 2-(6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl) chromenu, který se nechá reagovat s 67,6 ml 1% roztoku hydroxidu draselného v 95 °/o! ethanolu při teplotě zpětného toku po dobu 10 minut. Po ochlazení se reakční směs zředí ledovou vodou, neutralizuje hydrogenfosforečnanem sodným, sraženina se odfiltruje a promyje vodou do neutrální reakce. Krystalizaci z 2-butanonu se dostane 1,4 g trans-6-karboxy-3-propyl-2- [2- (6‘-methyl-2‘-pyridyl )-cyklopropyl Jchromonu o teplotě tání 216 až 217 °C.
IČ (KBrj:
v (C—O) kyselina 1710 cnr1 v (C—O) chroimon, 1640, 1620 cm1
NMR (DMSO-de) δ:
0,82 (tj (—CH2CH2CH3)
1,44 (mi (—CH2CH2CH3)
1,85 (mj
2,47 (sj (-—CH3) 2,40—3,04 (m) XCH(,
7,07—7,78 (m) (pyridylové protony)
7,69 (d) (C-8 chromonylový proton)
8,28 (d, d) (C-7 chromonylový proton)
8,64 (d) (C-5 chromonylový proton).Postupuje-li se analogickým způsobem, vyrobí se tyto sloučeniny:
trans-6-karbo<xy-3-ethoxy-2-[ 2- (6‘methy l-2‘-pyrí dyl) cyklopropyl J chromon, teplota tání 229 až 230 °C, tr ans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (6*-methyl-2‘-pyridy 1 j cyklopropyl ] chromon, teplota tání 199 až 200 °C, trans-6-karboxy-3-allyloxy-2-[2-(6‘-methyl-2‘~pyridyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 180 až 181 aC, trans-6-karboxy-3-ethyl-2- [ 2- (6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl] chromon, teplota tání 291 až 292 °C, trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (5‘-methyl2‘-pyridyl)cyklopropyl]chromon, teplota tání 206 až 207 °C, trans-6-karboxy-3 -ethoxy-2- [ 2- (5‘-methyl-2I-pyridyl) cyklopropyl ] cliromon, teplota tání 207 až 208 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2-[2-(5‘-methyl-2‘-pyridy 1) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 201 až 202 °C,
NMR (DMSO-de) δ:
0,84 (t) (—OCH2CH2CH3)
1,60 (m) (—OCH2CH2CH3)
1,88 (m) í-CH-CH) \ /
2,30 (S) (— CH3) 2,95 (m) \ /
CH^
4,00 (mj (—OCH2CH2CH3)
7.41 (d) (G-3 pyridylový proton)
7,61 (d, d] (C-4 pyridylový proton)
7,73 (d) (C-8 chromonylový proton)
8,30 (d, d) (C-7 chromonylový proton)
8.42 (d) (C-6 pyridylový proton)
8,66 (d) (C-5 chromonylový proton), trams-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (4‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromou, teplota tání 229 až 232 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2- [ 2- (2‘-pyridyl) cyklopropyl ]chromon, teplota tání 200 až 201 °C, trans-6-karboxy-3-propoxy-2-[ 2-(5‘-methyl-2‘-furyl) cyklopropyl ] chromon, teplota tání 146 až 147 °C.
lote místnosti po dobu 6 hodin. Směs se zředí ledovou vodou, sraženina se odfiltruje a krystaluje z n-hexanu. Výtěžek činí 0,4 gramu trans-6-karbethoxy-3-propyl-2-(2-(6‘-methyl-2‘-pyridyl j cyklopropyl j chromonu o teplotě tání 95 až 97 °C.
Příklad 19
1,3 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(6‘-methyl-2‘-,pyridyl) cyklopropyl) chromonu se nechá reagovat s 0,6 ml SOCI2 ve 30 ml dioxanu za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se potom rozpustí v 30 ml bezvodého dioxanu obsahujícího 0,5 ml triethylaminu a nechá reagovat s 1 ml 2-ethylaminoethanolu za teploty místnosti 24 hodiny. Po zředění vodou se sraženina extrahuje ethylacetátem a roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se čistí na sloupci silikagelu se směsí benzenu a ethylacetátu jako elučním činidlem. Získá se 0,4 g 2-diethylaminethylesteru trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl] chromonu, ve formě oleje.
NMR (CDCI3) δ:
0,90 (t) ( -CII2CH2CII3)
1,10 (t) •N
1.55 (m) ( —CH2CH2CII3]
1,87 (mj
Í-CW- cw-J \ /
2,52 (s) (—CH3) 2,71 (qj
Z /-W ( -N
Příklad 18
2,50—2,90 (mj
0,6 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-['2-(6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl] chromonu se neclsá reagovat s 0,54 g ethyl jodidu a 0,63 g bezvodého uhličitanu draselného v 7 ml dimethylformamidu za míchání při tepf 'O , CHj CH7--CH CH-)
A 5
CH^
2,95 (t)
Z (—OCH2CH2N ) \
4,49 (t)
Z (-OCH2CH2N ) \
6,96—7,64 (m) (pyridylové protony)
7,47 (d) (C-8 chromoinylový protonl 8,32 (d, d] (C-7 chromonylový proton)
8,93 (d) (C-5 chromonylový proton).
Příklad 20
1,6 g trans-6-karboxy-3-propyl-2-[2-(6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromenu se rozpustí ve stechiometrickém množství 2 N hydroxidu sodného. Roztok se potom odpaří za sníženého tlaku a zředí acetonem. Sraženina se odfiltruje a promyje acetonem. Dostane se sodná sůl trans-6-karboxy-3-propyl-2- [ 2- (6‘-methyl-2‘-pyridyl) cyklopropyl ] chromenu, o teplotě tání vyšší než 300 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů obecného vzorce I n znamená nulu nebo 1,Rl značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkanoyloxyskupinou se 2 až 5 atomy uhlíku nebo skupinou obecného vzorceR4Z ~N \R5 ve kterém každý jednotlivý substituent R4 a Rs se nezávisle volí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nebo ve kterém substituenty R4 a R5 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří N-pyrrolidinylový radikál.R2 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku aR3 značí aj furylwou, thienylovou nebo pyridylovou skupinu, které mohou být popřípadě substituované methylovou skupinou, nebo bj skupinu obecného vzorceYNÁLEZU ve kterém každý jednotlivý substituent R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny zahrnující a‘j atom vodíku b‘) atom halogenu a c‘j skupinu obecného vzorce — (O)nl—Re, ve kterém ni znamená nulu nebo 1 a Re značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 12 atomy uhlíku a d‘j alkenyloxyskupinu se 3 nebo 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky vhodných solí a jejich isomeru, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II kde n, Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, nebo v její soli, působením dimethylsulřoxoniummethylidu vytvoří cyklopropanový kruh, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou farmaceuticky vhodnou sůl, a/nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu, a/nebo se získaná směs isomerů rozdělí na jednotlivé isomery.
- 2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle vybraném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan a jejich směsi za teploty mezi 0 a 50 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS796482A CS207643B2 (cs) | 1977-08-02 | 1979-09-25 | Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25157/78A IT1109516B (it) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | Procedimento per la preparazione di 2-ciclopropil-cromoni sostituiti |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207642B2 true CS207642B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=11215872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS501878A CS207642B2 (cs) | 1977-08-02 | 1978-07-28 | Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207642B2 (cs) |
| IT (1) | IT1109516B (cs) |
| SU (1) | SU995706A3 (cs) |
-
1978
- 1978-06-30 IT IT25157/78A patent/IT1109516B/it active
- 1978-07-28 CS CS501878A patent/CS207642B2/cs unknown
- 1978-08-01 SU SU782644251A patent/SU995706A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7825157A0 (it) | 1978-06-30 |
| IT1109516B (it) | 1985-12-16 |
| SU995706A3 (ru) | 1983-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ248583A (en) | (iso) quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions therof | |
| US4251531A (en) | 3,4-Dihydro-quinazoline derivatives | |
| EP0091795A1 (en) | Olefinic benzimidazoles | |
| US4670457A (en) | 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation | |
| NZ208024A (en) | Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions | |
| US4310526A (en) | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents | |
| DE2737407A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate | |
| US5646164A (en) | α-methylene-γ-butyrolactones: new inhibitors of platelet aggregation | |
| CS207642B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů | |
| EP0514546B1 (en) | Chromene derivatives, their production and use | |
| HU207086B (en) | Process for producing heterocyclic oxophthalazinylacetic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| DE2832358C2 (cs) | ||
| SU957766A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей | |
| CS207643B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů | |
| FI77869B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan. | |
| CS203905B2 (en) | Process for preparing substituted 2-vinylchromones | |
| US3974161A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| KR820000370B1 (ko) | 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법 | |
| KR820000214B1 (ko) | 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법 | |
| US4310589A (en) | 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromones | |
| US4665084A (en) | Condensed benzopyrone derivatives | |
| KR840000104B1 (ko) | 치환 피리도[1, 2-a] 피리미딘의 제조방법 | |
| CS203907B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných 2-vinylchromonů | |
| CH660485A5 (de) | Mit einem substituierten cycloaliphatischen ring kondensierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidinone. | |
| GB2055797A (en) | 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation |