SU957766A3 - Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей - Google Patents

Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU957766A3
SU957766A3 SU792835389A SU2835389A SU957766A3 SU 957766 A3 SU957766 A3 SU 957766A3 SU 792835389 A SU792835389 A SU 792835389A SU 2835389 A SU2835389 A SU 2835389A SU 957766 A3 SU957766 A3 SU 957766A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
trans
propyl
chromone
carboxy
cyclopropyl
Prior art date
Application number
SU792835389A
Other languages
English (en)
Inventor
Дория Джанфедерико
Ромео Чириако
Луиза Корно Мария
Лаурия Франческо
Сберзе Пьеро
Тиболла Марчеллино
Original Assignee
Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU957766A3 publication Critical patent/SU957766A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых соединений - замещенных 2-циклопропилхромонов общей форму лыО djl-CHRs (П CHg где R - водорода или алкил , незамещенный или эа: Мещенный алканоилоксигруппой Cj-Cf или группой-Н:; где R4 и R каждый независй. МО друг от друганизший алкйл алкил или алкенил , фурил, тиенил или пиридил каждый из которых незамещенный или заинещенный метилом, D Л S Hg или группа -V г где R, R. и Щ каждый независимо друг от друга атом водорода или группа -(O)ft-Rj, где пцелое число, равно О или 1, а Rg - алкил С,,-С, или их солей. Эти соединени  обладают противоаллергической активностью. Известен способ получени  4-оксихромонов циклизацией продуктов конденсации о -оксиацетофенонов с галоидангидридом в присутствии кислоты f . Цель изобретени  - получение новых замещенных 2-циклопропилхромонов формулы I, обладающих ценными биологически активными свойствами. Эта цель достигаетс  тем, что единение формулы Qut-f jiHRg ICU CK-tUBs где R, R/j и R имеют указанные значени , подвергают циклизации в присутствии кислотного катализатора, такого как сол на  кисцота, при температуре кипени  реакционной среды в среде инерткого органического растворител , выбранного из группы, включающей метанол этанол, диоксан, тетрагидрофуран, бен ЭОЛ, толуол и уксусную кислоту или их смеси, и выдел ют целевой продукт формулы I, где R - атом водорода, в свободном виде или в виде соли и/или перевод т его в соединение Формулы-1 , где R, алкил, незамещенный или замещенный С -Сд-алканоилоксигруппой или группой
ъ
где R4 и R имеют указанные значени , и выдел ют целевой продукт или перевод т его в соединение формулы I, где R - атом водорода, и выдел ют целевой продукт в свободном виде или
в виде соли. I
В качестве кислотного катализатора
можно использовать кроме хлористоводородной иодистоводородную, серную или муравьиную кислоты.
Пример. Метил-3-валероил-4-оксибензоат (9 г), растворенный в безводном бензоле (100 мл)и пиридине (10 мл), ввод т в реакцию взаимодействи  с 2-фенилциклопропил-1ткарбонилхлоридом при комнатной температуре в течение 20.ч. Органический раствор промьавают разбавленной НС1, 5%-ным NaHCOj и водой, затем.упаривают до сухого остатка в вакууме с получением масла (17 г), которое раствор ют в 2-бутаноне (150 мл), а затем ввод т в реакцию с безводным (18,6 г) в ходе перемешивани  при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждени  реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируют этилацетатом после нейтрализации. Органическую фазу отдел ют и упаривают в вакууме до сухого остатка с получением неочищенного материала (15,4 г), который обрабатывают 99%-ной муравьиной кислотой (30 мп) при температуре кипени  с обратным холодильником в течение: 30-мин. После охлаждени  реакционную смесь выливают на лед с водой и остаток отфильтровывают, тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата с получением транс-б-карбометокси-3-пропил-2- (-2 фенилциклопропил)-хромона (6,7 г) с т.пл. 171-173с, который ввод т в реакцию с10%-ным КОН в 95%-ном этанольном растворе (105 мл) при температуре кипени  с обратным растворителем в течение 30 мин. После ох-паждени  реакционную смесь подкисл ют 23%-ной НС1, концентрируют в вакууме и разбавл ют лед ной водой. Остаток отфильтровывают/ промывают водой и перекристаллизовывают из этил ацетата с получением транс-6-карбокси -З-пропил-2-(2-фенилциклопропил)- -хромона (5,4 г) с т.пл. 195-196 С.
Использу  аналогичную методику и исход  их подход щих З-алканоил-4-оксибензоатов , получают следующие соединени :
транс-6-Карбокси-3-метил-2-(2-фенилциклопропил ) -хромон
транс-6-Карбокси-3-этил-2-(2-фенициклопропил ) -хромо и, т. пл. 217-218°С
транс-6-Карбокси-3-изопропил-2- (2-фенилциклопропил)-хромон;
транс-6-Карбокси-3-бутил-2-(2-фенилциклопропил ) -хромон , т. пл. 198199С .
П р и м е р 2. Использу  методику примера 1 и исход  из подход щих транс-2-арилцикл.опропил-1-карбонилхлридов , получают следующие соединени 
транс-б-Карбокси-3-этил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 226-228с;
транс-6-Карбокси-3-этил-2- 2- (3-метилфенил)-циклопропил -хромон
транс-6-карбокси-3-пропил-2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. -206-207 0;
транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2- (4-метилфенил)-циклопропил}-хромон, т. пл. 215-216°0;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (3-метилфенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 177-178 с;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метоксифенил)-циклопропил -хромон , т. пл. 161-163С;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (3-метоксифенил)-циклопропил -хромон , т. пл, 158-i60 C.
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил}-хромон, т. пл. 137-138 0.
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- . - (2-этилфенил)-циклопропил -хромон, .т. пл. 211-212°С;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (3-этоксифенил)-циклопропил -хромон т. пл. 208-209°С;.
транс-6-Карбокси-3-пропил-2-L2- (2,5-диметилфенил)-циклопропил -хромо .н. т. пл. 161-163°С;
транс-6 -Кар бок си- 3-пропил- (2,3-диметоксифенил)-циклопропил -кромон , т. пл. 184-186°С;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2,5-диметоксифенил)-циклопропил -хромон , т. пл. 180-181°С;
транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метокси-З-этоксифенил)-циклопропил -хромон , т. пл. 205-207 с;
транс-6-Карбокси-3-пропил-2-(2- (2-этокси-З-метоксифенил)-циклопропил ) -хромон, т. пл. 219-220с;
транс-б-Карбокси-3-аллил-2- 2 -(2-метилфенил ).-циклопроп ил -хромон, т. пл. 189-190°С;
транс-б-Карбометокси-3-пропил-2- 2- (3-метилфенил)-циклопропил -хромон; т. пл. 115-117 С; транс-6-Кар6ометокси-Зт-пропил-2- 2- (2-метоксифенил1-циклопропил -хромон , т. пл. 125-127°С. Пример 3. Использу  методик примера 1 и исход  из подход щих транс-2-гетероарилциклопропил-1-кар бонилхлоридов, получают следующие с единени : транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропилЗ-хро мон, т. пл, аб6-169°С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромой , т. пл. 179-181°С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-тиенил)-циклопропил1-хромой, . пл. 196-197°С; . транс-6-Карбометокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон, т. пл. 151-153 С; транс-6-Карбометокси-3-пропил-2- 2- (2-пиридил)-циклопропил1-хромон т. пл. 180-182С; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-пиридил) -циклопропил -хромон,. т. пл. 209-210С; П р и м е р 4. Трет-БутиловыЙ эфир транс-6-карбокси-3-прОпил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил2 -хро мона (4,3 г) ввод т в реакцию с три фторуксусной кислртой (30,2 мл) при комнатной температуре в течение 6ч . Трифторуксусную кислоту отгон ют в вакууме и остаток разбавл ют лед но водой; осадок отфильтровывают и про мывают водой до нейтральной реакции Кристсшлизаци  из зтанола дает тран -6-ка.рбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил )-гциклопропил -хромон, (3,2 г) с т. пл. 206-207°С. . Использу  аналогичную методику, получают следующие соединени : транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (3-метоксифенил)-циклопропил -хромо т. пл. 158-170с; транс-б-Карбокси-3-пропил-2-(2- . -(2-метоксифенил)-циклопропил -хромон , т. пл. 161-163 С. П р и м е р 5. Трет-Бутиловый эфи транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(5- ; -метил-2-фурил) -циклопропил -хромон ( 4,25 г) ввод т в реакцию с йодидом триметилсилила (2 г 1,42 мл) в четыреххлористом углероде (5Q мл) в,/ат мосфере азота в ходе перемешивани ,при комнатной темпепатуре в течение 2 ч, а затем при 50°С -в течение 2ч. После охлаждени  реакционную, смесь разбавл ют этиловым эфиром и экстрагируют 2%-ным МаНСОз; водный СЛОЙ отдел ют и подкисл ют добарлени ем 23%-ной НС1. Осадок отфильтровыва ipx и промывают водой до нейтральной реакции. Кристаллизаци  из изопропилового спирта дает транс-6-карбокси-З-пропил-г2- 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропид1-хромон (2,35 г)с т.пл 166-169 С. Аналогично получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-тиенил)-циклопропил -хромон ст. пл. 179181С . П р и м е р 6. Транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон (8 г) ввод т в реакцию с этилиодидом (5,4 г) и безводным Ki2CO}(6,3 г) в диметилформамиде (70 мл) в ходе перемешивани  при комнатной температуре в течение 4ч. После разбавлени  лед ной водой осадок отф41льтровывают и кристаллизовы- . вают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромона этиловый эфир (7,8 г) с т. пл . 118120 С . Аналогично поЛучаю1Т транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(5-метил-2-фурил )-ци.кЛопропил -хромона этиловый эфир с т. пл. 76-78°С. П р и ы е р 7. Транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-цик-. лопропил -хромон (5 г) ввод т в реакцию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при в течение 2 ч. После охлаждени  смесь разбавл ют лед ной водой и экстрагируют этилацетатом; органический слой промывают 5%-ным NaHCOj и вОдой. После упаривани  в вакууме до сухого остатка остаток перекристаллизовывают из изопропилового эфира. Получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил )-циклопропил2 -хромона пивалоилоксиметиловьой эфир (3,65 г). ИК-спектр: () эфира - . 1735 () хромона - 1640см. .П р и м е р 8. Транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил - хромон (3,6 г) ввод т в реакцию с 1-хлор-2-диэтиламиноэтанолом (2,7 г) и безводным К2СО5(2,8 г) в диметилфор1мамиде (40 мл) в ходе переманивани  при в течение 8 ч. После разбавлени  водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтргшьной реакции; перекристаЛгазаци  из изопропилового эфира дает 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромона (2,2 г) с . т. пл. 89-90°С. . П р и м е р 9. Транс-6-Карбокси-З-пропил-2- 2- 2-метилфенил)-ци1О1о- пропил}-хромон (12 г) ввод т в реакцию с тионилхлоридом (6 мл) в диоксане (120 мл) при комнатной температуре в течение 3ч., а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме. Остаток раствор ют в диоксане (80 мл) и триэтиламине (2 sm) и подвергают взаимодействию с 2-диэтиламинЬэтаноло . (4 мл) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разбавлени  водой осадок отфильтровывают, раствор ют в этиловом эфире (100 мл)и об рабатывают стехиометрическим количе вом НС1 в эфире. Осадок отфильтровы вают, промывают этиловым эфиром и раствор ют в воде. Подщелачиванием помощью и фильтрованием получ ют 2-диэтиламиноэтиловый эфир транс 6-карбокси-3-пропил-3- 2-(2-метилфенил )-циклопропил -хромона (7,8 г) с т. пл. ВЭ-ЭО С. ИК-спектр; -9 (С С) эфира 1720 -3 () хромона - 1640 1610 смЛ ПримерЮ. Использу  методи ку примеров 1 и 2 и исход  из подхо д щих трет-бутиловых эфиров транс-6-карбокси-3-пропил-2-заме1ценных хромонов, получаю следующие соедин ни : транс-6-Карбокси-3-пропил-2-. (метилфенил)) -циклопропил -хромона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: -5 (С 0) эфира -17.10 () хромона 1640 ...СМЧ . транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (5-метил-2-фурил)-циклопропил -хромона трет.-бутиловый эфир: маслообразный продукт. ИК-спектр: - (С 0) эфира - 1720 см () хромона - 1645 см . -6-Карбокси-3-пропил-2- (2-фенилциклопропил )-хромона ст. пл, 92-94 0; транс-6-Карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил1-циклопропил -хроМона 2-диэтиламиноэтиловый эфир с Т. пл. 8 -90с.
 мр (Codij) о.эоЧ) (-снснгСНз)
1.55(mJ (-СНСНгСНз)
1.87(т) (-(JH-CH)
2.521S) КНз)
2.50-2.90{т) (-CHgCUgCHs - 1Н-.-)
2.95Н) l-OCHgCHgNO 4Л9(и (-OtHgCHzNO6 .96-7.64 ( г) (пири8и/1ьные протоны 7.:7 (с(} ((-8 хромони/1ьный ггротон)
8.32 ((f,(f) ((-7, -)
8.93(0; (С-5---)
П р и м е р 13. транс-6-Карбокси-2 н. NaOH. Затем полученный раствор
-З-пропил-2- (6-:метил-2-пиридил)-концентрируют в вакууме и разбавл циклопропилхромон (1,6 г) раствор -ют ацетоном. Осадок отфильтровываютют в стехиометрическом количестве65 и промывают ацетоном. Получают транс СНг
CU2 П р и м е р 11. Транс-6-Карбокси i -З-пропил-2- 2-(б-метил-2-пиридил)циклопропил -хромон- (0,6 г) реагирует с йодистым этилом (0,54 г) и безводным KjCO (Of63 г) в среде диметилформамида (7 мл) при перемешивании и при комнатной температуре в течение 6ч. После разбавлени  лед ной водой осадок отфильтровьшают и перекристаллизовывают из н-гёксана с образованием 0,4 г транс-6-карбоэтокси-З-пропил-2- 2- (6-мeтил-2-пиpидил )-циклoпpoпил -хромона с т. пл. 95-97 с. Пример 12. транс-6-Карбокси- З-пропил-2- 2- (6-метил-2-пиридил)-циклопропил -хромон (1,3 г) реагирует с. SpCfj (0,6 мл) в среде диск сана (30 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха В вакууме. Остаток раствор ют в безводном , диок сане. (30 мл), содержащем триэтиламин (0,5 мл), и .провод т реакцию с 2-диэтиламиноэтанолом(1 мл) при комнатной температуре в течение 24 ч. После разбавлени  водой осадок экстрагируют этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме . Полученный остаток очищают с использованием силикагелевой хроматографической колонки и смеси бензолэтилацетат Ь качестве элюента. В результате получают 0,4 г транс-6-кар- , бокси-З-пропил-2- 2-(6-метил-2-пиридил ) -циклопропил -хромона 2-::д иэтиламйноэтилового эфира в виде масла.
-6-кар,бскси-3-пропил-2- ;2-(6-метил-2-пиридил )-циклопропил -хромон натриевую соль с т. пл. .
П р и м е .р 14, Натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил )-циклопропил -хромона (2,5 г) раствор ют в малом количестве воды и подкисл ют 23%-ной сол ной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из метанола получают транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- (2-метилфенил )-циклопропил -хромон с т. пл. 206-207®С.
П р и м е р 15. Натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2- 2метилфенил )-циклопропил 1-хромона (5,15 г) ввод т в реакцию с ЫаНСОз (1,25 г) в воде (30 мл) при 100°С до завершени  растворени . После охлажДени  до получают осадок, который отфильтровывают и промывают лед ной водой. Получают натриевую соль транс-6-карбокси-3-пропил. (2-метилфенил)-циклопропил -хромона (4,3 г) с т. пл; выие 300°С.
Пример 16. Пивалоилоксиметиловый сложный эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2-(2-метилфенил)-циклопропил -хромо на (4,8 г), приготовленный в соответствии с примером 15, взаимодействуют с 1%гным раствором едкого кали  в 95%-ном этаноле (68 мл) при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени  реакционную смесь подкисл ют и отфильтровывают осадок. Осадок промывают этаноом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из этанола получают 3,1 г транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил )-циклопропил -хромона с т. пл. 206-207°С.
П р и м е р 17. 2-Диэтиламиноэтиловый эфир транс-6-карбокси-З-пропил-2- 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромона (4,5 г), приготовленный в соответствии с примером 10, реагирует с 1%-ным раствором КОН в 95%-ном этаноле (68 мл) при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 Мин. После охлаждени  реакционную смесь подк 1сл 1от 23%-ной сол -. ной кислотой, осадок отфильтровываюти промывают этанолом и водой до нейтрального рН. Кристаллизацией из этанола получают 2,93 г транс-6-карбкси-3-пропил-2- 2-(2-метилфенил)иклопрОпил -хро мона с т. пл. 206207°С .
Соединени  формулы I характеризуютс  противоаллергической активностью и поэтому могут быть использованы в качестве препаратов дл  преотвращени  и лечени  всех заболеваний аллергической природы, например бронхиальной астмы аллергического инита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматозов. Противоаллергическа  активность соединений формулы I демонстрируетс , например, тем, что они активны при проведении теста на пассивную повыгиенную чувствительность
-кожного покрова (теста на ППЧКП) крыс, проводимого в соответствии с методикой Goose J., Blair AMJN. Важной спецификой соединений формулы I  вл етс  то, что они про вл ют высокую противоаллергическую активность также и при пероральном введении .
В таблице даны величины активности , полученные в ходе теста на ППЧКП
крыс после перорального введени , дл  р да предлагаемых соединений, . обозначенных индексами К 13423, К 13262, К 13462, К 13449, К 13456, в сопоставлении с известным противоаллергическим препаратом кромолиннатрием DiSodium Gromoglucate (DSCG).
Значени  активности выражены дл  величины Kg, Это дозировка активного соединени , способна  снизить наполовину активность сыворотки, используемой дп  сенсибилизации: .
В
Ч
DR - 1
де В - дозировка соединени -антагониста , мг/кг; DR - коэффициент дозировки (антилогарифм рассто ни  между логарифмическими функци ми эффекта дозировки дл  сыворотки при наличии и отсутствии антагониста). Величина К в данном случае не зависит от дозировки препарата и концентрации реагента, используемого л  сенсибилизации. Чем ниже значение Kg, тем выше противоаллергическа  активность .
Противоаллергическа  активность определ лась по подавлению 1 %-onoсредствованной ППЧКП в соответствии с методикой Goose I i Blair при использовании антител, выработанных у крыс в соответствии с методикой J, Immunology.
Испытуемые соединени  предписывались перорально за 15 мин до введени  антигена. Дл  каждой дозировки использовали минимум 6 животных. Дл  предлагаемых соединений оценивали
семисуточную индикативную острую токсичность после перорального приема. Например, дл  соединени  К 13262, наблюдалась 400 мг/кг дл  крыс.
Соединени  формулы I обладают, кроме того, противо звенной активностью: они оказываютс  активными в отношении подавлени  вызванных стрессовыми состо ни ми  зв у крыс, подвергающихс  ограничению подвижности в вод ной ванне при в течение 40 мин в соответствии с методикой Tahagi К. и Okabe S. Соединени  формулы I обладают та же бронхорасишрительной активностью они активны в отношении устранени  .бронхоспазма, вызванного введением гистамина морс} им свинкам в соответ ствии с методикой KanzeH и Rossler Соединени  формулы I могут вводитьс  обычным путем, например перорально и парэнтерально, при суточ ной дозировке, предпо 1тительно 0,515 кг/мг,и и с помощью ингал ций, предпочт 1тельно при суточной дозировке 0,5-100 мг, предпочтительно 0,5-25 мг, или же местнЪ, например в виде крема, содержащего 0,5-5 мг, предпочтительно 1-2 мг активно действующего начала на 100 мг крема. Характер фармацевтических препаратов , содержащих предлагаемые соедине ни  вместе с фармацевтически приемлемыми носител ми или разбавител ми зависит от метода введени . Препараты могут быть составлены обычным путем и с применением обычных ингредиентов. Например, соединени  формулы I могут быть введены Е виде водных или масл ных растворов или суспензий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль, желатиновых капсул, сиропов, капель, свечей , кремов или лосьонов дл  местного применени . Так, дл  перорального приема фармацевтические препараты, содержащие соединени  формулы I, составл ют в виде таблеток, пилюль или желатиновы капсул, которые включают активное ве щество вместе с разбавител ми, такими как, например лактоза, декстроза сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза смазками, например, кремнеземом, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магни  или кальци , и/или полиэтиленгликол ми, или они могут содержать св зующие, например крахмалы, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гуммиарабик трагакант, поливинилпирролидон; распадающиес  вещества, например крахмалы , альгиновуюкислоту, альгинаты, крахмальный гликол т натри ; газирующие смеси, красители, подсластители смачивающие вещества, например лецитин , полисорбиты, лаурилсульфаты, и в общем случае - нетоксичные и фар макологически неактивные вещества. Используемые в фармацевтических препаратах . Указанные фармацевтические препараты могут быть приготовлены известным путем, например с помощью смешивани , гранулировани , таблетировани , покрыти  сахаром или покрыти  пленками. Дл  лечени  аллергической астмы соединени  формулы I могут вводитьс  путем ингал ции. С этой целью, соответствующие препараты могут представл ть собой суспензию или раствор активного ингредиента предпочтительно .в виде соли, такой как натриева , в воде, ипредназначены дл  введени  с помощью обычного распьшител . В альтернативе препараты могут представл ть собой суспензию или раствор акт1 тивного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетрафторэтан, и предназначены дл  введени  с помощью наход щегос  под давлением баллона, т.е. аэрозольной упаковки. Если медикамент нерастворим в пропелленте , может потребоватьс  добавление совместного растворител , например этанола, дипропиленгликол , изопропилмиристата , и/или поверхностно активнвго вещества в полученный состав с целью суспендировани  медикамента в среде пропеллента. Поверхростно-активными веществами могут быть любые вещества, обычно примен емые с таким назначением, например неионогенные пове хностно-активные вещества, такие как лецитин. Соединени  формулы I могут тАкже предписыватьс  в виде .порошков с помощью подход щего распылительного приспособлени . В этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента могут смешиватьс  с разбавителем, таким как лактоза. Кроме того, соединени  формулы I могут быть предписаны дл  введени  с помощью подкожных или внутренних инъекций обычным путем. . В дополнение к приемувнутрь соединени  формулы 1 могут найти применение в составах дл  местного наружного нанесени , например в виде кремов, лосьонов или паст, с целью лечени  дерматологических заболеваний . Дл  подобных составов активный ингредиент может быть cMeiiiaH с общеприн тыми маслоподобными или эмульгирующими воспринимающими средами.
Продолжение таблицы
Примечание. К 13423 - транс-6-карбокси-3-пропил-2 2- (2-метилфенил)-циклопропил -хромон;
К 13262 - транс-6-карбокси-3-пропил-2-С2-фенилциклопропил)-хромон;
К 13449 - транс-6-карбокси-3-пропил-2-L2-(3-метоксифенил)-циклопропил -хромон;.
К 13456 - транс-6-карбокси-3-пропил-2- 2-С5-метил-2-фурил)-цикло-. пропил -хромон.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения замещенных 2-цик~20 лопропилхромонов общей формулы I
    I где'-Ид
    BjOOC
    В2 сн2
    - атом водорода или алкил ; £-с~СгО' незамещенный или где он Со хсн—Снп3
    СН£
    R^, R2 и R^ имеют указанные значения , подвергают циклизации в присутствии . _____ΐ за-:.
    мещенный алканоилоксигруппой 30 Сг-С5 'йлй группой :—И >4 где R4 и Rg каждый независи мо друг от. друга - низший алкил;
    ; Rz2 - алкил C^-Cg или алкенил С,-С4;
    Rg - фурил, тиенил или пиридил, каждый из которых незамещенный или замещенный мети* *6.
    лом, или группа
    R7 где R6 и R7 каждый независимо друг от друга атом водорода или группа -(COfl-Rg., где η - целое число, равное 0 или 1, а Rg-алкил CjpCfc, или их солей, отличающийic я тем, что соединение общей формулы II:
    кислотного катализатора, такого как соляная кислота, при температуре кипения реакционной среды в среде инертного органического растворителя, выбранного из группы, включающей метанол, этанол, диоксан/ тетрагидрофуран, бензол, толуол и уксусную кислоту или их смеси, и выделяют целевой продукт формулы I, где R< - атом водорода, в свободном виде или в виде соли и/или переводят его в соединение формулы I, где R (_С^-С20алкил, незамещенный или замещенный С2-С^-алканоилоксигруппой или группой '—г - где Rj й Rf имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт или переводят его в соединение формулы I, где R< - атом водорода, и выделяют целевой продукт , в свободном виде или g виде соли.
SU792835389A 1977-08-02 1979-10-15 Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей SU957766A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26399/77A IT1093451B (it) 1977-08-02 1977-08-02 It2-ciclopropil-cromoni sostituiti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU957766A3 true SU957766A3 (ru) 1982-09-07

Family

ID=11219402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792835389A SU957766A3 (ru) 1977-08-02 1979-10-15 Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей

Country Status (6)

Country Link
JP (3) JPS5726681A (ru)
AU (1) AU515770B2 (ru)
BE (1) BE869407A (ru)
IT (1) IT1093451B (ru)
SU (1) SU957766A3 (ru)
ZA (1) ZA784023B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62108276U (ru) * 1985-12-25 1987-07-10
JPS6455214U (ru) * 1987-10-01 1989-04-05
JPH03117696U (ru) * 1989-12-19 1991-12-05
JPH0390892U (ru) * 1989-12-29 1991-09-17
JPH0390889U (ru) * 1989-12-29 1991-09-17
CN101720390A (zh) * 2008-06-10 2010-06-02 三菱重工业株式会社 风力发电装置及其建设方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5726682A (en) 1982-02-12
JPS6222992B2 (ru) 1987-05-20
JPS6222989B2 (ru) 1987-05-20
BE869407A (fr) 1978-11-16
AU3789178A (en) 1980-01-17
AU515770B2 (en) 1981-04-30
JPS6222993B2 (ru) 1987-05-20
IT1093451B (it) 1985-07-19
ZA784023B (en) 1979-07-25
JPS5726681A (en) 1982-02-12
JPS5726683A (en) 1982-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB1596476A (en) Pyridopyrimidines
US3853923A (en) 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans
US4670457A (en) 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation
US4474787A (en) 7,6 Dioxo-4H,6H-pyrano[3,2-g]quinoline dicarboxylic acids and anti-allergic use thereof
SU957766A3 (ru) Способ получени замещенных 2-циклопропилхромонов или их солей
US4310526A (en) Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents
US4404214A (en) 2-Pyridinecarboxamide derivatives compositions containing same and method of using same
CA1200243A (en) 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use
US4141982A (en) Benz-acylbenzimidazole-2-carboxylic acid derivatives
DE2737407A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate
US4192944A (en) Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA1140928A (en) Aldose reductase inhibiting quinolylhydantions
US4521538A (en) Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4160028A (en) Substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutical compositions and use thereof
US4152449A (en) 2-Vinyl-chromones and pharmaceuticals therewith
US5019573A (en) Substituted dibenzofurans and methods of using same
US4782082A (en) Method for treating allergic reactions with Forskolin
US4609660A (en) Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
US4143145A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4177286A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4183945A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4323688A (en) Benzimidazole-2-carboxylic acid and derivatives thereof
SU995706A3 (ru) Способ получени 2-циклопропилхромонов или их солей
US4183946A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation