DE3015738A1

DE3015738A1 - Substituierte pyrido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3015738A1
Application number: DE19803015738
Authority: DE
Inventors: Maria Luisa Corno; Gianfederico Doria; Ciriaco Romeo; Piero Sberze; Marcellino Tibolla
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-05-08
Filing date: 1980-04-24
Publication date: 1980-11-13
Also published as: BE883150A; DK200280A; GB2050353B; ES8104287A1; JPS562983A; PT71197A; ATA245680A; CH647777A5; IE49787B1; GR68075B; CS528780A2; AU5731980A; US4341780A; IL59802A; AU527931B2; IL59802A0; HU181778B; FR2456093B1; FI801464A; NO801342L

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Pyrido[1,2-a]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I

worin bedeuten:

A die Vervollständigung einer Bindung unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den 6- und 7-Kohlenstoffatomen oder eine -CH[tief]2-Gruppe unter Bildung eines in der 6,7-Position an den Pyridoring ankondensierten Cyclopropanringes,

R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]12-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine

-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]10-Alkylgruppe bedeuten oder worin R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden,

R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]6-Alkylgruppe oder eine C[tief]3- oder C[tief]4-Alkenylgruppe,

R[tief]3 (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Methylgruppe oder (b) eine Gruppe der Formel worin die Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Dialkylaminogruppe, eine Gruppe -CF[tief]3 oder eine Gruppe -R[tief]9 oder -OR[tief]9, worin R[tief]9 eine C[tief]1-C[tief]6-Alkyl- oder C[tief]3- oder C[tief]4-Alkenylgruppe darstellt, bedeuten,

und die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie alle möglichen Isomeren (beispielsweise die cis- und trans-Isomeren) und die Mi- schungen davon. Vorzugsweise liegt die Gruppe -CH=CH-R[tief]3 in der trans-Konfiguration vor.

Die Verbindungen, in denen A eine -CH[tief]2-Gruppe bedeutet, sind hier als 6,7-Methylenverbindungen dargestellt, um ein einheitliches Nomenklatursystem auf der Basis des kondensierten Pyridopyrimidin-Ringsystems anzuwenden. Sie können alternativ auch als 1,5-Diaza-4-oxo-tricyclo[5.4.0.0]undeca-2,9,11-trien-Derivate angesehen werden.

Die zur Identifizierung der Position der Substituenten in dem R[tief]3-Rest angewendete Numerierung ist die übliche, wie die folgenden Beispiele zeigen:

(a) wenn R[tief]3 Phenyl bedeutet:

(b) wenn R[tief]3 Pyridyl bedeutet: , <Formel> oder <Formel>

(c) wenn R[tief]3 Furyl oder Thienyl bedeutet:

worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt.

Der hier verwendete Ausdruck "insbesondere" ist so zu verstehen, daß er den Begriff, vor dem er steht, spezialisiert, d.h. ausdrückt, daß dieser bevorzugt oder besonders bevorzugt ist. Er ist keinesfalls als Beschränkung des spezialisierten Begriffes zu verstehen, dem er vorangestellt ist.

Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkenyloxygruppen können verzweigtkettige oder geradkettige (unverzweigte) Gruppen sein.

Wenn R[tief]1 unsubstituiertes C[tief]1-C[tief]12-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl oder Hexyl.

Wenn R[tief]4 und/oder R[tief]5 C[tief]1-C[tief]10-Alkyl bedeuten, handelt es sich bei der Alkylgruppe vorzugsweise um C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl oder t-Butyl.

R[tief]2 bedeutet vorzugsweise C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl, n-Propyl oder n-Butyl.

Wenn R[tief]3 Furyl, Thienyl oder Pyridyl darstellt, handelt es sich dabei vorzugsweise um 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.

Wenn R[tief]9 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl. Wenn

R[tief]9 C[tief]3-C[tief]4-Alkenyl bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Propenyl.

R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 werden vorzugsweise unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Allyloxy, C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, speziell Methyl oder Äthyl.

Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, sind solche mit anorganischen Basen, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, oder mit organischen Basen, wie z.B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di(2-äthylhexl)amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, kleines Beta-Phenäthylamin, N-Benzyl-kleines Beta-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und anderen akzeptablen organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, wie z.B. die Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel (I), worin bedeuten:

R[tief]1 (a'') Wasserstoff, (b'') C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert durch eine

-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellen, (c'') 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl,

R[tief]2 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl,

R[tief]3 (a''') Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Chlor oder C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy, oder (b''') 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder substituiert sind durch eine Methylgruppe,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

In den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist die COOR[tief]1-Gruppe eine Carbonsäuregruppe und die Verbindungen sind freie Säuren oder Carbonsäuresalze.

Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-

4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methy- len-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, insbesondere die Natriumsalze und die basischen Ester (z.B. diejenigen mit 2-Diäthylamino-äthanol und 2-Dimethylamino-äthanol) und die C[tief]1-C[tief]6-Alkylester davon, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl- und Hexylester.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Ver- fahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin A, R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel umsetzt

OHC-R[tief]3 III

worin R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat; oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclopropaniert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A die Gruppe -CH[tief]2- bedeutet; oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

worin A, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Cyano, oder eine Gruppe ,

worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet,

hydrolysiert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einem Aldehyd der Formel (III) wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie z.B. Natriumäthylat, Natriummethylat, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Isopropanol, Dioxan, Wasser und Mischungen davon, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 120°C liegt, durchgeführt.

Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise durchgeführt werden durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid (hergestellt beispielsweise nach dem in "J. Chem. Soc.", 1967, 2495 beschriebenen Verfahren), wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeitet, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Mischungen davon, wobei die Temperatur vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C liegt und die Reaktionszeit im allgemeinen weniger als fünf Stunden, vorzugsweise weniger als zwei Stunden, beträgt. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol, insbesondere 1 bis 1,5 Mol des Reagens pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet.

Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (V) kann unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base, wie z.B. NaOH, KOH, LiOH, oder mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie z.B. H[tief]2SO[tief]4, HCl, HBr, HJ, H[tief]3PO[tief]4, in einem Lösungsmittel, wie z.B. in Methanol, Äthanol, Dioxan, Essigsäure, Wasser und Mischungen davon, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 120°C liegt. Insbesondere dann, wenn R die Gruppe bedeutet, wird die Hydrolyse vorzugsweise mit einer organischen Säure, wie z.B. Ameisensäure, Citronensäure oder Oxalsäure, in einem der obengenannten Lösungsmittel oder Mi- schungen davon durchgeführt.

Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben angegeben, unter Anwendung bekannter Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden; so kann beispielsweise die Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 eine veresterte Carboxygruppe darstellt, in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, überführt werden durch Hydrolyse, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50°C.

Eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 eine veresterte Carboxygruppe, beispielsweise eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine

-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, überführt werden unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit den geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid bei einer Temperatur inner- halb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100°C.

Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden durch (a') Umwandlung der Verbindung der Formel (I), worin -COOR[tief]1 Carboxy bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl[tief]3, PCl[tief]5 oder POCl[tief]3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 120°C liegt, und dann (b') Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der Formel R[tief]1-OH, worin R[tief]1, die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die zwischen etwa 0°C und etwa 120°C variieren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin.

Freie Hydroxygruppen als Substituenten in R[tief]3 können beispielsweise veräthert werden durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid der Formel R[tief]9X, worin R[tief]9 die oben angegebenen Bedeutungen hat und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei man in Gegenwart einer Base, wie z.B. NaOH, KOH, Na[tief]2CO[tief]3, K[tief]2CO[tief]3, NaH, NaNH[tief]2, Natriummethylat, Natriumäthylat in einem Lösungsmittel, das ausgewählt wird bei- spielsweise aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, Tetrahydrofuran, Wasser und Mischungen davon, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 150°C arbeitet. Außerdem können die verätherten Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt werden beispielsweise durch Behandlung mit Pyridinhydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie z.B. HCl, HBr, HJ, oder mit einer Lewis-Säure, wie z.B. AlCl[tief]3, BBr[tief]3.

Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden. Die Auftrennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren kann beispielsweise durchgeführt werden durch Überführung in ein Salz mit einer optisch aktiven Base und anschließende fraktionierte Kristallisation. So kann die Auftrennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (II), worin A eine Bindung bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R[tief]10 Wasserstoff oder niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, bedeutet.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI) kann beispielsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie z.B. Polyphosphorsäure (darunter ist ein Gemisch aus gleichen Gewichtsteilen 99 %-iger H[tief]3PO[tief]4 und P[tief]2O[tief]5 zu verstehen), HCl, HBr, HJ, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von vorzugsweise zwischen 50 und 250°C durchgeführt werden; die Cyclisierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe eines aliphatischen C[tief]1-C[tief]6-Alkohols, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäure, Äthylenglykolmonomethyläther und Mischungen davon, vorzugsweise wird sie jedoch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (II), worin A die Gruppe -CH[tief]2- bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (II), worin A eine Bindung bedeutet, unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen wie sie oben für die Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel (IV) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der

Formel (II), worin A eine Bindung bedeutet, mit einem Aldehyd der Formel (III) unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (V) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

worin A, R und R[tief]2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel (III) unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben für die Umsetzung der zuletzt genannten Verbindung mit einer Verbindung der Formel (II) angegeben worden sind.

Alternativ können die Verbindungen der Formel (V), worin A eine Gruppe -CH[tief]2- bedeutet, hergestellt werden durch Cyclopropanierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

worin R, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben für die Cyclopropanierung der Ver- bindungen der Formel (IV) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise hergestellt werden durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

worin R[tief]1 die oben angegebenen Bedeutungen hat,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X

worin R[tief]2 und R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen haben; die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IX) und einer Verbindung der Formel (X) kann beispielsweise durchgeführt werden unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (VI) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (VII), worin A eine Bindung bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XI worin R, R[tief]2 und R[tief]10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei man unter den gleichen experimentellen Bedingungen arbeitet, wie sie oben für die Cyclisierung der Verbindung der Formel (VI) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (VII), worin A eine Gruppe -CH[tief]2- bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden durch Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (VII), worin A eine Bindung bedeutet, unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben für die Cyclopropanierung der Verbindungen der Formel (IV) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formel (XI) können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat,

mit einer Verbindung der Formel (X) unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen wie sie oben für die Synthese der Verbindungen der Formel (VI) angegeben worden sind.

Die Verbindungen der Formeln (III), (X) und (XII) sind bekannte Verbindungen und sie können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden. In einigen Fällen handelt es sich dabei um handelsübliche Produkte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine anti-allergische Aktivität (Wirksamkeit) auf und sie eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung aller Erkrankungen allergischen Ursprungs, wie z.B. Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosis. Die anti-allergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich beispielsweise daraus, daß sie bei dem passiven Haut-Anaphylaxie-Test (PCA-Test) bei Ratten nach J. Goose und A.M.J.N. Blair, "Immunology", 16, 749, 1969, aktiv sind. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie auch dann eine hohe anti-allergische Aktivität aufweisen, wenn sie oral verabreicht werden.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Aktivitätswerte angegeben, die bei dem PCA-Test bei Ratten nach oraler Verabreichung für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten wurden, die durch die Code-Nummern K 13 808, FCE 20 509, K 13 830, FCE 20 099, FCE 20 183, FCE 20 461 und FCE 20 188 identifiziert werden, im Vergleich zu dem bekannten Anti-Allergie-Arzneimittel Dinatrium-Cromoglycat (DSCG).

Die Aktivitätsdaten sind ausgedrückt durch den Wert K[tief]B, der definiert ist als die Dosis der aktiven Verbindung, die in der Lage ist, die Aktivität des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte zu vermindern:

K[tief]B = B/DR-1 worin bedeuten:

B die Dosis der Antagonisten-Verbindung, ausgedrückt in mg/kg

DR das Dosis-Verhältnis: Antilogarithmus des Abstandes zwischen den Log-Dosis-Effektfunktionen des Serums mit und ohne Antagonist (J.H. Gaddum et al, "Exp. Physiol.", 1955, 40, 49).

Der K[tief]B-Wert wird hier verwendet, weil dieser Wert unabhängig sowohl von der Dosis des Arzneimittels als auch von der für die Sensibilisierung verwendeten Reaginkonzentration ist. Je niedriger der K[tief]B-Wert ist, um so höher ist die anti-allergische Aktivität.

In der nachfolgenden Tabelle werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Code-Nummern identifiziert:

K 13 808: 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

K 13 830: 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

FCE 20 099: 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

FCE 20 183: 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

FCE 20 188: 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-6,7-methylen-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

FCE 20 509: 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3- äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure

FCE 20 461: 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Tabelle

Untersuchte Vorbehandlungs- Anti-allergische

Verbindung zeit (Min.) Aktivität K[tief]B (mg/kg)

- p.o.

__________________________________________________________________________________________

FCE 20 188 15 2,34

K 13 830 15 1,15

FCE 20 183 15 1,48

FCE 20 099 15 2,02

K 13 808 15 2,16

FCE 20 509 15 0,61

FCE 20 461 15 1,22

Dinatrium- 15 > 200

cromoglycat

___________________________________________________________________________________________

Die anti-allergische Aktivität wurde bestimmt beispielsweise durch die Inhibierung des durch IgE ermittelten PCA gemäß J. Goose und A.M.J.N. Blair, "Immunology", 16, 749, 1969, unter Verwendung von homocytotropischen Antikörpern, die in Ratten nach dem Verfahren von I. Mota, "Immunology", 7, 681 (1964), erzeugt worden waren.

Die getesteten Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Ver- abreichung des Antigens per-oral (p.o.) verabreicht, wobei für jede Dosis mindestens 6 Ratten verwendet wurden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem eine Antigeschwüraktivität auf, die sich beispielsweise daraus ergibt, daß sie sich als wirksam (aktiv) erwiesen haben bei der Inhibierung von durch Streß induzierten Geschwüren bei Ratten, die in einem Wasserbad von 25°C 40 Minuten lang eingesperrt worden waren nach einer Modifikation des von K. Takagi und S. Okabe in "Jap. J. of Pharmacology", 1968, 19, 9, beschriebenen Verfahrens.

Zusätzlich zu ihrer anti-allergischen Aktivität stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin R[tief]2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, wertvolle antidiabetische Mittel dar, was beispielsweise daraus hervorgeht, daß sie bei der Maus den hyperglycämischen Effekt von Glucosamin auf wirksame Weise vermindern.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. So beträgt beispielsweise die ungefähre akute Toxizität (LD[tief]50) der Verbindung 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure bei der Maus, bestimmt mit einer einzelnen Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am siebten Tage der Behandlung, bei per-oraler Verabreichung mehr als 800 mg/kg. Analoge Toxizitätswerte wurden bei den anderen erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf konventionelle Weise, beispielsweise für die Behandlung von Allergien, wie Bronchialasthma, oral und parenteral in einer täglichen Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 15 mg/kg, oder durch Inhalierung vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag (beispielsweise für die Behandlung von Urticaria und Dermatosis), beispielsweise mittels einer Creme, die etwa 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 1 bis 2 mg des Wirkstoffes (aktiven Prinzips) auf 100 mg der Creme enthält, verabreicht werden. Für die Behandlung von Diabetes können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral in einer täglichen Dosis vorzugsweise von 500 bis 1000 mg verabreicht werden.

Die Art der einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen), welche die erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der therapeutischen Verwendung und der gewünschten Art der Verabreichung ab.

Die pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) können auf konventionelle Weise mit üblichen Zusätzen formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder Cremes oder in Form von Lotionen für die topische Verwendung verabreicht werden.

Für die orale Verabreichung haben die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mittel vorzugsweise die Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff (die aktive Substanz) zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykole, enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalierung verabreicht. Die für diese Verwendung geeigneten Mittel

(Zubereitungen) können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Natriumsalzes, in Wasser enthalten für die Verabreichung unter Verwendung eines konventionellen Zerstäubers. Alternativ können die Mittel (Zubereitungen) eine Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, die unter Verwendung eines Druckbehälters, beispielsweise eines Aerosolspenders, verabreicht werden soll. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dipropylenglykol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zubereitung zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmittelmedium zu suspendieren, und bei den oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um solche handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, wie z.B. nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern unter Verwendung einer geeigneten Insufflatorvorrichtung verabreicht werden und in diesem Falle können die feinteiligen Pulver des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle

Weise verabreicht werden.

Neben der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen für den topischen Auftrag, beispielsweise in Form von Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen, verwendet werden. In diesen Zubereitungen kann der Wirkstoff (aktive Bestandteil) mit konventionellen ölhaltigen oder emulgierenden Hilfsstoffen gemischt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

4 g Methyl-6-amino-nicotinat wurden in Gegenwart von 0,16 g p-Toluolsulfonsäure 42 Stunden lang unter Rühren bei 150°C mit 17,3 g Äthyl-2-propylacetoacetat umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Hexan wurde der Niederschlag abfiltriert und in Methanol kristallisiert, wobei man 2,9 g 2-Methyl-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 98 bis 99°C, erhielt, der in 100 ml Methanol in Gegenwart von 1,78 g Natriummethylat 144 Stunden lang unter Rühren bei der Rückflußtemperatur mit 7 g Benzaldehyd umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und mit Äthyläther verdünnt, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann in Wasser gelöst. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität mit

Wasser gewaschen; nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 1,1 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 250 bis 252°C.

NMR (DMSO d6): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,60(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 8,05(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz.

Auf analoge Weise wurden aus geeigneten substituierten Benzaldehyden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 258 bis 259°C,

NMR (CF[tief]3COOD): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,36(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 8,18(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 232 bis 235°C;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 245 bis 247°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 274 bis 275°C,

NMR (CF[tief]3COOD): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,62(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 8,22(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 233 bis 236°C;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 311 bis 313°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 234 bis 235°C;

2-trans-[2-(2-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 225 bis 227°C;

2-trans-[2-(2-Allyloxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 218 bis 219°C;

2-trans-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 275 bis 280°C;

2-trans-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Propoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 240 bis 242°C;

2-trans-[2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 222 bis 225°C;

2-trans-[2-(3-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 248 bis 249°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 205 bis 210°C (Zers.);

2-trans-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 279 bis 280°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 268 bis 270°C,

NMR (CF[tief]3COOD): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,55(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 8,11(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 220 bis 222°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 209 bis 211°C;

2-trans-[2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 226 bis 228°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 277 bis 279°C;

2-trans-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 2

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 wurden, ausgehend von geeigneten 3-substituierten Methylestern der 2-Methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und von Benz- aldehyd die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 293 bis 295°C,

NMR (DMSO d6): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,18(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 8,00(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 265 bis 267°C,

NMR (CF[tief]3COOD-CDCl[tief]3): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,37(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 7,81(d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 312 bis 314°C,

NMR (CF[tief]3COOD): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,44(d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 7,85 (d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 242 bis 243°C,

NMR (CF[tief]3COOD): Vinylprotonen kleines Delta[tief]Hkleines Beta = 7,42 (d), kleines Delta[tief]Hkleines Alpha = 7,84 (d) ppm, J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-trans-(propen-1-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 220°C (Zers.),

NMR (CDCl[tief]3/CF[tief]3COOD) kleines Delta: 2,09 (b.d) ( ),

6,53 (d) ( ),

6,66-7,03 (m) ( ),

J = 16 Hz, 7,4 (d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 7,78 (d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz.

Beispiel 3

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-

[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 215 - 217°C;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Pyridyl-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 280 bis 290°C (Zers.);

2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Pyridyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 4

Analog zu den Beispielen 1, 2 und 3 wurden, ausgehend von Äthyl-2-äthyl-acetoacetat und Äthyl-2-butyl-acetoacetat, die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 281 bis 282°C;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 231 bis 233°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 280 bis 281°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 291 bis 292°C;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 259 bis 261°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 212 bis 214°C;

2-trans-[2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 247 bis 249°C;

2-trans-[2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 298 bis 300°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 256 - 258°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 258 bis 260°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 273 bis 275°C;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 289 bis 291°C;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Isopropoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Propoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Allyloxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 265 bis 268°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 274 bis 276°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 245 bis 247°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 213 bis 215°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-

4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-3-thienyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl]-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 5

1,5 g 6-Aminonicotinsäure wurden in Gegenwart von 15 g Polyphosphorsäure (hergestellt aus 7,2 g P[tief]2O[tief]5 und 7,8 g 99 %-iger H[tief]3PO[tief]4) acht Stunden lang unter Rühren bei 100°C mit 3,3 g Äthyl-2-methylacetoacetat umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gründlich gewaschen, wobei man 1,8 g 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbon- säure, F. > 280°C (Zers.) erhielt, die in Gegenwart von 2,23 g Natriummethylat 96 Stunden lang unter Rühren bei der Rückflußtemperatur mit 3,5 g Benzaldehyd in 100 ml Äthanol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropyläther gewaschen und in Wasser gelöst; nach dem Ansäuern mit Essigsäure erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und in Dioxan kristallisiert wurde, wobei man 1,2 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 312 bis 313°C, erhielt.

Beispiel 6

Analog zu den Beispielen 1, 3 und 5 wurden, ausgehend von Äthyl-acetoacetat und Äthyl-2-methyl-acetoacetat, die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 267 bis 269°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 272 bis 274°C;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 313 bis 315°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 263 bis 265°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 254 bis 260°C;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 300 bis 304°C;

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 297 bis 299°C;

2-trans-[2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 270°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1700 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1675 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[2,1-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 280°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1710 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1685 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 270°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1715 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1680 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 265°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1705 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1670 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 255°C (Zers.), IR kleines Ny (C=O) Säure 1700 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1675 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 310 bis 320°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 290 bis 300°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 312 bis 316°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 219 bis 222°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 275 bis 280°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 315 bis 319°C;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 279 bis 280°C;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 330 bis 333°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 294 bis 296°C;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 306 bis 308°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 270 bis 272°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 273 bis 274°C;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 305 bis 307°C;

2-trans-[2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 245°C (Zers.), IR kleines Ny (C=O) Säure 1710 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1680, 1625 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 280°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1680, 1620 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 280°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1710 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1690, 1625 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 260°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1710 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1680 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(2,6-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 252°C (Zers.), IR kleines Ny (C=O) Säure 1700 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1675 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 260°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1705 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1670 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3-Trifluormethyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, IR kleines Ny (C=O) Säure 1720 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1690 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-N,N-Diäthylamino-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 280°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 308 bis 310°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 278 bis 279°C;

2-trans-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 265 bis 270°C (Zers.);

2-trans-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 308 bis 310°C;

2-trans-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 220 bis 230°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 280°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1705 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1655, 1610 cm[hoch]-1;

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. > 300°C, IR kleines Ny (C=O) Säure 1735 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1655, 1615 cm[hoch]-1.

Beispiel 7

0,7 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur eine Stunde lang mit 0,15 g 50 %-igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 0,82 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 214 bis 216°C, in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde drei Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und filtriert. Nach der

Kristallisation in Aceton erhielt man 0,58 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 194 bis 195°C, der 15 Minuten lang bei Rückflußtemperatur mit 1 % KOH in einer 95 %-igen Äthanollösung (11 ml) umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Aceton erhielt man 0,34 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 215 bis 216°C,

NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,22(m) und 2,93 (m) (6,7-CH[tief]2-Protonen), 1,36 (t) ( ),

2,93(m) ( ),

5,51 (d.d) (C-6-Proton), 7,01(d) (C-9-Proton), 7,31(d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 7,63(b.s) (Phenyl-Protonen), 7,76(d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), 8,26(d) (C-8-Proton).

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 222 bis 224°C,

NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,18(t) und 2,84 (d.d.) (6,7-Methylenprotonen), 5,44(d.d) (C-6-Proton), 6,95(d) (C-9-Proton), 8,18 (d) (C-8-Proton);

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 160°C (Zers.),

NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,13(t) (6,7-Methylen-Proton und ),

1,60-2,00(m) ( ),

2,76-3,02(m) ( ),

5,47 (d.d) (C-6-Proton), 6,97 (d) (C-9-Proton), 7,26 (d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 7,38-7,80 (m) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton und Phenylprotonen), 8,20 (d) (C-8-Proton);

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 205 bis 210°C (Zers.);

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 135°C (Zers.),

NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,00(m) (6,7-Methylenproton), 2,90(m) (6,7-Methylenproton und ),

5,66(d.d) (C-6-Proton), 6,95(d) (C-9-Proton), 8,19 (d) (C-8-Proton);

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-pentyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 8

1 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurde unter Rühren 30 Minuten lang bei Raumtemperatur mit 0,22 g 50 %-igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 1,27 g 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 177 bis 179°C, in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde zwei Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag wurde abfiltriert, wobei man 1,19 g 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 184 bis 188°C, erhielt, der 15 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur mit 0,5 % KOH in einer 95 %-igen Äthanollösung (40 ml) behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert; nach der Kristallisation in CH[tief]2Cl[tief]2/Methanol erhielt man 0,65 g 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 184 bis 188°C, NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,22(d.d) (eines der 6,7-Methylen-Protonen), 1,36 (t) ( ),

2,96(m) ( und 6,7-Methylen-Proton), 4,12(s) (OCH[tief]3), 5,50(d.d) (c-6-Proton), 7,03(d) (c-9-Proton), 7,36(d) (H[tief]kleines Beta-Vinyl-Proton), 7,68(d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), 7,18-7,70 (m) (4-Phenylprotonen), 8,26 (d) (c-8-Proton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 225 bis 227°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 165°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 140°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Fluor-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 225 bis 235°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 140 bis 150°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 208 bis 210°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 130°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 140°C (Zers.); NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,12 (m) (6,7-Methylenproton und ),

1,73 (m) ( ),

2,47(s) (-CH[tief]3), 2,87 (m) (6,7-Methylenproton und ),

5,46 (d.d) (C-6-Proton), 6,94 (d) (C-9-Proton), 7,16(d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 7,96 (d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), 8,19 (d) (C-8-Proton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 130°C (Zers.), NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,13 (m) (6,7-Methylenproton und ),

2,88 (m) (6,7-Methylenproton und ),

5,46 (d.d) (C-6-Proton), 6,97 (d) (C-9-Proton), 7,18 (d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 7,64 (d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), 8,21 (d) (C-8-Proton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 188 bis 190°C;

2-trans-[2-(3-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 97 bis 102°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 188 bis 190°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 100 bis 110°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 170 bis 173°C, NMR (CF[tief]3COOD) kleines Delta: 1,20(m) (6,7-Methylenproton), 2,89(m) (6,7-Methylenproton und ),

5,48(d.d) (C-6-Proton), 7,00(d) (C-9-Proton), 7,45(d) (Hkleines Beta-Vinylproton), 7,98(d) (Hkleines Alpha-Vinylproton), 7,98(d) (Hkleines Alpha-Vinylproton), 8,22(d) (C-8-Proton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 192 bis 195°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 180 bis 185°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 141 bis 143°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-3-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 181 bis 183°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-

6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-5-methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 224 bis 226°C;

2-trans-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 184 bis 186°C;

2-trans-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 208 bis 209°C;

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 180 bis 190°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 235 bis 237°C;

2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 178 bis 180°C;

2-trans-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 170 bis 180°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 150°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 205 bis 207°C;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 240°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 156 bis 158°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 197 bis 198°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-butyl-

6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 155 bis 157°C;

2-trans-[2-(2,3-Diäthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 177 bis 179°C.

Beispiel 9

Analog zu Beispiel 8 wurden, ausgehend von geeigneten 2-Heteroaryl-äthenyl-Derivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 157 bis 162°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Pyridyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-thienyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(5-Methyl-2-furyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 10

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 8 und 9 wurden, ausgehend von geeigneten 2-Aryl-äthenyl- und 2-Heteroaryl-äthenyl-Derivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 179 bis 182°C;

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 272 bis 274°C;

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 190 bis 194°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 150°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 204°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 95 bis 110°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 205 bis 210°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-

4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 199 bis 202°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 195 bis 200°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 180 bis 182°C;

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 240°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 190 bis 205°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 260 bis 265°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7- methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 200 bis 205°C (Zers.);

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 200 bis 205°C (Zers.);

2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 234 bis 238°C;

2-trans-[2-(2-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-carbonsäure;

2-trans-[2-(4-N,N-Diäthylamino-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 220 bis 223°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,5-Dimethyl-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 235 bis 240°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 207 bis 209°C (Zers.);

2-trans-[2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 171 bis 174°C (Zers.);

2-trans-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 207 bis 210°C (Zers.);

2-trans-[2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3,4-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 175 bis 180°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 208 bis 211°C (Zers.);

2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 11

3 g 2-Methyl-3-propyl-7-(4,4-dimethyl-großes Delta²-oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin (hergestellt gemäß "J. Org. Chem.", 1974, 39, 2787) wurden in Gegenwart von 1,6 g Natriummethylat 120 Stunden lang unter Rühren bei der Rückflußtemperatur mit 6,3 g o-Tolualdehyd in 100 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt, der Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 2 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-7-(4,4-dimethyl-großes Delta²-oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, F. 190 bis 191°C, das eine Stunde lang bei Raumtemperatur mit 10 ml 0,1n HCl behandelt wurde; nach der Neutralisation mit NaHCO[tief]3 wurde der Niederschlag abfiltriert und in Methanol kristallisiert, wobei man 1,1 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 258 bis 259°C, erhielt.

Beispiel 12

2 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-7-(4,4-dimethyl-großes Delta²-oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, hergestellt nach Beispiel 11, wurden zu einer Lösung zugegeben, die durch zweistündige Umsetzung von 1,32 g Trimethylsulfoxoniumjodid und 0,15 g Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid hergestellt worden war.

Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Isopropylalkohol kristallisiert, wobei man 1,1 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-7-(4,4-Dimethyl-großes Delta²-oxazol-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin, F. 107 bis 108°C erhielt, NMR (CDCl[tief]3) kleines Delta: 0,76(t) und 2,26(d.d) (6,7-Methylenprotonen), 4,99(d.d) (C-6-Proton), 6,38 (d) (C-9-Proton), 7,13 (d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 8,17(d) (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), J[tief]Hkleines AlphaHkleines Beta = 16 Hz, das in 20 ml Dioxan gelöst und 90 Minuten lang mit einer Lösung von 0,9 g Oxalsäure in 10 ml Wasser behandelt wurde. Nach der Neutralisation mit NaHCO[tief]3 und nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und man erhielt 0,5 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 140°C (Zers.).

Beispiel 13

1,2 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure wurden eine Stunde lang bei der Rückflußtemperatur mit 0,6 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan umgesetzt, dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit überschüssigem Methanol 30 Minuten lang bei 50°C umgesetzt, dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags erhielt man 1,2 g

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 190 bis 193°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 222 bis 225°C;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-butyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 191 bis 193°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 197 bis 198°C.

Beispiel 14

0,8 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure wurden vier Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,55 g Methyljodid und 0,65 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 in 7 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert; durch Kristallisation in Aceton erhielt man 0,5 g 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 164 bis 165°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 194 bis 195°C;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-butyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 112 bis 113°C;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 190 bis 193°C;

2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 164 bis 166°C;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 220 bis 221°C;

2-trans-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 117 bis 120°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 143 bis 146°C.

Beispiel 15

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 13 und 14 wurden unter Verwendung von Äthanol bzw. Äthyljodid die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido-1,2-a-pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester, F. 194 bis 195°C;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester, F. 181 bis 183°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-äthylester.

Beispiel 16

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 13 und 14 wurden aus den Isopropyl-, n-Hexyl- und n-Octylestern die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 17

3,6 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure wurden acht Stunden lang unter Rühren bei 50°C mit 2,7 g 1-Chlor-2-(diäthylamino)äthan und 2,8 g wasserfreiem K[tief]2CO[tief]3 in 40 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 2,1 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-diäthylaminoäthylester.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester;

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(di- äthylamino)-äthylester;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester.

Beispiel 18

1,2 g 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure wurden drei Stunden lang bei der Rückflußtemperatur mit 0,6 ml Thionylchlorid in 20 ml Dioxan umgesetzt, dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Dioxan gelöst und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 1,2 g 2-(Diäthylamino)äthanol umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Aceton gelöst und mit der stöchiometrischen Menge HCl in Äther behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Nach dem Alkalisch-machen mit K[tief]2CO[tief]3, dem Filtrieren und Kristallisieren in Aceton erhielt man 0,6 g 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester, F. 148 bis 150°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester;

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthyl- ester.

Beispiel 19

2,3 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden eine Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,5 g 50 %-igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,5 g 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde unter Verwendung von Aceton als Eluierungsmittel in einer SiO[tief]2-Kolonne gereinigt; dabei erhielt man 1,9 g 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-2-(diäthylamino)-äthylester in Form eines Öls,

NMR (DMSO-d6) kleines Delta: 0,97 (t) ( ),

0,95 bis 1,30(m) (6,7-Methylenproton und ),

2,54 (q) ( ),

2,70(t) ( ),

2,4-2,8(m) (6,7-Methylenproton und ),

3,81(s) (-OCH[tief]3), 3,88(s) (-OCH[tief]3), 4,22(t) ( ),

4,78 (d.d) (C-6-Proton), 6,38(d) (C-9-Proton), 7,18 (d) (C-8-Proton), 7,39 (d) (H[tief]kleines Beta-Vinylproton), 8,07 (H[tief]kleines Alpha-Vinylproton), 7,18-7,46 (m) (Phenylprotonen).

Beispiel 20

Analog zu den Beispielen 17, 18 und 19 wurden die 2-Dimethylaminoäthylester und 2-(N-Pyrrolidinyl)äthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure;

2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 21

5 g 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure wurden bei 80°C mit 1,25 g NaHCO[tief]3 in 15 ml Wasser umgesetzt, bis die Lösung vollständig war. Nach dem Abkühlen auf 5°C erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 3,9 g des Natriumsalzes der 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7- carbonsäure, F. > 300°C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-natriumsalz, F. > 300°C;

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-natriumsalz, F. > 300°C (Zers.).

Beispiel 22

3,39 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden 60 Minuten lang unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,74 g 50 %-igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3 g 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 130 bis 132°C, in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 1,8 g 2,3-Dimethyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure-methylester, F. 114 bis 116°C, erhielt, der in Gegenwart von 1,1 g Natriummethylat 24 Stunden lang unter Rühren bei 60°C mit 2,05 g 3-Chlorbenzaldehyd in 70 ml Methanol umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser verdünnt, mit NaH[tief]2PO[tief]4 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert; nach dem Ein- dampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat/Essigsäure (40/10/0,5) als Eluierungsmittel in einer SiO[tief]2-Kolonne gereinigt. Nach der Reinigung mit Isopropyläther erhielt man 0,32 g 2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, F. 190 bis 195°C (Zers.), IR kleines Ny (C=O) Säure 1710 cm[hoch]-1, kleines Ny (C=O) Keton 1665 cm[hoch]-1.

Beispiel 23

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, die 50 mg aktive Substanz enthielten, wurden wie folgt hergestellt:

Zubereitung (für 10 000 Tabletten)

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-

methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

Die 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, dann wurde die Mischung durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepreßt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmen Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, gründlich durchgemischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 24

Aerosol-Zubereitung

2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-

methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure 2 %

Äthanol 10 %

Lecithin 0,2 %

Gemisch aus Dichlorfluormethan und

Dichlortetrafluormethan (Mischungsverhältnis 70:30) ad 100 %

Claims

1. Substituierte Pyrido[1,2-a]pyrimidine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel (I)

worin bedeuten:

A die Vervollständigung einer Bindung zur Erzielung einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 6- und 7-Stellungen oder eine -CH[tief]2-Gruppe zur Erzielung eines an den Pyridoring in der 6,7-Stellung ankondensierten Cyclopropanringes,

-Gruppe, worin R[tief]4 und R[tief]5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C[tief]1-C[tief]10-Alkylgruppe darstellen oder worin R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bilden,

R[tief]3 (a) eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die jeweils unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Methylgruppe, oder (b) eine Gruppe der Formel worin die Reste R[tief]6, R[tief]7 und R[tief]8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C[tief]1-C[tief]4-Dialkylaminogruppe, eine -CF[tief]3-Gruppe oder eine -R[tief]9- oder -OR[tief]9-Gruppe, worin R[tief]9 für eine C[tief]1-C[tief]6-Alkyl- oder C[tief]3- oder C[tief]4-Alkenylgruppe steht, darstellen,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin bedeuten:

R[tief]1 (a'') Wasserstoff, (b'') C[tief]1-C[tief]6-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine

-Gruppe, worin jeder der Reste R[tief]4 und R[tief]5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl darstellt, (c'') 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthyl,

R[tief]2 C[tief]1-C[tief]4-Alkyl,

R[tief]3 (a''') Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Chlor, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy, oder (b''') 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder substituiert sein können durch eine Methylgruppe,

sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

3. 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

4. 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

5. 2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

6. 2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

7. 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

8. 2-trans-[2-(2-Äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-

4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

9. 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

10. 2-trans-[2-(2-Thienyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

11. 2-trans-[2-(2-Furyl)-äthenyl]-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

12. 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

13. 2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

14. 2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

15. 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

16. 2-trans-[2-(4-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

17. 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

18. 2-trans-[2-(3-Chlor-phenyl)-äthenyl]-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

19. 2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

20. 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

21. 2-trans-(2-Phenyl-äthenyl)-3-äthyl-6,7-methylen-4- oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

22. 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

23. 2-trans-[2-(3-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

24. 2-trans-[2-(4-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

25. 2-trans-[2-(2-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

26. 2-trans-[2-(3-Methoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

27. 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

28. 2-trans-[2-(2-Methyl-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

29. 2-trans-[2-(2,3-Dimethoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

30. 2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-propyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

31. 2-trans-[2-(2-Methoxy-3-äthoxy-phenyl)-äthenyl]-3-äthyl-6,7-methylen-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-carbonsäure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

worin A, R[tief]1 und R[tief]2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel umsetzt

OHC-R[tief]3 (III)

worin R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat; oder

(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

worin R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

oder ein Salz davon cyclopropaniert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin A die Gruppe -CH[tief]2- bedeutet; oder

(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) worin A, R[tief]2 und R[tief]3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R Cyano, oder eine Gruppe bedeutet, worin R[tief]4 und R[tief]5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

hydrolysiert und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

33. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens ein substituiertes Pyrido[1,2-a]pyrimidin nach einem der Ansprüche 1 bis 31 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.