<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von neuen substituierten 2-Cyclopropyl-chromonen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch eine C2-Cs-Alkanoyloxygruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit der Bedeutung von Wasserstoff oder einer CI 0-Alkylgruppe für die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste R4 und Rs oder der Bedeutung einer N-Pyrrolidinyl-, Piperi- dino-oder Morpholinogruppe für diese Reste R4 und Rs und das diese Reste tragende Stickstoffatom substituierte Ct-C-Alkylgruppe darstellt, R2 eine CI -es -Alkylgruppe oder 03-0,-Alkenylgruppe bedeutet und R für (a)
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Furyl-, Thienyloder Pyridylgruppe oder (b) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit der Bedeutung von (a') Wasserstoff, (b') Halogen oder (c') einer Gruppe der allgemeinen For- mel-(0)-R,, worin n1 gleich ist 0 oder 1 und R, eine gegebenenfalls durch zumindest eine
EMI1.4
bzw. von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und all der möglichen Isomeren und Isomerengemische hievon.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können sowohl cis-Konfiguration als auch trans-Konfiguration besitzen. Falls die beiden an das a- bzw. a-Kohlenstoffatom gebundenen Wasserstoffatome sich auf der selben Seite der Ebene des Cyclopropanringes befinden, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) cis-Konfiguration, und umgekehrt. Auch die Herstellung von Mischungen der cis- und trans-Isomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fällt in den Rahmen der Erfindung. Vorzugsweise werden im Rahmen der Erfindung trans-Konfiguration besitzende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt.
Die Bezifferung der Stellung von Substituenten im Rest R 3 erfolgt in üblicher Weise und wird durch die folgenden Beispiele erläutert. a) Wenn R3 die Phenylgruppe ist, gilt
EMI1.5
b) Wenn R, die Pyridylgruppe ist, gilt
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
c) Wenn R3 eine Furyl- oder Thienylgruppe ist, gilt
EMI2.2
Hiebei steht X für Sauerstoff oder Schwefel.
; In Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aufscheinende Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und
Alkanoyloxygruppen können verzweigtkettig oder geradkettig sein.
Falls R, eine unsubstituierte C,-C-Alkylgruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um eine Ct-Ce-Alkylgruppe, insbesondere um die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl- oder Hexylgruppe.
Falls RI eine durch eine C-Cs-AlkanoyIoxygruppe substituierte Ct-C-Alkylgruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um die Pivaloyloxygruppe.
Falls Rt und/oder Rs eine C ;-Ci,-Alkylgruppe darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylgruppe.
R2 ist vorzugsweise eine C 2 -C 3 -Alkylgruppe, insbesondere die Äthyl- oder Propylgruppe, oder eine Ca-Alkenylgruppe, insbesondere die Allylgruppe.
Falls R, für eine Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um eine 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder 2-Pyridylgruppe.
Falls R, für eine CI -C. -Alkylgruppe steht, handelt es sich vorzugsweise um die Methyl-, Äthyl- oder Isopropylgruppe.
R6 und R7'welche voneinander unabhängig ausgewählt werden, stehen vorzugsweise für Was- serstoff, eine C 1-C4-Akoxygruppe, insbesondere die Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine CI-C. -Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder Äthylgruppe.
Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene mit anorganischen Basen, z. B. Natrium, Kalium, Calcium- und Aluminiumhydroxyd, und mit organischen Basen, z. B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin,
Di-(2-äthyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N, N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ss-Phenäthylamin, N-Benzyl-ss-phäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und andern brauchbaren organischen Aminen, aber auch jene mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure.
Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure.
Bevorzugt werden die Natriumsalze und die Kaliumsalze aber auch die Hydrochloride von basischen Estern, z.B. Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylestern, hergestellt.
Erfindungsgemäss bevorzugt herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind jene, in welchen R, (a") Wasserstoff, (b") eine C,-Ce-Alkylgruppe, welche unsubstituiert oder durch eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin die untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Reste für eine CI -C.
-Alkylgruppe stehen, (c") eine 2-(N-Pyrrolidinyl)-äthylgruppe oder (d") Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet, n gleich ist 0 oder 1, R eine C1-C4-Alkylgruppe, insbesondere die Äthyl- oder Propylgruppe, oder eine C 3 -Alkenylgruppe, insbesondere Allylgruppe, darstellt und R 3 (a"') eine gegebenenfalls durch eine Ct-C-Alkylgruppe, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppe, oder C1-C4-Alkoxygruppe, insbesondere Methoxygruppe, substituierte Phenylgruppe oder (bill') eine gegebenenfalls durch eine Methyl-
<Desc/Clms Page number 3>
gruppe substituierte 2-Furyl-, 2-Thienyl-oder 2-Pyridylgruppe bedeutet, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon.
In den erfindungsgemäss bevorzugt herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) steht die Gruppe -COOR1 vorzugsweise für eine freie oder eine versalzte Carboxygruppe. i Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt herstellbare Verbindungen der allge- meinen Formel (I) sind vor allem
EMI3.1
(2-phester trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthylester und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride
EMI3.2
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäss der Erfindung dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.3
in welcher R,, R ; ; und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, cyclisiert wird, worauf gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer veresterten Carboxygruppe für R1 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R, hydrolysiert oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für R1 in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer veresterten Carboxygruppe für R1 übergeführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I)
in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Verbindung übergeführt und/oder gewünschtenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufgespalten wird.
Das Cyclisieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure bei einer vorzugsweise zwischen 20 und 120 C liegenden Temperatur vorgenommen, wobei vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure und Gemischen hievon gearbeitet wird.
<Desc/Clms Page number 4>
Falls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I)-COOR, für eine veresterte
Carboxygruppe steht, kann diese Verbindung im alkalischen Milieu, z. B. unter Verwendung von
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder einem niede- ren aliphatischen Alkohol, und bei einer zwischen Raumtemperatur und etwa 1500C liegenden Tem- 5 peratur versetzt werden. Die gleiche Umsetzung kann auch mittels Lithiumbromid in Dimethylform- amid bei einer 500C übersteigenden Temperatur erzielt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer t-Butoxycarbonylgruppe
EMI4.1
-COaR,oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI4.2
mit der oben angegebenen Bedeutung für Ru und Rs substituierten Carbalkoxygruppe übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Bedeutung einer Carboxygruppe für -COOR, können auch dadurch verestert werden, dass (a) eine solche Verbindung der allgemeinen Formel (I)
EMI4.3
Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 1200C liegenden Temperatur zum gewünschten Halogencarbonylderivat, beispielsweise Chlorcarbonylderivat, umgesetzt wird und dass (b) das erhaltene Halogencarbonylderivat mit dem gewünschten Alkohol der allgemeinen Formel R, -OH, worin R, die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen etwa 0 oder etwa 120 C,
vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Triäthylamin oder Diäthylamin, umgesetzt wird.
Sowohl das gegebenenfalls vornehmbare Herstellen von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als auch das Überführen von Salzen in die freien Verbindungen und das Aufspalten von Isomerengemischen in die einzelnen Isomeren kann nach üblichen Methoden vorgenommen werden.
Beispielsweise können optische Antipoden dadurch voneinander getrennt werden, dass das Gemisch dieser Antipoden mit einer optisch aktiven Base in ein Salz übergeführt wird, das dann fraktionierend kristallisiert wird. So ist es beispielsweise möglich, ein Gemisch der geometrischen cis- und trans-Isomeren durch fraktionierendes Kristallisieren zu trennen.
Die als Ausgangsstoff eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
in welcher R, und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.1
in welcher Z Brom, Chlor oder Jod bedeutet und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzt, in üblicher Weise, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dioxan bei einer Temperatur im Bereiche von 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und in Anwesenheit eines basisch reagierenden Stoffes wie Pyridin oder Triäthylamin als Säureacceptor zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI5.2
in welcher R ruz und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen,
und anschliessendes Umlagern der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden, wobei die Umlagerungsaktion vorzugsweise in einem inerten Lösungs-
EMI5.3
oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ablaufen kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können beispielsweise aus an sich bekannten isomeren Phenoxyderivaten im Zuge einer Fries-Lagerung erhalten werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind bekannt und können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wirken antialler- gisch und sind daher für Prophylaxe und Behandlung aller Krankheiten allergischen Ursprungs, bei- spielsweise Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria und Dermatosen, brauchbar. Die antiallergisch Wirkung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigt sich beispielsweise darin, dass sie bei der Prüfung der passiven cutanen Anaphylaxe (PCA) in Ratten nach der von
Goose J. und Blair in A. M. J. N. (Immunology, 16, 749,1969) beschriebenen Methode einen Effekt zei- tigen. Es ist eine besonders ins Auge springende Eigenheit von erfindungsgemäss herstellbaren Verbin- dungen, dass sie auch oral verabreicht eine äusserst starke antiallergische Wirkung entfalten.
In der folgenden Tabelle ist die Wirksamkeit der mit den Code-Nummern K 13423, K 13262, K 13449 und K 13456 versehenen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei oraler Verabreichung derselben an Ratten für die PCA-Prüfung mit der Wirkung der bekannten antiallergisch wirkenden Verbindung Dinatrium-chromoglycate (DSCG) verglichen.
Die antiallergisch Wirkung ist als KB angegeben, welche jene Dosis an Wirkstoff definiert, welche in der Lage ist, die Wirksamkeit des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte zu verringern. Es gilt
EMI5.4
worin
B die Dosis der antagonistisch wirkenden Verbindung in mg/kg angibt und
DR das Dosisverhältnis bedeutet, welches den Antilogarithmus des Abstandes zwischen den sich mit bzw. ohne antagonistisch wirkender Verbindung ergebenden Funktionen der Abhän- gigkeit der Wirkung von der logaritmisch aufgetragenen Dosis darstellt (J. H. Gaddum et al, Exp. Physio., 1955,40, 49).
<Desc/Clms Page number 6>
KB wurde deshalb verwendet, weil dieser Wert sowohl von der verabreichten Dosis an Wirkstoff als auch von der Konzentration des für die Sensibilisierung eingesetzten Stoffes unabhän- gig ist.
Die antiallergisch Wirkung ist umso grösser, je kleiner der Wert von KB ist.
5 Den in der folgenden Tabelle aufscheinenden Code-Nummern sind erfindungsgemäss herstellbare
Verbindungen entsprechend der folgenden Aufstellung zuzuordnen.
EMI6.1
Tabelle
EMI6.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Vorbehandlungsdauer <SEP> Antiallergische <SEP> Wirkung
<tb> KB <SEP> (mg/kg) <SEP> - <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
K <SEP> 13423 <SEP> 15'0, <SEP> 48 <SEP>
<tb> K <SEP> 13262 <SEP> 15'4, <SEP> 3 <SEP>
<tb> K <SEP> 13449 <SEP> 15'4, <SEP> 56 <SEP>
<tb> K <SEP> 13456 <SEP> 15'5, <SEP> 62 <SEP>
<tb> Dinatrium-Cromoglycate <SEP> 15' > 200
<tb>
Die antiallergisch Wirkung wurde durch die Inhibierung der durch IgE erzeugten PCA nach der von Goose J. und Blair, A. M. J. N. (loc. cit.), beschriebenen Methode unter Verwendung von homocytotropen Antikörpern bestimmt, welche in Ratten nach der Methode von Mota I., Immunology, 7, 681, (1964), erzeugt wurden.
Die geprüften Verbindungen wurden per os (p. o.) 15 min vor Verabreichung des Antigens verabreicht, wobei für jede Dosierung zumindest sechs Ratten eingesetzt wurden.
Für die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde die sich bei oraler Verabreichung zeigende akute Toxizität bei Verabreichung während sieben Tagen bestimmt. Hiebei ergab sich für die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung K 13262 ein LDso > 400 mg/kg in Ratten.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen wirken auch gegen Geschwüre, wie sich bei Prüfung der Inhibitionswirkung auf in Ratten dadurch erzeugte Geschwüre erwies, dass die Ratten
EMI6.3
dungen wirken auch bronchodilatorisch, da sie in Meerschweinchen durch Histamin nach der Methode von Kanzett und Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940) erzeugte Bronchialspasmen inhibieren.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können in üblicher Weise, beispielsweise oral oder parenteral, mit einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0, 5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalation mit einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,5 bis 100 mg, insbesondere 0,5 bis 25 mg, oder lokal, beispielsweise in Form einer etwa 0,5 bis 5 mg, insbesondere 1 bis 2 mg, Wirkstoff pro 100 mg enthaltenden Creme verabreicht werden. Die Art der erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate, also die Art der darin enthaltenen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, hängt vom beabsichtigten Verabreichungsweg ab.
Solche Präparate können in üblicher Weise unter Verwendung üblicher Bestandteile hergestellt werden. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können in Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Aerosolen aber auch in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup, Tropfen, Suppositorien, Cremen oder Lotionen für lokale Anwendung verabreicht werden.
<Desc/Clms Page number 7>
Für orale Verabreichung geeignete und erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sind vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Schmiermitteln, beispielsweise Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, Magnesiumcarbonat, Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen, enthalten, aber auch Bindemittel, z.
B. irgendeine Sorte einer Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, zerfallsbeschleunigende Stoffe, beispielsweise eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natrium-Stärkeglykolat, Brausepulver, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, beispielsweise Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und im allgemeinen in pharmazeutischen Präparaten üblicherweise verwendete nichttoxische und pharmakologisch unwirksame Stoffe enthalten können. Derartige pharmazeutische Präparate können in üblicher Weise, beispielsweise durch Vermischen der Rohstoffe, Granulieren oder Tablettieren des Gemisches und Beschichten des Granulats bzw. Tabletten mit Zucker oder sonstigen filmbildenden Stoffen hergestellt werden.
Bei der Behandlung allergischen Asthmas werden erfindungsgernäss herstellbare Verbindungen auch auf dem Inhalationswege verabreicht. Für diesen Verabreichungsweg geeignete Präparate stellen zweckmässig eine Suspension oder Lösung des vorzugsweise in Salzform, beispielsweise als Natriumsalz, vorliegenden Wirkstoffes in Wasser dar, die mittels eines üblichen Zerstäubers verabreicht werden können. Derartige Präparate können aber auch eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes in einem üblichen verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Dichlordifluormethan oder ) Dichlortetrafluoräthan, darstellen und werden aus einer Sprühdose verabreicht.
Falls der Wirkstoff im Treibmittel unlöslich ist, kann es erforderlich sein, einen Lösungsvermittler, beispielsweise Äthanol, Dipropylenglykol oder Isopropylmyristat, und/oder einen oberflächenaktiven Stoff beim Herstellen des Präparats zusätzlich zu verwenden, um den Wirkstoff im Treibmittel zu suspendieren, wobei als oberflächenaktive Stoffe für diesen Zweck üblicherweise verwendete Stoffe, beispielsweise nichtionische oberflächenaktive Stoffe wie Lecithin, verwendet werden können.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können auch in Form von Pulvern mittels eines Zerstäubers verabreicht werden, wobei feinkörniger Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel wie Lactose vermischt werden kann.
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können auch in üblicher Weise intradermal oder I intravenös injiziert werden. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen können nicht nur intern, sondern auch lokal, beispielsweise in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten für dermatologische Anwendung, verabreicht werden. Für derartige Präparate kann der Wirkstoff mit einem üblichen öligen oder emulgierenden Excipiens verabreicht werden.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher erläutert.
Beispiel 1 : 9 g Methyl- [3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat] wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol und 10 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur während 20 h mit 2-Phenyl-cyclopropyl-l-carbonylchlorid umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft wurde. Das hiebei in einer Menge von 17 g als Rückstand erhaltene Öl wurde in 150 ml Butanon gelöst und bei Rückflusstemperatur während 5 h mit 18,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann nach dem Abkühlen in Eiswasser gegossen, worauf das erhaltene Gemisch nach dem Neutralisieren mit Äthylacetat extrahiert und die erhaltene organische Phase abgetrennt und zur Trockne eingedampft wurde.
Das hiebei als Rückstand in einer Menge von 15, 4 g erhaltene rohe 1- (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl) -1-trans- (2-phenyl-cyclo- propyl-carbonyl)-butan wurde 30 min mit 30 ml 99%iger Ameisensäure auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen und schliesslich aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, womit 6,7 g 6-Carbomethoxy-3-propyl-2- (2-phenyl-cyclopropyl)-chromon mit Fp. = 171 bis 173 C erhalten wurden.
Die so erhaltene Verbindung wurde mit 105 ml einer l% igen Lösung von KOH in 95vol.-% igem Äthanol 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt und dann mit 23%iger Hel angesäuert, das erhaltene Gemisch im Vakuum eingeengt, das erhaltene Konzentrat mit Eiswasser verdünnt und der hiebei erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 5, 4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- (2-phenyl-
<Desc/Clms Page number 8>
-cyclopropyl)-chromon mit Fp. = 195 bis 1960C erhalten.
In ähnlicher Weise wurden ausgehend von entsprechenden 3-Alkanoyl-4-hydroxy-benzoesäure- estern folgende Verbindungen hergestellt.
EMI8.1
Beispiel 2 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden ausgehend von entsprechenden trans-2-Aryl-cyclopropyl-l-carbonyl-chloriden folgende Verbindung hergestellt.
EMI8.2
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2- (2'-methyl-phenyl) -cyclopropyl]-chromon,1810C trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-methoxy-3'-äthoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 205 bis 207 C trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-äthoxy-3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 219 bis 220 C
EMI8.3
[2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon,2340C trnas-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2',3'-diäthoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp.
= 180 bis 1820C
Beispiel 3 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurden ausgehend von entsprechenden trans-2-Heteroaryl-cyclopropyl-l-carbonylchloriden folgende Verbindungen hergestellt.
EMI8.4
2- (5'-methyl-2'-fury1) -cyclopropyl ]-chromon,1810C trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 196 bis 197 C
<Desc/Clms Page number 9>
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2- [2- (5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 151-bis 1530C trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 159 bis 1610C
EMI9.1
IR-Spektrum (KBr) : v (C=0) Säure 1710 cm-' v (C=O) Chromon 1640,1620 cm-'
NMR-Spektrum (DMSO-d6) : 0, 82 (t) (-CH.
CH. CHs) 1, 44 (m) (-CHCHCHa)
EMI9.2
857, 07 bis 7, 78 (m) (Pyridylprotonen)
7, 69 (d) (C-8 Chromonylproton)
8, 28 (d. d) (C-7 Chromonylproton)
8, 64 (d) (C-5 Chromonylproton) trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 291 bis 292 C trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (5'-methyl-2'-pyridyl)-cyolopropyl]-chromon, Fp. = 206 bis207 C trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 229 bis 232 C
Beispiel 4 :
Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen wurden ausgehend von den t-Butylestern geeigneter trans-6-Carboxy-3-propyl-2-substituierter-chromone die folgenden Verbindungen hergestellt. trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-5-butylester,Öl IR :
(C=0) Ester 1710 cm-' \) (C=O) Chromon 16. 40 cm-' trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-t-butylester, Öl
IR : v (C=0) Ester 1720 cm-' v (C=O) Chromon 1645 cm-' trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-(2-diäthylaminoäthylester), Fp. = 92 bis 94 C trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon- (2-diäthylaminoäthylester), Fp. = 89 bis 90 C
Beispiel 5 :
4, 3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-t- - butylester wurden bei Raumtemperatur innerhalb 6 h mit 30, 2 ml Trifluoressigsäure umgesetzt, worauf die Trifluoressigsäure im Vakuum abgedampft, der Eindampfrückstand mit Eiswasser verdünnt und der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 3, 2 g trans-6-Carboxy- - 3-propyl-2- [2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon mit Fp. = 206 bis 207 C erhalten.
In analoger Weise wurden noch folgende Verbindungen hergestellt.
EMI9.3
und trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, Fp. = 161 bis 163 C
Beispiel 6 : 4,25 g trans-6-Caroxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon- - t-butylester wurden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren während 2 h und sodann noch während 2 h bei 50 C mit 2 g (1, 42 ml) Trimethylsilyljodid umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit Äther verdünnt und anschliessend mit 2%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die erhaltene wässerige Phase abgetrennt und mit 23%iger Salzsäure angesäuert,
der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und der Filterrückstand aus Isopropanolalkohol umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden 2, 35 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon mit Fp. = 166 bis 169 C erhalten.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
:181 C
Beispiel 7 : 8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[ [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon wurden s unter Rühren bei Raumtemperatur während 4 h in 70 ml Dimethylformamid mit 5, 4 g Äthyljodid und 6, 3 g wasserfreiem KCOa umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und der Niederschlag nach dem Abfiltrieren aus Isopropyläther umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden 7, 8 g des Äthylesters des trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- - chromons mit Fp. = 118 bis 1200C erhalten.
In analoger Weise wurde noch folgende Verbindung hergestellt : trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-äthylester, Fp. = 76 bis 78 C
Beispiel 8 : 5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon wurden bei 700C während 2 h in 40 ml Dimethylformamid mit 5 ml Chlormethylpivalat und 2 ml Triäthyl- amin umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit Wasser verdünnt, das verdünnte
Gemisch mit Äthylacetat extrahiert, der erhaltene Extrakt mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonat- lösung und dann mit Wasser gewaschen und schliesslich im Vakuum zur Trockne eingedampft und der hiebei erhaltene Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden
3, 65 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-pivaloyloxymethyl- ester, IR : v (C=0) Ester 1735 cm-' v (C=O) Chromon 1640 cm-' erhalten.
Beispiel 9 : 3, 6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[ [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon wur- den bei 20 C während 8 h unter Rühren in 40 ml Dimethylformamid mit 2, 7 g 1-Chlor-2-diäthyl- amino-äthan und 2, 8 g wassserfreiem K2CO. umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, der hiebei entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und schliesslich der gewaschene Filterrückstand aus Isopropyläther umkristallisiert wurde. Auf diese Weise wurden
2, 2 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon- (2-diäthylaminoäthyl- ester) mit Fp. = 89 bis 90 C erhalten.
Beispiel 10 : 12 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon wur- den bei Raumtemperatur während 3 h in 120 ml Dioxan mit 6 ml Thionylchlorid umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der hiebei erhaltene Rückstand in
Form einer Lösung in 80 ml Dioxan und 2 ml Triäthylamin bei Raumtemperatur während 20 h mit
4 ml 2-Diäthylaminoäthanol umgesetzt wurde. Der durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und, in 100 ml Äthyläther gelöst, mit der stöchiometrischen Menge an in Äther gelöstem Chlorwasserstoff umgesetzt. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und dann in Wasser gelöst.
Durch Alkalischstellen der Lösung mit K2CO3 und Filtrieren der alkalischen Lösung wurden 7, 8 g trans-6-Carboxy-3-propyl- -2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-(2-diäthylaminoäthylester) mit Fp. = 89 bis 90 oe ; IR: # (C=O) Ester 1720 cm-' v (C=O) Chromon 1640 cm-1 erhalten.
Beispiel 11 : 5, 15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon wurden in 30 ml Wasser mit 1, 25 g NaHCOa bei 100 C umgesetzt bis alles in Lösung gegangen war. Der beim Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 50C entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen.
Auf diese Weise wurden 4, 3 g des Natriumsalzes des trans-6-Carboxy-
EMI10.2
NMR-Spektrum (DMSO-d.) 6 : 0, 89 (t) (-CH, CH, CH :,)
1, 26 bis 2, 06 (m) (-CH, CH, CH.), 2, 34 (s) (-CH,)
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
44 bis 2, 987, 19 (s) (Phenylprotonen)
7, 49 (d) (C-8 Chromonylproton)
8, 34 (d. d) (C-7 Chromonylproton)
8, 66 (d) (C-5 Chromonylproton)
Beispiel 12 : 0, 6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon wurden bei Raumtemperatur unter Rühren während 6 h in 7 ml Dimethylformamid mit 0,54 g Äthyljodid und 0, 63 g K2C03 umgesetzt, worauf der beim Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser entstandene Niederschlag abfiltriert und aus n-Hexan umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden
EMI11.2
wurden in 30 ml Dioxan bei Rückflusstemperatur während 1 h mit 0, 6 ml SOC12 umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der hiebei erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus 30 ml wasserfreiem Dioxan und 0, 5 ml Triäthylamin gelöst, die erhaltene Lösung mit 1 ml 2-Diäthylamino-äthanol versetzt und das Gemisch 24 h bei Raumtemperatur ausreagieren gelassen wurde. Der durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser entstandene Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt im Vakuum zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in einer mit Silikagel gefüllten Kolonne unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat als Eluierrnittel chromatographiert wurde.
Auf diese Weise wurden 0,4 g des 2-Diäthylaminoäthylesters des trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2- (6'-methyl-2' -pyridyl)-cyclopropyl]- - chromons erhalten.
EMI11.3
EMI11.4
EMI11.5
S8, 32 (d. d) (C-7 Chromonylproton)
8, 93 (d) (C-5 Chromonylproton)
Beispiel 14 : 1, 6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-mthyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon wurden in der stöchiometrischen Menge an 2n NaOH gelöst, worauf die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt und das erhaltene Konzentrat mit Aceton verdünnt wurde. Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Auf diese Weise wurde das Natriumsalz des
EMI11.6
triumsalz wurden in einer geringen Menge an Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 23%iger Salzsäure angesäuert wurde.
Der hiebei entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Durch Umkristallisieren des Filterrückstandes aus Methanol wurde trans-6-Carboxy-3-propyl-2- [2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon mit Fp. = 206 bis 207 C erhalten.