DE2832358C2

DE2832358C2 -

Info

Publication number: DE2832358C2
Application number: DE2832358A
Authority: DE
Inventors: Gianfederico Mailand/Milano It Doria; Ciriaco Serino Avellino It Romeo; Maria Luisa Corno; Francesco Mailand/Milano It Lauria; Piero Varese It Sberze; Marcellino Canale D'agordo Belluno It Tibolla
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1977-08-02
Filing date: 1978-07-22
Publication date: 1989-12-07
Also published as: FI72516B; ATA561878A; NO782636L; HU180736B; NL7807636A; SE7808294L; AT363931B; GR73175B; FR2399424A1; NO150606C; JPS5436272A; CH636355A5; DK332178A; NO150606B; SE443785B; NZ187965A; YU184278A; MY8300039A; IL55139A0; JPS5924988B2

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Cyclopropylchromone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel

worin bedeuten:

n die Zahl 0 oder 1;
R¹ (a′′) Wasserstoff oder (b′′) C₁- bis C₆-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine

worin R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils C₁- bis C₄-Alkyl darstellen;
R² C₁- bis C₄-Alkyl oder C₃-Alkenyl;
R³ (a′′′) Phenyl, das unsubstiuiert oder substituiert ist, durch C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Alkoxy, oder (b′′′) 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridyl-Gruppen unsubstiuiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind,

sowie die pharmakologisch verträglichen Salze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel (I) sowie alle Isomeren und Mischungen davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder in der cis- oder in der trans-Konfiguration vorliegen. Wenn die beiden Wasserstoffatome an den α- und β-Kohlenstoffatomen in bezug auf die Ebene des Cyclopropanringes auf der gleichen Seite befinden, liegen die Verbindungen in der cis-Konfiguration vor und umgekehrt. Auch die Gemische aus den cis- und trans-Isomeren fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben vorzugsweise die trans-Konfiguration.

Die für die Identifizierung der Stellung der Substituenten in dem R³-Rest angewendete Numerierung ist die übliche, wie die folgenden Beispiele zeigen:

a) Wenn R³ Phenyl bedeutet:
b) Wenn R³ Pyridyl bedeutet:
c) Wenn R³ Furyl oder Thienyl bedeutet: worin X Sauerstoff oder Schwefel darstellt.

Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxy-Gruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein.

R¹ ist, wenn nicht Wasserstoff, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl und Hexyl.

R⁴ und/oder R⁵ sind C₁- bis C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Isopropyl und t-Butyl.

R² bedeutet vorzugsweise C₂- oder C₃-Alkyl, insbesondere Äthyl und Propyl, oder C₃-Alkenyl, insbesondere Allyl.

Wenn R³ Furyl, Thienyl oder Pyridyl bedeutet, handelt es sich dabei um 2-Furyl, 2-Thienyl oder 2-Pyridyl.

R³ stellt (a′′′) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₁- bis C₄-Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder C₁- bis C₄-Alkoxy, insbesondere Methoxy- oder (b′′′) 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl dar, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridylgruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind. Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze sind diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium, Kalium-, Kalzium- und Aluminiumhydroxiden, oder diejenigen mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-äthylhexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, β-Phenäthylamin, N-Benzyl-β-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und anderen geeigneten organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure.

Bevorzugte Salze sind die Natrium-, insbesondere die Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z. B. der Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.

Bei bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich bei der -COOR₁-Gruppe vorzugsweise um eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe.

Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)-cyclopropyl]- chromon;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)-cyclopropyl]- chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)- cyclopropyl]-chromon-2-diäthylaminoäthyl-ester
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, speziell die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (z. B. derjenigen mit 2-Diäthylaminoäthanol und 2-Dimethylaminoäthanol) und der C₁- bis C₆-Alkylester, insbesondere der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl- und Hexylester davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt nach einem Verfahren, das einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen 3-Alkanoyl-4-hydroxy-benzoesäureester der allgemeinen Formel worin R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der angegebenen Formel (I), worin n die Zahl 0 bedeutet, oder
b) in ein substituiertes 2-Vinyl-6-carboalkoxy-chromo der allgemeinen Formel worin n, R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon die Cyclopropylgruppe einführt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmakologisch verträgliches Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Die Cyclisierung der Formel (II) kann vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches, der vorzugsweise zwischen 20 und 120°C liegt, durchgeführt werden; die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Essigsäure und Mischungen davon.

Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel (III) kann vorzugsweise durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Dimethylsulfoxoniummethylid (das beispielsweise hergestellt wird nach dem in J. Chem. Soc., 1967, 2495, beschriebenen Verfahren), wobei man in einem inerten organischen Lösungsmittel arbeitet, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Mischungen davon, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C liegt.

Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben angegeben, nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden, beispielsweise kann die Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ eine veresterte Carboxygruppe darstellt, durch Hydrolyse, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder in einem niederen aliphatischen Alkohol, beim Arbeiten mit einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ Carboxy bedeutet, überführt werden; die gleiche Reaktion kann auch beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50°C.

Insbesondere kann eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ eine t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Benzol, Toluol, Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C oder auch durch Behandlung beispielsweise mit Trimethylsilyliodid in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrachlormethan, nach dem in J. Am. Chem. Soc., 99, 968 (1977), beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel (I) worin -COOR¹ Carboxy bedeutet, überführt werden.

Eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ Carboxy bedeutet, kann nach konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalisalzes der Säure mit dem geeigneten Alkylhalogenid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 100°C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ eine veresterte Carboxygruppe, beispielsweise eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch C₂- bis C₅- Alkanoyloxy oder durch eine

worin R⁴ und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, bedeutet, überführt werden.

Alternativ kann die Verestertung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden durch (a) Umwandlung der Verbindung der Formel (I), worin -COOR¹ Carboxy bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonyl-, vorzugweise Chlorcarbonyl-Derivat, durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid, wie z. B. Oxylylchlorid, Thionylchlorid, PCl₃, PCl₅ oder POCl₃, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 120°C liegt und (b) anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit dem geeigneten Alkohol der Formel R¹-OH, worin R¹ die angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen, die zwischen etwa 0 und etwa 120°C variieren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triäthylamin oder Diäthylamin.

Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomeren-Gemisches in die einzelnen Isomeren können nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Auftrennung der optischen Antipoden in die einzelnen Antipoden durchgeführt werden durch Überführung in ein Salz mit einer optisch aktiven Base und anschließende fraktionierte Kristallisation. Auf diese Weise kann die Auftrennung eines Gemisches der geometrischen cis- und trans-Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation erfolgen.

Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R² die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

worin Z Brom, Chlor oder Iod bedeutet und R³ die angegebenen Bedeutungen hat, nach konventionellen Verfahren, beispielsweise durch Arbeiten in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0°C bis zur Rückflußtemperatur in Gegenwart eines basischen Agens, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, als Säureakzeptor, wobei man eine Verbindung der Formel erhält

worin R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend die Verbindung der Formel (VI) einer Umlagerung unterwirft, wobei man Verbindungen der Formel (II) erhält; die Umlagerung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Pyridin, Methyläthylketon, Toluol oder Isopropylalkohol in Gegenwart einer starken Base, wie Natrium, Natriumamid, Kalium- oder Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise nach den in der DE-OS 27 25 932 (bzw. der entsprechenden belgischen Patentschrift 8 55 657) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise aus geeigneten isomeren Phenoxyderivaten, die bekannte Verbindungen darstellen, durch Fries-Umlagerung hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (V) stellen bekannte Verbindungen dar, sie können nach konventionellen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiallergische Aktivität auf, und sie eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung aller Erkrankungen allergischen Ursprungs, beispielsweise von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Utricaria und Dermatosis. Die antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich beispielsweise in der Tatsache, daß sie in dem passiven Kutan-Anaphylaxie (PCA)-Test bei Ratten gemäß J. Goose und A. J. J. N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969), aktiv (wirksam) sind. Eine wichtige Besonderheit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß sie auch bei oraler Verabreichung einen hohen Grad an antiallergischer Aktivität aufweisen.

In der folgenden Tabelle sind die Aktivitätswerte angegeben, die bei dem PCA-Test mit Ratten nach oraler Verabreichung für eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen, identifiziert durch ihre Code-Nummern im Vergleich zu dem bekannten antiallergischen Arzneimittel Dinatriumchromoglycat (DSCG) erhalten wurden. Die Aktivitätsdaten sind ausgedrückt durch K _B, das definiert ist als die Dosis der aktiven Verbindung, die in der Lage ist, die Aktivität des für die Sensibilisierung verwendeten Serums auf die Hälfte herabzusetzen:

worin bedeuten:

B = Dosis der Antagonisten-Verbindung, ausgedrückt in mg/kg,
DR = Dosisverhältnis: Antilogarithmus des Abstandes zwischen den Log-Dosiseffektfunktionen des Serums mit und ohne Antagonist (J. H. Gaddum et al., Exp. Physiol., 1955, 40, 49).

Der Wert K _B wird hier verwendet, weil dieser Wert sowohl von der Dosis des Arzneimittels als auch von der für die Sensibilisierung verwendeten Reagin-Konzentration unabhängig ist. Je niedriger der K _B-Wert ist, um so höher ist die antiallergische Aktivität. In der folgenden Tabelle sind die durch die obengenannten Code-Nummern identifizierten erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben:
K 13 423 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 262 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl- cyclopropyl)-chromon;
K 13 449 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 456 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl- 2′-furyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 455 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 197 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(3′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 199 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(4′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 120 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′-methoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 091 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 398 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 193 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′,5′-dimethoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 513 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-ethoxy-5′- methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 628 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′,5′-dimethyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 467 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′,5′-dimethyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 396 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 625 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′,3′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 397 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-methoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 468 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(3′-methoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 622 = trans-6-Carboxy-3-allyloxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)- chromon;
K 13 777 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,3′-dimethoxy- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 779 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,5′-dimethyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 804 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′- pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 059 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2′-methoxy-3′- ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 212 = trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(6′-methyl-2′- pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 472 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diethylaminoethyl-ester;
FCE 20 251 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)- cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 623 = trans-6-Carboxy-3-allyloxy-2-[2-(6′-methyl-2′- pyridyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 454 = trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 477 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl- cyclopropyl]-chromon;
K 13 468 = trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′- thienyl)-cyclopropyl]-chromon;
FCE 20 469 = trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(5′-methyl-2′- furyl)-cyclopropyl]-chromon;
K 13 492 = trans-6-Carboxy-3-ethyl-3-[2-(2′-methyl-phenyl)- cyclopropyl]-chromon;
K 13 476 = trans-6-Carboxyethyl-3-propyl-2-[2-(2′-methyl- phenyl)-cyclopropyl]-chromon.

Verbindung Vorbehandlungszeit 15 Minuten
Antiallergische Aktivität K _B (mg/kg)-p. o.
K 13 423
0.48
K 13 262	4.3
K 13 449	4.56
K 13 456	5.62
K 13 455	2.85
FCE 20 197	6.14
FCE 20 199	6.49
FCE 20 120	4.75
FCE 20 091	2.24
FCE 20 398	2.94
FCE 20 193	3.01
FCE 20 513	3.47
FCE 20 628	3.32
FCE 20 467	2.48
FCE 20 396	3.20
FCE 20 625	3.39
FCE 20 397	4.64
FCE 20 468	3.75
FCE 20 622	11.00
K 13 777	1.94
K 13 779	1.98
K 13 804	0.57
FCE 20 059	1.58
FCE 20 212	1.37
K 13 472	1.99
FCE 20 251	3.93
FCE 20 623	4.47
K 13 454	6.13
K 13 477	10.14
K 13 468	6.49
FCE 20 469	7.05
K 13 492	7.06
K 13 476	10.14
Dinatriumchromoglycat	<200

Die antiallergische Aktivität wurde bestimmt durch die Hemmung bzw. Inhibierung der durch IgE induzierten PCA gemäß J. Goose und A. J. J. N. Blair (loc. cit.) unter Verwendung von homocytropischen Antikörpern, die nach dem Verfahren von I. Mota, Immunology, 7, 681 (1964), in Ratten erzeugt worden waren.

Die getesteten Verbindungen wurden per-oral (p. o.) 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens verabreicht, wobei mindestens 6 Ratten für jede Dosis vewendet wurden. Die 7 Tage nach der oralen Verabreichung auftretende akute Toxicität wurde für die erfindungsgemäßen Verbindungen abgeschätzt. Dabei wurde beispielsweise für die durch die Code-Nummer K 13 262 identifizierte erfindungsgemäße Verbindung eine LD₅₀ von <400 mg/kg bei Ratten ermittelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem eine Antigeschwüraktivität auf, was sich darin äußert, daß sie aktiv bzw. wirksam sind in bezug auf die Hemmung bzw. Verhinderung von durch Streß induzierten Geschwüren bei Ratten, die 40 Minuten lang in einem Wasserbad von 25°C einem Streß ausgesetzt werden gemäß einer Modifikation des von K. Takagi und S. Okabe in Jap. J. of Pharmac., 1968, 19, 9, beschriebenen Verfahrens.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine bronchiendilatorische Aktivität (Wirksamkeit) auf, was sich darin äußert, daß sie sich als aktiv (wirksam) erwiesen haben in bezug auf die Hemmung bzw. Verhinderung von Bronchospasmen, die durch Histamin bei Meerschweinchen hervorgerufen wurden nach dem Verfahren von Kanzett und Rössler in Arch. Exp. Path. Pharmakol., 71, 195 (1940).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf konventionelle Weise verabreicht werden, beispielsweise oral und parenteral, in einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg oder durch Inhalierung, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,5 bis 100 mg, insbesondere von 0,5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag, beispielsweise mittels einer Creme, die etwa 0,5 bis etwa 5 mg, vorzugsweise 1 bis 2 mg des aktiven Prinzips auf 100 mg Creme enthält.

Die Art der pharmazeutischen Mittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab. Die Mittel bzw. Zubereitungen können unter Verwendung von üblichen Zusätzen auf konventionelle Weise formuliert werden. So können beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, in Form von Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder in Form von Cremes oder Lotionen für den topischen Auftrag verwendet werden.

Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln verwendet, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie z. B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat und/oder Polyäthylenglycolen, enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie z. B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie z. B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Brausemischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulierungs-, Tablettierungs-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

Für die Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalieren verabreicht werden. Ein für diese Verwendung geeignetes Präparat kann enthalten oder bestehen aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z. B. des Natriumsalzes, in Wasser, für die Verabreichung mittels eines konventionellen Zerstäubers. Alternativ können die Präparate auch enthalten oder bestehen aus einer Suspension oder einer Lösung des aktiven Bestandteils in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, für die Verabreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter, beispielsweise unter Verwendung eines Aerosol-Behälters. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglycol, Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zubereitung zuzusetzen, um das Arzneimittel in dem Treibhausmedium zu suspendieren, und bei den oberflächenaktiven Mitteln kann es sich um solche handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, z. B. um nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern unter Verwendung einer geeigneten Einblasevorrichtung verabreicht werden und in diesem Falle können die feinen Pulver des aktiven Bestandteils mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle Weise verabreicht werden.

Neben der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Zubereitungen für den topischen Auftrag, z. B. in Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen, verwendet werden. In diesen Zubereitungen kann der aktive Bestandteil mit konventionellen öligen oder emulgierenden Zusätzen gemischt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

9 g Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat, gelöst in 100 ml wasserfreiem Benzol und 10 ml Pyridin, wurden bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit trans-2-Phenyl-cyclopropyl-1- carbonylchlorid umgesetzt. Die organische Lösung wurde mit verdünnter HCl, 5%igem NaHCO₃ und Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 17 g eines Öls erhielt, da in 150 ml 2-Butanon gelöst und mit 18,6 g wasserfreiem K₂CO₃ unter Rühren bei Rückflußtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und nach der Neutralisation mit Äthylacetat extrahiert; die organische Phase wurde abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 15,4 g eines Rohmaterials erhielt, das mit 30 ml 99%iger Ameisensäure 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 6,7 g trans-6-Carbomethoxy-3- propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 171 bis 173°C, erhielt, das mit 1%iger KOH in einer 95%igen Äthanollösung (105 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23%iger HCl angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat kristallisiert, wobei man 5,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)- chromon, F. 195 bis 196°C, erhielt. Auf analoge Weise und ausgehend von geeigneten 3-Alkanoyl-4-hydroxy-benzoaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 217 bis 218°C,
trans-6-Carboxy-3-isopropyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)chromon, F. 198 bis 199°C.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, und ausgehend von geeigneten trans-2-Aryl-cyclopropyl-1- carbonylchloriden, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 226 bis 228°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 206 bis 207°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 215 bis 216°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon-, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon-, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,- F. p. 251 bis 252°C,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(4′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,-
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,-
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon-,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(3′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon-,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(4′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,-
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(3′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon,-
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)cyclopropyl]chromon.-

Beispiel 3

Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 und ausgehend von geeigneten trans-2-Heteroaryl-cyclopropyl-1-carbonylchloriden wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclopropyl]chromo-n, F. 166 bis 169°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclopropyl]chro-mon, F. 179 bis 181°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl]chromon, F. 196 bis 197°C.

Beispiel 4

3,96 g Trimethylsulfoxoniumiodid [J. Chem. Soc., 1967, 2495] wurden mit 0,86 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 5 g trans-6- Carbomethoxy-3-propyl-2-(2′-methylstyryl)chromon in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 2,4 g trans-6-Carbomethoxy-3- propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 137 bis 138°C, das mit 1% KOH in einer 95%igen Äthanollösung (40 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 23%iger HCl angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 1,8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2- (2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C, IR: ν (C=O) Säure 1710; 1690 cm^-1; ν (C=O) Chromon 1645 cm^-1. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon, F. 195 bis 196°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 215 bis 216°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-äthylyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 211 bis 212°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-äthoxyphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 208 bis 209°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,5′-dimethylphenyl)cyclopropyl]chro-mon, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,3′-dimethoxyphenyl)cyclopropyl]chr-omon, F. 184 bis 186°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,5′-dimethoxyphenyl)cyclopropyl]chr-omon, F. 180 bis 181°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxy-3′-äthoxyphenyl) cyclopropyl]chromon, F. 205 bis 207°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-äthoxy-3′-methoxyphenyl-) cyclopropyl]chromon, F. 219 bis 220°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxy-5′-methylphenyl) cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxy-3′-methylphenyl) cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 189 bis 190°C,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 226 bis 228°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon, F. 115 bis 117°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclopropyl]chromon,- F. 125 bis 127°C.

Beispiel 5

2,86 g Trimethylsulfoxoniumiodid wurden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,52 g trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5′- methyl-2′-furyl)vinyl]chromon in 30 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 90 Minuten lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt, mit 2 n HCl angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Wasser bis zur Neutralisation gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne im Vakuum und nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 2,2 g trans-6-Carbomethoxy- 3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 138 bis 139°C, das mit 1% KOH in einer 95%igen Äthanollösung (40 ml) 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 10%igem NaH₂PO₄ angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Isopropanol erhielt man 1,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl- 2′-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)- cyclopropyl]chromon, F. 151 bis 153°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon, F. 179 bis 181°C,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclo propyl]chromon, F. 159 bis 161°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl]- chromon, F. 196 bis 197°C,
trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclo propyl]chromon, F. 180 bis 182°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclopropyl]- chromon, F. 209 bis 210°C,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl] chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclopropyl] chromon,

Beispiel 6

2,86 g Trimethylsulfoxoniumiodid wurden mit 0,62 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,7 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2′-methylstyryl)- chromon-natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit 23%iger HCl angesäuert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach der Kristallisation in Methanol erhielt man 1,85 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)- cyclopropyl]chromon, F. 206 bis 207°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 177 bis 178°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 161 bis 163°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 7

Auf analoge Weise wie in Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-3′-furyl)cyclo propyl]chromon, F. 166 bis 169°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon, F. 179 bis 181°C,

Beispiel 8

Nach den Verfahren der Beispiele 4 und 5 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy-3-propyl-2-substituierten Chromon-t-butyl-estern die folgenden Verbindungen her gestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester, Öl, IR: ν (C=0) Ester 1710 cm^-1; ν (C=0) Chromon 1640 cm^-1,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2-furyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester, Öl, IR: ν (C=0) Ester 1720 cm^-1, ν (C=0) Chromon 1645 cm^-1,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2-′thienyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester.

Beispiel 9

4,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-t-butylester wurden mit 30,2 ml Trifluoressigsäure 6 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Trifluoressigsäure wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Eiswasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 3,2 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 206 bis 207°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclopropyl]- chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 158 bis 160°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 161 bis 163°C.

Beispiel 10

4,25 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)- cyclopropyl]chromon-t-butylester wurden mit 2 g (1,42 ml) Trimethylsilyliodid in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Stickstoff und unter Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden lang bei 50°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther verdünnt und mit 2%igem NaHCO₃ extrahiert; die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 23%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Isopropylalkohol erhielt man 2,35 g trans-6-Carboxy-3-propyl- 2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclopropyl]chromon, F. 166 bis 169°C. Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung her gestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon, F. 179 bis 181°C.

Beispiel 11

Analog wie in den Beispielen 4, 6, 8 und 9 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6- Carbalkoxy-3-alkoxy-2-styryl-chromonen, die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon, F. 178 bis 180°C,
trans-6-Carboxy-3-butoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon, F. 138 bis 139°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 207 bis 208°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 114 bis 115°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 206 bis 207°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 182°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, F. 175 bis 177°C.

Beispiel 12

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 5, 7, 8 und 10 wurden, ausgehend von den geeigneten trans-6-Carboxy- und trans-6-Carbalkoxy-3-alkoxy-2-(2-heteroarylvinyl)chromonen, die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon, F. 145 bis 146°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon, F. 190 bis 193°C,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl] chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-pyridyl)cyclopropyl] chromon, F. 248 bis 250°C.

Beispiel 13

8 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 5,4 g Äthyliodid und 6,3 g wasserfreiem K₂CO₃ in 70 ml Dimethylformamid 4 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 7,8 g trans-6- Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon- äthylester, F. 118 bis 120°C, erhielt. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon- äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl]chromon- äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl]chromon- äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-äthylester, F. 76 bis 78°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl] chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclopropyl] chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-äthylester.

Beispiel 14

Analog wie in Beispiel 13 wurden die Isopropyl- und n-1-Hexylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl] chromon.

Beispiel 15 (Zwischenprodukt)

5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 5 ml Chlormethylpivalat und 2 ml Triäthylamin in 40 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang bei 70°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO₃ und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockne wurde der Rückstand in Isopropyläther kristallisiert, wobei man 3,65 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromonpivaloyloxymethylester erhielt, IR: ν (C=0) Ester 1735 cm^-1, ν (C=0) Chromon 1640 cm^-1.

Beispiel 16

3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 2,7 g 1-Chlor-2-diäthylaminoäthan und 2.8 g wasserfreiem K₂CO₃ in 40 ml Dimethylformamid 8 Stunden lang unter Rühren bei 20°C umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert und bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen; nach der Kristallisation in Isopropyläther erhielt man 2,2 g trans-6- Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon- 2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2- diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester.

Beispiel 17

12 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 6 ml Thionylchlorid in 120 ml Dioxan 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Dioxan und 2 ml Triäthylamin gelöst und mit 4 ml 2-Diäthylaminoäthanol 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag abfiltriert, in 100 ml Äthyläther gelöst und mit der stöchiometrischen Menge HCl in Äther behandelt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthyläther gewaschen und in Wasser gelöst. Nach dem Alkalischmachen mit K₂CO₃ und dem Filtrieren erhielt man 7,8 g trans-6- Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon- 2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C, IR: ν (C=O) Ester 1720 cm^-1, ν (C=O) Chromon 1640 bis 1610 cm^-1. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2′-phenylcyclopropyl)chromon-2- diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester.

Beispiel 18

2,3 g Trimethylsulfoxoniumiodid wurden mit 0,5 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt, dann wurde eine Lösung von 3,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-styryl-chromon-2-di äthylaminoäthylester in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurde sie mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (2,9 g) wurde durch Säulenchromatographie an SiO₂ unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat/ Triäthylamin (90/10/0,2)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt. Dabei erhielt man 1,7 g trans-6-Carboxy-3-propyl- 2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 92 bis 94°C. Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester, F. 89 bis 90°C,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-2-diäthylaminoäthylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-2- diäthylaminoäthylester.

Beispiel 19

Analog wie in den Beispielen 16, 17 und 18 wurden die 2-Di methylaminoäthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′-methoxyphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-ethyl-2-[2-(5′-methyl-2′furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-ethyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 20

5,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 1,25 g NaHCO₃ in 30 ml Wasser bei 100°C umgesetzt, bis eine vollständige Lösung erhalten worden war. Nach dem Abkühlen auf 5°C erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 4,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromonnatriumsalz. F.<300°C
I.R.: ν _AS (COO^-) 1615 cm^-1, ν (C=O) Chromon 1615 cm^-1,
ν _S (COO^-) 1380 cm^-1;
N.M.R. (DMSO-d₆) δ:
0.89 (t) (-CH₂CH₂CH₃)
1.26 bis 2.06 (m) (-CH₂CH₂CH₃)
2.34 (s) (-CH₃)

7.19 (s) (Phenylprotonen)
7.49 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.34 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.66 (d) (C-5 Chromonylproton).

Auf analoge Weise wurden die Natriumsalze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren hergestellt.

Beispiel 21

3,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon wurden mit 1,6 g N-Methyl-N-benzylamin 30 Minuten lang unter Rühren bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde Ethylacetat zugegeben, wobei man einen kristallinen Niederschlag erhielt, der abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 4,15 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon-N-methyl-N-benzylammoniumsalz. Auf analoge Weise wurden die N-Methyl-N-benzylammoniumsalze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren hergestellt.

Beispiel 22

Auf analoge Weise wie in Beispiel 21 wurden die Salze der in Beispiel 19 aufgezählten Säuren mit Triäthylamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-p-piperidin, N-Äthylmorpholin, N,N-Di äthylaminoäthylamin und β-Phenäthylamin hergestellt.

Beispiel 23

Auf analoge Weise wie in den Beispielen 3 und 5 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-methyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 24

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 13 und 14 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon äthylester,
trans-6-Carboxy-3-butyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromonäthylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon (1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon-(1- hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclopropyl] chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclopropyl] chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclopropyl] chromon-äthylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl] chromon-isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclopropyl] chromon-(1-hexyl)ester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclopropyl]chro-mon- isopropylester,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclopropyl] chromon-(1-hexyl)ester.

Beispiel 25

Wie in Beispiel 19 angegeben wurden die 2-Dimethylaminoäthylester der folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(3′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 26

Analog wie in den Beispielen 16 und 18 wurden die 2-Di äthylaminoäthylester der folgenden Verbindungen herge stellt:
trans-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-thienyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-pyridyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)cyclo propyl]chromon,
trans-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-thienyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 27

Analog wie in den Beispielen 1, 4 und 6 wurden, ausgehend von den geeigneten cis-Derivaten, die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-(2-phenylcyclopropyl)chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-allyl-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon,
cis-6-Carboxy-3-äthoxy-2-[2-(4′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon.

Beispiel 28

Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils ein Gewicht von 150 mg hatten und 50 mg der aktiven Substanz (des Wirkstoffes) enthielten:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclopropyl]chromon\|500 g
Lactose	710 g
Maisstärke	237,5 g
Talkpulver	37,5 g
Magnesiumstearat	15 g

Das trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt; die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit Maschenöffnungen von 0,5 mm gedrückt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenöffnung von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die restliche Menge Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten ge preßt.

Beispiel 29
Aerosol-Zubereitung
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methylphenyl)cyclo propyl]chromon\|2%
Äthanol	10%
Lecithin	0,2%
Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan (70/30)	ad 100%.

Beispiel 31

1,1 g Trimethylsulphoxoniumiodid wurden mit 0,24 g 50%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Sodann wurde eine Lösung von 1,55 g trans-6-Carbomethoxy-3- ethoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-chromon (Schmelzpunkt 179 bis 181°C) in 20 ml Dimethylformamid zugegeben. Man überließ das Gemisch der Umsetzung unter Rühren bei Zimmertemperatur für 6 Stunden. Sodann wurde die Lösung mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Das so erhaltene trans-6-Carbomethoxy-3- ethoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromon (Ausbeute: 1,1 g, F. 115 bis 117°C) wurde sodann mit 29 ml einer 1%igen Lösung von KOH in 95% Ethanol 10 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches wurde mit 37%iger Salzsäure angesäuert, das Gemisch im Vakuum konzentriert und mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Es wurden so 0,6 g trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy phenyl)cyclopropyl]chromon erhalten.
F. 166 bis 168°C
I.R. (Nujol):
ν (C=O) Säure 1730 cm^-1
ν (C=O) Chromon 1645, 1610 cm^-1
N.M.R. (DMSO d₆) δ:
1.23 (t) (-OCH₂CH₃)

3.76 (S) (-OCH₃)
3.86 (S) (-OCH₃)
4.14 (q) (-OCH₂CH₃)
6.66 bis 7.20 (m) (Phenylprotonen)
7.82 (d) (c-8 Chromonylproton)
8.34 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.70 (d) (C-5 Chromonylproton)

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′,3′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, F. 164 bis 165°C;
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′-methoxy-3′-ethoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]chromon, F. 203 bis 204°C,
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′, 5′-dimethoxy-phenyl)-cyclo-propyl]chromon, F. 190 bis 192°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-ethoxy-5′-methoxyphenyl)-cyclopro-pyl]chromon, F. 156 bis 157°C;
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2′,5′-dimethylphenyl)-cyclopropyl]chr-omon, F. 187 bis 188°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′,5′-dimethyl-phenyl)-cyclopropyl]c-hromon, F. 160 bis 161°C;
N.M.R. (DMSO-d₆)w:
0.94 (t) (-OCH₂CH₂CH₃)
1.71 (m) (-OCH₂-CH₂CH₃)

2.32 (S) (6 p, -CH₃)

4.08 (t) (-OCH₂CH₂CH₃)
7.05 (m) (Phenylprotonen)
7.77 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.32 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.72 (d) (C-5 Chromonylproton)
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′, 5′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromon, F. 164 bis 165°C;
N.M.R. (DMSO-d₆)δ:
0.91 (t) (-OCH₂CH₂CH₃)
1.69 (m) (-OCH₂CH₂CH₃)

3.80 (S) (6 p, -OCH₃)
4.05 (m) (-OCH₂CH₂CH₃)
6.7 bis 7.06 (m) (Phenylprotonen)
7.73 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.30 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.72 (d) (C-5 Chromonylproton);
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(3′-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromon-, F. 169 bis 171°C;
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(4′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromo-n, F. 220 bis 221°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]chromo-n, F. 178 bis 180°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(3′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]chromo-n, F. 162 bis 163°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(4′-methyl-phenyl)-cyclopropyl]chromo-n, F. 197 bis 198°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]chrom-on, F. 154 bis 156°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(3′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]chrom-on, F. 159 bis 162°C;
trans-6-Carboxy-3-methoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, F. 178 bis 182°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, F. 154 bis 155°C;
trans-6-Carboxy-3-allyloxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, F. 156 bis 157°C;

Beispiel 32

Auf analoge Weise wie in Beispiel 31, ausgehend von geeignet substituierten trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-(phenyl-ethenyl)chromonen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromo-n, F. 209 bis 210°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]chromon-, F. 185 bis 187°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-ethoxy-5′-methoxy-phenyl)cycloprop-yl]chromon, F. 164 bis 167°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(3′,5′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]c-hromon, F. 162 bis 163°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,4′-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]c-hromon, F. 233 bis 234°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′,3′-diethoxy-phenyl)-cyclopropyl]ch-romon, F. 180 bis 182°C.

Beispiel 33

3,46 g Trimethylsulphoxoniumiodid wurden mit 0,76 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur 2 Stunden umgesetzt. Eine Lösung von 3,8 g trans-6-Carbomethoxy-2-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)ethenyl]chr-omon, F. 161 bis 164°C, in 50 ml Dimethylformamid wurden zugegeben. Man ließ das Gemisch sich unter Rühren bei Zimmertemperatur 6 Stunden umsetzen. Sodann wurde mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene trans-6-Carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl-]chromon (3,9 g) wurde mit 67,6 ml einer 1%igen KOH-Lösung in 95%igem Ethanol 10 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, mit NaHPO₄ neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Umkristallisation aus 2-Butanon ergab 1,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mon, F. 216 bis 217°C;
I.R. (KBr):
ν (C=O) Säure 1710 cm^-1
ν (C=O) Chromon 1640, 1620 cm^-1
N.M.R. (DMSO-d₆)w:
0.82 (t) (-CH₂CH₂CH₃)
1.44 (m) (-CH₂CH₂CH₃)

2.47 (s) (-CH₃)

7.07 bis 7.78 (m) Pyridylprotonen)
7.69 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.28 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.64 (d) (C-5 Chromonylproton).

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mon, F. 229 bis 230°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]ch-romon, F. 199 bis 200°C;
trans-6-Carboxy-3-allyloxyy-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, F. 180 bis 181°C;
trans-6-Carboxy-3-ethyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]chro-mon, F. 291 bis 292°C;
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(5′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]chr-omon, F. 206 bis 207°C;
trans-6-Carboxy-3-ethoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]chr-omon, F. 207 bis 208°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]ch-romon, F. 201 bis 202°C;
N.M.R. (DMSO-d₆)δ:
0.84 (t) (-OCH₂CH₂CH₃)
1.60 (m) (-OCH₂CH₂CH₃)

2.30 (S) (-CH₃)

4.00 (m) (-OCH₂CH₂CH₃)
7.41 (d) (C-3 Pyridylproton)
7.61 (d.d) (C-4 Pyridylproton)
7.73 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.30 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.42 (d) (C-6 Pyridylproton)
8.66 (d) (C-5 Chromonylproton);
trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(4′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]chr-omon, F. 229 bis 232°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(2′-pyridyl)cyclopropyl]chromon, F. 200 bis 201°C;
trans-6-Carboxy-3-propoxy-2-[2-(5′-methyl-2′-furyl)-cyclopropyl]chro-mon, F. 146 bis 147°C.

Beispiel 34

0,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)-cyclopropyl]chr-omon wurde mit 0.54 g Ethyliodid und 0,63 g wasserfreies K₂CO₃ in 7 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur für 6 Stunden umgesetzt. Nach Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und aus n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 0,4 g trans-6-Carbethoxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]c-hromon erhalten. F. 95 bis 97°C.

Beispiel 35

1,3 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mon wurden mit 0,6 ml SOCl₂ in 30 ml Dioxan 1 Stunde am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, das 0,5 ml Triethylamin enthielt und wurde mit 1 ml 2-Diethylaminoethanol bei Zimmertemperatur 24 Stunden umgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag mit Ethylacetat extrahiert und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silicagelkolonne und Benzol/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden so 0,4 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mon - 2-diethylaminoethylester als Öl erhalten.
N.M.R. (CDCl₃)δ:
0.90 (t) (-CH₂CH₂CH₃)

6.96 bis 7.64 (m) (Pyridylprotonen)
7.47 (d) (C-8 Chromonylproton)
8.32 (d.d) (C-7 Chromonylproton)
8.93 (d) (C-5 Chromonylproton).

Beispiel 36

1,6 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mon wurden in der stöchiometrischen Menge 2N NaOH gelöst. Die Lösung wurde sodann im Vakuum eingeengt und mit Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Es wurde so das Natriumsalz des trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(6′-methyl-2′-pyridyl)cyclopropyl]chro-mons erhalten. F. < 300°C.

Beispiel 37

2,5 g des Natriumsalzes des trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromons- wurden in einer geringen Menge Wasser gelöst und mit 23%iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen. Umkristallisation aus Methanol ergab trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon.- F. 206 bis 207°C.

Beispiel 38

4,8 g des Pivaloyloxymethylesters des trans-6-Carboxy-3-propy-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromons gemäß Beispiel 15 wurde mit 1% KOH in 68 ml 95%ig Ethanol 30 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 23%iger Salzsäure angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Umkristallisation aus Ethanol ergaben 3,1 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon.- F. 206 bis 207°C.

Beispiel 39

4,6 g des 2-Diethylaminoethylesters des trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromons gemäß Beispiel 17 wurde mit 1% KOH in 68 ml 95%ig Ethanol 30 Minuten am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches wurde mit 23%iger Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Umkristallisation aus Ethanol ergaben 2,95 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon.- F. 206 bis 207°C.

Beispiel 40

5,22 g Trimethylsulphoxonium wurden mit 1,13 g 50%igem Natriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid unter Rühren bei Zimmertemperatur 1 Stunde umgesetzt. Sodann wurde eine Lösung von 5,5 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-(2′-methyl-styryl)chromon in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren bei Zimmertemperatur 18 Stunden umgesetzt. Sodann wurde mit Eiswasser verdünnt und mit 23%iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Umkristallisation aus Methanol ergaben 1,85 g trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon.-F. 206 bis 207°C.

Claims

1. Substituierte 2-Cyclopropyl-chromone der allgemeinen Formel worin bedeuten:R¹ (a′′) Wasserstoff oder (b′′) C₁- bis C₆-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine worin R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils C₁- bis C₄-Alkyl darstellen;
n die Zahl 0 oder 1;
R² C₁- bis C₄-Alkyl oder C₃-Alkenyl;
R³ (a′′′) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, durch C₁- bis C-Alkyl oder C₁- bis C₄-Alkoxy, oder (b′′′) 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, wobei die Furyl-, Thienyl- und Pyridyl-Gruppen unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert sind,sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

2. trans-6-Carboxy-3-propyl-2-[2-(2′-methyl-phenyl)cyclopropyl]chromon sowie dessen pharmakologisch verträgliche Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der substituierten 2-Cyclopropyl-chromone nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen n die Zahl 0 bedeutet, einen 3-Alkanoyl-4-hydroxybenzoesäureester der allgemeinen Formel worin R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon cyclisiert oder
b) in ein substituiertes 2-Vinyl-6-carboalkoxy-chromon der allgemeinen Formel worin n, R¹, R² und R³ die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon die Cyclopropylgruppe eingeführt und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls ein Isomeren-Gemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens ein substituiertes 2-Cyclopropyl-chromon nach einem der Ansprüche 1 oder 2 in Kombination mit mindestens einem pharmakologisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.