DE3036553A1

DE3036553A1 - Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE3036553A1
Application number: DE19803036553
Authority: DE
Inventors: Maria Luisa Milano Corno; Gianfederico Milano Doria; Ciriaco Serino Avellino Romeo; Piero Varese Sberze; Marcellino Canale d' Agordo Belluno Tibolla
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1978-07-22
Filing date: 1980-09-27
Publication date: 1981-05-07

Description

Substituierte 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromone,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel Zusatz zu P 28 32 358.2 Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-(Pyridylcyclopropyl)chromone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen substituierten 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromone habai die allgemeine Formel worin bedeuten: n die Zahl 0 oder 1 oder R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe, worin R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1 C2 -Alkylgruppe darstellen, und R2 eine C2-C3 -Alkylgruppe oder eine Allylgruppe, und worin die Methylgruppe an dem Pyridinring in der 6- oder in der 5-Stellung vorliegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungnumfassen auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in der trans-Konfiguration vor, d.h. die beiden Wasserstoffatome an den a- und ß-Kohlenstoffatomen sind auf zueinan.der entgegengesetzten Seiten, bezogen auf die Ebene des Cyclopropanringes, angeordnet.
Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-und Aluminiumhydroxiden, oder mit organischen Basen, wie z.B. Lysin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di- (2-äthylhexyl)amin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, N, N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenäthylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und anderen akzeptablen organischen Aminen, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie z.
B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie z.B. Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, wie z.B. die bevorzugten Diäthylaminoäthyl- und Dimethylaminoäthylester.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche' der Formel (I), worin die -COOR1-Gruppe eine freie oder eine in ein Salz überführte Carboxygruppe ist und die Methylgruppe an dem Pyridinring in der 6-Position vorliegt. Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind folgende: 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl chromon- 6-carbonsäure, 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl]-3-propoxychromon-6-carbonsäure 2-trans- r 2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl]-3-äthoxychromon- 6- carbon säure, 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-allyloxychromon- 6-carbonsäure, 2-trans-t2-(5-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl]-3-propylchromon-6-carbonsäure, 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl chromon-6-carbonsäure - 2-diäthlaminotiylester, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, insbesondere ihre Natriumsalze, und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. diejenigen mit 2-Diäthylaminoäthanol und 2-Dimethylaminoäthanol).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin n, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin die Methylgruppe an dem Pyridinring in der 6-oder in der 5-Position vorliegt, mit Dimethylsulfoxoniummethylid und/oder gewünschtenfalls durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls durch Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und/oder gewünschtenfalls durch Umwandlung eines Salzes in eine freie Base oder eine freie Säure.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Dimethylsulfoxoniummethylid (d.h. der Verbindung (cm3)2 hergestellt beispielsweise nach dem in "J.Chem.Soc." 1967, 2495, beschriebenen Verfahren) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan und Mischungen davon, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches, der 0 vorzugsweise zwischen etwa O und etwa 50 C liegt.
Eine Verbindung der Formel (I) kann, wie oben angegeben,unter Anwendung bekannter Verfahren in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden; so kann beispielsweise die Verbindung der Formel (I), worin -COOR eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, durch Hydrolyse, beispielsweise durch basische Hydrolyse, unter Verwendung beispielsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, z.B. in Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 150°C arbeitet in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 Carbo-gt bedeutet, überführt werden. Die gleiche Reaktion spann auch beispielsweise durchgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur oberhalb 50°C.
Auch kann eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 eine t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, beispielsweise durch Behandlung mitTrifluoressigsäure in Abwesenheit von Lösungsm~rteln oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, das beispielsweise ausgewählt wird aus der Gruppe Benzol, Toluol, Dioxan, bei Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50°C oder auch durch Behandlung beispielsweise mit Trimethylsilyljodid in einem inerten organischen LösungsmittelS vorzugsweise Tetrachlormethen, nach dem in "J. Am. Chem. Soc."m 99,968 (1967), beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 Carboxy bedeutet, überführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 Carboxy bedeutet, kann unter Anwendung konventioneller Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Säure mit dem Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel.
z.B. in Aceton, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 1000C in eine Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 eine C2-C5-Carbalkoxygruppe bedeutet, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einet Gruppe, worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeu- tungen haben, überführt werden. Alternativ kann die Veresterung einer Verbindung der Formel (I) durchgeführt werden (a) durch Überführung der Verbindung der Formel (I), worin -COOR1 Carboxy bedeutet, in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, durch Umsetzung beispielsweise mit dem gewünschten Säurehalogenid,wie z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PC13, PC15 oder POC13 entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 1200C liegt, und (b) anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen Halogencarbonylderivats mit einem Alkohol der Formel R1-OH, worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bei Temperaturen.die zwischen etwa 0 und etwa 1200C variieren, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin oder Diäthylamin.
Auch die gegebenenfalls durchgeführteüverführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz sowie die gegebenenfalls durchgeführt Umwandlung eines Salzes in die freie Verbindung kann unter Anwendung konventioneller Verfahren durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise nach den in den VS-Patentschriften 4 143 145 und 4 177 276 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine antiallergische Aktivität auf und sie eignen sich daher für die Verhinderung und Behandlung sämtlicher Erkrankungen allergischen Ursprungs, wie z.B. von Bronchialasthma, allergischer Rhinitis, Heufieber, Urticaria und Dermatosis.
Die antiallergische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt sich beispielsweise dadurch, daß sie in der Ratte in dem passiven Haut-Anaphylaxie(PCA)-Test nach J. Goose und A.M.J.N. Blair ("Immunology" 16, 749, 1969) aktiv (wirksam) sind.
Eine wichtige Eigenschaft der erfindungsgemaßen Verbindungen ist die, daß sie bei oraler Verabreichung eine hohe antiallergische Aktivität aufweisen.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen spielt die Gegenwart einer MetllylgruPpe n dem Pyridylrest eine wichtige Rolle bei der Potenzierung der Lalen antiallergischen Aktivität, wie die folgende Tabelle zeigt, in der das Potenzierungsverhältnis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, der 2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure (K 13 804) angegeben ist im Vergleich zu dem Desmethyl Nnalogen, 2-trans-[2-(2-Pyridyl)cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbowäure (FCE 20 251), wie in der US-Patentschrift 4 160 028 beschrieben. Die antiallergische Aktivität der Verbindung FCE 20 251 hat den Wert 1.
Tabelle Verbindung Potenzierungs- Bezugs grenzen (fiducial verhältnis limits) für (FCE 20 251 = 1) P = 0,95 K 13 804 4,96 (2,33 - 9,58) Die antiallergische Aktivität wurde bestimmt durch die Inhibierung (Hemmung) der durch IgE erzeugten PCA gemäß J. Goose und A.M.J.N. Blair (loc.cit.) unter Verwendung von homocytotropischen Antikörpern, die nach dem Verfahren von 1. Mota in "Immunology", 7, 681 (1964), in Ratten erzeugt worden sind. Die getesteten Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Verabreichung des Antigens in 3 oder mehr Dosierungsmengen oral verabreicht. Pro Dosis wurden mindestens 8 Ratten verwendet. Die Potenzierungsverhältnisse wurden errechnet nach der Methode von D.J. Finney, "Statistical Method in Biological Assay", C. Griffin, London, Seite 118 (1952) Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch eine Antigeschwüraktivität auf, was sich iris zeigt, daß sie aktiv (wirksam)ist bt irInhibierung (Hemmung) der durch Streß induzierten Geschwüre bei Ratten, die 4 Minuten in einem Wasserbad von 25°C eingesperrt worden sind, unter Anwendung einer Modifikation der Methode von K. Takagi und S. Okabe ("Jap. J. of Pharmac.", 1968, 19:9).
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. So beträgt beispielsweise die ungefähre akute Toxizität (LD50) der Verbindung 2-transr 2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure in der Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am siebten Tage der Behandlung, mehr als 400 mg/kg per os (p.o.).
Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf konventionelle Weise, z.B. oral und parenteral, in einer täglichen Dosis von vorzugsweise 0,25 bis 15 mg/kg oder durch Inhalieren, vorzugsweise in einer täglichen Dosis von 0,25 bis 100 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 25 mg, oder durch topischen Auftrag verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung gegebenenfalls in Assoziation mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Der jeweils am besten geeignete Träger oder Verdünnungsmittel hängt von der gewünschten Art der Verabreichung ab.
Die erfindungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen können auf konventionelle Weise mit üblichen Zusätzen formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise in Form von wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie in Form von Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinelcapseln, Sirupen oder Cremes oder in Form von Lotionen für die topische Verwendung verabreicht werden.
Bei den die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mitteln bzw. Zubereitungen für die orale Verabreichung handelt es sich vorzugsweise um Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die den Wirkstoff (die aktive Substanz) zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z.
B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Schmiermitteln (Gleitmitteln), wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen, enthalten oder sie können auch Bindemittel, wie z.B. Stärken, Gelatine, Methvlcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabicum, Traganth, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie z.B. Stärken, Alginsäure-, Alginate, Natriumstärke- gLykolat; Brausemischungen; Farbstoffe (Färbemittel); Süssungsmittel; Netzmittel, wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, enthalten.
Diese pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Anwendung von Misch-, Granulier-, Tablettier-, ZuckerbeschichtungF oder Filmbeschichtungsverfahren.
FUr die'Behandlung von allergischem Asthma können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Inhalierung verabreicht werden. Für diese Verwendung geeignete Mittel bzw. Zubereitungen können sein oder enthalten eine Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes), vorzugsweise in Form eines Salzes, wie z.B. des Natriumsalzes in Wasser, für die Verabreichung unter Verwendung eines konventionellen Zerstäubers. Alternativ können die Mittel bzw. Zubereitungen sein oder enthalten eine Sustension oder eine Lösung des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) in einem konventionellen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, für die Verabreichung aus einem Druckbehälter, d.
h. einem Aerosol-Spender.
Wenn das Arzneimittel (Medikament) in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie z.B. Äthanol, Dipropylenglykol, Isc gnpyBmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel der Zubereitung zuzusetzen, um das Arzneimittel (Medikament) in dem Treibmittelmedium zu suspendieren, und bei diesen oberflächenaktiven Mitteln . .; es sich um diejenigen handeln, wie sie üblicherweise für diesen Zweck verwendet werden, wie z.B. nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Pulvern unter Verwendung einer geeigneten Insufflator-Einrichtung verabreicht werden, und in diesem Falle können die feintäligc-a Pulver des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) mit einem Verdünnungsmittelmaterial, wie Lactose, gemischt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion auf konventionelle Weise verabreicht werden. Neben der internen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Mitte ln bzw.- Zubereitungen für die topische Verwendung eingesetzt -werden, z.B. in Cremes,- Lotionen oder Pasten für die-Verwendung in dermatologischen Behandlungen. In diesen Mitteln bzw.
Zubereitungen kann der active Bestandteil (Wirkstoff) mit konventionellen ölartigen bzw. ölhaltigen oder emulgierenden Hilfsstoffen gemischt sein.
Die Erfindung wird durch die folgenden beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 34,6 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden mit 0,76 g 50% igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid 2 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wurde.
de eine Lösung von 3,8 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) äthenyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure-methylester, F. 161 bis 16400, in 50 ml Dimethylformamid:zugegeben.-Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen, dann wurden sie-mit-Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Lösung wurde im Vakuum zur -Trockne eingedampft.
Der dabei erhaltene 2-trans-[2-(6-carbonsäure-methylester, propyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure-methlylester (3,9 g) wurde 10 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur mit 67,6 ml einer Lösung von 1 % KOH in 95 %-igem Äthanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Elswasser verdünnt, mit NaH2PO4 neutralisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert undlis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation aus 2-Butanon erhielt.man 1,4 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure, F. 216 bis 217°C IR-Spektrum (KBr): Y (C=0) Säure 1710 cm-1, # (C=0) Chromon 1640, 1620 cm-1 NMR-Spektrum (DMSO-d6) #: 0,82 (t) (CH2CH2CH3); 1,44 (m) (-CH2CH2CH3); 1,85 (m) 2,47 (s) (-CH3); 2,40-3,04 (m) (-CH2CH2CH3 und 7,07-7,78 (m) (Pyridyl-protonen); 7,69 (d) (C-8 Chromonyl-proton); 8,28 (d.d) (C-7 Chromonyl-proton); 8,64 (d) (C-5 Chrmonyl)-Preton.
-Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-äthoxychromon-6-carbonsäure, F. 229-230°C; 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propoxychromon-6-carbonsäure, F. 229-230°C; 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-allyloxychromon-6-carbonsäure, F. 229-230°C; 2-trans-[2-(5-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyl chromon-6-carbonsäure, F. 206-207 OC; 2-trans-[2-(5-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-äthoxychromon -6-carbonsäure, F. 207-20800; 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)- cycloproyl]-3-äthylchromon-6-carbonsäure, F. 291-292°C.
Beispiel 2 1,95 g Trimethylsulfoxoniumjodid wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,42 g 50 %igem Natriumhydrid in 25 ml Dimethylformamid umgesetzt. Dann wurde eine Lösung von 3,15 2-trans-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)äthenyl]-3-propoxy-chromon-6-carbonsäure-tert-bu tylester in 25 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur unter -Rühren reagieren gelassen und dann wurde sie mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das dabei erhaltene Rohprodukt (2,7 g) wurde unter Verwendung-son Chloroform als Eluierungsmittel durch eine SiO2-Kolonus gereinigt, wobei man 2,05 g 2-trans-[2-(5-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propoxy-chromon-6-carbonsäure-tert-butylester erhielt, der mit Trimethylsilyljodid (1 g 1,2 ml) in 30 ml GC14 unter Stickstoffund unter Rühren bei Raumtemperatur 4 Stunden lang und dann 2 Stunden lang bei 50°C regieren gelassen wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Äthyläther verdünnt und mit 2 %-igem wäßrigem NaHCO3 extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit NaH2P04 angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert und bis zur Natralität mit Wasser gewaschen. Nach der Kristallisation in Äthanol erhielt man 1,25 g 2-trans-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propoxy-chromon-6-carbonsäure, F. 201 bis 202°C.
NMR-Spektrum (DMSO-d6) #: 0,84 (t) (-OCH2CH2CH3); 1,60 (m) (-OCH2CH2CH3); 1,88 (m) (s) (-OH3); 2,95 (m) 4,00 7,41 (d) (C-3 Pyridyl-Pröton); 7,61 (d.d) (C-4 Pyridyl-Proton); 7,73 (d) (C-8 Chromonyl-proton); 8,30 (d.d) (C-7 Chromonyl-Proton); 8,42 (d) (C-6 Pyridyl-Proton); 8,66 (d) (C-5 Chromonyl-Proton).
Beispiel 3 0,6 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsåure wurden mit 0,54 g Äthyi jodid und 0,63 g wasserfreiem K2C03 6 Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur in 7 ml Dimethylformamid umgesetzt. nach dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und in n-hexan kristallisiert, wobei man 0,4 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure-äthylester, F. 95-97°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurde der 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyri dyl) cycloproyl]-3-äthoxy-chromon-6-carbonsäure-methylester (F. 94-97°C) hergestellt.
Beispiel 4 1,3 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-pro pyl-chromon-6-carbonsäure wurden eine Stunde lang bei der Rückflußtemperatur mit 0,6 ml SOCl2 in 30 ml Dioxan umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml wasserfreiem Dioxan, das 0,5 ml Triäthylamin enthielt, gelöst und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit 1 ml 2-Diäthylaminoäthanol umgesetzt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert und die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Silicagelkolonne und von Benzol/Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 0,4 g 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure-2-diäthyleminoäthylester in Form eines Öls erhielt.
NMR-Spektrum (CDCl3)#: 0,90 (t) (-CH2CH2CH3); 1,10 (t) 1,55 (m) (-CH2-Ch2CH3); zu 1,87 (m) 2,52 (s) (-CH3); 2,71 (q) 2,50-2,90 (m) (-CH2CH2CH3 und 2,95 (t) (-OCH2-CH -2 2 3 CH2 2 2 4m49 (t) (-OCH2CH2N); 6,96-7,64 (m) (Pyridyl-Protonen); 7,49 (d) (C-8 Chromonyl-Proton); 8,32 (d.d) (C-7 Chromonyl-Proton); 8,93 (d) (C-5 Chromonyl-Proton).
Auf analoge Weise wurde der 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyl 3-3-äthoxy-chromon-6-carbonsäure- 2-diäthylaminoäthylester hergestellt.
Beispiel 5 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]}-3-propylchromon -6-carbonsäure wurde in der stöchiometrischen Menge 2n NaQH gelöst. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und mit Aceton verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Dabei wurde das Natriumsalz der 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopro pyl]-3-propyl-chromon-6-carbonsäure F.> 3000C, erhalten.
Beispiel 6 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, die jeweils 50 mg aktive Substanz (Wirkstoff) enthielten, wurden wie folgt hergestellt: Zubereitung (für 10 000 Tabletten) 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyS-chxemon-6-carboasäure 500 g Lactose 710 g Maisstärke 237,5 g Talkpulver 37,5 g Magnesiumstearat 15 g Die 2-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl) cyclopropyl]-3-propyl chromon-6-carbonsäure die Lactose und die Häfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt. Dann wurde die Mischung durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 0,5 mm hindurchgedrückt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet und zerkleinert auf einem Sieb mit Sieböffnungen von 1,4 mm. Die restliche Stärke, der Talk und das Magnesiumstearat wurden zugegeben, gründlich gemischt und unter Verwendung von Stanzen mit einem Durchmesser von 8 mm zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 7 Aerosol-Zubereitung 2-trans-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)cyclopropyll-3-propylchromon- 6-carbonsäure 2 Äthanol 10 % Lecithin 0,2 % Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluormethan (Mischungsverhältnis 70:30) ad 100 %

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromon-Derivate, g e k e n n -z e i c h n e t durch die allgemeine Formel worin bedeuten: n die Zahl 0 oder 1, R1 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4 Alkylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine Gruppe, worin R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1- oder C2 -Alkylgruppe darstelen,unter Bildung einer basischen Estergruppe, und R2 eine C2 oder C3 -Alkylgruppe oder eine Allylgruppe, wobei die Methylgruppe an dem Pyridinring in der 6-oder 5-Position vorliegt, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgenden Formeln: 2-trans-r2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propylchromon- 6-carbonsäure; 2-trans- r2- (6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propoxychromon- 6-carbonsäure; 2-trans-r2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-äthoxychromon-6-carbonsäure; 2-trans- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-allyloxychromon-6-carbonsäure; und 2-trans-C2-(5-Methyl-2-pyridyl)-cyclopropyl)-3-propyl chromon- 6-carbonsäure, sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, ihre Cl-C4-Alkyl- 2-Dimethylaminoäthyl-und 2-Diäthylaminoäthylester und die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze der 2-Dimethylaminoäthyl- und 2-Diäthylaminoäthylester.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes vorliegt.
4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form des Hydrochlorids eines basischen Esters vorliegt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines 2-Dimethylaminoäthyl- oder 2-Diäthylaminoäthylesters vorliegt.
6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Methyl- oder Äthylesters vorliegt.
7. Verfahren zur Herstellung der 2-(Pyridyl-cyclopropyl)-chromon-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin n, R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutur.-1 2 gen haben und die Methylgruppe an dem Pyridinring in der 6- oder 5-Stellung vorliegt, mit Dimethylsulfoxoniummethylid umgesetzt wird und/oder gewunschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt wird und/oder gewünschtenfallseine Verbindung der Formel (I) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt wird und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Base oder Säure überführt wird.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 7 hergestellt worden ist.
9. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und 8, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
10. Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder in Form einer Flüssigkeit für die Inhalation vorliegt.
11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Aerosols vorliegt.