DE2542329C2

DE2542329C2 - 2,3-Dihydro-1-benzothiepin-4-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten

Info

Publication number: DE2542329C2
Application number: DE2542329A
Authority: DE
Inventors: Melvin Harris Madison N.J. Rosen
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1974-09-26
Filing date: 1975-09-23
Publication date: 1984-05-24
Also published as: AU496764B2; SE7510196L; AU8514875A; NL7511316A; FR2285872A1; US4185109A; CH617433A5; CH623580A5; CA1066279A; SE420725B; AT346338B; ATA734175A; CH623581A5; FR2285872B1; BE833787A; DE2542329A1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen 2.3-Dihydro-1 -ben/othiepin-4-earbonsäureamide der allgemeinen Formel 1

ίο

20

worin R Methyl. tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X für Hydroxy, Acetoxy, Pyrrolidino ockr Piperidino steht. Am (Phenyl, ToIyI, Anisyl, Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyi, 5-Methyl-3-U-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-U-Oxazolyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyi, 2-Imidazolyl. 2-. 3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und π für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer jo Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Wenn X Hyoioxy bedeutet, sind die Verbindungen der Erfindung durch die Formel I als taulomere Enole (welche von den entsprechender. 5-Ketoncn abgeleitet sind) gezeichnet, welche sauren Charakter haben und daher mit Basen Salze bilder-, es sind insbesondere die therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen hervorzuheben. Steht das Symbol X für Acet *y bedeutet die Formel 1 Enolester und Verbindungen, in weichen X die μ Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe ist, sind Enamine. Alle diese Verbindungen haben keinen sauren Charakter

Therapeutisch verwendbare Basen für die Herstellung der oben genannten Enolsalze(X = OH) sind vorzugsweise Alkalimetallhydroxyde, Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel H-Am oder Niederalkyl-Am, z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Mono-. Di- oder Trimethylammonium-, Mono-. Di- oder Triäthyl-ammonium-. -to Pyrrolidinium-, Morpholinium-, Anilinium- oder 2- Pyridylamir.oniumsalze.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie anti-inflammatorische Wirkungen. Diese können in in-vitro- oder in-vivo-Versuchen, in den letzteren vorzugsweise unter Verwendung von Säugetieren, z. B. Ratten oder Hunden, als Testobjekte, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der Erfindung können an die Tiere enteral, vorzugsweise oral, parenteral, z. B. subkutan oder intravenös, oder lopisch, z. B. in der Form von wässerigen oder öligen Lösungen oder Stärke-Suspensionen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis liegt in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr I und 100 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 50 mg/kg/Tag. Als Testmethoden werden die klassischen, für die genannten Wirkungen geeigneten Prüfungsverfahren verwendet, z. B. der Carrageenin-Pfotenödem- oder der Adjuvans-Arihritis-Test in Ratten, oder neuere Testmethoden nach Perper et al.. welche in Arthritis Rheum. 17, 47 (1974) beschrieben sind. Darin wird ein Abbau von mit »⁵S-markierten Kaninchenohr-Knorpeln durch nichtphagocytische Freisetzung von neutralen Proteasen, welche aus lebenden Humanleukocyten stammen, herbeigeführt. Anti-rheumatische Mittel verhindern diese Enzym-Freisetzung bei Konzentrationen, die den normalerweise im Menschen erreichten Blutspiegeln entsprechen. Die Verbindungen der Erfindung hemmen überdies die neutralen Proteasen.

So sind z. B. die N-(4-Fluorphenyl, 2,4- oder 3.4-Dichlorphenyl)-7-ehlor-(5-hydroxy oder -pyrrolidino)-2,3-dihydro-i-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamide, als repräsentative Verbindungen der allgemeinen Formel I, hoch aktiv in Ratten in peroralen Dosen bis hinab zu 1 mg/kg/Tag im Pfotenödem- oder Adjuvans-Arthritis-Test, und verhindern in sehr niedrigen Konzentrationen die ^S-Enzym-Freisetzung von lebenden Humanleukocyten in vitro. Die Verbindungen der Erfindung können dementsprechend als antiinflammatorische Mittel. t>o z. B. in der Behandlung oder Handhabung von arthritischen und dcrmatopathologischen Zuständen verwendet werden.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel i. worin R Chlor bedeutet und in 7-Stellung steht. X Hydroxy oder Pyrrolidino bedeutet, Am für Mono- oder Di-fluorphenylamino oder Mono- oder Di-chlorphenylamino steht, und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, und ihre Natrium-, Kalium-. Ammonium-. M Mono-. Di- oder Trimethylammonium-, Mono-, Di- oder Triälhylamnionium-, Pyrrolidinium-, Morpholinium-. Anilinium oder 2-Pyridylammoniumsalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. dadurch

hergestellt, daß man .

a) entsprechende 2,J-Dihydro-l-benw)thiepin-4-carbonsäiirc-cstcr oder -halogenide der allgemeinen For mel 111

worin R. X und η die oben angegebene Bedeutung haben, und Y Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel 11 - Am. in der Am die oben angegebene Bedeutung hat. umsetzt oder b) an ein entsprechendes 4-unsubstiiuiertcK 23-Oihydro-1 -benzoihiepin der allgemeinen \ -nnel IV

(IV)

worin R X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein Isocyanat der allgemeinen Formel Am = Co worin Am- H eine der Gruppe Am entsprechende Aminogruppe bedeutet, anlagert, und, wenn erwünscht ein erhaltenes Enamin durch saure Hydrolyse in das entsprechende Enol überführt, und/oder, ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit einer Base oder mit einem Alkalimetallhydrid in sein therapeutisch verwendbares Salz überführt.

Die Aminierung der Verfahrensvariante a) wird wie üblich durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise ungefähr zwischen Zimmertemperatur und ungefähr 200"C. Es «erden entweder äquivalente Mengen der Reagenzien, vorzugsweise wenn ein Ester verwendet wird, eingesei/t. oder man führt die Reaktion mn einem Überschuß des Amins oder in Gegenwart einer anderen Base, ζ B. eines tertiären Amins, wie Tri-niederalkylamin oder l'yridm. wenn man ein Säurchalogcnid oder Anhydrid verwendet, durch. Die genannten Basen neutralisieren die Saure, welche in der Reaktion entsteht. Das Niederalkanol. welches sich in der Umsetzung mn den genannton !.stein bildet, wird vorzugsweise zusammen mit dem Verdünnungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasscrstoll. wie Benzol,Toluol, oder Xylol, durch Destillation abgetrennt.

Die Anlagerung des lsocyanats gemäß der Verfahrcnsvariantc b) wird vorzugsweise nut Verbindungen der Formel IV worin X entweder Hydroxy bedeutet, wobei diese Verbindung als Alkalimetallsulz eingesetzt werden kann oder worin X die oben genannte Aniinogruppc bedeutet, durchgeführt. Man verwendet eine äquivalente Menge oder vorzugsweise einen geringen Übersehuß an Isocyanat, und arbeitet bei Temperaturen zwischen ungefähr Zimmertemperatur und ungefähr 100 C, in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, wie eines Äthers, /.. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 können in an sich bekannter Weise meinander ubergeluhrt werden So können z. B. Enole (X = OH) ausgehend von Enaminen cii-rch saure Hydrolyse, vorzugsweise mti Halogenwasserstoffsäuren, erhalten werden. Die erhaltenen Enole können mit den genannten therapeutisch verwendbaren Basen oder mit Alkalimetallhydriden, vorzugsweise in Gegenwart von alkoholischen Losungsmitteln wie Niederalkanolen. z. B. Äthanol, oder einem Äther. /.. B. Tetrahydrofuran, oder einem Amid, ζ. Β. Dimethylformamid, bei mäßig erhöhten Temperaturen. z.B. unter \n°C, in ihre Salze übergeführt werden. Erhaltene Salze können auch. z. B. mit Niedcralkanoyl-halogeriden. wie Acetylchlond, in die oben genannten Enolester umgewandelt werden. Läßt man die genannten Enole mit Di-niederalkylamincn oder Niederalkylenainincn bei ansteigenden Temperaturen und über eine längere Zeit reagieren, so entstehen die Enamine der Formel I. Bedeutet η in den genannten l-nolen Null, so können sie mit milden oder starken Oxydationsmitteln zu ihren 1-Oxyden oder 1.1-Dioxyden oxydiert werden. Man verwendet im ersten Fall /, B. Perjodate. wie Natriumperjodat in den genannten polaren Lösungsmitteln und arbeitet bei niedrigen Temperaturen. z.B. zwischen ungefähr (VC und /.immerlemperatur. Im zweiten Fall sind Wasserstoffsuperoxyd oder organische Persauren. /. B. niedere l'er.ilkansiiuren oder Perbcnzoesäuren. wie Peressigsäure oder m-Chlorperben/ocsäiire, die geeigneten Oxydationsmittel. Die Oxydation wird hier bei Zimmertemperatur und darunter, oder mit verdünntem Wasscruoflper'ixyd bis 100"C. in Gegenwart von Niederalkansaureii. /. B. Essigsäure, durchgeführt. Man muß.

insbesondere mit den genannten Persäuren, vorsichtig arbeiten, um einer Überoxydation aufgrund zu langer Reaktionsdauer vorzubeugen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, sie können nach für bekannte ähnliche Verbindungen verwendeten Methoden oder wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. So sind Ester der Formel III in Collection Czechoslov. Chem. Conimun. Vol. 37, S. 1195 (1972) und Verbindungen der Formel IV in ". |. Org. Chem. 26. S. 2728 (1%1) oder |. Chem. Soc. (c). 1971. S. 2252 beschrieben. Die letzteren Enamine können auch mit Phosgen umgesetzt werden, wobei man Säurchalogenideder Formel III erhält.

Die obengenannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kiih- m !ung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, bei normalem oder erhöhlem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ι. ein Alisgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder eines reaktionsfähigen Derivates, vorzugsweise in Form von Alkalimclallsalzen von Enolen (X = OH). verwendet wird. So können z. B. Isocyanate aus den entsprechenden Saure-a/.iden hergestellt werden.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen, insuesunderc solchen der Forme! ! führen. ::;

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen. parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose. Dextrose, Rohrzucker, Mannitol, Sorbitol. Cellulose und/oder Glycin, 2^r> und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk. Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke-Paste, Gelatine, Traganth, Methylccllulosc, Natrtumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, A'-ginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Ge- ω schmackstoffe und Süßmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die ph^rmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, N<*tz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischcn Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die. wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des AktivsioffcS.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Wenn nicht anders definiert, wird das Eindampfen von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchge- -to führt.

Beispiel I

Eine Lösung von 8 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäuremt:thylester, 4". 2.5 g 2-Aminopyridin und 160 ml trockenem Toluol wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es destillieren dabei 30 ml des Lösungsmittels ab, welche man durch die gleiche Menge Toluol ersetzt. Nach ungefähr 5 Stunden wird das Gemisch gekühlt, filtriert, das feste Material mit Toluol gewaschen und mit 50 ml Äthanol erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert und der Rückstand abgetrennt. Man erhält das N-(2-pyridyl)-7-ch!or-5-hydroxy-2,3-dihydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsäureamid der Formel

HO CONH

welches bei 211 -213°C schmilzt.

Das äthanolische Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisicrt. Man erhält eine geringe Menge des 2-Pyridylammoniumsalzes des genannten Amids. F. 171 — 174°.

Der Ausgangsstoff wird wie foigt hergestellt: Ein Gemisch von 31 g 7-ChIoI·-5-hydroxy-2,3-dihydΓO-I-benzot- to hiepin(briu Patent i i 12 68i). 126 ml Essigsäure und 77,7 ml einer 30%igcn wässerigen Wasserstoffsuperoxydiösung wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen, aufgewirbelt, und auf dem Dampfbad eine Stunde erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, aufgewirbelt und in 600 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert.

das feste Material mit 1000 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-23-dihydrol-bcnzothiepin-1,1 -dioxyd, welches bei 166— 168° schmilzt.

Ein Gemisch von 9,4 g Z-Chlor-S-hydroxy^-dihydro-l-benzoihicpin-l, 1-dioxyd,4 g Pyrrolidin, 0,01 g pToluolsulfonsüure und 100 ml Benzol wird 4 Tage, unter Verwendung eines Wasserabscheiders, bis zur Abtrennung ■) der theoretischen Wassermenge, unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft. Man erhält das ungefähr 90% reine T-Chlor-Opyrrolidino^.S-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxd. (Die analog herge-S'ellte 7-unsiibstituiertc Verbindung kocht bei 190°/0,195 inbar, während die 7Chlor-5-piperidino-Verbindung rte^;. 108-112" schmilzt).

Eine Lösung von 26.8 g T-Chlor-S-pyrrolidino^.S-dihydro-l-benzothiepin-1.1 -dioxyd in 360 ml trockenem

κι Tetrahydrofuran und 14,8 ml Triäthylamin wird innerhalb 35 Minuten zu einem Gemisch von 86.4 ml einer 12.5%igcn Phosgenlösung in Benzol und 54 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren bei —15° gegeben. Man läßt das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es 3 Stunden. Man erhält eine Lösung des 7-Chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzolhiepin-l.l-dioxyd^-carbonsäurechlorids, welches man gemäß der Verfahrensvariante a) aminieren läßt.

π Diese Lösung wird innerhalb von 10 Minuten mit der Lösung von 14,8 g Triäthylamin in 210 ml Methanol versetzt, wobei die Temperatur auf 34° steigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, 13 Stunden unter Rückfluß gekocht und auf die Hälfte seines Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit 360 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7-Chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-i,i-üioxyd-4-Lärbonsa'urernc-

2i> thylester.

Ein Gemisch von 32g 7-Chlor·5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-bcnzolhiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäurernethyle■ ster, 30 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure und 300 ml Methanol wird 1 '/% Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Abkühlung der Niederschlag abgetrennt. Man erhält den 7-Chlor-5-hydiOxy-2,3-dihydro-1-benzothicpin-l.l-dioxyd-4-carbonsäuremethylester.der bei 150— 152'' schmilzt.(Der analog hergestellte 7-unsubstituicrte Ester schmilzt bei 140-143°.)

Beispiel 2

Eine Lösung von 6 g 7-Chlor-5-pyι■rolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-1.1-dioxyd in 6 ml trockenem Tetrah-

.ui ydrofuran wird in einer Stickstoffatniosphäre, tropfenweise, unter Rühren, mit einer Lösung von 2.8 g p-Fluorphenylisocyanat in 6 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaklionsgemisch wird eine Stunde bei 40—45". eine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten und dann in einem Eisbad auf 0" gekühlt. Das Gemisch wird filtriert, das feste Material mit kaltem Tetrahydrofuran gewaschen, mit kaltem Diäthyläther trituriert und aus Acetonitril oder Essigester umkristallisiert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-di-hydro-l-benzothicpin-1.1 -dioxyd-4-carbonsäureainid der Formel

CONH-

I /

	welches	bei	163-	165"	S
45				O₂
			schmilzt.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 6 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pNrrolidiono-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid und 60 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur mit 6 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und der Niederschlag abgetrennt. Man erhäit das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1.1dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 167 — 169° schmilzt.

Ein Gemisch von 3,5g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzoihiepin-1,l-dioxyd-4-carbonsäureamid und 20 ml Äthanol wird mit 3 ml Pyrrolidin auf einmal versetzt. Die Reaktion ist durch den Farbwechsel (farblos —► gelb) und durch die Bildung einer homogenen Lösung nachgewiesen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 10 ml Diäthyläther behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz. welches bei 175—177" schmilzt. Das analog hergestellte Morpholiniumsalz schmutz bei 193—196°.

Beispiel 4

Ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe wird gemäß der im Beispiel 2 beschriebenen Methode das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid hergestellt. F. 189 -190°.

Ί I S s

Das Produkt kann gemäß Beispiel 3 hydrolysiert werden. Man erhalt das N-(p-F'luorphcny!)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l-oxyd-4-carbonsäureamid. welches unter Zersetzung bei 218 — 219" schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Line Lösung von 6.4 g 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-bt_nzothiepin in 65 ml trockenem Methanol und 65 ml trockenem Dioxan wird innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 7 g Natrium-metaperjodat in 65 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird dann bei 0" zwei Stunden gerührt und man läßt es über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Es wird filtriert und der Niederschlag mit 30 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und das Wasch-Melhanol werden vereinigt, auf ein kleineres Volui ,en konzentriert und mit 40 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 7-Chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-1 -benzothiepin-1-oxyd, welches bei 154— 157°/0,25 mm Hg siedet.

Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 in das 7-Chlor-5-pyrr()lidino-2,3-dihydro-1-benzothiepin-1-oxyd übergeführt.

Beispiel 5

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gemäß den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Methoden, ausgehend von äuqivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt: Am = NH-Z, R ist in 7-Stellung; Pyr= Pyrrolidino. Pip = Piperidino.

Nr.

9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34

2-Thiazolyl
2-Thiazolyl
2-Thiazolyl
2-Thiazolyl

2.4-F₂-C₆Hj

Phenyl

4-F-C₀H₄

4-CHjO-C₆H₄

4-CH₃S-CbH₄

2-F-ChH₄

4-F-C₆H₄

4-CI-CbH₄

4-CI-G.H.

4-Br-C₆H₄

2-CFj-CbH₄

2,5-F₂-CbH₄

Phenyl

4-CHjS-C_hH₄

2-F-C₆H₄

4-F-C₆H₄

4-Cl-CbH₄

4-Br-C₆H₄

2-CFj-C₆H₄

2,5-F,-CbHj

4-CHjO-C₆H₄

Phenyl

4-CHj-C₆H₄

3-F-C₆H₄

4-Cl-C₆H₄

4-Br-C₆H₄

K	;;	IVC	Umkristall.aus
H	0	205-208	Benzol
H	2	252-254	—
Cl	0	211-213	Aceton
Cl	2	230-231	_
Cl	2	210-212	—
Cl	2	201-203	—
H	0	125-128	—
Cl	0	149-150	—
Cl	?	147-149	CH₁CN
Cl	2	162-164	_
Cl	2	160-162	—
Cl	2	168-171	—
H	0	145-147	Äthanol
H	2	134-137	Äthanol
H	0	1 (\£. 1 AO ι \f\J I W	Benzol
H	0	109-112	Benzol
H	0	115-116	Äthanol
Cl	2	153-155	_
H	0	165-167
Cl	2	205-207	—
Cl	2	141-143	—
H	0	202-204	_
Cl	0	160-163	—
H	2	193-195	Äthanol
H	0	196-198	_
H	0	200-201	_
H	0	78- 81	Isopropanol
Cl	2	175-177	—
Cl	2	188-190	Methanol
Cl	2	83- 85	(CH₂)₄O
Cl	2	152-154	CHjCN
CI	2	102-105	(CH₂)₄O
Cl	2	172-175	—
Cl	2	169-172	_

Beispiel 6

Eine Lösung von 8 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2.3-dihydro-l-bcnzothiepin-4-carbonsäureamid in 430 ml Chloroform wird unter Rühren bei —5°, innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 9,9 g einer 87%igen m-Chlorperbenzoesäure in 120 ml Chloroform versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt es über Nacht. Das Gemisch wird mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, nitriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol erhitzt und räch Abkühlen das unlösliche Material abfiltriert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-23-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei

203—205° schmilzt. Das Produkt ist. abgesehen von seiner Kristallforrn, mit demjenigen des Beispiels 3 identisch.

D>o entsprechende 7-unsubstituierte Verbindung schmilzt bei 182—184". Sie ist mit dem etwas reineren Produkt Nr. 27 des Beispiels 5 identisch.

Nach Eindampfen des oben genannten Filtrats und Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N-(p-FluorphenylJ^-chlor^-hydroxy-S-oxo^.SAS-tetrahydro-l-ber.zothiepin-U-dioxyd^-carbonsäureamid, welches bei 175—177° schmilzt. Die amorphe 7-unsubstituierte 5-Oxo-Verbindung und das N-(p-Chiorphenyl)-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsäurenmid, F. 184— 185°, werden in analoger Weise hergestellt.

Eine Lösung von 1 g N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 63 ml Chloroform ergibt, nach Behandlung mit einer Lösung von 0.5 g einer 87%igen m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform und Aufarbeiten wie oben gezeigt, da:? N-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-4-hydroxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahyclro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäiireamid, F. 166—168" (nach Triturieren mit Äthanol anstelle der Umkristallisation).

Beispiel 7
Herstellung von 10 000Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg der aktiven Substanz:

	Verfahren	Bestandteile:
K-(p-Fluorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-
1 -benzothiepin-1,1 -dioxyd-4-carbonsaureaniid	1000 g
Milchzucker	2535 g
Maisstärke	125 g
Polyäthylenglykol 6000	150 g
Talkpulver	150 g
Magnesiumstearat	40 g
gereinigtes Wasser	q. s.

Sämtliche pulverigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0.6 mr,i Maschenweite gesiebt. Dann wird der

Wirkstoff mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 260 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35°

welche eine Bruchrille aufweisen, gepreßt.
In analoger Weise werden auch Tabletten mit den anderen Verbindungen der Beispiele hergestellt.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 0.3 g Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren, innerhalb einer Stunde, mit einer Suspension von 2,1 g 5-Hydroxy-2.3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxyd in 26 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0° bis —5° versetzt. Das Gemisch wird gelb, und es entwickeln sich Gasblasen nach 45 Minuten. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch mit 3,1 g p-Fluorphenylisocyanat in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0° auf einmal versetzt. Man läßt das Gemisch in ungefähr einer Stunde auf 25° erwärmen, rührt es und gießt es in 50 ml Eiswasser. Das Gemisch wird filtriert und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Es scheidet sich ein gelbes Öl ab, welches nach Kühlung fest wird. Das

so Produkt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd^-carbonsäureamid, welches bei 193—195° schmilzt. Das Produkt ist mit der Verbindung Nr. 25 des Beispiels 5 identisch.

Beispiel 9

Eine Lösung von 182 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-1,1-dioxyd in 180 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 115 g 3.4-Dichlorphenylisocyanat in 125 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise, innerhalb 45 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf ungefähr 48° während der Zugabe des Reagenses. Man läßt es während der Nacht auf Zimmertemperatur abkühlen, bo wobei sich ein festes Material abscheidet. Es wird abfiltriert, mit einer geringen Menge Tetrahydrofuran gewaschen und aus diesem Lösungsmittel umkrisialiisiert.

Man erhält das N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2,3-dihydro-l-benzothiepin-1.1-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 123—124° schmilzt.

öS Beispiel 10

Ein Gemisch von 10g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid, 100 ml 95°/oigem Äthanol und 10 ml 6-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird

45 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei sich ein festes Material abscheidet. Ls wird filtriert und mit wenig Äthanol gewaschen. Man erhält das N-(3.4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydro\y-2J-dihydro-l-benzothiepin-1.1 -dioxyd^-carbonsäureamid. welches bei 235—236° schmilzt.

Eine Lösung von 7.7 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2.3-clihyiiro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 7OnI wasserfreiem Äthanol und 7.5 ml Pyrrolidin wird .K) Mumien nntcr Rückfluß gekocht. s abgekühlt und bis zum Abschluß der Niederschlagsbildung mit Diäthyläiher verdünnt. Nach einer Stunde wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz, welches bei 195— 197 schmilzt.

Beispiel 11

Eine Lösung von 15 g 7-Chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothicpin-l,!-dioxyd in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 20° mit einer Lösung von 9.4 g 2.4-Dichlorphenylisocyanat in 15 ml desselben Lösungsmittels innerhalb 5 Minuten versetzt. Das Gemisch erwärmt sich dabei auf 35". und es wird nach 45 Minuten eine h?.lbe Stunde auf 40—50" erhitzt, auf 20" gekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Man erhält das N-(2.4-Dichlorphcnyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-23-dihydro-l-benzothiepin-I.l-dioxyd^-carbonsäureamid, welches bei 148— 151° schmilzt.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 10g N-(2,4-Dichlorphcnyl)-7-chlor-5-pyrrolidino-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid, 100 ml 95%igem Äthanol und 10 ml b-normaler wässeriger Chlorwasserstoffsäure wird 45 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann auf 20° gekühlt, wobei ein fester Niederschlag entsteht. Dieser wird abfiltriert, das Filtrat auf die Hälfte seines Volumens konzentriert und wieder filtriert. Die vereinigten Rückstände werden mit Äthanol gewaschen. Man erhält das N-(2.4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid, welches bei 140—142° schmilzt.

Eine Lösung von 7,1 g N-(2.4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2.3-dihydro-l-bcnzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 75 ml wasserfreiem Äthanol und 7.5 ml Pyrrolidon wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei ein gelber Niederschlag entsteht. Das Reaktionsgemicch wird auf 20" gvkühlt. mir 50 ml Diäthyläther versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Diäthylälher gewaschen. Man erhält das entsprechende Pyrrolidiniumsalz. welches bei 187 — 188° schmilzt.

Beispiel 13

Eine Suspension von 0.4 g Natriumhydrid in 6 ml Dimethylformamid wird unter Rühren, innerhalb 25 Minuten, mit einer Lösung von 35 g N(p-Fluorphenyl)-5-hydroxy-2.3-dihydiO-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-carbon- ysäureamid in 6 ml desselben Lösungsmittels tropfenweise versetzt. Nach dem Abschluß der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch mit 0.68 ml Acetylchlorid in 2 ml Dimethylformamid innerhalb 10 Minuten versetzt und 1 '/2 Stunden bei 20° gerührt. Es wird in ein Gemisch von 30 ml Eiswasser und ö ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegossen, der erhaltene Niederschlag abfiltricrl und in 180 ml Methylenchlorid aufgelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand mit Methanol tritu- μ riert. Man erhält das N-(p-Fluorphenyl)-5-acetoxy-2.3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid. welches bei 175—177° schmilzt.

Beispiel 14

GemäU den in den Beispielen 10 und 11 beschriebenen Methoden werden die folgenden Verbindungen, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt:

N-(p-Fluorphenyl)-8-chlor-5-pyrrolidini)-2.J-dihydro-l-benzolhiepin-I.l-di()\yd-4-carbonsiiurc-

amid, welches nach Umkrislullisation aus Acetonitril bei 148—149 schmilzt; μ

N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-pynOlidino-2,3-dihydro-l-ben/othicpin-l.l-di(>xyd-4-ciirboiisäiireamid, weiches nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 175— 177" schmilzt:

N-(p-Flurphenyl)-8-chlor-6-hydroxy-2,J-dihydro-l-benzothiepin-l.l-dioxyd-4-ciirbonsäurciiniid.

F. 193—195°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 187—188' ;

N-(p-Chlorphenyl)-8-chlor-5-hydroxy-2.3-dihydro-l -benzothicpin-l.l-dioxyd^-caibonsäurcamid. ·>

F. 215—217°. Das entsprechende Pyrrolidiniumsalz schmilzt bei 197—198".

Beispiel 15

Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gemäß den in den vorhergehenden Beispielen t> beschriebenen Methoden, ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe, hergestellt: Am = NH - Z. R ist in 7-Slcllung, Pyr = Pyrrolidino.

Nr.

F. "C

PyrrolidiniumsalzF.°C

Pyr Pyr Pyr Pyr

Pyr Pyr

OH OH OH OH OH OH OH

OH OH OH OH OH OH OH OH OH

= Essigesler für die Umkristallisation.
Beispiel 16

Ein Gemisch von 8 g N-(3,4-Dichlorphenyl)-7-chlor-5-hydroxy-2,3-dihydro-l-benzothiepin-l,l-dioxyd-4-carbonsäureamid in 100 ml 95°/oigem wässerigem Äthanol wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 0,7 g Natriumhydroxyd in 15 ml Methanol auf einmal versetzt. Das Gemisch wird auf 50° erwärmt und man läßt es in einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äthanol-Diäthyläther (1 :9) trituriert. Man erhält das entsprechende Natriumsalz-monohydrat, welches bei 225° unter Zersetzung schmilzt.

In analoger Weise wird auch das Nairiumsalz-monohydrai des N-(p-Fluorphenyl)-7-ehlor-5-hydroxy-2,3-clihydro-1 -bcnzolhiepin-1.1 -dioxyd-4-carbonsäureaniids hcrgcstclli. Fs schmilzt bei 260" unter Zersetzung.

1	4-F-G₁Hj
2	4-Cl-C₆H₄
3	4-F-CH₄
4	4-F-C₆H₄
5	2-F-C₆H₄
6	2,6-Cb-CHj
7	4-F-CHj
8	4-CI-CHj
9	4-F-CH₄
10	4-F-CHj
U	2-F-CH₄
12	2-F-C₆H₄
13	3F-C₀H₄
14	3F-C₆Hj
15	4-Cl-CHj
16	4-Cl-CHj
17	2,6-Cb-CH,
18	2.4-F.-CH,
19	2.5-Fj-CH,
20	3-CI,4-F-CH,
21	4-CHj-CHj
22	CH₅
23	3-Pyridyl
A =	■ Aceionitril; B = Methanol: C

CH₃	2
CH₃	2
LC₄Hm	2
F	2
Cl	1
Cl	2
CH,	2
CH,	2
LC₄Hq	2
F	2
CI	1
Cl	2
CI	1
C!	2
Cl	1
Cl	2
Cl	2
Cl	2
Cl	2
Cl	2
Cl	2
Cl	2
Cl	2

148-150A	—
123-125	—
196-198	—
1560,1580 cm-¹	—
I.R.
214-216	—
1570.1655 cm-'	—
I.R.
219-220	144-145
222-224	173-175
179-182	194-196
192-194	163-164
	186
141-143	194-195
_	168-169A
187-189	197 — 198
218-219	175-176
256-257	190-191
I26-127B	175-177
201-203	173-175
175— 177	194-195
213-215	159-161
205-207	185-187
173-175	204-205
213-214	190-191

If)

Claims

Patentansprüche:

worin R Methyl. tert.-ButyI. Methoxy, Methylthio, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, X für Hydroxy. Acetoxy. Pyrrolidino oder Piperidino steht. Am (Phenyl. ToIyI, Anisyl. Methylthiopheny!. Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl,Trifluormethylpheny!.5-Methyl-3-1.2-oxazolyl oder -thiazolyl, 2-1 J-Oxazolyl oder -thiazolyl, 3-PyrazoIyl, 2-lmida>.o!yl, 2-,3- oder 4-Pyridyl)-amini. bedeutet, und η für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen.
2. Verfahren zur Herstellung der 2,3-Dihydro-1-benzothiepin-4-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I

X COAm

(D

worin R Methyl. tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio. Fluor, Chlor. Brom oder Trifluormethyl bedeutet. X für Hydroxy, Acetoxy. Pyrrolidino oder Piperidino steht. Am (Phenyl, Tolyt, Anisyl. Methylthiophenyl, Mono- oder Di-fluorphenyl, Mono- oder Di-chlorphenyl, Bromphenyl.Trifluor-methylphenyi.S-Methyl-S-l^-oxazo-IyI oder -thiazolyl, 2-1,3-Oxazoiyl oder -Thiazolyl, 3-Pyrazolyl. 2-lmidazolyI, 2-3- oder 4-Pyridyl)-amino bedeutet, und π für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, und ihren therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) entsprechende 23-Dihydro l-benzothiepin-4-carbonsäure-estcr oder -halogenide der allgemeinen Formel 111

(ΓΠ)

worin R, X und /; die oben angebene Bedeutung haben, und Y Nicderalkoxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel Kl —Am. in der Am die oben angebebene Bedeutung hat. umsetzt oder
b) an ein entsprechendes 4-unsiibstituieries 2,3-Dihydro-1-benzothiepin der allgemeinen Formel IV

GV)

worin R, X und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein Isocyanat der allgemeinen Formel Am=Co worin Am-H eine der Gruppe Am entsprechende Aminogruppe bedeutet, anlagen, und. wenn erwünscht, ein erhaltenes Enamin durch saure Hydrolyse in das entsprechende Enol überfuhrt, und/oder ein erhaltenes Enol durch Umsetzung mit einer Base oder mit einem Alkalimetallhydrid in sein therapeutisch verwendbares Salz überführt.
3. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1.