CH645100A5 - Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. Download PDF

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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Aryloxyaminopropanole, nämlich substituierte 3-Arylpyrazole und substituierte 5-Arylisoxazole der Formel
OCm-CH-CH~-NH-R'
in der
X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,
R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder Acyl-aminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen darstellt und
R2 eine Isopropyl-, tert. Butyl- oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-Gruppe bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie zeichnen sich durch ß-adrenolyti-sche und blutdrucksenkende Wirkung aus und können daher zur Behandlung von Angina pectoris, Hypertonie und Arrhythmien eingesetzt werden. Die Dosierung beträgt beim Menschen etwa 50-500 mg, vorzugsweise etwa 250-350 mg pro Tag.
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragées, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die Verbindungen der Formel (I), werden erfindungs-gemäss nach folgendem Verfahren hergestellt:
Durch Umsetzung substituierter Pyrazole und Isoxazole der Formel
,1
OCH--CH-CH
in der R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel R2-NH2, in der R2 eine Isopropyl;, tert. Butyl- oder 2-(3,4-Dimethoxyphenethyl1-Gruppe bedeutet, vorzugsweise indem man eine Lösimg der Verbindungen in einem Alkohol, bevorzugt Methanol, mit einem Über-schuss des Amins bei erhöhter Temperatur behandelt und gegebenenfalls die freien Basen mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Oxal-, Fumar- oder Maleinsäure. Die Umsetzimg findet vorzugsweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise Äther statt.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Verbindungen der Formel III, worin X und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, als Mittel zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Als Ausgangs Verbindungen zur Herstellung der Verbindungen (III), sind insbesondere die neuen Verbindungen der Formel (II)
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3
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geeignet, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet. Sie lassen sich mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Natronlauge zu den Verbindungen der Formel (III) umsetzen. Vorzugsweise findet diese Umsetzung in wässriger Lösung bei Raumtemperatur statt.
Die Verbindungen der Formel (II), in der X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder Acylaminogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus entsprechenden Hydroxyacetophenonen wie im folgenden Schema gezeigt, hergestellt werden:
(V)
(VI)
(IV)
R1 und X haben hierin die oben angegebene Bedeutung.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens umfasst folgende Stufen:
1) Umsetzung des Acetophenons (V) mit einem Über-schuss von Dimethylformamidalkylacetalen bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
2a) Cyclisierung der Dimethylaminopropenone (VI) mit Hydrazin zu den Pyrazol-Derivaten der Formel (IV), in der X für eine NH-Gruppe steht. Man verwendet vorzugsweise einen niederen Alkohol als Lösungsmittel und arbeitet bei Raumtemperatur bis maximal der Siedetemperatur des Gemisches.
2b) Die Isoxazol-Derivate der Formel (IV), in der X für ein Sauerstoffatom steht, erhält man durch Cyclisierung der Dimethylaminopropenone (VI) mit Hydroxylamin-Hydro-chlorid. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Dioxan-Wasser-Gemische, in denen beide Komponenten löslich sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (V) sind nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich.
Zur Darstellung von Verbindungen der Formel (IV), in denen R1 für eine Acylaminogruppe der Formel
50 -NH-C-R4
II
O
steht,
wobei R4 eine Alkylgruppe mit 1-7 C-Atom en oder einen 55 Arylrest bedeutet, kann auch folgendes Verfahren angewendet werden:
Ausgehend von Verbindungen der Formel (IV), in der R1 -NH2 bedeutet, ist eine selektive N-Acylierung möglich. Als Acylierungsmittel können Säureanhydride und Säure-60 chloride in geeigneten Lösungsmitteln verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenten besitzen können. Aus diesen acylierten Aminen der Formel (IV) sind dann die entspre-65 chenden Acylverbindungen der Formel (I) erhältlich.
Dieses Verfahren der selektiven Acylierung ist auch geeignet zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R1 für den obengenannten Amidrest steht, in dem R4
645100
4
ebenfalls die obengenannte Bedeutung hat, aus Verbindungen der Formel (I), in denen R1 für die Aminogruppe steht. Diese Verbindungen können durch saure Hydrolyse der entsprechenden N-Acetyl-Derivate oder auch anderer N-Acyl-Derivate erhalten werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
3-I5-Acetamido-2-(2-hydroxy-3-tert.butylaminopropoxy)-phenyl]-pyrazol a) 50 g 5-Acetamido-2-hydroxyacetophenon werden mit 200 g Dimethylformamiddimethylacetal 2 Stunden bei 50°C gerührt. Man lässt abkühlen, saugt die Kristalle ab und verreibt sie mit Äther. Man erhält 58 g 3-Dimethylamino-l-(5--acetamido-2-hydroxyphenyl)-2-propen-l-on. Schmp. 200°C.
b) 24 g 3-Dimethylamino-l-(5-acetamido-2-hydroxyphe-nyl)-2-propen-l-on, 200 ml Äthanol und 33,5 ml Hydrazin-hydrat werden 2 Stunden auf 50°C erwärmt. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petroläther versetzt.
Ausbeute: 9,6 g 3-(5-Acetamido-2-hydroxyphenyl)-py-razol. Schmp. 175°C.
c) 8 g 3-(5-Acetamido-2-hydroxyphenyl)-pyrazol werden in einer Lösung von 1,6 g NaOH in 80 ml Wasser gelöst, mit 10 ml Epichlorhydrin versetzt und 24 Stunden gerührt. Danach wird mit Chloroform extrahiert und eingeengt. Man erhält 5,2 g Epoxyverbindung als öl, das in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 6 ml tert.-Butylamin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Danach wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Aus der freien Base 3-[5-Acetamido-2-(2-hydroxy-3-tert. butylamino-proproxy)--phenyl]-pyrazol erhält man auf übliche Weise mit ätherischer Oxalsäure 1,5 g des Oxalats. Schmp. 205°C.
Beispiel 2
5-l5-Butyramido-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-isoxazol a) 3-Dimethylamino-l-(5-butyramido-2-hydroxyphenyl)--2-propen-l-on wird analog Beispiel la hergestellt.
Schmp. 174°C.
b) 9,5 g 3-Dimethylamino-l-(5-butyramido-2-hydroxy--phenyl)-2-propen-1 -on werden mit 690 ml Dioxan, 170 ml Wasser und 2,4 g Hydroxylaminhydrochlorid über Nacht gerührt. Danach wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt, mit Ka-liumcarbonat-Lösung alkalisiert und mit Chloroform extrahiert. Anschliessend wird mit verdünnter HCl angesäuert. Es fällt ein farbloses Produkt aus, das abgesaugt wird. Man erhält 5,2 g 5-(5-Butyramido-2-hydroxy-phenyl)-isoxazol. Schmp. 238°C.
c) Analog Beispiel lc erhält man 5-[5-Butyramido-2-(2--hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl] -isoxazol als farbloses öl.
Beispiel 3
3-{5-Amino-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenylJ-pyrazol
10 g 3-[5-Acetamido-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino--propoxy)-phenyl]-pyrazol (Beispiel 9) werden mit 150 ml 2 n Salzsäure 2 Stunden erhitzt. Danach engt man auf ca. 20% des Volumens ein, gibt Äthanol hinzu und dampft bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Essigester verrieben.
Man erhält 6,2 g 3-[5-Amino-2-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)-phenyl]-pyrazol. Schmp. 155-158°C.
Beispiel 4
3-[5-Butyramido-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-pyrazol
4 g 3-[5-Amino-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)--phenyl]-pyrazol (Beispiel 3), 4 g Buttersäureanhydrid, 1,5 ml Eisessig und 80 ml Wasser werden 24 Stunden bei 100°C . gerührt. Danach wird mit Chloroform extrahiert, die organische Phase eingedampft. Der Rückstand' wurde mit Äther verrieben in Methanol gelöst und mit ätherischer Oxalsäure versetzt. Man erhält 1,2 g des Oxalats von 3-[5-Butyrami-do-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-pyrazol. Schmp. 140-145°C.
Analog den vorstehenden Beispielen winden folgende
Verbindungen der allgemeinen Formel (l) synthetisiert:
[Y bedeutet die 2-(3,4-Dimethoxyphenethyl)-Gruppe]
Beispiel r1
r2
x
Schmp. °c
Salz
5
h t-butyl nh
155
Oxalat
6
h y
nh
128-130
Oxalat
7
h isopropyl o
135
Oxalat
8
h t-butyl
O
175
Oxalat
9
ch3-c-nh il isopropyl nh
159-162
Oxalat
II O
10
ch3-c-nh
II
y nh
152
Oxalat
II o
11
c,h5-c-nh isopropyl nh
153
—
o
12
GjHrC-NH
II
y
O
112
—
H
O
13
c,h7-c-nh
II
t-butyl nh
180
Oxalat
II o
14
c3h,-c-nh
II
y nh
115
Oxalat
II o
15
cghn-c-nh isopropyl nh
170
Oxalat
II
O
5
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35
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65
V

Claims (5)

    645100
  1. ,1
    OCH -CH-CH
    R'
    in der X und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel R2-NH2, in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen freien Basen mit Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze umwandelt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindun gen der Formel
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Aryloxyaminopropanole, nämlich substituierte 3-Arylpyrazole und substituierte 5-ArylisoxazoIe der Formel
    OCH^-CH-Cm-NH-R'
    in d er
    X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder Acyl-aminograppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen darstellt und
    R2 eine Isopropyl-, tert. Butyl- oder 2-(3,4-Dimethoxy-phenethyl)-Gruppe bedeutet,
    sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
  3. 3. Verbindungen der Formel III, worin X und R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 2.
  4. 4. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere der Verbindungen gemäss Anspruch 1 enthält.
  5. 5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
CH502080A 1979-06-30 1980-06-30 Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. CH645100A5 (de)

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