Verfahren zur Herstellung neuer 3-Arylsulfonaminopyrazole Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3 Arylsulfonylam@ino-pyrazolen, in denen der Arylrest den in p-Stellung unsubstituierten oder durch aliphatische oder alicyclische Kohlenwas- serstoffreste oder durch freie oder substituierte Oxy- oder Mercaptogruppen <RTI
ID="0001.0016"> substituierten und in den 0- und in-Stellungen substituierten oder unsubstituierten Phenylrest bezeichnet, und in denen ein Ringstick- stoffatom substituiert ist.
Der Ringstickstoffsubstitueat des Pyrazolringes kann besonders ein aliphatischer oder cycl'oalipha- tischer Kohlenwasserstoffrest oder ein Arylrest, z. B. der unsubstituierte oder substituierte Phenylrest, sein. Die neuen Verbindungen können weiterhin beliebig substituiert sein, so im Pyrazolkern, z.
B. durch ali- phatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoff reste, oder wie gesagt im Phenylrest in o- und/oder m-Stellung, z.
B. durch aliphatische oder cycloalipha- tische Kohlenwasserstoffreste, Aryl- oder Aralkyl- reste, freie oder substituierte Oxy-, Amino- oder Mercaptogruppen, Halogene oder Nitrogruppen.
Von den al'iphatischen Kohlenwasserstoffresten kommen besonders niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl und Isopentyl, in Frage, von den cycloaliph.atischen Koh lenwasserstoffresten in erster Linie Cyclopentyl und Cyclohexyl,
von den Arylresten vorzugsweise Phenyl- reste und von den, AralkylTesten Benzylreste. Von den substituierten Oxy- oder Mercaptogruppen kommen vorzugsweise niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy und Methylendioxy, Phenoxygruppen oder niedere Alkylmercaptogruppen, wie Methylmnercapto, in Be tracht,
von den substituierten Aminogruppen. vor allem Mono- oder Dialkylaminogruppen, wie die Di- methylaminogruppe. Die neuen Verbindungen sowie die am Amid- stickstoff z. B. durch einen niederen Fettsäurerest, wie den Acetylrest, substituierten Derivate und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigen schaften.
Sie fördern die Leberfunktion bei Leber- schädigungen und können dementsprechend als Heil mittel verwendet werden.
Besonders wertvoll ist das 3-(p-Toluol@sulfon- amido)-2-phenyl-pyrazol der Formel
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und seine Salze, insbesondere Alkalimetallsalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man; Verbindungen der Formel ArylrS02 X, worin der Arylrest die eingangs gegebene Bedeutung hat, mit N-substituierten 3-Y-Pyrazolen oder ihren Dihydroderivaten umsetzt, wobei X und Y mit Aus nahme einer in einem von ihnen enthaltenen Imino- gruppe, NH-,
sich bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten, und, falls man von den Dihydroderi- vaten ausgegangen ist, die erhaltenen Dihydropyra- zole zu den Pyrazolen oxydiert. Wenn erwünscht, können erhaltene acylierbare Verbindungen acyliert und/oder erhaltene saure Verbindungen in Salze über führt werden.
So kann man beispielsweise ein in p-Stellung un- substituiertes oder wie oben angegeben, substituliertes Benzolsulfonsäurehalogenid-, das noch weitere Substi- tuenten enthalten kann, insbesondere ein Chlorid, z. B. Toluolsulfonsäurechlorid, mit einem Ring-N- substituierten 3-Amino-pyrazol reagieren lassen.
Die verfahrensgemässe Umsatzung wird vorteilhaft in An wesenheit von. Verdünnungs- und/oder Konden sationsmitteln durchgeführt, beispielsweise wasser freiem Pyridin. Die Umsetzung findet im allgemei nen schon unter milden Bedingungen, z.
B. bei Raum temperatur, statt. Vorteilhafterweise beginnt man bei Zimmertemperatur und, erhitzt das Reaktionsgemisch nach Abklingen der exothermen Reaktion auf dem Dampfbad.
Die gegebenenfalls nötige Oxydation kann in üb licher Weise, z. B. unter Verwendung von Oxydations mitteln, wie Eisen-HI-salzen, Wasserstoffperoxyd und dergleichen, vorgenommen werden. Ebenso kann die Acylierung in an sich bekannter Weise erfolgen.
Von den neuen Verbindungen lassen sich in üb licher Weise Salze gewinnen, z. B, durch Umsetzung mit Basen, wie Alkali-, Erdalkali-, Ammonium hydroxyd oder organischen Basen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Die neuen Verbindungen, die genannten Acyl- derivate und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in. Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeig neten pharmazeutischen organischen oder anorgani schen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage,
di; mit den neuen Verbindungen nicht reagie ren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylen- glykole, Vasehne,Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls, sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konaervierungs-, Stabilisierungs , Netz- oder Emul- giermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Präpa rate können nach üblichen Methoden gewonnen werden,.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben. .
<I>Beispiel 1</I> In eine Lösung von 15,9 g 3-Amino-2-phenyl- pyrazoI in 70 cm-' wasserfreiem Pyridin werden inner halb etwa 30 Minuten 19,1 g p-Toluol-sulfochlorid eingetragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf 55 .
Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine Stunde auf 90-95 Innentemperatur erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 400 cm3 In Salzsäure und putscht nach Stehen über Nacht von dem ausgefalle nen Niederschlag ab.
Letzterer wird in 250 cm3 0,5n Natronlauge gut ausgerührt. Man putscht dann von wenig ungelöstere N - p-Toluolsulfonyl-3-(p-toluolsul- fonamido) - 2 - phenyl-pyrazol vom F. 207-208 ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH = 2-3 und filtriert erneut von dem ausgefallenen Produkte ab.
Dieses wird aus Benzol umkristallisiert. 3-(p-Toluol- sulfonamido)-2-phenyl-pyrazol der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 142-144 er halten.
<I>Beispiel 2</I> In eine Lösung von 15,9 g 2-Phenyl-3-amino- pyrazol in 80 em3 wasserfreiem Pyridin werden in nerhalb von etwa 10 Minuten 17,7 g Benzolsulfo- chlorid eingetragen. Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine Stunde auf 90-95 Innentemperatur erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 400 cms In Salzsäure und putscht nach Stehen über Nacht von dem ausgefallenen Niederschlag ab.
Letz terer wird in 300 cm3 In Natronlauge gelöst, dann wird von wenig Ungelöstem abgenutscht. Man stellt nun das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 3-4 und fil triert erneut von dem ausgefallenen Produkt ab. Die ses wird aus wenig Alkohol umkristallisiert. 3-Benzol- sulfonamido-2-phenyl-pyrazol der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 132-l33 er- halten.
<I>Beispiel 3</I> In eine Lösung von 15,9 g 3-Amino-2-phenyl- pyrazol in 80 cm3 wasserfreiem Pyri:din werden inner halb 10 Minuten 19,1 g o-Toluolsulfochlorid ein getragen. Die Temperatur steigt dabei bis auf 50 . Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine Stunde auf 90-95 Innentemperatur erhitzt. Man giesst dann die Reaktionslösung auf 400 cm3 In Salzsäure und putscht nach Stehen über Nacht von dem ausgefalle nen Niederschlag ab.
Man löst nun in 300 cm3 1 n Natronlauge, putscht von wenig Ungelöstem ab, stellt dann das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 3-4 und filtriert erneut von dem ausgefallenen Produkt ab. Dieses wird aus Isopropyläther umkristallisiert. 3-(o- Toluolsulfonamido)-2-phenyl-pyrazol der Formel
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wird so in farblosen Kristallen vom F. 111-113 er halten.
<I>Beispiel 4</I> Zu einer Lösung von 10 g 2-(Pyridyl-2')-3-amino- pyrazol in 75 cm3 Pyridin gibt man 15 g Benzolsulfo- chlorid und erwärmt eine Stunde auf 50 . Hierauf ver setzt man das Reaktionsgemisch mit 400 cm3 Wasser, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und kri- stallisiert denselben aus Äthanol um.
Man erhält 3- Benzolsulfonamido-2-(pyridyl-2')-pyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. 102 .
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(Pyridyl- 2')-3-amino-pyrazol wird wie folgt hergestellt: 35 g 2-Hyd'razino-pyridin und 55 g Äthoxy- methylen-cyanessigester werden in 200 cm3 Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ab, die durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt werden. Man erhält auf diese Weise 2 - (Pyridyl - 2')-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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vom F. 98 .
10 g 2-(Pyridyl-2')-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 50 cm3 2n Natronlauge 3 Stunden ge kocht. Anschliessend neutralisiert man die wässerige Lösung durch Zugabe von 2n Salzsäure und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Dieser wird hier auf in 50 cm-' Eisessig eingetragen und so lange auf 100 erwärmt, bis die Kohlendioxyd-Entwicklung be endet ist. Nach Zugabe von 150 cm3 Wasser wird mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt.
Es scheidet sich ein fester Niederschlag aus, den man aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Das 2-(Pyridyl-2')-3-amino-pyrazol der Formel
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wird in Prismen vom F. 112 erhalten. <I>Beispiel 5</I> Zu einer Lösung von 8 g 2-(Pyridyl-2')-3-amino- pyrazol in. 50 cm3 Pyridin gibt man 10 g p-Toiuol- sulfochlorid und lässt bei Zimmertemperatur 12 Stun den stehen.
Anschliessend wird mit 200 cm3 Wasser verdünnt und durch Zugabe von konz. Salzsäure auf pH 3-4 gestellt. Den ausgeschiedenen Niederschlag löst man in 2n Natronlauge, filtriert durch Aktivkohle und fällt durch Zugabe von 2n Salzsäure zum Filtrat das 3 - p-Toluolsulfonamid-2-(pyridyl-2')-pyrazol der Formel
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aus.
Nach Umkristallisation aus Alkohol schmilzt die Verbindung bei 122^123 .