DE2144569C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern

Info

Publication number
DE2144569C3
DE2144569C3 DE2144569A DE2144569A DE2144569C3 DE 2144569 C3 DE2144569 C3 DE 2144569C3 DE 2144569 A DE2144569 A DE 2144569A DE 2144569 A DE2144569 A DE 2144569A DE 2144569 C3 DE2144569 C3 DE 2144569C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
methyl
alkyl
acetic acids
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2144569A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2144569B2 (de
DE2144569A1 (de
Inventor
Atsuko Ashiya Hirohashi
Takahiro Izumi
Masao Koshiba
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority to DE2144569A priority Critical patent/DE2144569C3/de
Priority to CH1317971A priority patent/CH561694A5/de
Priority to BE772501A priority patent/BE772501A/xx
Publication of DE2144569A1 publication Critical patent/DE2144569A1/de
Publication of DE2144569B2 publication Critical patent/DE2144569B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2144569C3 publication Critical patent/DE2144569C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

in der R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, und ihren Estern, d a durch gekennzeichnet, daß man ein Hydrochlorid des Diphcnylhydrazins der allgemeinen Formel II
in der R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet, oder ihren Estern, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Hydrochlorid des Diphenylhydrazins der allgemeinen Formel II
(Ii)
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C mit Lävulinsäure oder deren Ester umsetzt.
Aus der USA.-Patcntschrift 2 701 250 ist ein Verfahren zur Heistellung von Indol-3-essigsäuren bekannt, bei dem Phenylhydrazin bzw. <i-Methyl-«-phehylhydrazin oder sein Hydrochlorid mit einem y,)-Di- »lkoxybuttersäureäthylester oder Lävulinsäure in Gegenwart einer Säure als Katalysator umgesetzt wird. Als Produkte werden Indol-3-essigsäuren erhalten, die in 1-Sl:ellung ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe tragen.
Nach F. E i d e η und U.Kuckländer, Arch. Pharmaz., Bd. 304 (1971), S. 57 bis 64 kann l-(p-Chlorphcnyl) - 2 - methyl - 5 - methoxy - indol - 3 - essigsaure aus p-Benzochinon und dem aus p-Chloranilin und Acetessigsäureäthylester gebildeten Enamin und anschließende Umsetzung mit Dimethylsulfat und nachfolgende Verseifung des entstandenen l-(p-Chlorphenyl) - 2 - methyl - 5 - mcthoxyindol - 3 - essigsäureäthylesters in einer Gesamtausbeute von etwa 14.4% der Theorie hergestellt werden.
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben bei Temperaturen zwischen 50 und 150° C mit Lävulinsäure oder deren Ester umsetzt.
Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, bekannte und neue l-PhenyW-methyl-S-alkyl- oder -alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihre Ester auf äußerst vorteilhafte Weise herzustellen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird das Hydrochlorid des Diphenylhydrazins der allgemeinen Formel II gemäß der Fischerschen Indolsynthese mit Lävulinsäure oder einem ihrer Ester umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen von 65 bis 950C durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Diphenylhydrazine der allgemeinen Formel II können in an sich bekannter Weise durch Nitrosierung der entsprechenden Diphenylamine und Reduktion der erhaltenen N-Nitrosodiphenylamine hergestellt werden; vgl. R ο d d, Chemistry of Carbon Compounds. Bd. 111. 1954, S. 347.
Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Bildung des Indolrings überraschenderweise ohne Nebenreaktionen. Wenn z. B. N'-(p-Methoxyphenyl)-p-chlorphenylhydrazin mit Lävulinsäure umgesetzt wird, entsteht als Reaktionsprodukt lediglich 1 -p-Chlorphenyl^-methyl-S-methoxyindol^-essigsäure, während die im nachfolgenden Reaktionsschema ebenfalls dargestellte l-(p-Methoxyphcnyl)-2-mcthyl-5-chlorindol-3-essigsäure nicht gebildet wird.
NNH2 + CH3COCh2CH2COOH
CH3O
CH,COOH
Cl
Die Ringbildung zum lndol erfolgt also nicht unter Einbeziehung des chlorsubstituierten Benzolkcrns, sondern des alkyl- oder alkoxysubstituierten Benzolkerns.
Die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren l-Phenyl-2-melhylindol-3-essigsäuren der allgemeinen Formel I
in der R1 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Ester sind neue Verbindungen.
Die ertindungsgemäß herstellbaren l-Phenyl-2-methyl-5-alkyl- oder -alkoxyindol-3-essigsäuren sind wertvolle Arzneimittel. Sie üben ausgeprägte entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen aus.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel I
Ein Gemisch aus 3 g N'-Phcnyl-p-melhylphenylhydrazin-hydrochlorid und 6 g Lävt'linsäure wird 4 Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 3,6 g (100% der Theorie) l-yy
sigsäure vom F. 127 bis 131°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther werden farblose Nadeln vom F. 147 bis 148,5" C erhalten.
Das N' - Phenyl - ρ - methylphenylhydrazin - hydro· chlorid wird folgendermaßen hergestellt:
1. 143 g 4-Methyldiphenylamin werden in einem Gemisch aus 500 ml Äthanol und 113,1 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird unter Kühlen tropfenweise mit einer Lösung von 53 g Natriumuitril in 195 ml Wasser versetzt. Nach be·· endeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei ί· bis 60C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 444 g feuchtes, rohes N-Nitroso-4-methyldiphsnylamin vom F. 700C.
2. Eine Suspension des vorstehend hergestellten N-Nitroso-4-methyldiphenylamins in 500 ml Äthanol wird mit 154 g Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 10 bis 200C und unter EiskUhlung tropfenweise mit 160 ml Eisessig versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend langsam auf 8O0C erhitzt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Die unlöslichen Bestandteile des Reaktionsgemisches werden heiß abfiltriert, und die wäßrige Schicht wird mit 40%iger Natronlauge neutralisiert. Das Gemisch wird abgekühlt, und die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 336,9 g rohes N'-Phenyl-4-methylphenylhydrazin vom F. 62°C. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther werden farblose Nadeln vom F. 62,5 bis 63" C erhalten. 3. 336,9 g rohes N'-Phenyl-4-methylphenylhydrazin werden in 1500 ml Diäthyläther gelöst. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird tropfenweise mit einer Lösung von ChlorwasscrstoiTsäure in Äthanol, die 30,3 g Chlorwasserstoff enthält, versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 132,9 g N'-Phenyl-p-methylphenylhydrazinhydrochlorid. Nach Umkrislalli-
sieren aus einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch werden farblose Nadeln vom F. 149,5° C erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 3 g N'-Phenyl-p-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 6 g Lävulinsäurc wird 4 Stunden auf 75 bis 800C erhitzt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Aus der Diäthylätherlösung werden 4,2 g (94,5% der Theorie) eines braunen Öls erhallen, ίο Dieses öl wird unter Verwendung von Methylenchlorid als Lauimittel an Aluminiumoxid Chromatographien. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 2,1 g 1 - Phenyl - 2 - methyl - 5 - methoxyindol - 3 - essigsäure vom F. 104 bis 1080C. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther werden farblose Nadeln vom F. 112,5 bis 113,50C erhalten.
Das N1 - Phenyl - ρ - methoxyphenylhydrazinhydrochlorid wird gemäß Beispiel 1 aus 4-Methoxy- zo diphenylamin hergestellt.
1. N-Nitroso-4-methoxydiphenylamin, F. 80,5 bis 83,0üC,
2. N'-Phenyl-4-methoxyphenylhydrazin, F. 75 bis 77° C (aus Petroläther), und
3. N'-PhenyM-methoxyphenylhydrazin-hydrochlo-
rid, F. 189 bis 192°C (aus einem Gemisch von Athanoi und Äthyläther).
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 3 g gemäß Beispiel 2 hergestelltem N1 - Phenyl-4-methoxyphenylhydrazin-hydrochlorid und 8 g Lävulinsäureäthylester wird gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Es wird der l-Phenyl^-methyl-S-methoxyindol-3-essigsäureäthylestcr in Form eines Öls erhalten. Das öl wird in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei es kristallisiert; F. 50 bis 55'C, Ausbeute 92% der Theorie.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 3,5 g Nl-(p-Methoxyphenyl)-pchlorphenylhydrazin-hydrochlorid und 6 g Lävulinsäure wird 4 Stunden auf 75 bis 85° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen. Die ausgefallenen Kristalle werden aus einem Aceton-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Ausbeute 3,7 g 1 - (p - Chlorphenyl) - 2 - methyl - 5 - melhoxyindol-3-essigsäurc vom F. 171 bis 172° C.
Das N1 - (p - Mcthoxyphenyl) - ρ - chlorphenylhydrazin-hydrochlorid wird gemäß Beispiel 1 aus 4-Methoxy-4'-chlordiphcnylamin hergestellt; F. 173 bisl74C(Zers.).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-melhyI-5-alkyl- oder -alkoxyindoI-3-essigsüuren der allgemeinen Formel I
    CH2COOH
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-methyl-5-alkyl- oder -aIkoxyindol-3-essigsäuren zu schaffen die in der 1-Stellung eine gegebenenfalls in p-Stellung durch ein Halogenatom substituierte Phenylgiruppe tragen.
    Gegenstand der Erfindung ist somit em Verfahren zur Herstellung von l-Phenyl-2-methyl-5 n-yl- oder -alkoxyindol-3-essigsäuren der allgemeiner. Formel I
DE2144569A 1971-09-06 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern Expired DE2144569C3 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2144569A DE2144569C3 (de) 1971-09-06 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern
CH1317971A CH561694A5 (en) 1971-09-06 1971-09-08 1-phenyl-2-methyl-5-alkyl or alkoxy-3-indolylacetic acid - derivs - antiinflammatory, analgesic, antipyretic
BE772501A BE772501A (fr) 1971-09-06 1971-09-13 Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 1-phenyl-3-indolylacetique et nouveaux produits obtenus.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2144569A DE2144569C3 (de) 1971-09-06 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern
BE772501A BE772501A (fr) 1971-09-06 1971-09-13 Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 1-phenyl-3-indolylacetique et nouveaux produits obtenus.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2144569A1 DE2144569A1 (de) 1973-03-22
DE2144569B2 DE2144569B2 (de) 1974-10-24
DE2144569C3 true DE2144569C3 (de) 1975-06-05

Family

ID=25656938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2144569A Expired DE2144569C3 (de) 1971-09-06 1971-09-06 Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern

Country Status (2)

Country Link
BE (1) BE772501A (de)
DE (1) DE2144569C3 (de)

Also Published As

Publication number Publication date
BE772501A (fr) 1972-01-17
DE2144569B2 (de) 1974-10-24
DE2144569A1 (de) 1973-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695702C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-carboxy-3-indolylessigsäuren
DE2144569C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-methyl-5-alkyl-oder-alkoxyindol-3-essigsäuren oder ihren Estern
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE2124907A1 (de) 3 Amino 1,2,4 oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE1816993B2 (de) Verfahren zur herstellung von indolyl-3-essigsaeuren
CH432542A (de) Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazide
DE1645988B2 (de) 2,3-dihydro-1h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu -thiazine und verfahren zu deren herstellung
DE1950346C3 (de)
DE2331044A1 (de) Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE1695188C3 (de) Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl^-chlor^-dihydro-S-phenyl-IH-1,4-benzodiazepinen
DE1795671C3 (de) Verfahren zur Herstellung von i-Acyl-3-indolylcarbonsäureverbindungen
CH535767A (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
DE1445800C (de) Verfahren zur Herstellung von Diben zoazepinen
AT384221B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-substituierten tetrahydro-pyrrolo(1,2-a) pyrimidin-derivaten sowie von deren saeureadditions- und quaternaeren salzen
DE917424C (de) Verfahren zur Herstellung von N-Acetyl-propargyl-arylaminen und ihrer p-staendigen Substitutionsprodukte
AT273144B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoxadiazocin-Derivaten
DE1695722C3 (de) i-Acyl-3-lndolylcarbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE575470C (de) Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der Barbitursaeure
DE1470215A1 (de) Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2650781A1 (de) 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-naphthalindiole und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1493567C3 (de) Ester von alpha-Alkylthyroxinderivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1695734C (de) l-Acyl-3-indoly !carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT371457B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-substituierten pyranon-verbindungen
DE927928C (de) Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Chinazolonen
DE1695381B2 (de) Phthalazino eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu phthalazine und ein verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee