HU180736B - Process for preparing substituted derivatives of 2-cyclopropyl-chromone derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted derivatives of 2-cyclopropyl-chromone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180736B
HU180736B HU78EA186A HUEA000186A HU180736B HU 180736 B HU180736 B HU 180736B HU 78EA186 A HU78EA186 A HU 78EA186A HU EA000186 A HUEA000186 A HU EA000186A HU 180736 B HU180736 B HU 180736B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
trans
chromone
compound
carboxy
Prior art date
Application number
HU78EA186A
Other languages
English (en)
Inventor
Gianfrederico Doria
Ciriaco Romeo
Francesco Corno
Francesco Lauria
Piero Sberze
Marcellino Tibolla
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT26399/77A external-priority patent/IT1093451B/it
Priority claimed from IT2482578A external-priority patent/IT1108727B/it
Priority claimed from IT2482478A external-priority patent/IT1108726B/it
Priority claimed from IT25157/78A external-priority patent/IT1109516B/it
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HU180736B publication Critical patent/HU180736B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány szubsztituált 2-ciklopropil-kromon-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A szubsztituált 2-ciklopropil-kromor.-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben n értéke 0 vagy 1, R, hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal vagy
Rj /
egy —N általános képletü csoporttal van \
helyettesítve, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rí valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy allilcsoport,
R3 a) furil-, tienil- vagy piridil-csoport, ahol a furil-, tíenil- és piridil-csoport helyettesítetlen vagy metil-csoporttal van helyettesítve,
b) egy (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoport.
A találmány szerinti eljárás kiterjed az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak, valamint a lehetséges izomer elegyeinek az előállítására is.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek cisz vagy transz-konfigurációban létezhetnek. Abban az 30 esetben, ha a két hidrogénatom az a és β szénatomon a ciklopropán-gyűrű síkjának ugyanazon az oldalán helyezkedik el, akkor a vegyületek cisz-konfigurációban vannak és megfordítva. A cisz- és transzizomerek elegye 5 szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. Előnyösen a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek transz-konfigurációban vannak.
Az R3 szubsztituensben a számozás szokásos módon történik a helyettesítők helyzetének azonosítása érde10 kében, ahogy a következő példák mutatják:
a) abban az esetben, ha R3 fenií-csoport, akkor a számozást az (a') csoporton látjuk,
b) abban az esetben, ha R3 piridil-csoport, akkor a számozást a (b'), (c') és a (d') csoporton látjuk, és
c) abban az esetben, ha R3 furil- vagy tienil-csoport, akkor a számozást az (e') csoporton láthatjuk, ahol X oxigén- vagy kénatom.
Az alkil- és alkoxí-csoportok egyenes és elágazó szénláncú csoportok egyaránt lehetnek.
Abban az esetben, ha R] helyettesítetlen 1—6 szénatomos alkil-csoport, akkor ez előnyösen metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és hexil-csoport.
Ha R( pivaloiloxi-csoporttal helyettesített 1—6 szénatomos alkil-csoport, akkor R2 előnyösen pivaloiloxi25 metil-csoport.
Az R4 és/vagy R5 1—4 szénatomos alkil-csoport, előnyösen metil-, etil-, izopropil- és terc-butil-csoport.
R2 előnyösen 2—3 szénatomos alkil-csoport, különösen etil- és propil-csoport.
Abban az esetben, ha R3 furil-, tienil- vagy piridil
-1180736 csoport, akkor az előnyösen 2-furil-, 2-tienil- vagy 2-piridil-csoport.
Abban az esetben, ha R6 és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, akkor az előnyösen metil-, etilvagy izopropil-csoport, és ha 1—4 szénatomos alkoxicsöport, akkor az előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoport.
Gyógyászatilag elfogadható sók például a szervetlen bázisokkal, így a nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumhidroxidokkal, vagy szerves bázisokkal, így a lizinnel, trietilaminnal, trietanolaminnal, dibenzilaminnal, metilbenzilaminnal, di-(2-etilhexil)-aminnaI, piperidinnel, N-etilpiperidinnel, piperidinnel, N-etilpiperidinnel, Ν,Ν-dietiIaminoetilaminnal, N-etilmorfolinnal, β-fenetilaminnal, N-benzil-fi-fenetilaminnal, N-benzil-N,N-dimetilaminnal és egyéb elfogadható szerves aminokkal alkotott sói. Ugyancsak alkalmasak a szervetlen savakkal, például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal és a kénsavval, valamint a szerves savakkal, például a citromsavvaí, borkősavval, maleinsavvai, almasavval, fumársavval, metánszulfonsavval és az etánszuffonsavval képezett sók is.
Előnyös sók a nátrium- és a káliumsók, valamint a bázikus észterek, például a dietilaminoetil- és a dimetilaminoetilészterhidrokloridjai.
A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyü letekben a —COORj csoport előnyösen szabad vagy sóvá alakított karboxil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható különösen előnyös vegyületek például a következők: transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-ailil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-allil-2[2-(2'-metiIfeniI)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metilfenil)-cikIopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-allil-2-[2-(3'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxí-2-propil-2-(2-(3'-metoxifenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxifenil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5 '-metil-2 '-furil)-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-etiI-2-[2-(2'-metilfenil]-ciklopropil]-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tieniI)-cikk>propilj-kromon, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropilj-kromon, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropiI]-kromon-2-dietílaminoetilészter, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói, különösen a nátriumsói és a bázikus észterek (például a 2-dietilaminoetanollal és a 2-dimetilaminoetanollal képezett észterek) hidrokloridjai és ezek 1—6 szénatomos alkilészterei, különösen a metil-, etil-, izopropil-, terc-butil- és hexilészterek.
Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk eíő, hogy aj valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R(, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek sóit ciklizáljuk és így olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket kapunk, ahol n értéke nulla, vagy bj valamely (III) általános képletü vegyületet, ahol n, R,, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy sóit, ciklopropánozzuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü karbonsav észterét a szabad karbonsavvá, vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü szabad karbonsavvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk.
A (II) általános képletü vegyületek ciklizálását előnyösen valamely sav-katalizátor, így például hidrogénklorid, hidrogénjodid, kénsav vagy hangyasav, jelenlétében, előnyösen 20 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A ciklizálási reakciót előnyösen valamely közömbös szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, ecetsavban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre.
A (III) általános képletü vegyületek ciklopropánozását előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet dimetilszulfoxóniummetiliddel reagáltatunk (ez utóbbit a J. Chem. Soc., 1967, 2495 irodalmi helyen leírt módon készíthetjük), mimellett valamely közömbös szerves oldószerben, így dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dioxánban vagy ezek elegyeiben, előnyösen 0 C° és 50 C° közötti hőmérséklettartományban dolgozunk.
Valamely (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahogy az előzőekben már említettük, ismert módszerekkel más (I) általános képletü vegyületté alakíthatunk, például az olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol —COOR! egy észterezett karboxil-csoport, olyan (I) általános képletü vegyületté alakíthatjuk, ahol —COOR] karboxil-csoport. Az átalakítást hidrolízissel, például bázikus hidrolízissel végezzük, például nátrium- vagy káliumhidroxidot alkalmazunk valamely oldószerben, így például vízben vagy rövidszénláncú alifás alkoholban, és szobahőmérséklettől 150 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. Ugyanezt a reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a kezelést lítiumbromiddal dimetilformamidban 50 C° feletti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol —COOR | terc-butoxikarbonil-csoport, például úgy alakíthatunk olyan (I) általános képletü vegyületté, ahol —COORj karboxilcsoport, hogy az említett vegyületet trifluorecetsavval kezeljük oldószerek nélkül vagy valamely közömbös szerves oldószer, például benzol, toluol, dioxán, jelenlétében 0 C°-tól 50 C°-ig
-2180736 terjedő hőmérséklettartományban, de úgy is eljárhatunk, hogy az említett vegyületet például trimetilszililjodiddal kezeljük valamely közömbös szerves oldószerben, előnyösen tetraklórmetánban a J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977) irodalmi helyen ismertetett módon.
Olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol —COORq karboxil-csoport, olyan (I) általános képletü vegyületté alakíthatunk, ahol —COOR, észterezett karboxilcsoport, például karbalkoxi-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal vagy
R4 /
—N általános képletü csoporttal helyettesítve van, \
ahol R4 és R5 jelentése a fenti. Az átalakítást szokásos módszerekkel végezhetjük, például a sav alkálisóját alkalmas alkilhalogeniddel reagáltatjuk közömbös oldószerben, így például acetonban, dioxánban, dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban, 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten.
Más változat szerint az (I) általános képletü vegyületek észterezését úgy végezhetjük, hogy a) olyan (I) általános képletü vegyületet, ahol —COORt karboxilcsoport, megfelelő halogénkarbonil-, előnyösen klórkarbonil-származékká alakítunk. Erre a célra a kívánt savhalogenidet, például oxalilkloridot, tionilkloridot, foszfortrikloridot, foszforpentakloridot vagy foszforoxikloridot használhatjuk, oldószer nélkül vagy valamely közömbös szerves oldószerben, így például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban, tetrabidrofuránban, előnyösen 0 C°-tól 120 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, és utána b) a kapott halogénkarbonil-származékot valamely R,—OH általános képletü megfelelő alkohollal, ahol R, az előzőekben megadott jelentésű, reagáltatjuk valamely közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban, diklóretánban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban, 0 C° és 120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen valamely bázis, így például trietilamin vagy dietilamin jelenlétében.
Az (I) általános képletü vegyületek adott esetben történő sóvá alakítását, valamint a sónak szabad vegyületté való átalakítást hagyományos módszerekkel végezhetjük.
A (II) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletü vegyületet, ahol Rj és R2 jelentése az előzőekben megadott, egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol Z jelentése bróm-, klór- vagy jódatom, és R3 jelentése a fenti. A reakciót hagyományos módon, például közömbös szerves oldószerben, így benzolban, toluolban, dioxánban 0 C° és a visszafolyatási hőmérséklet között, valamely bázikus szer, így például piridin, trietilamin, savmegkötő szer jelenlétében játszatjuk le és így (VI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, és utána a (VI) általános képletü vegyületet átrendezzük (II) általános képletnek megfelelő vegyületekké. Az átrendezést előnyösen közömbös oldószerben, például piridinben, metiletilketonban, toluol ban vagy izopropilalkoholban, erős bázis, például nátrium, nátriumamid, kálium- vagy nátriumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében szobahőmérséklet és visszafolyatási hőmérséklet között végezzük.
A (III) általános képletü vegyületeket például a 2 725 932 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban és a 855 657 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek segítségével állíthatjuk elő.
A (IV) általános képletü vegyületeket például a megfelelő izomer fenoxi-származékokból, amelyek ismert vegyületek, Fries átrendezéssel készíthetjük.
Az (V) általános képletü vegyületek ismertek és szokásos módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatással rendelkeznek és ennélfogva minden fajta allergiás eredetű megbetegedés megelőzésére és kezelésére használhatók. A leggyakoribb allergiás eredetű megbetegedések például a tüdőasztma, az aller20 giás rhinitis, a szénanátha, a csalánkiütés és a dermatosis. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes hatását az bizonyítja például, hogy hatásosak a passzív bőr-anaphylaxis (PCA) kísérletnél, amelyet patkányokkal végzünk Goose J. és Blair 25 A. M. J. N. módszere szerint (Immunology, 16, 749, 1969). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fontos sajátossága az, hogy nagyfokú allergiaellenes hatást tanúsítanak orálisan történő beadás esetén is.
A következő táblázatban a PCA-teszt során patkányoknál kapott hatásértékeket adunk meg orális beadás esetén néhány, találmány szerinti eljárással előállított, vegyületre, amelyek kódszámai K 13423, K 13262, 35 K 13449, K 13456. Az eredményeket a jól ismert allergiaellenes szer, a dinátriumákromoglikát (DSCG), eredményeivel hasonlítjuk össze.
A hatásértékeket KB-ben fejezzük ki, amely az a dózis, amely az érzékenyítésre használt szérum hatását 40 felére csökkenti
B
KB =--DR—1 ahol
B άζ antagonista vegyület dózisa mg/kg-ban,
DR = a dózisarány: antagonistával együtti és antagonista nélküli szérum lóg dózis hatásfunkciói közötti távolság antilogaritmusa (J. H. Gaddum és al., Exp. Physiol., 1955, 40, 49).
A KB szokásosan használt megjelölés, ez az érték független mind a hatóanyagdózistól, mind az érzékenyítésre használt anyag koncentrációjától.
Minél kisebb a KB érték, annál nagyobb az allergiaellenes hatás. A következő táblázatban a találmány sze55 rinti vegyületeket a következő kódszámokkal azonosítjuk:
K 13423 = transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2 '-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon,
K 13262=transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon,
K 13449 = transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3 '-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon,
K 13456=transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5 '-metil-2'-fu65 ril)-ciklopropii]-kromon.
-3180736
Táblázat
Vegyület Előkezelési idő percben Allergiaellenes hatéi KB (mg/kg) — p. c.
K 13423 15 0,48
K 13262 15 4,3
K 13449 15 4,56
K 13456 15 5,62
Dinátrium-
kromoglikát 15 >200
Az allergiaellenes hatást a lg E-közvetett PCA gátlással határozzuk meg Goose J. és Blair A. M. J. N. (idézett irodalom) módszerével patkányokban tenyésztett homocitotrópiás antitestek alkalmazása mellett Mota I., módszerét követve (Immunology, 7, 681, 1964).
A vizsgált vegyületeket szájon át (p. o.) adagoljuk 15 perccel az antigén beadása előtt. Mindegyik dózissal legalább 6 patkányt kezelünk.
Hét napig tartó akut toxicitás volt megállapítható a találmány szerinti eljárással előállított vgyületeknel orális beadás után. A K 13262 kódszámú vegyületnel például LD50 >400 mg/kg értéket kaptunk patkányoknál.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá gyomorfekélyellenes hatással is rendelkeznek, amelyet az bizonyít, hogy ezek a vegyületek gátolják a stressz által okozott gyomorfekély kifejlődését olyan patkányoknál, amelyeket 25 C°-on 40 percig vízfürdőben tartunk Takagi K. és Okabe S. (Jap. J. of Pharmac., 1968, 19: 9) által leírt módon. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek bronchusztágító hatása is van, amelyet az bizonyít, hogy e vegyületek gátolják a hisztamin-okozta hörgőgörcs kifejlődését tengerimalacoknál Kanzett és Rössler [Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940)] módszere szerint.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hagyományos módon adhatók be a betegeknek, például orálisan, ekkor a napi adag 0,5—15 mg/kg, vagy in hah,ciós úton, ebben az esetben a napi adag 0,5—100 mg, előnyösen 0,5—25 mg, vagy lokális, például krémben, ekkor 100 mg krém 0,5—5 mg, előnyösen 1—2 mg hatóanyagot tartalmaz.
A gyógyszerkészítmény, amely a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítóanyagokkal együtt tartalmazza, természete a beadás módjától függ.
A gyógyszerkészítményeket szokásos módon készítjük el a szokásos alkotókból. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, aeroszolok, valamint porok, tabletták, pilulák, zselalinkapszulák, szirupok, cseppek, kúpok, krémek vagy lokális használatra kenőcsök alakjában elkészítve alkalmazhatók.
Orális beadásra a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket tabletták, pilulák vagy zselatinkapszulák alakjában készítjük el, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, így például laktózzal, dextrózzal, szukrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal, csúsztatóanyaggal, például szilíciumdioxiddal, talkummal, sztearinsawal, magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikolokkal együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak kötőanyagokat is, így például keményítőt, zselatint, metilcellulózt, karboximetilcellulózt, arabgumit, tragantot, polivinilpirrolidont, eloszlatószert, így például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítőglikolátokat, pezsgőanya5 gokat, színező anyagokat, édesítő szereket, nedvesítő szereket, például lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat és egyéb nem-toxikus segédanyagokat. A gyógyszerkészítményeket ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonással vagy film!0 bevonással állíthatjuk elő.
Az allergiás asztma kezelésére a találmány szerinti vegyületeket inhalációs készítményekben is alkalmazhatók. Ilyen alkalmazásra szolgáló készítmények a hatóanyagok szuszpenziói vagy oldatai. Az ilyen készít5 ményekben a hatóanyagok sók, így nátriumsók, alakjában vízben oldva kerülnek beadásra hagyományos porlasztó eszközökkel. Más változat szerint a hatóanyagot hagyományos folyékony hajtóanyagban szuszpendáljuk vagy oldjuk. Ilyen hajtóanyagok a diklórdifluor!0 metán vagy a diklórtetrafluoretán és a velük készített szuszpenziókat és oldatokat nyomás alatti tartályokból, például aeroszol-adagolóból alkalmazzuk. Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmény nem oldódik a hajtóanyagban, szükség lehet segédoldószer adagolására.
Ilyen segédoldószerek az etanol, dipropilénglikol, izopropilmirisztát és hasonló ányagok. Az ilyen készítmény felületaktív anyagot is tartalmazhat annak érdekében, hogy a gyógyszerkészítményt szuszpendálja a hajtóanyagban. Felületaktív anyagként bármely szo0 kásosan alkalmazott felületaktív anyagot használhatunk erre a célra, így nem-ionos felületaktív anyagot, például lecitint.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek porok formájában is beadhatók levegőbefúvók segít5 ségével. Ebben az esetben a finom poralakú hatóanyagot valamely hígitóanyaggal, így laktózzal keverjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek intradermális vagy intravénás injekció alakjában hagyományos módon is beadhatók.
Az internáüs beadáson kívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek lokális használatra alkalmas készítmények formájában is elkészíthetők, ilyenek a krémek, kenőcsök vagy a paszták bőrfelületen való alkalmazásra. Ilyen készítmények előállításánál a ható5 anyagokat hagyományos olajos vagy emulgeáló hígítóanyagokkal keverjük.
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre.
1. példa g metil-3-valeroil-4-hidroxi-benzoátot feloldunk 55 100 ml benzol és 10 ml piridin vízmentes elegyében és
2-fenil-ciklopropil-l-karbonilkloriddal reagáltatjuk az oldatot szobahőmérsékleten 20 óra hosszat. A szerves oldatot híg sósav-oldattal, 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuumban szá60 razra pároljuk. Ily módon 17 g olajat kapunk, amelyet 150 ml 2-butanonban oldunk és 18,6 g vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatjuk 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és semlegesítés után etilacetáttal 65 extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük és vákuumban
-4180736 szárazra pároljuk. Ily módon 15,4g nyers anyagot kapunk, amelyet 30 ml 99%-os hangyasavval kezelünk visszafolyatási hőmérsékleten 30 percig. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon 6,7 g transz-6-karbometoxi-3-propiI-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromont kapunk, amely 171—173 C°-on olvad. A kapott anyagot 105 ml 1%-os 95%-os etanollal készített káliumhidroxid-oldattal kezeljük visszafolyatás közben 30 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 23%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, vákuumban betöményítjük és jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etilacetátból kristályosítjuk, így 5,4 g transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromont kapunk, amely 195—196 C°-on olvad.
Amennyiben hasonló módon járunk el és a megfelelő 3-alkanoil-4-hidroxi-benzoátokból indulunk ki, akkor a következő vegyületeket kapjuk: transz-6-karboxi-3-etiI-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, op. 217—218 Cc, transz-6-karboxi-3-butil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, op.: 198—199 C°.
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el és a megfelelő transz-2-aril-ciklopropil-l-karbonilkloridokból indulunk ki és így a következő vegyiileteket állítjuk elő: transz-6-karboxi-3-etil-2-[2-(2'-mctil-fcnil)-ciklopropil]-kronion, op.: 226—228 C°, transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(2'-metil-feniI)-ciklopropil]-kromon,op.: 206—207C°, transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(3'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 177—178 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(4'-meti’-rml)-ciklopropil]-kromon,op.: 215—216 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-meto· i-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 161—163 C“, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon.op.: 158—160 C=, transz-6-karboxi-3-metil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon,op.: 251—252 C°.
3. példa
Az 1. példában megadott módon járunk el és a megfelelő transz-2-heteroaril-ciklopropil-l-karboniIkloridokból indulunk ki és így a következő vegyületeket állítjuk elő: transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromon, op.: 166—169 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropilj-kromon, op.: 179—181 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-tienil)-ciklopropil]-kromon, op.: 196—197 C°.
4. példa
3,96 g trimetil-szulfóniumjodidot [J. Chem. Soc., 1967, 2495] 0,86 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 40 ml formamidban keverés közben szobahőmérsékleten óra hosszat. Ezután 5 g transz-6-karbometoxi-3-propil-2-(2'-metil-sztiriI)-kromon 50 ml dimeiilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, utána jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, utána pedig vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot pedig metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2,4 g transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-feniI)-ciklopropil]-kromont kapunk, amelynek az olvadáspontja 137—138 Cc. Ezt a vegyületet 40 ml 1%-os 95%-os metanollal készített káliumhidroxid-oldattal visszafolyatási hőmérsékleten reagáltatjuk 30 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 25%-os sósavval megsavanyítjuk, vákuumban betöményítjük és vízzel hígítjuk. A csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk, majd metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 1,8 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromont kapunk. Op.: 206—207 C°. ÍR: v (C =0) sav 1710, 1690 cm-1; v (C=0) kromon 1645 cm-1.
A megadott módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon,op.: 195—196 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 177—178 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(4'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon,op.: 215—216C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 161—163 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 158—160 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-etil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 211—212C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-etoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 208—209 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2',5'-dimetil-fenil)-ciklopropilj-krotnon, op.: 161—163 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 184—186 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 180—181 C°, transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(2'-metoxi-3'-eloxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 205—207 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-etoxi-3'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 219—220 C°, transz-6-karboxi-3-alIil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 189—190 C3, transz-6-karboxi-3-etil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 226—228 C°, transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(3'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 115—117 C°, transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxi-fenil)-cik’opropilj-kronon, op.: 125—127 Cc.
5. példa
2,86 g trimetil-foszfóniumjodidot 0,62 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 30 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Ezután 3,52 g transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-vinil]-kromon 30 ml dimeiilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez. A reakcióelegyet
-5180736 keverés közben 90 percig hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten, utána jeges vízzel hígítjuk, 2 n hidrogénkloridoldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5'%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel semlegesre mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 2,2 g transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropil]-kromont kapunk. Op.: 138—139 C°. A terméket 40 ml 1%-os 95%-os etanollal készített káliumhidroxid-oldattal reagáltatjuk visszafolyatás közben 30 percig, utána lehűtjük a reakcióelegyet, 10%-os mononátriumdihidrofoszfát-oldattal megsavanyítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A koncentrátumot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk, majd izopropanolból kikristályosítjuk. Ily módon 1,5 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropiI]-kromont kapunk. Op. : 166—169 C°.
Amennyiben az itt leírt módszer szerint járunk el, a következő vegyületeket állíthatjuk elő: transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropil]-kromon, op.: 151—153 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropil]-kromon, op.: 179—181 C°, transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(2'-tieniI)-ciklopropil]-kromon, op.: 159—161 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-tienil)-ciklopropil]-kromon, op.: 196—197 C°, transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 180—182C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropil]-kromon, op.: 209—210C°.
6. példa
2,86 g trimetil-szulfónmmjodidot 0,62 g 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk 50 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra hosszat. Ezután 3,7 g transz-6-karboxi-3-propil-2-(2'-metil-sztiril)-kromon-nátriumsó 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 18 óra hosszat reagálni hagyjuk, utána jeges vízzel hígítjuk és 23%-os hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 1,85 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromont kapunk. Op.: 206—207 C°.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3 '-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon,op.: 177—178 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 161—163 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 158—160 C°.
7. példa
A 6. példában leírt módon állítjuk elő a következő vegyületeket is: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metíl-3'-furíl)-ciklopropilj-kromon, op.: 166—169 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-tienil)-ciklopropill-kromon, op.: 179—181 Cc.
8. példa
A 4. és az 5. példában leírt módon járunk el és a megfelelő transz-6-karboxi-3-propil-2-heIyettesített-kromon-terc-butilészterekből a következő vegyületeket kapjuk: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-terc-butilészter, olaj, IR: v (C=0) észter 1710cm ~l; v (C=0)kromon 1640 cm-1. transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5 '-metil-2'-f uril)-ciklopropil]-kromon-terc-butilészter, olaj, IR: v (C=0) észter 1720 cm1; v (C=0) kromon 1645 cm .
9. példa
4,3 g transz-6-karboxi-3-propiI-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-terc-butilésztert 30,2 ml trifluorecetsavval reagáltatunk szobahőmérsékleten 6 óra hoszszat. A trifluorecetsav feleslegét vákuumban lepároljuk és a maradékot jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd etanolból kikristályosítjuk. Ily módon 3,2 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-feniI)-ciklopropil]-kromont kapunk. Op.: 206—207 C°.
A fentiekkel egyező módszerrel állítjuk elő a következő vegyületeket is : transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 158—160 C°, transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 161—163 C°.
10. példa
4,25 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropil]-kromon-terc-butilésztert 2 g (1,42 ml) trimetilszililjodiddal reagáltatunk 50 ml széntetrakloridban, nitrogéngáz légkörben, keverés közben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat és 50 C°-on szintén 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, etiléterrel hígítjuk és 2%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget elkülönítjük és 23%-os hidrogénklorid-oldc.ttal megsavanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd izopropilalkohollal ciklizáljuk. Ily módon 2,35 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromont kapunk. Op.; 166—169 C°.
Az itt leírt módon járunk el és a következő vegyületet kapjuk:
transz-6-karboxi-3-propil-2- 2-(5 '-metil-2 '-tienil)-ciklopropil]-kromon, op.: 179—181 C°.
11. példa
A 4., 6., 8. és 9. példában ismertetett módon járunk el, a megfelelő transz-6-karboxi- és transz-6-karbalkoxi-3-alkoxi-2-sztiril-kromanonokból indulunk ki és a következő vegyületeket állítjuk elő:
transz-6-karboxi-3-etoxi-2-(2-fenil-ciklopropiI)-kromon, op.: 178—180 C°, transz-6-karboxi-3-butoxi-2-(2-fenil-ciklopropiI)-kromon, op.: 138—139 C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopro65 pil]-kromon, op.: 207—208 C°,
-6180736 transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 114—115 C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metil-fenil)-cikIopropil]-kromon, op.: 206—207 C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 181—182C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2’-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 175—177 C°.
12. példa
Az 5., 7., 8. és 10. példában megadott módon járunk el, a megfelelő transz-6-karboxi- és transz-6-karbalkoxi-3-alkoxi-2-(2-heteroaril-vinil)-kromonokból indulunk ki és a következő vegyületeket állítjuk elő: transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromon, op.: 145—146 C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metil-2'-tienií)-ciklopropil]-kromon, op.: 190—193 C°, transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropil]-kromon, op.: 248—250 C°.
13. példa g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont 5,4 g etiljodiddal és 6,3 g káliumkarbonáttal reagáltatunk 70 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten 4 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és izopropiléterből kikristályosítjuk. Ily módon 7,8 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-etilésztert kapunk. Op.: 118—120 C°.
Amennyiben az itt leírt eljárás szerint járunk el, a következő vegyületet állíthatjuk elő: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromon-etilészter, op.: 76—78 C°.
14. példa g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont 5 ml klórmetilpivaláttal és 2 ml trietilaminnal reagáltatunk 40 ml dimetilformamidban 70 C°on 2 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük, jeges vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot izopropiléterből kikristályositjuk. Ily módon 3,65 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon-pivaloiloximetilésztert kapunk.
IR: v (C=0) észter 1735 cm1; v (C=0) kromon 1640cm ’.
15. példa
3,6 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont 2,7 g l-klór-2-dictilaminoetánnal és 2,8 g vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatunk 40 ml formamidban keverés közben 20 C°-on 8 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot Ieszívatással elkülönítjük és vízzel semlegesre mossuk, majd izopropiléterből kikiristályosítjuk. Ily módon transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilésztert kapunk 2,2 g mennyiségben. Op.: 89—90 C°.
16. példa g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont 6 ml tionilkloriddal reagáltatunk 120 ml dioxánban szobahőmérsékleten 3 óra hosszat és utána az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 80 ml dioxánban oldjuk és 2 ml trietilamint adunk az oldathoz, majd 4 ml 2-dietilamino-etanollal reagáltatjuk szobahőmérsékleten 20 óra hosszat. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, 100 ml etiléterben oldjuk és sztöchiometrikus mennyiségű éteres sósavval kezeljük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, etiléterrel mossuk és vízben oldjuk. Az oldatot káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és a csapadékot szűréssel elkülönítjük, így 7,8 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-2-dietilaminoetilésztert kapunk. Op.: 89—90 C°.
IR: v (C=0) észter 1720 cm-1; v (C=0) kromon 1640—1610 cm-1.
17. példa
2,3 g trimetil-szulfóniumjodidot 0,3 g, 30 ml dimetilformamiddal készített 50%-os nátriumhidriddel reagáltatunk keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra hoszszat. Ezután 3,5 g transz-6-karboxi-3-propil-2-sztiril-kromon-2-dietilaminoetilészter 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd az egészet keverés közben szobahőmérsékleten 90 percig reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A 2,9 g maradékot szilíciumdioxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálásra 90:10:0,2 arányú benzol-etilacetát-trietilamin-elegyet használunk. Ily módon 1,7 g transz-6-karboxi-3-propil-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon-2-dietilaminoetilésztert kapunk.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropropil]-kromon-2-dietilaminoetilészter, op.: 89—90 C°.
18. példa
5,15 g transz-6-karboxi-3-propil-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont 1,25 g nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatunk 30 ml vízben 100 C°-on az oldódás teljessé válásáig. Ezután az oldatot 5 C°-ra hűtjük, ekkor csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és jeges vízzel mosunk. Ily módon 4,3 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon-nátriumsót kapunk. Op.: >300C°.
IR: vAS (COO-) 1615 cm1, (C=0) kromon 1615 cm”1, vs (COO“) 1380 cm-’;
NMR: (DMSO—d6)8:
0,89 (t) (—CH2CH2C//3),
1,26—2,06 (m) (—CH2C//2CH3),
2,34 (s) (—CH3),
2,44—2,98 (ml (—C/72CH2CH3 és — CH---CH—), \ /
CH2
7,19 (s) (fenil protonok),
7,49 (d) (C—8 kromonil proton), 5
8,34 (d.d) (C—7 kromonil proton),
8,66 (d) (C—5 kromonil proton).
19. példa
150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a következő módon állítunk elő:
Összetétel (10 000 tablettára)15 transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopropil]-kromon 500,0g laktóz 710,0g kukoricakeményítő 237,5g talkum 37,5 g20 magnéziumsztearát 15,0g
A transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont, a laktózt és a kukoricakeményítő felét összekeverjük. Az elegyet ezután egy 0,5 mm lyukméretű szitán átnyomjuk. Ezután 18 g kukoricakeményí- 25 tőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk és a keletkező pasztát használjuk a por granulálásához. A szemcséket szárítjuk, egy 1,4 mm lyukméretű szitán átengedjük és a fennmaradó keményítőt, talkumot és magnéziurrsztearátot hozzáadjuk. Az egészet gondosan összekever- 30 jük és 8 mm átmérőjű tablettákat sajtolunk belőle.
20. példa
Aeroszol előállítása
Aeroszol készítéséhez a következő anyagokat használjuk fel: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metilfenil)-ciklopropilj-kromon etanol lecitin diklórdifluormetán és diklórtetrafluoretán (70: 30 arányú) elegyével kiegészítve.
2%
10%
0,2%
100%-ra
21. példa
1,1 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 0,24 g 50%-os nátriumhidriddel 20 ml dimetilformamidban keverés közben, szobahőmérsékleten 1 óra hosszat reagáltatunk, ezután 1,55 g transz-6-karboximetil-3-etoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-etenil]-kromon (op.: 179—181 C°) 20 ml 55 dimetilformamidban készített oldatát adjuk hozzá.
, A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten óra hosszat hagyjuk reagálni, ezután jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Az így kapott transz-6-karbometoxi-3-etoxi-2-[2-(2',3'- 60 -dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-kromont (1,1 g, op.: 115— 117 C°) 1%-os káliumhidroxid-oldattal 29 ml 5%-os etanolban reagáltatjuk a visszafolyatási hőmérsékleten 10 percig. A reakcióelegyet lehűtjük, majd megsavam ttjuk 37%-os sósav-oldattal, vákuumban betöményítjük, 65 jeges vízzel hígítjuk, a csapadékot szűrjük és izopropilalkoholból átkristályositjuk. így 0,6 g transz-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',3'-dimet0xi-fenil)-ciklopr0pil]-krornont kapunk, op.: 166—168 C°.
IR (nujol): v (C=0) sav 1730 cm'1, v (C=0) krómon 1645, 1610cm_1.
NMR (DMSO d6) 8:
1,23 (t) (—OCH2C/f3),
1,58—2,10 (m) (—CH— CH—), \ / ch2
2,65 (m) és 2,97 (m) (—CH— CH—), \ /
CH2
3.76 (S) (—OCH3),
3,86 (S) (—OCH3),
4,14 (q) (— OC7/2CH3),
6,66—7,20 (m) (fenil protonok),
7.82 (d) (C—8 kromonil proton),
8,34 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8.70 (d) (C—5 kromonil proton).
Az előzőekben leírtakkal analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítottuk elő: transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',3'-dimetoxi-fenil)-ciklopropiíj-kromon, op.: 164—165 C°; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2'-metoxi-3'-etoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 203—204; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimetoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 190—192 C°; transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 156—157 C°; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(2',5'-dimetilfenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 187—188 C°; transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2',5'-dimetilfenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 160—161 C°;
NMR (DMSO—d6) 8:
0,94 (t) (—OCH2CH2CW3),
1.71 (m) (—OCH2—C772CH3),
1.83 (m) (—CH—CH—), \ / ch2
2.32 (S) (6 p, —CH3),
2,4-2,9 (m) (—CH—CH—), \ /
CH2
4,08 (t) (— OCH2CH2CH3),
7,05 (m) (fenil protonok),
7.77 (d) (C—8 kromonil proton),
8.32 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8.72 (d) (C—5 kromonil proton);
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2 ',5 '-dimetoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.; 164—165 C°;
NMR (DMSO—d6) 8;
0,91 (t) (—OCH2CH2CH3),
1,69 (m) (—OCH2C/72CH3),
1,89 (m) ( (CH—CH), \ /
CH2
2.6— 3,05 (m) (— CH— CH—), \ /
CH2
3,80 (S) (6 p, —OCH3),
4,05 (m) (—OC772CH2CH3),
6.7— 7,06 (m) (fenil protonok),
7.73 (d) (C—8 kromonil proton),
8,30 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8,72 (d) (C—5 kromonil proton); transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(3'-etoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 169—171 C°; transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(4'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 220—221 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 178—180 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(3'-metil-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 162—163 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(4'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon, op. 197—198 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-metoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 154—156 C=;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(3'-metoxi-fenil)-ciklopropiíj-kromon, op.: 159—162 C°; transz-6-karboxi-3-metoxi-2-(2-fenil-ciklopropil-kromon, op.: 178—182 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, op.: 154—155 C°; transz-6-karboxi-3-alliloxi-2-(2-fenil-ciklopropil)-kromon, op.: 156—157 C°.
22. példa
A 21. példa szerinti eljárással, a megfelelően helyettesített transz-6-karbometoxi-3-propil-2-(fenil-etenil)-kromonokból kiindulva, a következő vegyületeket állítottuk elő: transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(4'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 209—210 C°; transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-etoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon,op.: 185—187 C°; transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-etoxi-5'-metoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon,op.: 164—167 C°; transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(3 ',5 '-dimetoxi-fenilj-ciklopropilj-kromon,op.: 162—163 C°; transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2',4'-dimetoxi-fenil)-ciklopropilj-kromon, op.: 233—234 C°; transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2',3'-dietoxi-fenil)-ciklopropil]-kromon, op.: 180—182 C°.
23. példa
3,46 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 0,76 g 50%-os nátriumhidriddcl 50 ml dimetilformamidban keverés közben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatunk, majd 3,8 g transz-6-karbometqxi-3-propil-2-[2-(6'-metiI-2'-piridil)-etenil]-kromon (op.: 161—164 C°) 50 ml dimetilformamidban készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet keverjük 6 óra hosszat, ezután jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot etilacetáttal extraháljuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott transz-6-karbometoxi-3-propil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromont (3,9 g) 1%-os káliumhidroxidoldattal 95%-os etanolos oldatban (67,6 ml) a visszafolyatás hőmérsékletén 10 percig reagáltatjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, nátriumhidrogén foszfáttal semlegesítjük, a csapadékot szűrjük és vízzel addig mossuk, amíg semleges lesz. 2-butanonból való átkristályosítás után 1,4 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropil]-kromont kapunk, op.: 216—217 C°.
IR (KBr): v (C 0) sav 1710 cm *, v (C=0) kromon 1640, 1620 cm-1.
NMR (DMSO—d6) 8:
0,82 (t) (—CH2CH2C7í3),
1,44 (m) (—CH2C/72CH3),
1,85 (m) (—CH—CH—) \ / ch2
2,47 (s) (—CH3),
2,40—3,04 (m) (—C//2CH2CH3 és CH— CH—), \ /
CH2
7,07—7,78 (m) (piridil protonok),
7,69 (d) (C—8 kromonil proton),
8,28 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8,64 (d) (C—5 kromonil proton).
Analóg módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(6 '-metil-2 '-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 229—230 C ;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 199—200 C°; transz-6-karboxi-3-alliloxi-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 180—181 C°; transz-6-karboxi-3-etil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 291—292C°;
transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(5'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 206—207 C°;
transz-6-karboxi-3-etoxi-2-[2-(5'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 207—208 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(5 ’ -metil-2 ’ -piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 201—202 C°;
NMR (DMSO—d6) 3:
0,84 (t) ( OCH2CII2C//3),
1.60 (m) (—OCH2CH2CH3),
1,88 (m) (—CH—CH—), \ / ch2
2.30 (S) (—CH3),
2,95 (m) (—CH- CH—), \ Z ch2
4,00 (m) (—OCH2CH2CH3),
7.41 (d) (C—3 piridil proton),
7.61 (d,d) (C—4 piridil proton),
7,73 (d) (C—8 kromonil proton),
8.30 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8.42 (d) (C—6 piridil proton),
8,66 (d) (C—5 kromonil proton); transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(4'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromon, op.: 229—232 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(2'-piridil)-ciklopropií]-kromon, op.: 200—201 C°;
transz-6-karboxi-3-propoxi-2-[2-(5'-metil-2'-furil)-ciklopropilj-kromon, op.: 146—147 C°.
24. példa
0,6 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6' -metil-2' -piridil)-cíklopropil]-kromont 0,54 g etil-jodiddal és 0,63 g vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatjuk 7 ml dimetilformamidban, keverés közben, szobahőmérsékleten 6 óra hosszat. Jeges vízzel való hígítás után a csapadékot leszűrjük és n-hexánból átkristályosítjuk. így 0,4 g
-9180736 transz-6-karbetoxi-3-propil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropill-kromont kapunk, op.: 95—97 C°.
25. példa
1,3 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6’-meti!-2'-piridil)-ciklopropil]-kromont 0,6 ml szulfinilkloriddal reagáltatunk 30 ml dioxánban, a visszafolyatás hőmérsékletén, 1 óra hosszat. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 0,5 ml trietilamint tartalmazó 30 ml vízmentes dioxánban oldjuk és 1 ml 2-dietilamino-etanollal reagáltatjuk, szobahőmérsékleten, 24 óra hosszat. Vízzel való hígítás után a csapadékot etilacetáttal extraháljuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon tisztítjuk, eluensként benzil-etilacetátot használunk. így 0,4 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropilj-kromont kapunk, 2-dietiIamino-etilcsztcr formájában, olajként.
. NMR(CDCl-)8:
0,90 (t) (—CH2CH2C/73),
CH,C7/3 /
1,10 (t) (—N \ ch2cw3.
1,55 (m) (—CH2CW2CH3),
1,87 (m) (--CH—CH), \
r H
2,52 (s) (—CH3), c/üch3 /
2,71 (q) (—N \
(CJ72CH„
2,50—2,90 (m (—C7ACH2CH3 és —CH—CH—Y
2,95 (t) (—OCH2CH2N <),
4,49 (t) (—OC772CH2N <),
6,96—7,64 (m) (piridil protonok),
7,47 (d) (C—8 kromonil proton),
8,32 (d,d) (C—7 kromonil proton),
8,93 (d) (C—5 kromonil proton).
26. példa
1,6 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6'-metiI-2'-piridil)-ciklopropil]-kromont sztöchiopietrikus mennyiségű 2 n nátriumhidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot ezután vákuumban betöményítjük és acetonnal hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. így transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(6'-metil-2'-piridil)-ciklopropil]-kromont kapunk, nátriumsó formájában. Op.: >300
2Ί. példa
2,5 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromon-nátriumsót kis mennyiségű vízben feloldunk és 23%-os sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel addig mossuk míg semleges kémhatású lesz. Metanolból való átkristályosítás után nyerjük a transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopropilj-kromont, melynek olvadáspontja 206— 207 C°.
28. példa
A 14. példa szerinti eljárással nyert 4,8 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenií)-ciklopropil]-kromon-pivaloiloxi-metil-észtert 95%-os etanolban levő 1% káliumhidroxiddal (68 ml) visszafolyató hűtővel ellátott edényben 30 percig forralunk. Lehűlés után a reakcióelegyet 23%-os sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd etanollal és vízzel mossuk amíg semleges kémhatású lesz. Etanolból való átkristályosítás után 3,1 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenil)-ciklopiopil]-kromont nyerünk, melynek olvadáspontja 206—207 C°.
29. példa
A 16. példa szerinti eljárással nyert 4,6 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-meíil-fenil)-ciklopropill-kromon-2-dietil-amino-etil-észtert 95%-os etanolban levő 1% káliumhidroxiddal (68 ml) visszafolyató hűtővel ellátott edényben 30 percig forralunk. Lehűlés után az elegyet 23%-os sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd etanollal és vízzel mossuk míg semleges kémhatásé lesz. Etanolból való átkristályosítás után 2,95 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-meíil-fenil)-ciklepropili-kromont nyerünk, melynek olvadáspontja 206—207 C°.
30. példa
5,22 g trimetil-szulfoxónium-jodidot 80 ml dimetilformamidban 1,13 g 50%-os nátriumhidriddel kevertetés közben szobahőmérsékleten 1 órán át reagáltatunk, majd 5,5 g transz-6-karboxi-3-propil-2-(2'-metil-sztiril)-kromonnak oü ml dimetilformamiddal készített oldatát hozzáadjuk. Az elegyet kevertetés közben szobahőmérsékleten 18 órán át hagyjuk reagálni, azután jeges vízzel felhígítjuk és 23%-0s sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból való átkristályosítás után 1,85 g transz-6-karboxi-3-propil-2-[2-(2'-metil-fenií)-ciklopropil]-kromont nyerünk, melynek olvadáspontja 206—207 C°.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklopropil-kromon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 0 vagy 1,
    R] hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal
    R4 /
    vagy egy —N általános képletü csoporttal van \
    R5
    -10180736 helyettesítve, amelyben R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,
    R2 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy allilcsoport,
    R3 a) furil-, tienil- vagy piridil-csoport, ahol a furil-, tienil- és a piridil-csoport helyettesítetlen vagy metil-csoporttal van helyettesítve, vagy
    b) egy (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol n értéke 0, a (II) általános képletü vegyületet, ahol Rt, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek valamely sóját ciki izáljuk, vagy
    b) a (III) általános képletü vegyületet, ahol n, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek valamely sóját ciklopropánozzuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amelyben —COOR! karboxilcsoport, észterezünk, vagy amidálunk vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COOR! jelentése észterezett karboxilcsoport, szabad savvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. augusztus 1.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklopropil-kromon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 0 vagy 1,
    Rí hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal
    R4 /
    vagy egy —N általános képletü csoporttal van \ Rj helyettesítve, amelyben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport,
    R2 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy allilcsoport,
    R3 a) furil-, tienil- vagy piridil-csoport, ahol a furil-, tienil- és a piridil-csoport helyettesítetlen vagy metil-csoporttal van helyettesítve, vagy
    b) egy (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyületet, ahol n, Rb R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek valamely sóját ciklopropánozzuk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COOR( karoxilcsoport, észterezünk, vagy amidálunk, vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben —COOR! jelentése észterezett karboxilcsoport, szabad savvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. június 30.)
  3. 3. Eljárás (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklopropil-kromon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 0,
    R, hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal
    R4 /
    vagy egy —N általános képletü csoporttal van \
    Rj helyettesítve, amelyben R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy allilcsoport,
    R3 a) furil-, tienil- vagy piridil-csoport, ahol a furil-, tienil- és a piridil-csoport helyettesítetlen vagy
    b) egy (a) általános képletü csoport, ahol R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol Rf, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy ennek valamely sóját ciklizálunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COOR| karboxilcsoport, cszterczünk, vagy amidálunk, vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COORj jelentése észterezett karboxilcsoport, szabad savvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 2.)
  4. 4. Eljárás (I) általános képletü szubsztituált 2-ciklopropil-kromon-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol n értéke 0,
    R] hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, amely helyettesítetlen vagy pivaloiloxi-csoporttal
    R4 /
    vagy —N általános képletü csoporttal van \
    Rj helyettesítve, amelyben R4 és Rs egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy allilcsoport,
    R3 furil-, tienil- vagy piridil-csoport, ahol a furil-, tienil- és piridil-csoport helyettesítetlen vagy metilcsoporttal helyettesítve van, vagy
    R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy R6 és R7 hidrogénatom és R2 propil-csoport, ha R] jelentése más mint 2-dietil-amino-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol Rj, R2, R6 és R7 jelentése a fenti, ciklizálunk és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COOR3 karboxilcsoport, észterezünk, vagy amidálunk, vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet, amelyben —COOR! jelentése észterezett karboxilcsoport, szabad savvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben valamely (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját képezzük és/vagy kívánt esetben valamely sót szabad vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. június 22.)
  5. 5. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü, az 1., 2. vagy 4. igénypontok szerint előállított 2-ciklopropil-kromon származékot — ahol n, Rb R2 és R3 jelentése a hivatkozott igénypontok szerinti — gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb isméi t adalékanyagokkal együtt gyógyszerkészítményekké dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1978.június 22.)
  6. 6. Eljárás allergiaellenes hatású gyógyszerkészítmé5 nyék előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletü, a 3. igénypont szerint előállított 2-ciklopropil-kromon származékot — ahol n, R1( R2 és R3 jelentése a 3. igénypont szerinti — gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal és/vagy hígítószerekkel és kilo vánt esetben egyéb ismert adalékanyagokkal együtt gyógyszerkészítményekké dolgozunk fel. (Elsőbbsége: 1977. augusztus 2.)
    3 db képletrajz
HU78EA186A 1977-08-02 1978-08-01 Process for preparing substituted derivatives of 2-cyclopropyl-chromone derivatives HU180736B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT26399/77A IT1093451B (it) 1977-08-02 1977-08-02 It2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482578A IT1108727B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT2482478A IT1108726B (it) 1978-06-22 1978-06-22 2-ciclopropil-cromoni sostituiti
IT25157/78A IT1109516B (it) 1978-06-30 1978-06-30 Procedimento per la preparazione di 2-ciclopropil-cromoni sostituiti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180736B true HU180736B (en) 1983-04-29

Family

ID=27452901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78EA186A HU180736B (en) 1977-08-02 1978-08-01 Process for preparing substituted derivatives of 2-cyclopropyl-chromone derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4160028A (hu)
JP (1) JPS5924988B2 (hu)
AT (1) AT363931B (hu)
CA (1) CA1115273A (hu)
CH (1) CH636355A5 (hu)
DE (1) DE2832358A1 (hu)
DK (1) DK156724C (hu)
FI (1) FI72516C (hu)
FR (1) FR2399424A1 (hu)
GB (1) GB2002367B (hu)
GR (1) GR73175B (hu)
HK (1) HK59484A (hu)
HU (1) HU180736B (hu)
IL (1) IL55139A (hu)
MY (1) MY8300039A (hu)
NL (1) NL7807636A (hu)
NO (1) NO150606C (hu)
NZ (1) NZ187965A (hu)
SE (1) SE443785B (hu)
YU (1) YU42089B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036553A1 (de) * 1978-07-22 1981-05-07 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milano Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
GB2055797B (en) * 1979-07-31 1983-04-07 Erba Farmitalia 2-((trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl)-chromone derivatives and process for their preparation
ZA804788B (en) * 1979-10-26 1981-07-29 Erba Farmitalia Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation
GB2064509B (en) * 1979-12-04 1983-09-01 Erba Farmitalia 2-(phenylcyclopropyl) chromone derivatives
JPS6341635U (hu) * 1986-09-01 1988-03-18

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479518A (en) * 1973-12-27 1977-07-13 Erba Carlo Spa 5,6-benzo-ypsilon-pyrone derivatives
DE2535338A1 (de) 1975-08-07 1977-02-17 Bayer Ag Chromanone-(4)
IL50177A0 (en) 1975-08-14 1976-09-30 Fisons Ltd New benzopyran derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4018798A (en) * 1975-11-20 1977-04-19 Warner-Lambert Company Substituted (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)cyclopropane carboxylic acids and esters
IT1074413B (it) 1976-06-16 1985-04-20 Erba Carlo Spa Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti
AU508350B2 (en) 1976-06-16 1980-03-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substicuted 2-vinyl-chromones

Also Published As

Publication number Publication date
GR73175B (hu) 1984-02-14
NO150606B (no) 1984-08-06
US4160028A (en) 1979-07-03
NL7807636A (nl) 1979-02-06
DK156724C (da) 1990-02-19
GB2002367A (en) 1979-02-21
CH636355A5 (de) 1983-05-31
HK59484A (en) 1984-08-10
YU184278A (en) 1983-01-21
DK156724B (da) 1989-09-25
DE2832358A1 (de) 1979-02-15
FI72516C (fi) 1987-06-08
DK332178A (da) 1979-02-03
NZ187965A (en) 1979-11-01
NO782636L (no) 1979-02-05
FI72516B (fi) 1987-02-27
ATA561878A (de) 1981-02-15
CA1115273A (en) 1981-12-29
SE7808294L (sv) 1979-02-03
GB2002367B (en) 1982-02-24
IL55139A0 (en) 1978-09-29
MY8300039A (en) 1983-12-31
JPS5436272A (en) 1979-03-16
IL55139A (en) 1983-12-30
YU42089B (en) 1988-04-30
NO150606C (no) 1984-11-14
SE443785B (sv) 1986-03-10
FR2399424B1 (hu) 1983-08-12
FR2399424A1 (fr) 1979-03-02
DE2832358C2 (hu) 1989-12-07
FI782368A (fi) 1979-02-03
AT363931B (de) 1981-09-10
JPS5924988B2 (ja) 1984-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4159330A (en) 2-Disubstituted phenyl-3,4-dihydro-4-oxo-quinazoline derivatives and process for their preparation
US4251531A (en) 3,4-Dihydro-quinazoline derivatives
US4670457A (en) 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation
HU180736B (en) Process for preparing substituted derivatives of 2-cyclopropyl-chromone derivatives
US4115567A (en) 6-Carboxy-2-(2&#39;-pyrazinyl)-chromones and esters thereof
US4065467A (en) 5:6-Benzo δ-pyrone derivatives and process for their preparation
GB2050353A (en) Substituted pyrido(1,2-a) pyrimidines
FI67080C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat
US4148900A (en) 5:6-Benzo-γ-pyrone derivatives and process for their preparation
US4157334A (en) 6-Carboxy-flavone derivatives and process for their preparation
FI71733C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner.
JPS6222993B2 (hu)
US4310589A (en) 2-(Pyridyl-cyclopropyl)chromones
US4665084A (en) Condensed benzopyrone derivatives
US4609660A (en) Substituted carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives
US4183945A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4177286A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
KR820000214B1 (ko) 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법
US4183946A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
US4177276A (en) Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation
CS207642B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů
KR820000370B1 (ko) 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법
GB2061261A (en) Substituted 2-(pyridylcyclopropyl)-chromones
CS207643B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee