DK156724B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclopropylchromonderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclopropylchromonderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156724B DK156724B DK332178AA DK332178A DK156724B DK 156724 B DK156724 B DK 156724B DK 332178A A DK332178A A DK 332178AA DK 332178 A DK332178 A DK 332178A DK 156724 B DK156724 B DK 156724B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trans
- chromone
- cyclopropyl
- carboxy
- propyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 156724 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til fremstilling af hidtî1 ukendte cyklopropyl-chromon-derivater med den al-mene formel (I)
r O
hV^Yj n • I 2 a 3 o
/^CH-CH-K
S 7 \ / 10 hvori n betyder 0 eller 1, R1 betegner hydrogen eller 0,-0,. alkyl, der eventuelt er substitueret R4 ίο 4 5 med en - N gruppe, hvori hver af grupperne R og R uafhængigt er ^R5
15 K
udvalgt fra hydrogen og Cj-C^ alkyl, R^ betegner Cj-C4 alkyl eller C3-C4 alkenyl, R3 betegner (a) furyl, thienyl eller pyridyl, der eventuelt er substitueret 20 med en methylgruppe eller (b) gruppen ? hvori hver af R® og R7 uafhængigt er udvalgt
O
fra (a') hydrogen og (b') gruppen -(0)n -R , hvori n^ betyder 0 eller 1 25 og R8 betegner Cj-C3 alkyl, 1 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer eller baser.
Indenfor opfindelsens rammer falder endvidere fremstillingen af de farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formel (I), samt aile mulige isomere og blandinger deraf.
30 De omhandlede forbindelser kan være i enten cis- eller trans-konfi-guration. Nâr de to hydrogenatomer pâ a- og /J-carbonatomerne er pâ samme side af cyclopropanringens plan, har forbindelserne cis-konfiquration og vice versa. Indenfor opfindelsens rammer falder ogsâ fremstillingen af blandingen af cis- og trans-isomerene. Fortrinsvis har de omhandlede 35 forbindelser trans-konfiguration.
Nummereringen, som anvendes til at identificere stillingen af sub- 3 stituenterne i gruppen R er konventionel som vist ved f0lgende eksemp-ler:
DK 156724 B
2 3 a) nâr R betegner phenyl: z' 2'
Or &' s 5 3 b) nâr R betegner pyridyl: ^ y 6' ^ N7> Ψ S' 6' 10 3 c) nâr R betegner furyl eller thienyl: £_f '-Uk 7' 15 hvori X betegner oxygen eller svovl.
Alkyl-, alkoxy- og alkenylgrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.
Nâr R* betegner en usubstitueret Cj_g alkylgruppe, kan den især 20 være methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl og hexyl.
4 5 Nâr R og/eller R betegner Cj_4 alkyl, kan alkylgruppen især være methyl, ethyl, isopropyl og t-butyl.
2 R betegner fortrinsvis ^2-Z a"*^» ^sær ethyl og propyl eller C^-CA alkenyl, især allyl.
^ 3 25 Nâr R betegner furyl, thienyl eller pyridyl, er det fortrinsvis 2-furyl, 2-thienyl eller 2-pyridyl.
O
R er fortrinsvis methyl, ethyl eller isopropyl.
Nâr R6 og R7 har betydningen (b7), er de fortrinsvis methoxy eller ethoxy, eller methyl eller ethyl.
30 Eksempler pâ farmaceutisk acceptable salte er enten sâdanne med uorganiske baser, sâsom natrium-, kalium-, calcium- og aluminiumhy-droxider, eller med organiske baser, sâsom lysin, triethylamin, tri-ethanolamin, dibenzylamin, methylbenzylamin, di-(2-ethyl-hexyl)-amin, piperidin, N-ethylpiperidin, Ν,Ν-diethylaminoethylamin, N-ethylmorpho-35 lin, /J-phenethylamin, N-benzyl-b-phenethylamin, N-benzyl-N,N-dimethyl-amin og andre acceptable organiske aminer, samt saltene med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre, samt med organiske syrer, f.eks. citronsyre, vinsyre, maleinsyre, æblesyre, fumar-
DK 156724 B
3 syre, methansulfonsyre og ethansulfonsyre.
Foretrukne salte er natrium- og kaliumsaltene, samt hydrochlori-derne af de basiske estere, f.eks. diethylaminoethyl- og dimethylamino-ethylestrene.
5 De omhandlede forbindelser fremstilles ifdlge opfindelsen ved at man: a) dehydratiserer en forbindelse med formel (II) R2 10 ^ /CO. / R1OOC-|^^j|^
JJL CO
\CH--CH-R3 (II) CH2 15 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger eller et sait deraf med syre eller base, til opnâelse af forbindelser med formel (I), hvori n betyder 0, eller 20 b) omsætter en forbindelse med formel (III)
0 2 / <0)n-R
Ï^OOC-^ || | 25 „3 (III) u CH=CH-R ' 1 ? *2 hvori n, R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger, med dimethyl-30 sulphoxoniummethylid, og at man om pnsket hydrolyserer en forbindelse med formel (I), hvori R1 er Cj-Cg alkyl, pâ i og for sig kendt mâde til opnâelse af en forbindelse med formel (I), hvori R1 er hydrogen, og/el-ler om dnsket pâ i og for sig kendt mâde esterificerer en forbindelse med formel (I), hvori R1 er hydrogen, til opnâelse af en forbindelse med 35 formel (I), hvori R1 er Cj-Cg alkyl, der eventuelt er substitueret som ovenfor, og/eller om dnsket pâ i og for sig kendt mâde omdanner en forbindelse med formel (I) til et sait deraf med syre eller base, og/eller om dnsket omdanner et dannet sait af en forbindelse med formel (I) til
DK 156724B
4 en fri forbindelse og/eller om 0nsket adskiller en blanding af isomere i de enkelte isomere.
Dehydratiseringen af forbindelsen med formel (II) kan fortrinsvis udf0res i nærværelse af en sur katalysator, som f.eks. saltsyre, hy-5 drogeniodidsyre, svovlsyre eller myresyre, ved en temperatur varierende fortrinsvis mellem 20°C og 120°C. Reaktionen udfdres fortrinsvis i et inert organisk opldsningsmiddel, som f.eks. methanol, éthanol, dioxan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, eddikesyre eller blandinger deraf.
Omdannelsen af en forbindelse med formel (III) kan fortrinsvis ud-10 fpres ved, at forbindelsen omsættes med dimethylsulphoxoniummethylid (fremstillet f.eks. i henhold til fremgangsmàden, der er beskrevet i J.
Chem. Soc., 1967, 2495) i et inert organisk opldsningsmiddel, som f.eks. dimethylformamid, dimethylsulphoxid, dioxan eller blandinger deraf, ved en temperatur, der fortrinsvis varierer mellem 0°C og ca. 50°C.
15 En forbindelse med formel (I) kan som anfdrt ovenfor omdannes til en anden forbindelse med formel (I) pâ i og for sig kendt mâde. F.eks. kan forbindelsen med formel (I), hvori -COOR* betegner en esterificeret carboxygruppe, omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori -COOR* betegner carboxy, ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, under anven-20 delse af f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, i et opldsningsmiddel, som f.eks. vand eller en 1 avéré alifatisk al kohol, og under anvendelse af en temperatur varierende fra stuetemperatur til ca. 150°C. Den samme omsætning kan ogsâ udfdres f.eks. ved behandling med lithiumbromid i dimethylformamid ved en temperatur over 50°C.
25 Især kan en forbindelse med formel (I), hvori -COOR* betegner en t- butoxycarbonylgruppe, omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori -COOR* betegner carboxy, f.eks. ved behandling med trifluoreddikesyre, enten i fravær af opl0sningsmidler eller i nærværelse af et inert organisk opldsningsmiddel, udvalgt f.eks. blandt benzen, toluen og dioxan 30 ved en temperatur varierende fra 0°C til ca. 50°C eller ogsâ ved behandling med f.eks. trimethylsilyliodid i et inert organisk opldsningsmiddel, fortrinsvis tetrachlormethan, i henhold til den i J. Am. Chem. Soc.
99, 968 (1977) beskrevne fremgangsmâde.
En forbindelse med formel (I), hvori -COOR* betegner carboxy, kan 35 omdannes til en forbindelse med formel (I), hvori -COOR* betegner en esterificeret carboxygruppe, f.eks. en carbalkoxygruppe, der er usubsti-tueret eller substitueret med en
DK 156724B
5 /4 / 4 5 -N -gruppe, hvori R og R har de ovenfor anfprte betydninger, pâ XR5 konventionel mâde, f.eks. ved at man omsætter det basiske sait af syren 5 med det passende alkylhalogenid, i et inert oplpsningsnriddel, som f.eks.
acetone, dioxan, dimethylformamid, hexamethylphosphortriamid,ved en tem- peratur varierende fra ca. 0°C til ca. 100°C.
Alternativt kan esterificeringen af en forbindelse med formel (I) foretages ved at man a) omdanner en forbindelse med formel (I), hvori 10 -C00R·1 betegner carboxy, til det tilsvarende halogencarbonyl-, fortrins- vis chlorcarbonylderivat, ved omsætning, f.eks. med det 0nskede syreha- logenid, f.eks. oxalylchlorid, thionylchlorid, PClg, PCI5 eller POCl^, enten i fravær af opldsningsmiddel eller i et inert organisk opl0snings- middel, som f.eks. benzen, toluen, xylen, dioxan, dichlorethan, methy- 15 lenchlorid, tetrahydrofuran, ved en temperatur varierende fortrinsvis fra ca. 0°C til ca. 120°C, og dernæst b) omsætter det opnâede halogen- 1 1 carbonyldérivât med den egnede al kohol med formlen R -OH, hvori R har den ovenfor anforte betydning, i et inert oplpsningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, xylen, dioxan, dichlorethan, methylenchlorid, tetrahy-20 drofuran, ved temperaturer varierende mellem ca. 0°C og ca. 120°C, fortrinsvis i nærværelse af en base, som f.eks. triethylamin eller diethylamin.
Endvidere kan den éventuelle saltdannelse af en forbindelse med formel (I) samt omdannelsen af et sait til de frie forbindelser og 25 adskillelsen af en blanding af isomere i de enkelte isomere udfpres pâ konventionel mâde. F.eks. kan adskillelsen af optiske antipoder i de enkelte antipoder udfdres ved saltdannelse med en optisk aktiv base og efterfplgende fraktioneret krystallisation. Sâledes kan opspaltningen af en blanding af cis- og trans-qeometriske isomere udfores f.eks. ved 30 fraktioneret krystallisation.
Forbindelserne med formel (II) kan fremstilles ved at man omsætter en forbindelse med formel (IV): 35 R ooc —^ | XCH2-R2 (iv)
DK 156724 B
6 1 2 hvori R og R har de ovenfor anf0rte betydninger, med en forbindelse med formel (V): ZOC-CH—CH-R3 (V) \ / ch2 5 3 hvori Z betegner brom, chlor eller iod, og R har den ovenfor anf0rte betydning, pâ konventionel màde, f.eks. i et inert opl0sningsmiddel, sâ-$om benzen, toluen, dioxan, ved en temperatur varierende fra 0°C til tilbagesvalingstemperaturen i nærværelse af et basisk middel, som f.ek.
10 pyridin, triethylamin, som syreacceptor, til opnâelse af en forbindelse med formel (VI) R1OOC —j^^jr/C°'^-CH2-R2 15 I ·, (VI)
O-CO-CH-CH-R
\ / CH2 12 3 20 hvori R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger, hvorefter for-bindelsen med formel (VI) underkastes en omlejring til dannelse af for-bindelser med formel (II), idet omlejringen fortrinsvis udf0res i et inert oplosningsmiddel, f.eks. pyridin, methylethylketon, toluen eller isopropylal kohol, i nærværelse af en stærk base, f.eks. natrium, na-25 triumamid, kalium- eller natriumhydroxid, eller kaliumcarbonat, ved en temperatur varierende fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperaturen.
Forbindelserne med formel (III) kan f.eks. fremstilles i henhold til de fremgangsmâder, der er beskrevet i tysk offentligg0relsesskrift P 30 27 25 932, svarende til belgisk patentskrift nr. 855.657.
Forbindelserne med formel (IV) kan f.eks. fremstilles ud fra de eg-nede isomere phenoxyderivater, der er kendte forbindelser, ved Fries-omlejring.
Forbindelserne med formel (V) er kendte forbindelser, og de kan 35 fremstilles pâ konventionel mâde.
De omhandlede forbindelser har vist sig at besidde antiallergisk aktivitet, og de er derfor værdifulde til forebyggelse og behandling af * aile tilstande af allergisk oprindelse, f.eks. bronchial astma, aller-
DK 156724 B
7 gisk rhinitis, hpfeber, urticaria og dermatosis. Det er kendt, at visse chromonderivater besidder nyttig antiallergisk aktivitet. Sâledes kendes fra beskrivelserne til de danske patentanspgninger nr. 6804/74 og nr.
2635/77 sâdanne chromonderivater, der i chromon-ringsystemets 2-stilling 5 via en direkte binding eller en vinylgruppe indeholder en nærmere angi-vet aromatisk gruppe. Til forskel herfra har de ifplge den foreliggende opfindelse fremstillede chromonderivater i 2-stillingen en cyklopropyl-gruppe, hvortil den aromatiske gruppe er bundet, og det har uventet vist sig, at sâdanne forbindelser har en væsentligt fordget antiallergisk 10 aktivitet.
Den antiallergiske aktivitet af de omhandlede forbindelser viser sig f.eks. ved, at de er aktive i den passive kutane anafylaksitest (PCA) i rotter, i henhold til J. Goose og A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969). Et særligt vigtigt træk ved de omhandlede forbindelser 15 er, at de udviser hpje niveauer af antiallergisk aktivitet, ogsâ nâr de administreres oralt.
Den fplgende tabel I viser aktivitetsværdier opnâet ved PCA-testen i rotter efter oral administrering for et antal af de omhandlede forbindelser, som er identificeret ved koderne: K 13423, K 13262, K 13449, 20 K 13456, sammenlignet med den velkendte antiallergiske forbindelse Dinatrium Cromoglycat (DSCG).
Aktiviteterne er udtrykt som Kg, der defineres som den dosis aktiv forbindelse, som er i stand til at reducere aktiviteten af den til sen-sibilisering anvendte sérum til det halve:
25 B
KB = DFTÎ hvori 30 B = dosis af antagonistforbindelse udtrykt i mg/kg, DR = dosisforhold: antilogaritmen til afstanden mellem log-dosis-effektfunktionerne af serummet med og uden antagonist (J.H.
Gaddum et al., Exp. Physiol., 1955, 40, 49).
Kg anvendes her, fordi denne værdi er uafhængig af bâde dosis af 35 lægemidlet og den til sensibiliseringen anvendte reaginkoncentration.
Jo 1 avéré Kg-værdien er, jo h0jere er den antiallergiske aktivitet.
I den f0lgende tabel I har koderne for de omhandlede forbindelser fplgende betydninger: K 13424 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2/-methyl-phenyl)-
DK 156724 B
8 cyclopropyl]-chromon, K 13262 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, K 13449 - trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-5 cyclopropyl]-chromon, K 13456 = trans 6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2,-furyl)-cyclopropyl]-chromon.
TABEL I
10
Antiallergisk aktivitet
Forbindelse Forbehandlingstid Kg (mg/kg) - p.o.
K 13423 15' 0,48 15 K 13262 15' 4,3 K 13449 15' 4,56 K 13456 15' 5,62
Dinatrium 20 Cromoglycat 15' >200
Den antiallergiske aktivitet bestemtes ved inhiberingen af den IgE-medierede PCA i henhold til 0. Goose og A.M.J.N. Blair (loc. cit.) under anvendelse af homocytotrope àntistoffer, der var dyrket i rotter i hen-25 hold til fremgangsmâden ifplge I. Mota, Immunology, 7, 681, (1964).
De testede forbindelser administreredes per os (p.o.) 15 minutter f0r administreringen af antigenet, og der anvendes mindst 6 rotter for hver dosis.
• 7 dages indikativ akut toxicitet efter oral administrering bestem-30 tes for de omhandlede forbindelser. F.eks. opnâedes for den ved koden K 13262 identificerede forbindelse en LDgg >400 mg/kg i rotter.
I tabel II nedenfor er endvidere et repræsentativt udvalg af de ifplge opfindelsen fremstillede forbindelser sammenlignet med den mest aktive forbindelse, 6-carboxy-3-propyl-2-trans-(2'-methyl-styryl)-35 chromon (K 11912) ifplge beskrivelsen til dansk patentans0gning nr.
2635/77.
TABEL II
9
DK 156724 B
Forbindelse Styrkeforhold Sandsynligheds- grænser ' 5 (K 11912 = 1) for P = 0,95 trans-6-carboxy-3-propyl- 4,68 (3,11-7,27) 2-[2-(27-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon 10 trans-6-carboxy-3-propyl- 3,02 (1,86-5,21) 2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)- cyclopropyl]-chromon 15 trans-6-carboxy-3-propyl- 2,26 (1,40-3,71) 2-[2-(2',5'-dimethyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon trans-6-carboxy-3-propyl- 2,01 (1,25-3,29) 20 2-[2-(2'-methoxy-3'-ethoxy)- phenyl)-cyclopropyl]-chromon trans-6-carboxy-3-propyl- 1,96 (1,26-3,10) 2-[2-(2'-5'-dimethoxy-phenyl)-25 cyclopropyl]-chromon trans-6-carboxy-3-propyl- 1,65 (1,03-2,70) 2-[2-(2'-3,-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon 30 trans-6-carboxy-3-propyl- 1,47 (1,04-2,30) 2-[2-(2'-methoxy-phenyl)- cyclopropyl]-chromon 35 trans-6-carboxy-3-propyl- 1,40 (1,09-3,41) 2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-diethyl-aminoethylester
DK 156724B
ίο trans-6-carboxy-3-ethoxy- 1.35 (1,11-2,26) 2-[2-(2',3'-dimethoxyphenyl)-cyclopropyl]-chromon 5 trans-6-carboxy-3-ethoxy- 1,31 (1,09-2,19) 2 - [ 2 - ( 6 '-methy1 -2'pyri dy1)-cyclopropyl]-chromon 10 K 11912 = trans-6-carboxy-3-propyl-2-trans(2'-methyl-styryl)-chromon.
De omhandlede forbindelser besidder endvidere anti-ulcus aktivitet, pâvist ved at de har vist sig at være aktive ved inhibering af stress-15 induceret ulcus i rotter under tvang i et vandbad ved 25°C i 40 minutter i henhold til en modifikation af den af K. Takagi og S. Okabe (Jap. J*, of Pharmac., 1968, 19: 9) beskrevne metode. De omhandlede forbindelser udviser endvidere bronchodilatorisk aktivitet pâvist ved at de er aktive ved hæmning af bronchospasmer induceret med histamin i marsvin i henhold 20 til metoden ifdlge Kanzett og Rôssler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 71, 195 (1940).
De omhandlede forbindelser kan administreres pâ konventionel màde, f.eks. oralt og parentéralt ved en daglig dosis pâ fortrinsvis 0,5 - 15 mg/kg eller ved inhalation, fortrinsvis ved en daglig dosis pâ 0,5 - 100 25 mg, fortrinsvis 0,5 - 25 mg, eller ved topisk pâfdring, f.eks. ved hjælp af en creme indeholdende ca. 0,5 - 5 mg, fortrinsvis 1 - 2 mg den aktive bestanddel pr. 100 mg creme.
Arten af de farmaceutiske præparater, som indeholder de omhandlede forbindelser sammen med farmaceutisk acceptable bærere eller fortyn-30 dingsmidler vil naturligvis afhænge af den pnskede administreringsmâde.
Præparaterne kan formuleres pâ konventionel mâde med sædvanlige bestanddele. F.eks. kan de omhandlede forbindelser administreres i form af vandige eller olieagtige oplpsninger eller suspensioner, aerosoler, samt puddere, tabletter, piller, gelatinekapsler, sirupper, drâber, sup-35 positorier eller cremer, eller lotioner til topisk brug.
Til oral administrering er farmaceutiske præparater indeholdende de omhandlede forbindelser fortrinsvis tabletter, piller eller gelatinekapsler, der indeholder den aktive bestanddel sammen med fortyn-
DK 156724 B
11 dingsmidler, som f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbi-tol, cellulose; sm0remidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, stearinsyre, magnésium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycoler; eller de kan endvidere indeholde bindemidler som f.eks. stivelser, gélatine, 5 methylcellulose, carboxymethylcellulose, gummi-arabicum, tragacanth, polyvinylpyrrolidon, desintegreringsmidler, som f.eks. stivelser, algin-syre, alginater, natriumstivelseglycolat; luftudviklende blandinger, farvestoffer, spdemidler, befugtningsmidler, som f.eks. lecithin, poly-sorbater, laurylsulphater; og i almindelighed ikke-toxiske og farmakolo-10 gisk inaktive stoffer, som anvendes i farmaceutiske præparater. De far-maceutiske præparater kan fremstilles pâ kendt mâde, f.eks. ved hjælp af blanding, granulering, tablettering, sukker- overtrækning eller film-overtrækning.
Til behandling af allergisk astma kan de omhandlede forbindelser 15 ogsâ administreres ved inhalation. Til sâdan brug kan egnede præparater omfatte en suspension eller oplpsning af den aktive bestanddel, for-tri nsvi s i form af et sait, sâsom natriumsalt, i vand til administrering ved hjælp af en konventionel forstpver. Alternativt kan præparaterne omfatte en suspension eller en oplpsning af den aktive bestanddel i et 20 konventionelt forflydiget uddrivningsmiddel, sâsom dichlordifluormethan eller dichlortetrafluorethan til administrering fra en trykbeholder, nemlig en aerosoldispenser. Nâr lægemidlet ikke er oplpseligt i uddriv-ningsmidlet, kan det være npdvendigt at tilsætte et hjælpeoplpsningsmid-del, sâsom éthanol, dipropylenglycol, isopropylmyristat,og/eller et 25 overfladeaktivt middel for at suspendere lægemidlet i uddrivningsmiddel-mediet, og sâdanne overfladeaktive kan være vilkârlige blandt de sædvan-ligt anvendte til dette formâl, sâsom ikke-ioniske overfladeaktive mid-ler, f.eks. lecithin. De omhandlede forbindelser kan ogsâ administreres i form af puddere ved hjælp af en passende pusteanordning, og i dette 30 tilfælde kan de findelte puddere af den aktive bestanddel blandes med et fortyndingsmiddel, sâsom en lactose.
Endvidere kan de omhandlede forbindelser ogsâ administreres ved intradermal eller intravenps injektion pâ konventionel mâde.
Ud over den interne administrering kan de omhandlede forbindelser 35 anvendes i præparater til topisk pâfpring, f.eks. som cremer, lotioner eller pastaer til brug ved dermatologiske behandlinger. Til disse præparater kan den aktive bestanddel blandes med konventionelle olieagtige eller emulgerende strækkemidler.
12
DK 156724B
Opfindelsen belyses nærmere i de fplgende eksempler.
Eksenroel 1
Methyl-3-valeroyl-4-hydroxy-benzoat (9 g) oplpst i vandfri benzen (100 ml) og pyridin (10 ml) omsattes med trans-2-phenyl-cyclopropyl-1-5 carbonylchlorid ved stuetemperatur i 20 timer. Den organiske oplpsning vaskedes med fortyndet HCl, 5% NaHCOg og vand, inddampedes dernæst til tprhed i vakuum til dannelse af en olie (17 g), som oplpstes i 2-butanon (150 ml) og omsattes med vandfri KgCOg (18,6 g) under omrpring ved til-bagesvalingstemperatur i 5 timer. Efter afkpling hældtes reaktionsblan-10 dingen pâ is-vand og ekstraheredes med ethylacetat efter neutralisation.
Den organiske fase fraskiltes og inddampedes til tdrhed i vakuum, hvil-ket gav et rât materiale (15,4 f), som behandledes med 99% myresyre (30 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter. Efter afkpling hældtes reaktionsblandingen pâ is-vand, og bundfaldet frafi1treredes, vaskedes 15 grundigt med vand og udkrystalliseredes fra ethylacetat til opnâelse af trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-(2-phenyl- cyclopropyl)-chromon (6,7 g), smp 171-173°C, som omsattes med 1% KOH i 95% éthanoloplpsning (105 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter. Efter afkpling gjordes reaktionsblandingen sur med 23% HCl, koncentreredes i vakuum og fortyn-20 dedes med is-vand. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med vand og udkrystalliseredes fra ethylacetat til dannelse af trans-6-carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)- chromon (5,4 g), smp 195-196°C.
Ved at gâ frem pâ analog mâde og starte ud fra passende 3-alkanoyl- 4-hydroxy-benzoater opnâedes de fplgende forbindelser: 25 trans-6-carboxy-3-ethyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp 217-218°C, trans-6-carboxy-3-butyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp 198-199°C.
30 Eksemoel 2
Ved at gâ frem som i eksempel 1 og starte ud fra passende trans-2-aryl-cyclopropyl-1-carbonyl-chlorider fremstilledes de fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-ethyl-2-[2-[2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chro-35 mon, smp 226-228°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 206-207°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-
DK 156724 B
13 chromon, smp 177-178°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 215-216°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-5 chromon, smp 161-163°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 158-160°C, trans-6-carboxy-3-methyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 251-252°C.
10
Eksempel 3
Ved at gâ frem som i eksempel 1 og starte ud fra passende trans-2-heteroaryl-cyclopropyl-l-carbonylchlorider fremstilledes de fdlgende forbindelser: 15 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2' -furyl)-cyclopropyl]- chromon, smp 166-169°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 179-181°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thi enyl)-cyclopropyl]-chromon, 20 smp 196-197°C.
Eksempel 4
Trimethyl-sulphoxoniumiodid (3,96 g) [J. Chem. Soc., 1967, 2495] omsattes med 50% natriumhydrid (0,86 g) i dimethylformamid (40 ml) under 25 omrpring ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter en opltfsning af trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-(2'-methyl-styryl)-chromon (5 g) i dimethyl-formamid (50 ml) tilsattes. Blandingen fik lov at reagere under omroring ved stuetemperatur i 90 minutter, den fortyndedes dernæst med is-vand og ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag vaskedes med 5% NaHCOj 30 og vand, indtil det var neutralt. Inddampning til tprhed i vakuum og udkrystallisation fra methanol gav trans-6-carbomethoxy-3- propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (2,4 g), smp 137- 138°C, som omsattes med 1% Κ0Η i 95% éthanoloplpsning (40 ml) ved tilbagesvalingstem-peratur i 30 minutter. Efter afkpling gjordes reaktionsblandingen sur 35 med 23% HCl, koncentreredes i vakuum og fortyndedes med vand. Bundfaldet filtreredes og vaskedes med vand, indtil det var neutralt. Udkrystalli-sation fra methanol gav trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl) -cyclopropyl] -chromon (1,8 g), smp 206-207°C, I.R. y(C=0) syre 14
DK 156724B
1710, 1690 cm’*, v(C=0) chromon 1645 cm’*.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes de f0lgende forbin-delser: trans-6-carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp 195-5 196°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp I77-178°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 215-216°C, 10 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 161-163°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(37-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 158-160°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-ethyl-phenyl)-cyclopropyl]-15 chromon, smp 211-212°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 208-209°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2',5'-dimethyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 161-163°C, 20 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl] chromon, smp 184-186°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl] chromon, smp 180-181°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)-cyclo-25 propyl]-chromon, smp 205-207°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-ethoxy-3'-methoxy-phenyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp 219-220°C, trans-6-carboxy-3-allyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 189-190°C, 30 trans-6-carboxy-3-ethyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- chromon, smp 226-228°C, trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 115-117°C, trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclo-35 propyl]-chromon, smp 125-127°C.
Eksempel 5
Trimethyl-sulphoxoniumiodid (2,86 g) omsattes med 50% natriumhydrid 15
DK 156724B
(0,62 g 1 dimethylformamid (30 ml) under omr0ring ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter en opl0sning af trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(57-methyl-27-furyl)-vinyl]-chromon (3,52 g) i dimethylformamid (30 ml) til-sattes. Blandingen fik lov at reagere under omr0ring ved stuetemperatur 5 i 90 minutter, hvorefter den fortyndedes med is-vand, gjordes sur med 2N HCl og ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag vaskedes med 5%
NaHCOg og vand, indtil det var neutralt. Inddampning til torhed i vakuum og udkrystallisation fra methanol gav trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(57-methyl-27-furyl)-cyclopropyl]-chromon (2,2 g), smp 138-139°C, som 10 omsattes med 1% KOH i 95% ehtanoloplosning (40 ml) ved tilbagesvalings-temperatur i 30 minutter. Efter afkdling gjordes reaktionsblandingen sur med 10% NaHgPO^, koncentreredes i vakuum og fortyndedes med vand. Bund-faldet frafi1treredes og vaskedes med vand. Udkrystallisation fra iso-propanol gav trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(57-methyl-2'-furyl)-cyclo-15 propyl]-chromon (1,5 g), smp 166-169°C.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes de f0lgende forbin-delser: trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-V -thienyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp 151-153°C, 20 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(57-methyl-27-thienyl)-cyclopropyl]- chromon, smp 179-181°C, trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-(2-(27-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 159-161°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-thi enyl)-cyclopropyl]-chromon, 25 smp 196-197°C, trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(27-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 180-182°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-(2-(27-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 209-210°C.
30
Eksempel 6
Trimethyl-sulphoxoniumiodid (2,86 g) omsattes med 50% natriumhydrid (0,62 g) i dimethylformamid (50 ml) under omrpring ved stuetemperatur i 1 time, hvorefter en oplosning af trans-6-carboxy-3-propyl-2-(27-methyl-35 styryl)-chromonnatriumsalt (3,7 g) i dimethylformamid (50 ml) tilsattes. Blandingen fik lov at reagere under omrpring ved stuetemperatur i 18 timer, hvorefter den fortyndedes med isvand og gjordes sur med 23% HCl. Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med vand indtil neutral. Udkry-
DK 156724B
16 stallisation fra methanol gav trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (1,85 g), smp 206-207°C.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-5 chromon, smp 177-178°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 161-163°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(37-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 158-160°C.
10
Eksempel 7
Ved at gâ frem som i eksempel 6 fremstilledes de fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-3'-furyl)-cyclopropyl]-15 chromon, smp 166-169°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 179-181°C.
Eksempel 8 20 Ved at gâ frem som eksemplerne 4 og 5 og starte ud fra de passende trans-6-carboxy-3-propyl-2-substituerede chromoner t-butyl-estere opnàe-des de fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-t-butyl-ester, olie, I.R.: i/(C=0) ester 1710 cm’*, i/(C=0) 25 chromon 1640 cm"*, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-t-butyl-ester, olie, I.R.: i/(C=0) ester 1720 cm"*, i/(C=0) chromon 1645 cm .
30 Eksempel 9
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-t-butyl-ester (4,3 g) omsattes med trifluoreddikesyre (30,2 ml) ved stuetemperatur i 6 timer. Trifluoreddikesyren afdampedes i vakuum, og remanensen fortyndedes med is-vand. Bundfaldet frafiltreredes og 35 vaskedes med vand indtil neutral. Udkrystallisation fra éthanol gav trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (3,2 g), smp 206-207°C.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes de fplgende forbin-
DK 156724 B
17 delser: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 158-160°C, trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-5 chromon, smp 161-163°C.
Eksempel 10
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-t-butyl-ester (4,25 g) omsattes tned trimethylsilyliodid (2 g * 10 1,42 ml) i carbontetrachlorid (50 ml), under nitrogen, med omrpring ved stuetemperatur i 2 timer og dernæst ved 50°C i 2 timer. Efter afkpling fortyndedes reaktionsblandingen med ethylether og ekstraheredes med 2%
NaHCOg. Det vandige lag fraskiltes og gjordes surt med 23% HCl. Bundfal-det frafiltreredes og vaskedes med vand indtil neutral. Udkrystallisais tion fra isopropylal kohol gav trans-6-carboxy-3-propy-2-[2- (5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon (2,35 g), smp 166-169°C.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes den f0lgende forbin-delse: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-thienyl)-cyclopropyl]-20 chromon, smp 179-181°C.
Eksempel 11
Ved at gâ frem som i eksemplerne 4, 6, 8 og 9 og starte ud fra pas-sende trans-6-carboxy- og trans-6-carbalkoxy-3-alkoxy-2-styryl- chromo-25 ner fremstilledes de fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp 178-180°C, trans-6-carboxy-3-butoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp 138-139°C, * 30 trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 207-208°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 114-115°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl)-35 chromon, smp 206-207°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 181-182°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-
DK 156724 B
18 chromon, smp 175-177°C.
Eksemoel 12
Ved at gâ frem som i eksemplerne 5, 7, 8 og 10 og starte ud fra de 5 passende trans-6-carboxy- og trans-6-carbalkoxy-3-alkoxy-2-(2- hetero-aryl-vinyl)-chromoner fremstilledes de fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 145-146°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-thi enyl)-cyclopropyl]-10 chromon, smp 190-193°C, trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp 248-250°C.
Eksemoel 13 15 Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (8 g) omsattes med ethyliodid (5,4 g) og vandfri KgCOj (6,3 g) i dimethylformamid (70 ml) under omrpring ved stuetemperatur i 4 timer.
Efter fortynding med is-vand frafiltreredes bundfaldet og udkrystallise-redes fra isopropylether. Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'- methyl-phe-20 nyl)-cyclopropyl]-chromon-ethyl-ester (7,8 g), smp 118-120°C, opnâedes.
Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes den fdlgende forbin-delse: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-furyl)-cyclopropyl]-chromon-ethyl-ester, smp 76-78°C.
25
Eksempel 14
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (5 g) omsattes med chlormethylpivalat (5 ml) og triethylamin (2 ml) i dimethylformamid (40 ml) ved 70°C i 2 timer. Efter afkdling fortynde-30 des blandingen med is-vand og ekstraheredes med ethylacetat. Det orga-niske lag vaskedes med 5% NaHCO^ og vand. Efter inddampning i vakuum til tdrhed, udkrystalliseredes remanensen fra isopropylether. Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(V -methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-pi valoyl-oxymethyl-ester (3,65 g), I.R.: i/(C=0) ester 1735 cm”1, i/(C=0) 35 chromon 1640 cm"1 opnâedes.
Eksemoel 15
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]- 19
DK 156724B
chromon (3,6 g) omsattes med l-chlor-2-diethylamino-ethan (2,7 g) og vandfri KgCOj (2,8 g) i dimethylformæmid (40 ml) under omr0ring ved 20°C i 8 timer. Efter fortynding med vand frafiltreredes bundfaldet og vaske-des med vand indtil neutral: Udkrystallisation fra isopropylether gav 5 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diethylaminoethylester (2,2 g), smp 89-90°C.
Eksempel 16
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-10 chromon (12 g) omsattes med thionylchlorid (6 ml) i dioxan (120 ml) ved stuetemperatur i 3 timer, hvorefter blandingen inddampedes til tdrhed i vakuum. Remanensen oplpstes i dioxan (80 ml) og triethylamin (2 ml) og omsattes med 2-diethylamino-ethanol (4 ml) ved stuetemperatur i 20 timer. Efter fortynding med vand frafiltreredes bundfaldet, opldstes i 15 ethylether (100 ml) og behandledes med den stpkiometriske mængde HCl i ether. Bundfaldet frafiltreredes, vaskedes med ethylether og oplpstes i vand. Alkalinisering med KgCOg og filtrering gav trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diethylaminoethyl-ester (7,8 g), smp 89-90°C, I.R.: i/(C=0) ester 1720 cm-1, v{C=0) 20 chromon 1640-1610 cm”*.
Eksempel 17
Trimethyl-sulphoxoniumiodid (2,3 g) omsattes med 50% natriumhydrid (0,5 g) i dimethylformamid (30 ml) under omr0ring ved stuetemperatur i 1 25 time, hvorefter en oplpsning af trans-6-carboxy-3-propyl-2-styryl-chromon-2-diethylaminoethyl-ester (3,5 g) i dimethylformamid (20 ml) tilsattes. Blandingen fik lov at reagere under omr0ring ved stuetemperatur i 90 minutter, hvorefter den fortyndedes med vand og ekstraheredes med ethylacetat. Det organiske lag vaskedes med vand og inddampedes til 30 t0rhed i vakuum. Remanensen (2,9 g) rensedes ved spjlekromatografi over SiOg, idet der anvendtes en blanding af benzen-ethylacetat-triethylamin 90:10:0,2 som elueringsmiddel.
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon-2-di-ethylaminoethylester (1,7 g), smp 92-94°C opnâedes.
35 Ved at gâ frem pâ analog mâde fremstilledes den f0lgende forbin- delse: trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon-2-diethylaminoethyl-ester, smp 89-90°C.
20
DK 156724B
Eksempel 18
Trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (5,15 g) omsattes med NaHCO^ (1,25 g) i vand (30 ml) ved 100°C, indtil oplpsningen var tilendebragt. Efter afkpling til 5°C opnâedes et 5 bundfald, som frafiltreredes og vaskedes med is-vand. Trans-6-carboxy-
3-propyl-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromonnatriumsalt (4,3 g) opnâedes. smp: >300°C
I.R.: i/^(C00") 1615 cm"*, y(C=0) chromon 1615 cm"*, 10 v S(C00") 1380 cm"1, N.M.R. (DMSO-dg) 8: 0,89 (t) (-CH2CH2ÇH3) 1,26-2,06 (m) (-CHgCH^) 2.34 (s) (-CH3) 15 2,44-2,98 (m) (-CH2CH2CH3) og -CH—CH-) \h2/_ 7,19 (s) (phenylprotoner) 20 7,49 (d) (C-8 chromonyl proton) 8.34 (d.d) (C-7 chromonyl proton) 8,66 (d) (C-5 chromonyl proton)
Eksempel 19 25 Trimethylsulfoxoniumiodid (1,1 g) omsattes med 50% natriumhydrid (0,24 g) i dimethylformamid (20 ml) under omrpring ved stuetemperatur i 1 time, og derefter tilsattes en oplpsning af trans-6-carbomethoxy-3-ethoxy-2-[2-(2,,3/-dimethoxy-phenyl)-ethenyl]-chromon, smp. 179-181°C (1,55 g) i dimethylformamid (20 ml). Blandingen fik lov til at reagere 30 under omrpring ved stuetemperatur i 6 timer, derefter fortyndedes den med isvand: bundfaldet filtreredes og vaskedes med vand til neutralitet.
Det sâledes opnâede trans-6-carbomethoxy-3-ethoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon (1,1 g, smp. 115-117°C) omsattes med 1% Κ0Η i 95% éthanoloplpsning (29 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 10 minut-35 ter. Efter afkpling syrnedes reaktionsblandingen med 37% HCl, koncentre-redes under vakuum og fortyndedes med isvand: bundfaldet filtreredes og krystalliseredes fra isopropylal kohol, hvilket gav 0,6 g trans-6-carb-oxy-3-ethoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp.
21
DK 156724B
166-168°C; IR (Nujol): v (C=0) syre 1730 cm"1 v (C=0) chromon 1645,1610 cm"1 NMR (DMSO dg) 8: 1,23 (t) (-OCH2£H3) 5 1,58-2,10 (m) (-ttf-ÇH-) ch2 2,65 (m) og 2,97 (m) (-ÇH-ÇH-) V2 10 3,76 (S) (-OCH3) 3,86 (S) (-OCH3) 4,14 (q) (-OÇH2CH3) 6,66-7,20 (m) (phenylprotoner) 7,82 (d) (C-8 chromonylproton) 15 8,34 (d,d) (C-7 chromonylproton) 8,70 (d) (C-5 chromonylproton).
Pâ analog mâde fremstilledes fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2',3'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-20 chromon, smp. 164-165°C; trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2'-methoxy-3'-ethoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, smp. 203-204°C; trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2',5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 190-192eC; 25 trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-cyclopro-pyl]-chromon, smp. 156-157eC; trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(2',5'-dimethylphenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 187-188°C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2',5'-dimethyl-phenyl)-cyclopropyl3 -30 chromon, smp. 160-16Γ0; NMR (DMSO-dg 8: 0,94 (t) (-OCH^Cty 1,71 (m) (-0CH2-ÇH2CH3) 1,83 (m) (-CH-CH-) ch2 35 2,32 (S) (6 p, -CH3) 2,4-2,9 (m) (-ÇH-ÇH-) \h2 4,08 (t) (-0ÇH2CH2CH3)
DK 156724 B
22 7,77 (d) (C-8 chromonylproton) 8,32 (d.d) (C-7 chromonylproton) 8,72 (d) (C-5 chromonylproton) trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(27,5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-5 chromon, smp. 164-165°C; NHR (DMSO-dg) S: 0,91 (t) (-0CH2CH2ÇH3) 1,69 (m) (-0CH2CH2CH3) 1,89 (m) (-CH-CH) çh2 10 2,6-3,05 (m) (-ÇH-ÇH-) \ / m2 3,80 (S) (6 p, -0CH3) 4,05 (m) (-0ÇH2CH2CH3) 6,7-7,06 (m) (phenylprotoner) 15 7,73 (d) (C-8 chromonylproton) 8,30 (d.d) (C-7 chromonylproton) 8,72 (d) (C-5 chromonylproton); trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(3'-ethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 169-171°C; 20 trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(4'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 220-221eC; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 178-180°C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(3'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, 25 smp. 162-163 °C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(4'-methyl-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 197-198°C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 154-156°C; 30 trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(3'-methoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 159-162°C; trans-6-carboxy-3-methoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp. 178-182eC; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp. 154-35 155eC; trans-6-carboxy-3-allyloxy-2-(2-phenyl-cyclopropyl)-chromon, smp. 156-157°C.
23
DK 156724B
Eksempel 20
Under anvendelse af fremgangsmâden ifplge eksempel 19 og ved at gâ ud fra passende substituerede trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-(phenyl-ethenyl)-chromoner fremstilledes fplgende forbindelser: 5 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methoxy-phenyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 209-210°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-ethoxy-phenyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 185-187eC; trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2'-ethoxy-5'-methoxy-phenyl)-cyclo-10 propyl]-chromon, smp. 164-167°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(3',5'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 162-163eC; trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2',4'-dimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 233-234eC; 15 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(2',3'-diethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 180-182eC.
Eksempel 21
Trimethylsulfoxoniumiodid (3,46 g) omsattes med 50% natriumhydrid (0,76 g) i dimethylformamid (50 ml) under omrdring ved stuetemperatur i 20 2 tlmer. En opl0sning af trans-6-carbomethoxy-3-propyl-2-[2-(6'-roethyl-2,-pyridyl)-ethenyl]-chromon, smp. 161-164eC, (3,8 g) i dimethylformamid (50 ml) tilsattes. Blandingen fik lov til at reagere under omrering ved stuetemperatur i 6 timer, og derefter fortyndedes den med isvand. Bund-faldet ekstraheredes med ethylacetat, og oplosningen inddampedes til 25 tdrhed under vakuum. Den sâledes opnâede trans-6-carbomethoxy-3-propyl- 2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon (3,9 g) omsattes med 1% Κ0Η i 95% ethanoloplpsning (67,6 ml) ved tilbagesvalingstemperatur i 10 minutter. Efter afkoling fortyndedes reaktionsblandingen med isvand, neutraliseredes med NaHPO^, og bundfaldet filtreredes og vaskedes med 30 vand til neutralitet. Krystallisation fra 2-butanon gav et udbytte pâ 1,4g trans-6-carboxy-3-propyl -2-[2-(6'-methyl-1'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 216-217°C.
IR (KBr): v (C=0) syre 1710 cm"·^ v (C=0) chromon 1640, 1620 cm’1 35 NMR (DMSO-dg) S: 0,82 (t) (-C^CH^) 1,44 (m) (-CH9ÇH«CH,) 1,85 (m) (-CH-CH-) çh2
DK 156724 B
24 2,47 (s) (-CH3) 2,40-3,04 (m) (-0¾¾% og -CH-CH-) αζ 7,07-7,78 (m) (pyridylprotoner) 5 7,69 (d) (C-8 chromonylproton) 8,28 (d.d) (C-7 chromonylproton) 8,64 (d) (C-5 chromonylproton).
Pâ analog mâde fremstilledes fplgende forbindelser: trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-10 chromon, smp. 229-230®C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 199-200°C; trans-6-carboxy-3-allyloxy-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 180-181°C; 15 trans-6-carboxy-3-ethyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 291-292°C; trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(5'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 206-207°C; trans-6-carboxy-3-ethoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-20 chromon, smp. 207-208°C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(5'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 201-202°C, NMR (DMSO-dg) S: 0,84 (t) (-0CH2CH2£H3) 1.60 (m) (-0CH2ÇH2CH3) 25 1,88 (m) (-CH-CH-) \ y çh2 2.30 (S) (-CH3) 2,95 (m) (-ÇH-ÇH-) ch2 30 4,00 (m) (-0ÇH2CH2CH3) 7,41 (d) (C-3 pyridylproton) 7.61 (d.d) (C-4 pyridylproton) 7,73 (d) (C-8 chromonylproton) 8.30 (d.d) (C-7 chromonylproton) 35 8,42 (d) (C-6 pyridylproton) 8,66 (d) (C-5 chromonylproton); trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(4'-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 229-232°C;
DK 156724 B
25 trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon, smp. 200-201°C; trans-6-carboxy-3-propoxy-2-[2-(5'-methyl-2' -furyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 146-147°C.
5
Eksempel 22 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-{6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-chromon (0,6 g) omsattes med ethyliodtd (0,54 g) og vandfri KgCOg (0,63 g) i dimethylformamid (7 ml) under omrpring ved stuetemperatur i 6 10 timer. Efter fortynding med isvand frafiltreredes bundfaldet og udkry-stalliseredes fra hexan til opnâelse af 0,4 g trans-6-carbethoxy-3-propyl-2-(2-(67-methyl-2'-pyridyl)-cyclo-propyl]-chromon, smp. 95-97’C.
Eksempel 23 15 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]- chromon (1,3 g) omsattes med S0C12 (0,6 ml) i dioxan (30 ml) ved til-bagesvalingstemperatur i 1 time. Reaktionsblandingen inddampedes der-efter til tdrhed i vakuum. Remanensen oplestes i vandfri dioxan (30 ml) indeholdende triethylamin (0,5 ml) og omsattes med 2-diethylamino-20 éthanol (1 ml) ved stuetemperatur i 24 timer. Efter fortynding med vand ekstraheredes bundfaldet med ethylacetat, og oplpsningen inddampedes til tprhed i vakuum. Remanensen rensedes under anvendelse af en silicagel-spjle og med benzen-ethylacetat som elueringsmiddel: der opnâedes 0,4 g trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2'-pyridyl)-cyclopropyl]-25 chromon, 2-diethylamino-ethylester, olie.
NMR (CDC13) δ: 0,90 (t) (-CH2CH2£ti3) yZh—2 1,10 (t) (-N^ ) th2ch3 30 1,55 (m) (-CH2ÇH2CH3) 1,87 (m) (-CH-CH) ÇH2 2,52 (s) (-CH3) 35 ÇH2ch3 2,71 (q) (-N^ ) ^çh2ch3
„ DK 156724B
2b 2,50-2,90 (m) (-ÇHgCHgC^ og -ÇH-ÇH-) xch2 2,95 (t) (-0CH2ÇH2NC) 4,49 (t) (-0ÇH2CH2N*C) 5 6,96-7,64 (m) (pyridylprotoner) 7,47 (d) (C-8 chromonylproton) 8,32 (d.d) (C-7 chromonylproton) 8,93 (d) (C-5 chromonylproton).
10 Eksempel 24 trans-6-carboxy-3-propyl-2-[2-(6'-methyl-2 ' -pyridyl)-cyclopropyl]-chromon (1,6 g) oplpstes i den stpkiometriske mængde 2N NaOH. Oplps-ningen koncentreredes derefter i vakuum og fortyndedes med acetone.
Bundfaldet frafiltreredes og vaskedes med acetone. Trans-6-carboxy-3-15 propyl-2-(2-(67-methyl-2'-pyri dy1)-cyclopropyl]-chromonen, natri ums alt, opnàedes; smp. >300eC.
20 25 30 35
Claims (2)
15 K udvalgt fra hydrogen og Cj-C^ alkyl, R^ betegner Cj-C^ alkyl eller C3-C4 alkenyl, R3 betegner (a) furyl, thienyl eller pyridyl, der eventuelt er substitueret 20 med en methylgruppe eller (b) gruppen η *lvori hver af R5 og R^ uafhængigt er udvalgt O fra (a') hydrogen og (b') gruppen -(0)n -R , hvori nj betyder 0 eller 1 25 og R8 betegner Cj-Cg alkyl, 1 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer eller baser, KENDETEGNET ved, AT man a) dehydratiserer en forbindelse med formel (II) 30 r2 R1OOC-<^' | ^ |H . Ji CO °H \cH_CH-R3 (II)
35 CH2 12 3 hvori R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger eller et sait DK 156724 B deraf med syre eller base, til opnâelse af forbindelser med formel (I), hvori n betyder 0, eller b) omsætter en forbindelse med formel (III) 5 9 2 1 (0)n'R rOOC- p jjT ^^0 ^ CH=CH-R3 O») 10 12 3 hvori n, R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger, med dimethyl-sulphoxoniummethylid, og at man om 0nsket hydrolyserer en forbindelse med formel (I), hvori R1 er C^-Cg alkyl, pâ i og for sig kendt mâde til 15 opnâelse af en forbindelse med formel (I), hvori R* er hydrogen, og/eller om 0nsket pâ i og for sig kendt mâde esterificerer en forbindelse med formel (I), hvori R* er hydrogen, til opnâelse af en forbindelse med formel (I), hvori R* er Cj-Cg alkyl, der eventuelt er substitueret som ovenfor, og/eller om dnsket pâ i og for sig kendt mâde 20 omdanner en forbindelse med formel (I) til et sait deraf med syre eller base, og/eller om 0nsket omdanner et dannet sait af en forbindelse med formel (I) til en fri forbindelse og/eller om pnsket adskiller en blanding af isomere i de enkelte isomere. 25 30
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26399/77A IT1093451B (it) | 1977-08-02 | 1977-08-02 | It2-ciclopropil-cromoni sostituiti |
| IT2639977 | 1977-08-02 | ||
| IT2482578A IT1108727B (it) | 1978-06-22 | 1978-06-22 | 2-ciclopropil-cromoni sostituiti |
| IT2482478A IT1108726B (it) | 1978-06-22 | 1978-06-22 | 2-ciclopropil-cromoni sostituiti |
| IT2482478 | 1978-06-22 | ||
| IT2482578 | 1978-06-22 | ||
| IT2515778 | 1978-06-30 | ||
| IT25157/78A IT1109516B (it) | 1978-06-30 | 1978-06-30 | Procedimento per la preparazione di 2-ciclopropil-cromoni sostituiti |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK332178A DK332178A (da) | 1979-02-03 |
| DK156724B true DK156724B (da) | 1989-09-25 |
| DK156724C DK156724C (da) | 1990-02-19 |
Family
ID=27452901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK332178A DK156724C (da) | 1977-08-02 | 1978-07-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclopropylchromonderivater |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4160028A (da) |
| JP (1) | JPS5924988B2 (da) |
| AT (1) | AT363931B (da) |
| CA (1) | CA1115273A (da) |
| CH (1) | CH636355A5 (da) |
| DE (1) | DE2832358A1 (da) |
| DK (1) | DK156724C (da) |
| FI (1) | FI72516C (da) |
| FR (1) | FR2399424A1 (da) |
| GB (1) | GB2002367B (da) |
| GR (1) | GR73175B (da) |
| HK (1) | HK59484A (da) |
| HU (1) | HU180736B (da) |
| IL (1) | IL55139A (da) |
| MY (1) | MY8300039A (da) |
| NL (1) | NL7807636A (da) |
| NO (1) | NO150606C (da) |
| NZ (1) | NZ187965A (da) |
| SE (1) | SE443785B (da) |
| YU (1) | YU42089B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3036553A1 (de) * | 1978-07-22 | 1981-05-07 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Milano | Substituierte 2-(pyridyl-cyclopropyl)chromone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB2055797B (en) * | 1979-07-31 | 1983-04-07 | Erba Farmitalia | 2-((trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl)-chromone derivatives and process for their preparation |
| ZA804788B (en) * | 1979-10-26 | 1981-07-29 | Erba Farmitalia | Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation |
| GB2064509B (en) * | 1979-12-04 | 1983-09-01 | Erba Farmitalia | 2-(phenylcyclopropyl) chromone derivatives |
| JPS6341635U (da) * | 1986-09-01 | 1988-03-18 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK680474A (da) * | 1973-12-27 | 1975-08-25 | Erba Carlo Spa |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2535338A1 (de) | 1975-08-07 | 1977-02-17 | Bayer Ag | Chromanone-(4) |
| IL50177A0 (en) | 1975-08-14 | 1976-09-30 | Fisons Ltd | New benzopyran derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4018798A (en) * | 1975-11-20 | 1977-04-19 | Warner-Lambert Company | Substituted (4-oxo-4H-1-benzopyran-2-yl)cyclopropane carboxylic acids and esters |
| IT1074413B (it) | 1976-06-16 | 1985-04-20 | Erba Carlo Spa | Acidi 3 alchil cromon carbossilici sostituiti |
| AU508350B2 (en) | 1976-06-16 | 1980-03-20 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substicuted 2-vinyl-chromones |
-
1978
- 1978-07-03 US US05/921,853 patent/US4160028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-13 IL IL55139A patent/IL55139A/xx unknown
- 1978-07-17 NL NL787807636A patent/NL7807636A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-07-22 DE DE19782832358 patent/DE2832358A1/de active Granted
- 1978-07-26 GB GB7831206A patent/GB2002367B/en not_active Expired
- 1978-07-26 NZ NZ187965A patent/NZ187965A/xx unknown
- 1978-07-26 DK DK332178A patent/DK156724C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-07-29 GR GR56892A patent/GR73175B/el unknown
- 1978-07-31 YU YU1842/78A patent/YU42089B/xx unknown
- 1978-08-01 CA CA308,526A patent/CA1115273A/en not_active Expired
- 1978-08-01 FI FI782368A patent/FI72516C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 SE SE7808294A patent/SE443785B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 HU HU78EA186A patent/HU180736B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 NO NO782636A patent/NO150606C/no unknown
- 1978-08-02 FR FR7822872A patent/FR2399424A1/fr active Granted
- 1978-08-02 JP JP53094468A patent/JPS5924988B2/ja not_active Expired
- 1978-08-02 AT AT0561878A patent/AT363931B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 CH CH825478A patent/CH636355A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-12-30 MY MY39/83A patent/MY8300039A/xx unknown
-
1984
- 1984-08-02 HK HK594/84A patent/HK59484A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK680474A (da) * | 1973-12-27 | 1975-08-25 | Erba Carlo Spa |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR73175B (da) | 1984-02-14 |
| NO150606B (no) | 1984-08-06 |
| US4160028A (en) | 1979-07-03 |
| NL7807636A (nl) | 1979-02-06 |
| DK156724C (da) | 1990-02-19 |
| GB2002367A (en) | 1979-02-21 |
| CH636355A5 (de) | 1983-05-31 |
| HK59484A (en) | 1984-08-10 |
| YU184278A (en) | 1983-01-21 |
| HU180736B (en) | 1983-04-29 |
| DE2832358A1 (de) | 1979-02-15 |
| FI72516C (fi) | 1987-06-08 |
| DK332178A (da) | 1979-02-03 |
| NZ187965A (en) | 1979-11-01 |
| NO782636L (no) | 1979-02-05 |
| FI72516B (fi) | 1987-02-27 |
| ATA561878A (de) | 1981-02-15 |
| CA1115273A (en) | 1981-12-29 |
| SE7808294L (sv) | 1979-02-03 |
| GB2002367B (en) | 1982-02-24 |
| IL55139A0 (en) | 1978-09-29 |
| MY8300039A (en) | 1983-12-31 |
| JPS5436272A (en) | 1979-03-16 |
| IL55139A (en) | 1983-12-30 |
| YU42089B (en) | 1988-04-30 |
| NO150606C (no) | 1984-11-14 |
| SE443785B (sv) | 1986-03-10 |
| FR2399424B1 (da) | 1983-08-12 |
| FR2399424A1 (fr) | 1979-03-02 |
| DE2832358C2 (da) | 1989-12-07 |
| FI782368A (fi) | 1979-02-03 |
| AT363931B (de) | 1981-09-10 |
| JPS5924988B2 (ja) | 1984-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NZ248583A (en) | (iso) quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions therof | |
| NO154522B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. | |
| NO301929B1 (no) | 4-aryl-tiazol- eller -imidazol-derivater | |
| NO134212B (da) | ||
| SE444938B (sv) | 5-karboxi-2h-bensofuran-3-on-derivat | |
| NO174391B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kromanderivater | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| DK156724B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclopropylchromonderivater | |
| CA1200243A (en) | 5-oxo-5h-¬1|benzopyrano¬2,3-b|pyridine derivatives, their production and use | |
| NL8002656A (nl) | Gesubstitueerde pyrido 1.2-a pyrimidinen. | |
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| AU583847B2 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
| FI67080C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt aktiva 5:-benso-ny-pyronderivat | |
| EP0316790B1 (en) | Rhodanine derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical compositions and their use | |
| FI71733C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner. | |
| EP0150966B1 (en) | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation | |
| NO173501B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolopyridinforbindelser | |
| JPS6222989B2 (da) | ||
| KR820000214B1 (ko) | 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법 | |
| EP0191401B1 (en) | Novel antiallergic agents and process for their preparation | |
| NO781712L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av 4-hydroksytiazolidin-2-tion | |
| CA1154772A (en) | Substituted 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones and process for their preparation | |
| KR820000370B1 (ko) | 치환된 2-사이클로프로필-크로몬의 제조방법 | |
| NO832662L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidene-pyrrolo(2,1-b)quinazoliner og benzyliden-pyrido(2,1-b)quinazoliner | |
| SU995706A3 (ru) | Способ получени 2-циклопропилхромонов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |