NO154522B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO154522B NO154522B NO793469A NO793469A NO154522B NO 154522 B NO154522 B NO 154522B NO 793469 A NO793469 A NO 793469A NO 793469 A NO793469 A NO 793469A NO 154522 B NO154522 B NO 154522B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 99
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 237
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- -1 5-tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001321 HNCO Methods 0.000 claims description 3
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical group C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- RMPRGCBYQSAAAZ-UHFFFAOYSA-N minocromil Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(O)=O)C=C(NC)C1=C2 RMPRGCBYQSAAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 239000000047 product Substances 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 WHSSOGYCQXMHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- QZYQVGZTJCZYSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1Cl QZYQVGZTJCZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M quinaldate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RQLWVCNPAXCCJZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(O)=O)C=C(Cl)C1=C2 RQLWVCNPAXCCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 6H-pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(=CC=C2C=C3CC=C(N=C3C=C21)C(=O)O)C(=O)O NXCBUWQFUFNEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- FLUKKNLCMRVHNR-UHFFFAOYSA-L disodium;6-(methylamino)-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C([O-])=O)C=C(NC)C1=C2 FLUKKNLCMRVHNR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXZUZMORBLPCDE-UHFFFAOYSA-N 2-o-ethyl 8-o-methyl 6-chloro-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(=O)OC)C=C(Cl)C1=C2 HXZUZMORBLPCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRYVTGZUYJEWNU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-oxo-10-propyl-2-N,8-N-bis(2H-tetrazol-5-yl)pyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxamide Chemical compound N1N=NN=C1NC(=O)C1=CC(C=2C=C3C(=CC(=NC3=C(C2O1)CCC)C(=O)NC1=NN=NN1)Cl)=O YRYVTGZUYJEWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005821 Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- SRZLRVBCLYTFSU-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(=O)OCC)C=CC1=C2 SRZLRVBCLYTFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- HSFQYLLKBSXVGA-UHFFFAOYSA-L disodium;6-chloro-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C([O-])=O)C=C(Cl)C1=C2 HSFQYLLKBSXVGA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUFIADGALLIRBX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-4-ethylsulfanyl-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1SCC WUFIADGALLIRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009158 reflex pathway Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTKSWVCNVUVHG-NSCUHMNNSA-N (e)-4-oxopent-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)\C=C\C(O)=O XGTKSWVCNVUVHG-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPNYJCJVAVZWSK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-hydroxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(N)C=CC(C(C)=O)=C1O XPNYJCJVAVZWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDPSINMLSVXOOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxy-4-chloro-8-propylquinolin-6-yl)oxybut-2-enedioic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=C2C(CCC)=CC(OC(=CC(O)=O)C(O)=O)=CC2=C1Cl BDPSINMLSVXOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZWMMXBWOTLSF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-8-methyl-4-oxo-3h-quinolin-7-yl)oxy]but-2-enedioic acid Chemical compound O=C1CC(C(O)=O)=NC2=C1C=CC(OC(=CC(O)=O)C(O)=O)=C2C RQZWMMXBWOTLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MQGOOTJZCLNABT-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycarbonyl-6-ethylsulfanyl-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-8-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(O)=O)C=C(SCC)C1=C2 MQGOOTJZCLNABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)COC(O)=O QRAFJHXNLQTXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGZMINJAHESOT-UHFFFAOYSA-N 2-o-ethyl 8-o-methyl 6-chloro-4-oxo-10-prop-2-enylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)N=C2C(CC=C)=C(OC(C(=O)OCC)=CC3=O)C3=CC2=C1Cl XUGZMINJAHESOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine;hydrate Chemical compound O.NC=1N=NNN=1 JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBGYDJPCRRYBV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(O)=O)C=CC1=C2 VXBGYDJPCRRYBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNMPTUQPRTHIM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-phenylsulfanyl-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound C12=CC(C(C=C(O3)C(O)=O)=O)=C3C(CCC)=C2N=C(C(O)=O)C=C1SC1=CC=CC=C1 ULNMPTUQPRTHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUWYMORTGCNGD-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-(dimethylamino)-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1N(C)C BYUWYMORTGCNGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFDUSDKMOGUPZ-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-(ethylamino)-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1NCC NQFDUSDKMOGUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUNFEFFNKVFKP-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1Cl WUUNFEFFNKVFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSLREAEAUJMRB-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-chloro-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C2C(=CC(=C1O)C(=O)C)C(=CC(=N2)C(=O)O)Cl OYSLREAEAUJMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEBDTFWEMRFTBP-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-hydroxy-4-methyl-8-propylquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1C SEBDTFWEMRFTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZNLFQQYGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-10-methyl-4-oxopyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(C)=C1N=C(C(O)=O)C=C(Cl)C1=C2 YXZNLFQQYGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLXILPTTPPEGC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C(O)=O)C=C(OC)C1=C2 LCLXILPTTPPEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(O)=O KSZVHVUMUSIKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000777 acyl halide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHNNUKOUQCMSG-UHFFFAOYSA-K bis[(2,2,2-trifluoroacetyl)oxy]thallanyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Tl+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PSHNNUKOUQCMSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KFHHNMXLIQWMHL-UHFFFAOYSA-L calcium;6-chloro-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound [Ca+2].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1N=C(C([O-])=O)C=C(Cl)C1=C2 KFHHNMXLIQWMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229930007927 cymene Natural products 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZJOFYRQAQKQVBJ-UHFFFAOYSA-N diethyl 6-anilino-4-oxo-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound C12=CC(C(C=C(O3)C(=O)OCC)=O)=C3C(CCC)=C2N=C(C(=O)OCC)C=C1NC1=CC=CC=C1 ZJOFYRQAQKQVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GOPDRTWYRHLILT-UHFFFAOYSA-L disodium;4-oxo-6-phenoxy-10-propylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C12=CC(C(C=C(O3)C([O-])=O)=O)=C3C(CCC)=C2N=C(C([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 GOPDRTWYRHLILT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QFUGISUCPBFBGK-UHFFFAOYSA-L disodium;6-chloro-4-oxo-7,10-dipropylpyrano[3,2-g]quinoline-2,8-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCC1=C2N=C(C([O-])=O)C(CCC)=C(Cl)C2=CC2=C1OC(C([O-])=O)=CC2=O QFUGISUCPBFBGK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- VMHHZASAXMDBGG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-4-(dimethylamino)-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1N(C)C VMHHZASAXMDBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKAAFPFEQRBCQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-4-(ethylamino)-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1NCC FKAAFPFEQRBCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICCEQHROBPFJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-4-anilino-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1 LICCEQHROBPFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCROZNWNLZEKIG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-hydroxy-4-(methylamino)-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1NC SCROZNWNLZEKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOZUIFORXWNNI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-hydroxy-4-methyl-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1C PWOZUIFORXWNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFISNJARKNKIQS-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-oxo-8-prop-2-enylchromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(CC=C)=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 WFISNJARKNKIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(N)C=C2 KMGOZYUDCZKQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- WIRMQRMOCPKUMS-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-7-hydroxy-4-phenoxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1OC1=CC=CC=C1 WIRMQRMOCPKUMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZAWHIQNWAXDEX-UHFFFAOYSA-N methyl 6-acetyl-7-hydroxy-8-propylquinoline-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)N=C2C(CCC)=C(O)C(C(C)=O)=CC2=C1 IZAWHIQNWAXDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWRPFWFOCBFFRE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2,8-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(N)=O)C2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZWRPFWFOCBFFRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YAKIWKFTMMHEFI-UHFFFAOYSA-N triethyloxidanium;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CC[O+](CC)CC YAKIWKFTMMHEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N trityl perchlorate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCl(=O)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 FUCBQMFTYFQCOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av
nye, terapeutisk virksomme kinolinderivater med formelen:
hvor Rg er C1_iJalkyl eller C2_ijalkenyl,
Rg er hydrogen, C1_i^alkyl eller C2_^alkenyl,
R^ er hydrogen, C1_i|alkyl, halogen, -NR-^R2, -OR^ eller -S(0)nR^,
n er 0, 1 eller 2,
R-^ og R2, som kan være like eller forskjellige, hver represen-
terer hydrogen, C-^alkyl, -C02NH2 eller fenyl, eller R-^ og R2
sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet, danner en pyrrolidinring,
R^ representerer hydrogen, C1_1|alkyl, C2_i|alkenyl eller fenyl,
hver E, som kan være like eller forskjellige, er -C00H, en 5-tetrazolylgruppe, eller en gruppe med formelen:
forutsatt at når (i) E er i orto-stilling til N-atomet, og (ii) R^ er hydrogen, så er R^ ikke en OH-gruppe, eller et farma-
søytisk akseptabelt salt, amid eller lavere alkylester derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles for-
bindelsene med formel I ved at man
a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor begge E-gruppene er -C00H ved selektiv hydrolyse eller oksyda-
sjon av en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor en eller begge av D og D representerer en gruppe som kan hydrolyseres eller oksyderes til en -COOH-gruppe, og den andre kan representere en -COOH-gruppe,
°g Rip Rga Rq og forutsetningen er som definert ovenfor,
b) ringslutter en tilsvarende forbindelse med
eller en ester derav,
hvor Rgb og R^b representerer gruppeparene:
i) -COOH^CER eller -COCH(SOR13)-CH(OH)-COR", og
-OM eller halogen, eller
ii) -H, og -0-C(COR")^CH-COR" eller -0-CH=(COR")2,
R representerer -R", halogen, -S(0)nR^ eller en amin-gruppe, hver R", som kan være like eller forskjellige, representerer
-OM, eller en gruppe som kan hydrolyseres dertil,
R-^ representerer <C>^_g alkyl eller fenyl, og
R^, E, R^, Rg, Rg, n og forutsetningen har den ovenfor angitte betydning og, om nødvendig, eller ønsket, hydrolyserer gruppen
-COR" til en gruppe -COOM,
c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er en 5-tetrazolylgruppe ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er -CN, med et azid i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene,
d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er en gruppe med formel II ved omsetning
av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er -COOH, eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid derav, med en forbindelse med 5-aminotetrazol,
e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Rj, er halogen ved selektiv halogenering av en tilsvarende
forbindelse med formelen:
eller en ester eller N-oksyd derav, hvor E og Rg har den ovenfor angitte betydning, og R^q har den samme betydning som R^ ovenfor, eller kan representere en gruppe Q, hvor Q er en gruppe som kan erstattes med halogen, f) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen, R^ er hydroksy eller halogen, og E er -COOH, eller en ester derav, i orto-stilling til N-atomet, ved selektiv ringslutning og, når R^ skal være halogen, samtidig halogenering, av en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor V representerer en gruppe -C(COR")=CH(COR") eller -CH=C(COR")2,
og
Rg og R" og forutsetningen har den ovenfor angitte betydning,
g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer -OR^a, hvor R^a er C^_^alkyl, C2_galkenyl
eller fenyl, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor R^ representerer -0H og forutsetningen ikke gjelder, med en forbindelse med formelen:
hvor R^a har den ovenfor angitte betydning, og G er en avspaltningsgruppe, h) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer -OR^, SR^ eller -NR-^R,-, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor R^ representerer en avspaltningsgruppe, med en forbindelse med formel IX eller X, respektivt: hvor R-^, R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, og Z er 0 eller S, i) selektivt fjerner gruppene A og B fra en forbindelse med formelen:
hvor E, R^, Rg og R^ har de samme betydninger som ovenfor,
og en eller begge av A og B er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy eller acyloksy,
j) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R-^ R 2, R^, R^, Rg og R^ er C-L_1)alkyl, ved
i) selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor den tilsvarende gruppe R^, R2, Rj, R^, Rg og Rg er en gruppe som kan reduseres til en alkylgruppe, eller
ii) selektiv alkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst én av R^, R2, Rj, R^, Rg og Rg er hydrogen,
k) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er allyl i orto-stilling til R^ som er hydroksy, ved å ut-sette en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er hydrogen i orto-stilling til R^ som er en allyletergruppe, for en forhøyet temperatur,
m) oksydativt hydrolyserer en forbindelse med for. melen:
eller en ester derav,
hvor R^, Rg og R^ og forutsetningen er som definert ovenfor, til en tilsvarende forbindelse med formel I,
n) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og R^ er -H ved
i) selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og Rg er halogen eller en gruppe -SR^, eller
ii) selektiv fjerning av en blokkerende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor minst en av R^ og Rg representerer en blokkerende gruppe,
1
o) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C-^_^alkyl eller C2_i|alkenyl, ved selektiv fjerning av gruppene A og B fra en forbindelse med formelen:
hvor Rg, E, A og B har den ovenfor angitte betydning,
R^o og RgO, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C-^_^alkyl eller C2_j|alkenyl, og nitrogenringen inneholder en dobbeltbinding,
p) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen eller C^_i(alkyl, og FL^ representerer GONHRj, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen eller C^_^alkyl og R,-, representerer hydrogen, med en forbindelse med formel HNCO, eller med fosgen og ammoniakk,
s) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ er en gruppe -S(0)mR^ hvor m er 1 eller 2,
og Rj har den ovenfor angitte betydning, ved selektiv oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av R^ er en gruppe -S(0) R^, og p er 0 eller 1, respektivt;
eller
t) omsetter en dikarboksylsyre med formelen:
eller en ester derav, hvor R^, Rg og R^ har den ovenfor angitte betydning, med et alkalimetallsalt eller en base for dannelse av et alkalimetallsalt derav,
hvoretter, om nødvendig eller ønsket, omdanner en syre eller en lavere alkylester oppnådd i metodene a)-t) til et salt, amid eller en annen lavere alkylester derav.
I fremgangsmåte (a) kan gruppene D og/eller
Dl f.eks. være en ester, syrehalogenid eller amid eller en nitrilgruppe, som kan bli hydrolysert til en COOH-gruppe. Hydrolysen kan utføres ved å bruke vanlig kjent teknikk, f.eks. under svakt basiske betingelser, f.eks. ved å bruke natriumkarbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller under sure betingelser, f.eks. ved hjelp av hydrogenbromid i karbonat, natriumhydroksyd, natriumbikarbonat eller under sure betingelser, f.eks. ved hjelp av hydrogenbromid i eddiksyre. Når gruppen D og/eller D, er en estergruppe,
er det foretrukket å utføre hydrolysen under basiske betingelser, f. eks. ved å bruke natriumhydroksyd i en alkanol, f.,eks. metanol. Hydrolysen kan utføres ved temperaturer fra -5°
til 120°C avhengig av de forbindelser som brukes. Alternativt kan gruppen D være en alkylgruppe, f.eks. en lavere-alkylgruppe såsom metyl, en hydroksymetyl, en aralkenyl, f.eks. styryl, en acyl, f.eks. en laverealkanoyl såsom acetyl, eller en formylgruppe. Oksydasjonen kan utføres på vanlig kjent måte, hvis denne ikke på annen måte modifiserer molekylet slik at utbyttet av det forønskede produkt blir uøkono-misk, f.eks. kan en alkyl eller hydroksymetylgruppe oksyderes
ved å bruke selendioksyd, f.eks. under koking med tilbake-
løp i vandig dioksan; eller kromsyrer, f.eks. under koking med tilbakeløp i vandig eddiksyre. Aralkenylgrupper kan f.eks. oksyderes ved å bruke ozon eller nøytralt eller alkalisk kaliumpermanganat i vandig etanol, og acylgrupper kan f.eks. oksyderes ved å bruke kromsyre eller et vandig hypokloritt, f.eks. natriumhypokloritt. Formylgruppen kan oksyderes ved f.eks. å bruke kromsyre eller sølvoksyd.
Når en av gruppene er -OM, kan ringslutningsprosessen (b)(i) utføres ved hjelp av oppvarming under basiske eller nøytrale betingelser. Det er imidlertid foretrukket å utføre cykliseringen i nærvær av en syre, f.eks. gassformet eller vandig HC1 og i et oppløsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser, f.eks. etanol eller dioksan. Reaksjonen kan utføres ved temperatur fra 20 til 150°C> Gruppen -COR" er fortrinnsvis en estergruppe, f.eks. kan R" være en laverealkoksygruppe. Når en av gruppene er halogen, kan ringslutningen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, fortrinnsvis et høytkokende polart oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, dimetylformamid eller heksa-metylfosforamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis med en sterk base, f.eks. alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 80° til 200°C, i fravær av fritt oksygen, dvs. under en inert atmosfære som f.eks. nitrogen.
R kan representere en usubstituert eller mono- eller di-C^
til Cg alkyl- eller aryl-, f.eks. en fenyl-, aminogruppe eller en aminogruppe som danner en del av en heterocyklisk ring, f.eks. en piperidinring. R^ inneholder fortrinnsvis fra 1 til 6 karbonatomer. Det er foretrukket at E er -COOH eller en ester av denne gruppen. Spesielt er det foretrukket at gruppen -C00H=CER er -C0CH=C(OH)-COR".
Ringslutningsprosessen (b) (ii) kan utføres ved at man oppvarmer eller på annen måte behandler forbindelsen med formel III med ringslutningsmiddel, f.eks. et dehydratiseringsmiddel såsom natriumbisulfat eller klorsulfonsyre, polyfosforsyre eller svovelsyrling. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser og kan utføres ved temperaturer fra -30° til 100°C. Alternativt kan ringslutningen oppnås ved at man omdanner de frie karboksygruppene (dvs. når R" er hydroksy) i en forbindelse med formel IV til acylhalogenidgrupper og deretter underkaste det resulterende acylhalogenid en intramolekylær Priedel-Crafts-reaksjon.
I denne fremgangsmåten kan de to R"-gruppene være forskjellige, men det er foretrukket at de er det samme.
Fremgangsmåtene b(i) og b(ii) gir vanligvis den frie syren med formel I eller en ester av denne.
Egnede oppløsningsmidler som er inerte under de reaksjonsbetingelser som man bruker i fremgangsmåte (c), innbefatter dem hvor begge reagensene er oppløselige, f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran, dietylglykol og etylmetylglykol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved temperaturer fra 20 til 130°C i et tidsrom fra 1 til 20 timer. Det azid som brukes i reaksjonen, er fortrinnsvis ammonium eller et alkalimetallazid, nevnes kan natrium eller litiumazid. Når azidet er et annet enn alkalimetallazid,
så kan dette fremstilles i reaksjonsblandingen ved dobbelt dekomponering. Reaksjonen kan, hvis det er ønskelig, utføres i nærvær av en elektronakseptor, f.eks. aluminiumklorid, bortrifluorid, etylsulfonsyre eller benzensulfonsyre. Som et alternativ til de angitte reaksjonsbetingelser, så kan reaksjonen utføres ved å bruke hydrazoinsyre (hydrogenazid) ved romtemperaturer fra 20 til 150°C i et egnet oppløsnings-middel under overatmosfærisk trykk. Når man bruker et annet azid enn hydrazoinsyre, f.eks. natriumazid, så vil produktet fra reaksjonen være det tilsvarende tetrazolsalt. Dette salt kan lett omdannes til den frie syren ved behandling med en sterk syre, f.eks. saltsyre.
I fremgangsmåte (d) er anhydridet fortrinnsvis et blandet anhydrid av den type som vil spalte seg fortrinnsvis slik at man får det forønskede karboksamidotetrazol som hovedproduktet. Egnede syrer fra hvilke man kan fremstille blandede anhydrider er sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, sterisk hindrede karboksylsyre, f.eks. pivalinsyre, og lavere alkoksymaursyrer, f.eks. etoksy og isobutoksymaursyre eller etylklorformat. Når man bruker et syrehalogenid, kan dette hensiktsmessig være et syreklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser i et inert oppløsnings-middel, f.eks. pyridin eller dimetylformamid, og den utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, f.eks. trietylamin. Videre utføres reaksjonen fortrinnsvis ved en temperatur fra
0 til 60°C. Når man bruker en ester, er det foretrukket å bruke en laverealkylester eller en nitrofenylester, f.eks. en p-nitrofenylester og utføre reaksjonen i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid eller iseddik, og ved temperaturer fra 20 til 150°C. Når man bruker en forbindelse med formel I, hvor minst én E er
-COOH som utgangsforbindelse, så kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondenseringsmiddel, f.eks. N,N'-karbonyldiimida-zol eller dicykloheksylkarbodiimid, i et aprotisk oppløsnings-middel, f.eks. dimetylformamid, ved temperaturer fra 10 til 40°C. I fremgangsmåten (e) kan gruppen Q være en gruppe -OR^ eller -SR^ (eller et sulfonyl eller sulfinylderivat av en slik gruppe), en nitrogruppe eller hydrogen (når man bruker et N-oksyd), et annet halogenatom,.f.eks. et fluoratom, eller en diazoniumgruppe. Det er foretrukket at gruppen Q er en -0H-gruppe. Den selektive halogenering kan utføres ved å bruke en halogenkilde, f.eks. klor eller fosforoksyhalogenid, f.eks.
fosforoksyklorid eller fosforoksybromid eller et fosfortri eller pentahalogenid, f.eks. PCl^ eller PCl^ eller tionylklorid. Når Q er en diazogruppe, så kan f.eks. halogenkilden være et kopper-halogenid, f.eks. kopperklorid. Reaksjonen utføres i et oppløs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks.
benzen, dekalin eller et klorert hydrokarbonoppløsnings-middel, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser. Reaksjonstemperaturen bør fortrinnsvis ligge i området fra 25 til 200°C. Det er foretrukket å bruke en forbindelse med formel VI eller en ester av denne.
Fremgangsmåte \ f), når den innbefatter en halogenering, kan utføres under i alt vesentlig de samme betingelser som angitt for fremgangsmåte (e), fortrinnsvis ved å bruke et fosfortriklorid eller et fosforoksyklorid som et kombinert og samtidig dehydrerings- og halogeneringsmiddel. Når ingen halogenering er innbefattet, så kan man bruke et dehydreringsmiddel såsom klorsulfonsyre, svovelsyrling eller polyfosforsyre, eller cykliseringen kan utføres ved hjelp av oppvarming, f.eks. i et egnet høytkokende oppløsningsmiddel.
I fremgangsmåten (g) er den avspaltende gruppe fortrinnsvis en aniondannende gruppe, f.eks. et klor, brom eller jodatom eller metansulfonat eller p-toluensulfonatgruppe. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid og i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under vannfrie betingelser i fravær av oksygen, f.eks. under tørr nitrogen. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 50°C. Det er foretrukket å bruke fremgangsmåte (g) for fremstillingen av forbindelser hvor gruppen E er i meta-stilling til nitrogenatomet.
I fremgangsmåten (h) kan reaksjonen utføres i
et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dimetylformamid eller etanol, og ved en forhøyet temperatur, f.eks. fra 25 til 200°C. Den avspaltende gruppe kan være som beskrevet med hensyn til fremgangsmåte (g), f.eks. halogen, fenoksy eller alkylsulfonyl.
Når både A og B er hydrogen, så er fremgangsmåte (i) en dehydrogenering, og kan utføres katalytisk, f.eks. ved å bruke Pd/C ved forhøyet temperatur, eller ved oksydasjon ved å bruke et svakt oksydasjonsmiddel, f.eks. selendioksyd, palladium-svart, kloranil, blytetraacetat, svovel eller trifenyl-metylperklorat. Alternativt kan dehydrogenéringen utføres indirekte ved en halogenering fulgt av en dehydrohalogenering, f.eks. ved en behandling med N-bromsuccinimid eller pyridi-niumbromid-perbromid, hvorved man får en forbindelse med formel XI hvor A er halogen og B er hydrogen, og denne blir så deretter dehydrohalogenert. Når en av gruppene A og B
er hydroksy, så kan dehydreringen katalyseres med en syre, f.eks. svovelsyre eller oksalsyre, en base, f.eks. kaliumhydroksyd; eller et salt f.eks. kaliumhydrogensulfat eller N-bromsuccinimid. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. et haloge-nert hydrokarbon, xylen eller iseddik. Reaksjonen kan ut-føres ved forhøyede temperaturer, f.eks. i området fra 20
til 150°C.
I fremgangsmåte (j)(i) vil reduksjonen kunne
være en hydrogenering, f.eks. en katalytisk hydrogenering, f.eks. ved å bruke palladium på trekull eller en Raney-nikkel-katalysator i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, og det er foretrukket at en gruppe som skal reduseres er en alkenyl eller en okso-substituert alkylgruppe. Reaksjonen ut-føres hensiktsmessig ved temperaturer fra 20 til 80°C, fortrinnsvis ved overatmosfærisk trykk. Når den gruppe som skal reduseres, er en okso-substituert alkylgruppe, f.eks. en propionylgruppe, så kan alternativ reduksjonen utføres ved å bruke standard selektivt reduksjonsteknikk som ikke vil skade andre deler av molekylet. Andre grupper som kan reduseres til en alkylgruppe innbefatter en alkylgruppe substituert med amino, hydroksy eller en alkoksygruppe.
I fremgangsmåte (j)(ii) vil alkyleringen kunne være en direkte alkylering direkte på benzen eller en nitrogen-holdig ring, og dette kan utføres med en tilsvarende litium-alkylforbindelse i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. dietyleter og ved temperaturer fra 0 til 75°C. Alternativt kan reaksjonen være i form av en Friedel Craft-alkylering hvor man bruker et alkylhalogenid og en Lewis-syre-katalysator f.eks. AlCl^ eller ZnCl2 og et inert oppløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen ved temperaturer fra 50 til 15C<T>C. Når en forbindelse med formel I hvor en eller begge av gruppene R-j^ og R,, ev alkyl, så kan fremgangsmåten utføres ved å bruke et passende alkylhalogenid, f.eks. et alkyljodid såsom metyljodid; et alkylsulfat, f.eks. dimetyl-sulfat; et trialkoksoniumborfluorid, f.eks. trietyloksonium-borfluorid, et alkoksysulfonylfluorid, f.eks. metoksysulfonyl-fluorid. Reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. i aceton eller mety-lenklorid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra -20°C til kokepunktet for anvendt oppløsningsmiddel. Når alkylgruppen ønskelig er en metylgruppe, så kan reaksjonen utføres ved å bruke formaldehyd og maursyre under koking med tilbakeløp.
De spesielle reagenser og betingelser som brukes for å utføre^ alkyleringen vil være avhengig av utgangsmaterialet og den stilling hvor det er ønskelig med en alkylering.
I fremgangsmåte (k) kan reaksjonen utføres under de betingelser som er vanlige for en Claisen-omleiring, dvs. temperaturer fra 170 til 250°C eventuelt i et høytkokende opp-løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. tetrahydronaftalen, sulfolan, N-metylpyrrolidon eller et dialkyl-anilin.
I fremgangsmåte (m) kan den oksydative hydrolyse utføres i nærvær av en tungmetallforbindelse, f.eks. en forbindelse av et metall i gruppe Ib, Ilb eller Illb i det perio-diske system, som en katalysator. Egnede forbindelser innbefatter kvikksølv-, tallium- og sølvforbindelser, f.eks. kvikksølv(II)acetat eller klorid, tallium(III)trifluoracetat eller sølvoksyd. Reaksjonen kan utføres i nærvær av vann og et organisk oppløsningsmiddelsystem såsom aceton-eddiksyre, alkanoler, tetrahydrofuran/metanol eller tetrahydrofuran.
I fremgangsmåte (n)(i) så kan reduksjonen enten være kjemisk eller katalytisk. Når således R^ er halogen, kan reduksjonen utføres ved hjelp av et trialkyltinnhydrid eller et cyanoborhydrid eller katalytisk, f.eks. ved å bruke en Pt/C-katalysator og et overatmosfærisk trykk og i et oppløsnings-middel med lav polaritet som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol eller tetrahydrofuran. Når R^ er en gruppe
-SRj, så kan reduksjonen utføres katalytisk, f.eks. ved å
bruke Raney-nikkel.
I fremgangsmåte (n)(ii) kan den blokkerende gruppe f.eks. være en karboksylisk syregruppe, en t-butyl-gruppe, en diazoniumgruppe eller en -OH-gruppe. Den karbo-cykliske syregruppen kan fjernes ved oppvarming, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. kinolin, og eventuelt i nærvær av et kobbersalt. Diazoniumgruppen kan fjernes ved reduksjon, f.eks. ved å bruke vandig fosforsyre eller kobber-oksyd i etanol. Hydroksygruppen kan fjernes ved omdannelse til en 0-fenyltetrazolylgruppe og deretter utføre en katalytisk reduksjon av denne, t-butylgruppen kan fjernes ved oppvarming med en Lewis-syre, f.eks. trifluoreddiksyre, HP, aluminiumklorid eller silisiumdioksyd eventuelt i et egnet oppløsnings-middel som kan virke som en akseptor, f.eks. xylen.
Fremgangsmåte (o) kan gjennomføres under de samme betingelser og hvis ønskelig, samtidig med fremgangsmåte (i) ovenfor.
Fremgangsmåte (p) kan utføres i et inert opp-løsningsmiddel, f.eks. toluen ved romtemperaturer fra 20 til 100°C når reaksjonen innbefatter fosgen eller en forbindelse HNCO. Når man bruker fosgen, kan reaksjonen hensiktsmessig ut-føres i et lukket kar. Når fremgangsmåten innbefatter en utgangsforbindelse med formel I hvor R, representerer hydrogen, og R2 representerer -C0NH,,, kan reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. vann ved temperaturer fra 50 til 150°C.
Fremgangsmåte (s) kan gjennomføres ved å bruke et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. en persyre såsom m-klorperbenzosyre, i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. diklormetan. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer fra 10 til 60°C.
I fremgangsmåte (t) vil forbindelser som er i stand til å omdanne gruppe -COOH til et farmasøytisk akseptabelt salt av en E-gruppe innbefatte forbindelser såsom baser eller ione-utbytningsharpikser, som inneholder farmasøytisk akseptable kationer såsom natrium-, kalium-, kalsium-, ammonium- og passende nitrogenholdige organiske kationer. Vanligvis er det foretrukket å fremstille det farmasøytisk akseptable saltet ved å behandle den frie syren med formel XXVII eller en ester av denne, f.eks. en laverealkylester, med en passende base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, -karbonat eller -bikarbonat
i en vandig oppløsning eller ved en metatetisk fremgangs-
måte med et passende salt. Når man bruker en sterk base, så bør man holde temperaturen tilstrekkelig lav til å sikre at forbindelsen med formel I ikke hydrolyseres eller på annen måte brytes ned. Det farmasøytisk akseptable saltet kan innvinnes fra reaksjonsblandingen f.eks. ved hjelp av oppløsningsmiddelutfelling og/eller fjerning av oppløsnings-midlet ved fordampning, f.eks. ved frysetørking.
Utgangsforbindelsene for fremgangsmåten (a) til (t) er enten kjente, eller er i seg selv andre forbindelser med formel I, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Fremstillingen av en rekke utgangsforbindelser er beskrevet i eksemplene, og andre utgangsforbindelser kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter til det som er beskrevet i eksemplene eller til analoger av fremgangsmåtene (a) til (t) ovenfor. Teknikk for fremstilling av visse utgangsforbindelser er beskrevet i det etterfølgende.
Forbindelser med formel III kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til fremgangsmåtene (b) og (e) til (s). Således kan forbindelse med formel III fremstilles ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåte (b) fra forbindelse med formel IV, eller deres analoger hvor -COOH-gruppen er erstattet med en gruppe D. Forbindelser med formel III kan også, f.eks. i forbindelse med syrehalogenidet, amidet og nitrilet, fremstilles fra forbindelse med formel I hvor man bruker vanlig kjent teknikk, f.eks. ved å reagere en ester av en forbindelse med formel I med ammoniakk hvorved man får fremstilt amidet, hvoretter man dehydrerer dette og får fremstilt nitrilet. Visse forbindelser med formel III kan også fremstilles, f.eks. hvor R^ er halogen, ved en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåte (e) eller (f); og når Rjj er en gruppe -OR^, ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåte (g), og når R^ er -SR^ eller -NR-^R^ ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåte (h).
Forbindelser med formel IV hvor Rgb og R^,b representerer gruppene -C0CH2C0C0R" og -OM eller halogen, kan fremstilles ved at man omslutter forbindelsene med formel
eller en ester av denne,
hvor R^, E, Rg og forutsetningene er som definert ovenfor, og RgC og R^,c og representerer -OM eller halogen og -COCH^, med en forbindelse med formel
hvor R" er som definert ovenfor,
R' er en egnet avspaltende gruppe, f.eks. en alkoksy, halogen, amino, alkylamino, substituert amino (f.eks. en arylsulfonyl-aminogruppe) eller substituert alkylaminogruppe, som reagerer med karbonionet i -COCH^-gruppen i forbindelsen med formel XVI og
hver L er et karbonyloksygenatom, og hvor en av nevnte L kan representere to halogenatomer og det annet et karbonyloksygenatom,
og hvis nødvendig, hydrolyserer den resulterende forbindelsen til en forbindelse med formel IV. De foretrukne forbindelser med formelen XVII er dialkyloksalater, f.eks. dietyloksalat.
Forbindelser med formel IV hvor Rgb og R^b representerer gruppene -H og -0-C(COR")=XH-COR", kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel:XVIII
eller en ester av denne,
hvor Rjj, E, Rg og forutsetningene er som definert ovenfor, og
Rgd og R^,d representerer -H og -OM,
med en forbindelse med formel:XIX,
hvor R er som definert ovenfor.
Forbindelser med formel XVI og XVIII hvor R^ er forskjellig
fra -0H, kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til fremgangsmåtene (e), (g) og (h) ovenfor, fra de tilsvarende forbindelser med formel XVI og XVIII hvor R^ er -0H, eller ved en fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåte (h) hvor R^ er halogen. Forbindelser med formel XVI og XVIII hvor Rjj er -0H og E er -COOH orto eller meta til N-atomet, er enten kjente, eller kan fremstilles ved hjelp av foreliggende fremgangsmåte, eller kan fremstilles fra kjente forbindelser ved å bruke teknikk som i seg selv er kjent.
Forbindelser med formel VI er enten kjente eller kan fremstilles ved analoge fremgangsmåter til fremgangsmåte
(b) ved at man bruker utgangsforbindelser med formel XVI
eller XVIII hvor f.eks. R^ er -Q (f.eks. -0H), og fremgangsmåter for fremstilling av disse er beskrevet ovenfor.
Forbindelser med formel I hvor E er -CN kan fremstilles ved å dehydrere det tilsvarende amid eller oksim på en måte som er kjent i seg selv, f.eks. ved å bruke fosforoksyklorid som dehydreringsmiddel. Amidutgangsforbindelsen kan fremstilles ved å reagere en tilsvarende ester med ammoniakk, idet man bruker teknikk som er vanlig kjent for fremstilling av amider fra estere, f.eks. ved å bruke en alkanol som opp-løsningsmiddel ved temperaturer fra 0 til 120°C.
Mellomprodukter, f.eks. med formlene VI, XVI
og XVIII, hvor E er en 5~tetrazolylgruppe eller en gruppe med formel II, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor E er -COOH, ved fremgangsmåter som er analoge til fremgangsmåtene (c) og (d) ovenfor. I forbindelse med fremgangsmåter
som er analoge til fremgangsmåte (c), så kan forbindelser hvor E er -CN, fremstilles på samme måte som beskrevet like ovenfor.
Forbindelser med formel VII kan fremstilles fra en forbindelse med formel:
hvor Rg og forutsetningene er som definert ovenfor,
ved en fremgangsmåte som er analog til den som er beskrevet ovenfor for fremstillingen av en forbindelse med formel IV fra forbindelser med formel XVIII og XIX.
Forbindelser med formlene III, VI, XVI og
XVIII som har en -OH-gruppe orto til en allyl eller alkyl-substituert allylgruppe, kan fremstilles ved en alkenyloksyle-ring av en tilsvarende -OH-substituert forbindelse fulgt av en Claisen-omleiring av den resulterende alkenyloksysubstituerte forbindelsen (se fremgangsmåte (k) ovenfor). Allyl eller alkylsubstituerte allylforbindelser kan så reduseres til de tilsvarende alkylsubstituerte forbindelser.
Mellomprodukter hvor R^ er hydrogen kan f.eks. fremstilles ved reduksjon, dvs. katalytisk eller kjemisk, av en tilsvarende forbindelse hvor R^ er halogen eller en alkyl-tiogruppe.
Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved fremgangsmåter, f.eks. ved en selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ved
å innføre -C(=S)-gruppen på et tidlig trinn av syntesen, idet man bruker i seg selv kjent teknikk, og så følger en passende fremgangsmåte som er analog til fremgangsmåtene (a), (c) til (k) eller (n) til (s) ovenfor.
Forbindelser med formlene IX, X, XVII og XIX
er enten kjente eller kan fremstilles fra kjente forbindelser
ved å bruke vanlig kjent teknikk.
De fremgangsmåter som er beskrevet ovenfor,
vil gi forbindelser med formel I eller et derivat av disse.
Det ligger også innenfor oppfinnelsen at man eventuelt kan behandle slike derivater for derved å frigjøre den frie forbindelsen med formel I, eller omdanne et derivat til et annet.
Forbindelser med formel I og deres mellomprodukter kan isoleres fra reaksjonsblandingene på vanlig kjent måte.
Farmasøytisk akseptable derivater av forbindelser med formel I innbefatter farmasøytisk akseptable salter, og når E er en -COOH-gruppe, estere og amider av nevnte 2-karboksyliske syregruppe. Egnede salter innbefatter ammonium-, alkalimetall (f.eks. natrium, kalium og litium) samt jordalkali-metall (f.eks. kalsium eller magnesium)-salter og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med hydroksylamin, lavere alkylaminer som metylamin og etylamin, med substituerte lavere-alkylaminer, f.eks. hydroksysubstituerte alkylaminer, såsom tris(hydroksymetyl)metylamin og med enkle monocykliske nitrogenholdige heterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin eller morfolin, med en aminosyre såsom lysin, ornitin, arginin eller en N-alkyl, da spesielt et N-metylderivat av enhver av disse syrer,' eller med et aminosukker, f.eks. glukamin, N-metyl-glukamin eller glukosamin. Spesielt innbefattet er forbindelser hvor bare en E-gruppe er i saltform. Egnede estere innbefatter enkle laverealkylestere såsom etylesteren,
estere avledet fra alkoholer inneholdende basiske grupper, f.eks. dilaverealkylamino-substituerte alkanoler såsom 2-(dietyl-amino)-etylesteren og acyloksyalkylestere, f.eks. en lavere acyloksy-laverealkylester såsom pivaloyloksymetylesteren. Man kan også bruke basiske estere, og også av de forbindelser hvor Rh er en gruppe - NR-LR2, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, oksalatet, maleatet eller fumaratsaltet. Esterene kan fremstilles på vanlig kjent måte, f.eks. ved en forestring eller en trans-forestring. Andre farmasøytisk akseptable derivater er forbindelser som vil være egnede bioforløpere av forbindelsene med formel I, og det vil være innlysende for en med erfaring
hvordan slike forbindelser kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved å bruke vanlig kjente fremgangsmåter eller fremgangsmåter som er analoge til dem som er beskrevet oven-
for. Forbindelsene med formel I er for det meste sterkt polare og vil elimineres relativt raskt fra kroppen. Under visse omstendigheter kan de imidlertid bare metaboleres inne i kroppen og danne nye forbindelser. Disse nye metabolitter inngår i oppfinnelsen.
Det er foretrukket at hver av gruppene R^, R2,
R^, Rjj, Rg, Rj, Rg-og Rg når de inneholder karbon, inne-
holder opptil H karbonatomer. Det er spesielt foretrukket at gruppene R^, R^, Rg og Rg er valgt fra hydrogen, metoksy,
propyl, allyl, metyl, etyl, klor, brom, amino, metylamino, tioetyl, propenyloksy, allyl, fenoksy, ureido og hydroksy.
Det er også foretrukket at R^ er hydrogen eller C^_^alkyl. Spesielt er det foretrukket at Rj- er hydrogen, og Rg er alkyl, f.eks. propyl. Det er foretrukket at E-gruppen er i en stilling inntil ring-N-atomet. Det er videre foretrukket at begge E-gruppene er de samme og at de er -COOH-grupper. Rg er fortrinnsvis hydrogen eller propyl. Det er foretrukket at R^ er hydrogen, halogen, -OR^, -SR^ eller -NR^R2- Det er spesielt foretrukket at R^ er forskjellig fra -0H. Når R^ er halogen, så kan den være brom eller fortrinnsvis klor, og når R^ er alkoksy, så er det foretrukket at denne gruppe er metoksy eller etoksy, og når R^- er tioalkoksy, er det foretrukket at denne er etyltio, og
når R^ er -NR^R2, så er det foretrukket at den er alkylamino, f.eks. etylamino eller metylamino. Forbindelser fra eksemplene 1, 3 og 4 er foretrukket, og da spesielt foretrukket er forbindelsen fra eksempel 3-
Grupper med formlene XXIV og II kan eksistere
i tautomere former, og dette gjelder også visse forbindelser med formel I og mellomprodukter derav, f.eks. hvor R^ er -0H eller -SH, som også kan eksistere i keto- eller tioketoformen. Slike tautomere former inngår i definisjonen av forbindelser med formel I.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater er verdifulle fordi at de har farmakologisk aktivitet i dyr, og de er spesielt verdifulle fordi de hemmer frigjøringen av og/eller virkningen av farmakologisk virksomme stoffer som er et resultat fra en in vivo kombinasjon av visse typer antistoff og spesifikk antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antistoff med spesifikk antigen (se eksempel 27 i britisk patent nr. 1.292.601). Man har også funnet at de nye forbindelser hemmer degranuleringen av maste-celler og påvirker refleksveier hos eksperimentdyr og mennesker, da spesielt de reflekser som er forbundet med lunge-funksjonen. Både subjektive og objektive forandringer som er et resultat av en inhalering av spesifikt antigen hos føl-somme pasienter, hemmes ved en på forhånd tilførsel av de nye forbindelser. Således vil de nye forbindelser kunne brukes ved behandlingen av reversible luftveishemninger og/eller for å hemme en for sterk utskillelse av slim. De nye forbindelser er således brukbare for behandling av allergisk astma, såkalt "intrinisk" astma (hvor man ikke kan påvise noen følsomhet for ektrinisk antigen, f.eks. ved for sterk fysisk aktivitet, indusert astma), forskjellige typer lungesykdommer, bronkitt, hoste (heri inngår kikhoste) samt nasale og bronki-hindringer som er forbundet med vanlige forkjølelser. De nye forbindelser kan også brukes for behandling av andre til-stander hvor antigen-antistoff-reaksjoner eller for sterk slimutskillelse er ansvarlig for eller kan føre til forskjellige sykdommer og lidelser.
For det ovennevnte formål vil den anvendte dose selvsagt variere med den forbindelse som brukes, tilførsels-måten og den behandling som er ønskelig. Man vil imidlertid oppnå tilfredsstillende resultater rent generelt når forbindelsene tilføres i doser fra 0,001 til 50 mg pr. kg kroppsvekt i den prøve som er angitt i eksempel 27 i britisk patent nr. 1.292.601. For mennesker vil en total daglig dose ligge i området fra 0,001 til 2000 mg, fortrinnsvis 0,001 til 1000 mg, mer foretrukket fra 0,01 til 200 mg, og aller mest foretrukket i området fra 0,1 til 60 mg, som kan tilføres i oppdelte doser fra 1 til 6 ganger pr. døgn eller i en forsinket frigjørings-form. Enhetsdosen som er egnet for tilførsel ved inhalering eller ved inntak gjennom munnen, vil således bestå av fra 0,001 til 200 mg, fortrinnsvis fra 0,001 til 50 mg, mer foretrukket fra 0,01 til 20 mg og mest foretrukket fra 0,01 til 10 mg av forbindelsen, fortrinnsvis blandet med et fast eller flytende farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærestoff eller lignende.
De nye forbindelser med formel I kan brukes i kombinasjon med eller etter eller før en rekke andre farmasøy-tisk aktive stoffer. Hvis det måtte være ønskelig, kan de nye forbindelser blandes med en eller flere andre aktive forbindelser eller de nye forbindelser kan kjemisk bindes til en eller flere andre aktive forbindelser, f.eks. slik at det dan-nes et salt eller en ester.
Forbindelser med formel I eller deres farma-søytisk akseptable derivater har den fordel at de mer effektivt og ellers gir langt mindre uønskede bivirkninger i visse far-makologiske modeller, eller virker lengre enn forbindelser med tilsvarende struktur til det som er angitt med formel I. Videre har forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable derivater den fordel at de mer effektivt påvirker refleksveiene og hemmer slimutskillelse enn forbindelser som er av lignende struktur til det som er angitt med formel I.
Farmasøytiske preparater innbefatter (fortrinnsvis mindre enn 80%, mer foretrukket mindre enn 50 vekt-%) av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt derivat av en slik forbindelse, i kombinasjon med et farmasøy-tisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærestoff.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og alle temperaturer er angitt i °C.
Eksempel 1
Dinatrium- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8-dikarboksylat
(a) Etyl- 6- klor- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranoC 3 , 2- g jkinolin- 2- karboksylat
Til en rørt oppløsning av 1 g etyl-4,6-diokso-8-metoksykarbonyl-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-gjkinolin-2-karboksylat i 20 ml tørr benzen ble dråpevis under røring tilsatt 1,32 ml fosforylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble så helt over i vann, ekstrahert over i etylacetat, vasket med vann, tørket ved hjelp av magnesiumsulfat, filtrert og flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk et lysebrunt fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, og man fikk 0,62 g av det forønskede produkt som et lysebrunt krystallinsk faststoff, smeltepunkt 176-178°C.
Analyse:
Funnet: C 59,4, H 4,8, N 3,4, Cl 8,5 % C20Hl8ClN06 krever: C 59,5, H 4,5, N 3,5, Cl 8,8 %
NMR-spektroskopi bekreftet fremstillingen av forbindelsen.
(b) 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranoC3, 2- g) kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
1,313 g etyl-6-klor-8-metoksykarbonyl-4-okso-l0-propyl-4H-pyrano(3,2-g)kinolin-2-karboksylat ble suspendert i 300 ml kokende metanol og 65 ml 0,1M natriumhydroksydoppløs-ning ble dråpevis tilsatt under røring. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, avkjølt, helt over i vann og surgjort. Det utfelte produkt ble ekstrahert over i etyl-
acetat, vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og flyktige stoffer ble fjernet i vakuum, hvorved man fikk 1,05 g av den forønskede forbindelsen som et urent, gult faststoff. Dette ble oppløst i natriumbikarbonatoppløsning, filtrert, hvoretter filtratet ble surgjort. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til 0,77 g av produkt-forbindelsen. Smeltepunkt 340°C. Analyse:
NMR-spektroskopi bekreftet strukturen på forbindelsen.
(c) Dinatrium- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranof3, 2- g) kinolin-2, 8- dikarboksylat
0,629 g 6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-gJkinolin-2,8-dikarboksylsyre ble suspendert i vann og behandlet med 0,292 g natriumbikarbonat og rørt inntil man fikk en fullstendig oppløsning. Oppløsningen ble filtrert og så behandlet med aceton. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering og ga ved tørking 0,6 g av den forønskede forbindelse. Analyse:
NMR-spektroskopi bekreftet fremstillingen av forbindelsen.
Eksempel 2
Dinatrium- 6- metoksy- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gJkinolin-2, 8- dikarboksylat
(a) Etyl- 6- metoksy- 8- metoksykarbony1- 4- okso- lO- propyl- 4H-pyrano f 3, 2- g] kinolin- 2- karboksylat
0,053 g natriumhydrid som en 50% dispersjon i olje ble vasket med tørr eter og så suspendert i 10 ml tørr dimetylformamid i en tørr nitrogenatmosfære. 0,39 g etyl-8-metoksykarbonyl-4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-pyrano f3,2-gJkinolin-2-karboksylat ble oppløst i 20 ml tørr dimetylformamid, og så dråpevis under røring tilsatt den ovennevnte natrium-hydridsuspensjonen. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og 0,23 ml jodmetan ble dråpevis tilsatt, og røring fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen
ble så helt over i vann, ekstrahert over i etylacetat, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og flyktige stoffer fjernet i vakuum, hvorved man fikk et gult fast stoff som ble utkry-stallisert fra cykleheksan/dikloretan-blanding, hvorved man fikk 0,2 g av den forønskede forbindelse. Smeltepunkt l80-182°C.
(b) 6- metoksy- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- g ] kinolin- 2 , 8-dikarboksylsyre
Produktet fra trinn (a) som veide 2,355 g ble suspendert i 400 ml metanol under koking med tilbakeløp, hvoretter man tilsatte 122 ml av 1/10 N natriumhydroksydopp-løsning. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 5 minutter, deretter avkjølt og så helt over i 500 ml vann og surgjort. Det utfelte produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til 1,7 g av bis-syren.
1,7 g av nevnte syre ble suspendert i 100 ml vann og behandlet med 0,8 g natriumbikarbonat. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet frysetørket til 1,2 g av bi-natriumsalt. Saltet ble renset ved såkalt reversert fase-høytrykksvæskekromatografi idet man brukte metanol/vandig ammoniumacetat som elueringsmiddel. Produktet ble oppnådd som en oppløsning av ammoniumsaltet og dette ble behandlet med saltsyre og den utfelte bis-syren oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 0,488 g av det forønskede produkt, smeltepunkt 273°C (dekomponering).
(c ) Dinatrium- 6- metoksy- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranoC3, 2- g") kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (b), dvs. 0,408 g ble oppløst i 80 ml vann inneholdende 0,192 g natriumbikarbonat. Oppløs-ningen ble filtrert, og filtratet frysetørket til 0,425 g av tittelproduktet.
Analyse:
Eksempel 3
6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- gJkinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) Dimetyl- 1-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propylfenyl) aminofumarat
19 g 4-amino-2-hydroksy-3-pr'opylacetof enon og 14,5 ml (16,8 g) dimetylacetylendikarboksylat i 200 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 7 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og man fikk 36,4 g av produktet som en olje. Strukturen ble bekreftet av NMR og MS.
(b) Mety1- 6- acetyl- 7~ hydroksy- 8- propyl- 4- okso- 4H- kinolin- 2-karboksylat
Produktet fra trinn (a), dvs. 30 g ble tilsatt 300 ml difenyleter som ble kokt under tilbakeløp. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ytter 5 minutter, så avkjølt og helt over i et stort volum av 60-80° petroleter. Produktet ble frafiltrert, vasket med petroleter og tørket til 20 g av et brunt faststoff. En omkrystallisering fra et stort volum av cykloheksan ga en forbindelse med et smeltepunkt på I69-170°C.
(c) Metyl- 6- acetyl- 4- klor- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2-karboksylat
Produktet fra trinn (b), dvs. 3 g (0,0099 mol) ble oppløst i 50 ml tørr benzen, og så behandlet med 2,5 ml fosforylklorid og kokt under tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med eter, og eterekstraktet ble så vasket med vann og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet hvorved man fikk 2,8 g av et gulbrunt faststoff. En omkrystallisering fra cykloheksan ga gule nåler, smeltepunkt l63-l64°C.
(d) 6- acetyl- 7~ hydroksy- 4- metylamino- 8- propylkinolin- 2-karboksylsyre
Produktet fra trinn (c), dvs. 8,9 g ble behandlet med 100 ml 33 vekt-% metylamin i etanol og oppvarmet i en autoklav ved 100°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i en blanding av vann og etylacetat. Det organiske lag ble utskilt, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet, hvorved man fikk 9,0 g N-metyl-7- hydroksy-4-metylamino-6-((1-metyl-imino)etylj-8-propyl-kino-
lin-2-karboksamid.
7,0 g av amidet ble behandlet med 350 ml 70% svovelsyre og oppvarmet under koking med tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vandig ammoniakk ble tilsatt med is inntil man fikk en pH på 7. Det gelati-nase produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til 6,4 g av den forønskede forbindelse.
(e) Etyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- metylamino- 8- propylkinolin- 2-karboksylat
Råproduktet fra trinn (d), dvs. 6,4 g i 500 ml etanol som på forhånd var mettet med hydrogenkloridgass ble kokt under tilbakeløp i en time. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med 880 ml ammoniakk og ekstrahert med etylacetat og deretter vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og man fikk 8,0 g av et gult faststoff. Dette ble omkrystallisert fra etanol og ga 3,8 g med gule nåler, smeltepunkt 219-220°C.
(f) Dietyl- 6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
3,6 g av produktet fra trinn (e) og 14 g dietyloksalat ble oppløst i 150 ml dimetylformamid og så tilsatt 2,3 g etervasket 50% natriumhydrid i olje suspendert i tørr dimetylformamid (120 ml) under nitrogen og røring. Reaksjonsblandingen ble rørt i 24 timer, helt over i vann, surgjort med iseddik og ekstrahert med etylacetat, og dette ble så vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man fikk en'olje som ble oppløst i 300 ml etanol og denne var på forhånd mettet med hydrogenkloridgass og blandingen ble så kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med 880 ml ammoniakk og så ble det utfelte stoff frafiltrert, vasket med vann og tørket til 4,1 g av produktet. En omkrystallisering fra etanol ga 2,9 g krystallinsk produkt, smeltepunkt 235-237°C.
(g) Dinatrium- 6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g)-kinolin- 2, 8- dikarboksylat
1,932 g av produktet fra trinn (f) ble utrørt i 200 ml metanol og under koking med tilbakeløp tilsatte man dråpevis 9,38 ml av en IN natriumhydroksydoppløsning. Reak-
sjonsblandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i ytterligere 2 timer, avkjølt, filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i 100 ml vann, filtrert og filtratet behandlet med stort volum aceton inntil utfellingen var fullstendig. Bis-natriumsaltet ble frafiltrert og tørket til 1,55 g av produktet.
Analyse:
(h) 6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]- kinolin 2, 8- dikarboksylsyre, mononatriumsalt
Diety1-6-metylamino-4-okso-l0-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat (1,932 g) i metanol (200 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp under omrøring,og N NaOH-oppløsning (9,38 ml) ble dråpevis tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt og filtrert. Oppløsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og resten opptatt i vann (100 ml) og fortynnet med aceton. Bunnfallet ble oppsamlet og omrørt med 2N HCl-oppløsning (20 ml) i 2 timer. Filtrering ga di-syren som et gult, fast stoff (0,606 g).
Det faste stoff (0,5706 g) ble behandlet med natriumbikarbonat (0,1242 g) i vann (20 ml) i 2 timer, og vannet ble fjernet ved lyofilisering, og dette ga den ovennevnte ønskede forbindelse (0,6 g).
6NMR: l,0(3H,t), l,8(2H,m), 3,0(3H,d), 3,6(2H,t),
6,8(7H,s), 7,0(7H,s), 8,5(7H,d), 9,0(7H,s).
Eksempel 4
6- etyltio- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) Metyl- 6- acetyl- 4- etyltio- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2-karboksylat
1,0 g metyl-6-acetyl-4-klor-7_hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat i 50 ml tørr dimetylformamid ble dråpevis tilsatt en rørt oppløsning av natriumtioetoksyd (fremstilt ved å tilsette 0,773 g etantiol til 0,6 g 50$ natriumhydrid i olje i 30 ml tørr dimetylformamid under nitrogen). Den purpurrøde oppløsning ble rørt i 2 timer, helt over i etylacetat og surgjort med fortynnet saltsyre. Det organiske laget ble utskilt, vasket med vann, deretter med natriumbi-karbonatoppløsning og så tørket. Fordampning av oppløsnings-midlet ga 0,8 g av det forønskede produkt som ble omkrystallisert fra cykloheksan, og man fikk 0,52 g av gule nåler, smeltepunkt 193-195°C.
(b) Etyl- 6- etyltio- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 10- propyl- 4H-pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2- karboksylat
2,7 g av produktet fra trinn (a) ble omdannet til den ovenstående forbindelsen, dvs. 2,35 g av et blekt gult faststoff ved fremgangsmåten fra eksempel 3(f). Strukturen ble bekreftet ved NMR og MS.
(c ) Dinatrium- 6- etyltio- it- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- gjkinolin- 2 , 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (b), dvs. 1,958 g ble omdannet til den ovenstående forbindelse, dvs. 1,3 g ved fremgangsmåten fra eksempel 3(g) ■
Analyse:
Eksempel 5
Dietyl- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 5, 2- gJ kinolin- 2, 8-dikarboksylat
1,0 g metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat og 3,7 ml dietyloksalat i 25 ml tørr dimetylformamid ble tilsatt 0,65 g etervasket 50% natriumhydrid suspendert i 25 ml tørr dimetylformamid under nitrogen og røring. Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur, helt over i etylacetat, vandig eddiksyre ble tilsatt og det organiske lag utskilt, vasket med vann og tørket. Oppløsnings-midlet ble fordampet, residuet oppløst i 100 ml tørr dioksan og tørr hydrogenkloridgass ble ført gjennom oppløsningen i 20 minutter. Blandingen ble helt over i etylacetat, vasket med vann, så med en metet natriumbikarbonatoppløsning, og så igjen med vann og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet behandlet med 40-60° petroleter og man fikk 0,9 g av det forønskede produkt. Strukturen ble bekreftet ved NMR
og MS. Produktet ble omdannet til den frie syren og dinatriumsaltet ved å bruke teknikken fra eksempel l(b) og (c).
Eksempel 6
6- brom- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) Dimetyl- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H, 6H- pyrano( 3, 2- g) kinolin-2, 8- dikarboksylat
En suspensjon av 9,0 g (0,026 mol) 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)kinolin-2,8-dikarboksylsyre ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 300 ml metanol i 45 minutter, og hele tiden ble tørr HCl-gass ført inn i blandingen. Etter henstand ved romtemperatur over natten ble den forut-gående behandling gjentatt i ytterligere 2 timer. Etter av-kjøling ble uoppløselige forbindelser frafiltrert, vasket med metanol og eter og tørket, hvorved man fikk den forønskede forbindelse som et gult fast stoff, 6,4 g. Utbytte 66%. Massespektroskopi og NMR-spektroskopi bekreftet strukturen.
(b) Dimetyl- 6- brom- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin-2, 8- dikarboksylat
En oppløsning av 5,5 g av dimetylesteren fra
trinn (a) (0,0148 mol) og 8,5 g (0,0296 mol) fosforylbromid i 300 ml 1,2-dikloretan ble rørt og oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen helt over i metanol og fordampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat og vasket med vann, fortynnet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, så igjen med vann og så tørket over natriumsulfat, frafiltrert og fordampet, hvorved man fikk den forønskede forbindelse som et rosa faststoff. Dette ble renset ved kromatografi på silisiumdioksyd og man fikk et svakt rosafarget produkt, 4,5 g, smeltepunkt 179-l80°C, 70% utbytte.
(c) 6- brom- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
En oppløsning av 3,8 g (8,75 mmol) av dimetylesteren fra trinn (b) ble omdannet til den ovenstående forbindelse, dvs. 2,4 g av et gult faststoff, ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2(c). Massespektroskopi og NMR-spektroskopi bekreftet strukturen.
Analyse:
(d) Dinatrium- 6- brom- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gJ kinolin-2, 8- dikarboksylat
2,166 g (5,22 mmol) av produktet fra trinn (c) ble tilsatt en oppløsning av 0,876 g (10,44 mmol) av natriumbikarbonat i 35 ml vann. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet frysetørket til 2,23 g (93 %) av det forønskede -salt som et brunt faststoff. NMR-spektrumet var i overensstemmelse med den nødvendige struktur.
Analyse:
Eksempel 7
Dinatrium- 6- metyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- gJkinolin-2, 8- dikarboksylat
(a) - 2-( 4- acetyl- 3- hydroksy- 2- propyl) fenylamino- 4- okso-pen. tanoinsyre
37,2 g 4-amino-2-hydroksy-3-propyl-fenyletanon ble smeltet på et dampbad og så tilsatt 20,0 g E-4-okso-pent-2-enoinsyre. Blandingen ble holdt på dampbadet i 15 minutter og man fikk 53 g råprodukt av den forønskede forbindelsen,
og 1 g av dette ble omkrystallisert fra etylacetat og tørket ved redusert trykk og 70°C i 5 timer, hvorved man fikk 0,2 g av den forønskede forbindelsen, smeltepunkt l46-l48°C.
(b) 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- metyl- 8- propylkinolin- 2- karboksylsyre
50,0 g av produktet fra trinn (a), finmalt, ble tilsatt 500 ml polyfosforsyre under kraftig røring. Blandingen ble oppvarmet på et dampbad i 15 minutter, så helt over i isvann og etylacetat og rørt i en time. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat og så vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning. Denne ble surgjort, ekstrahert over etylacetat, tørket ved hjelp av magnesiumsulfat, filtrert hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, og dette ga 16,5 g råprodukt av den forønskede forbindelsen. En 1 g prøve ble omkrystallisert fra etanol, og dette ga 0,7 g av den rene forbindelsen som oransje nåler, smeltepunkt 125-127°C.
(c) Etyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- metyl- 8- propyl- kinolin- 2- karboksylat
6,5 g av produktet fra trinn (b) ble oppløst i 500 ml tørr etanol. Tørr hydrogenkloridgass ble så boblet inn i oppløsningen, inntil man fikk en mettet oppløsning. Denne ble holdt på et dampbad i 1J time. Den ble så helt
over i vann og ekstrahert over i eter, hvoretter eterlaget ble vasket med vann, mettet natriumbikarbonatoppløsning, og derpå tørket ved hjelp av magnesiumsulfat og så filtrert.
Ved delvis fjerning av oppløsningsmidlet fikk man utfelt et gult krystallinsk faststoff. Dette ble frafiltrert og man fikk 1,1 g av den forønskede forbindelse. Smeltepunkt 150-151°C.
(d) Dietyl- 6- metyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksylat
0,8 g natr iummetall ble tilsatt 100 ml tørr etanol og oppvarmet på et dampbad inntil reaksjonen var ferdig. 4,9 g av en suspensjon av produktet fra trinn (c)
og 8,5 ml dietyloksalat i 250 ml tørr etanol ble raskt tilsatt den ovenfor beskrevne natriumetoksydoppløsning. Oppvarmingen ble fortsatt i 15 minutter, hvoretter blandingen ble helt over i vann, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert over i kloroform. Oppløsningen ble tørket ved hjelp av magnesiumsulfat, filtrert, hvoretter flyktige forbindelser ble fjernet i vakuum, noe som ga en olje.
En mettet oppløsning av 250 ml etanolisk hydrogenklorid ble tilsatt oljen og blandingen kokt under tilbakeløp i 30 minutter, helt over i vann, ekstrahert over i etylacetat, tørket ved hjelp av magnesiumsulfat, filtrert og flyktige forbindelser fjernet i vakuum, hvorved man fikk et oransjebrunt faststoff. Dette ble renset kromatografisk ved hjelp av silisiumdioksydgel som stasjonær fase og en l:l-blanding av 40-60° petroleter og dietyleter som elueringsmiddel. Det fremstilte produkt ble omkrystallisert fra petroleter 80-100°C, hvorved man fikk 0,8 g av den forønskede forbindelse. Smeltepunkt l65-l68°C.
(e) 6- metyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano [ 3, 2- gjkinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
En rørt oppløsning av 0,9472 g av produktet fra trinn (d) i 200 ml etanol på et dampbad ble tilsatt 48,8 ml av 0,105 molar NaOH. Oppvarmingen ble fortsatt i ljtime, hvorpå blandingen ble filtrert og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk. Den resulterende oljen ble oppløst i 50 ml destillert vann og overskudd av aceton ble tilsatt, hvorved man fikk utfelt bis-natriumsaltet. Dette ble oppløst i vann, surgjort og ekstrahert over i etylacetat og så tørket ved hjelp av magnesiumsulfat, filtrert og flyktige forbindelser fjernet under redusert trykk, hvorved man fikk 0,3 g av den forønskede forbindelse. Smeltepunkt 252-254°C.
(f) Dinatrium- 6- metyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g) kinolin-2, 8- dikarboksylat
1,0 g av produktet fra trinn (d) ble omdannet til 0,75 g av den forønskede forbindelse ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g).
Analyse:
NMR-spektroskopi også bekreftet dannelsen av den forønskede forbindelse.
Eksempel 8
4, 6- diokso- 10- propyl- 4H, 6H- pyrano[ 3, 2- gjkinolin- 2, 7- dikarboksylsyre
(a) Diety1- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H, 6H- pyranof3, 2- gjkinolin-2, 7- dikarboksylat
En blanding av 1,5 g (0,00545 mol) etyl-7-amino-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylat, 1,17 g (1,1 ml, 0,00545 mol) dietyletoksymetylenmalonat og 20 ml tørr toluen ble rørt og holdt på et dampbad i 16 timer. Videre tilsatte man ytterligere 0,5 ml dietyletoksymetylenmalonat og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 20 timer. Flyktige komponenter ble fjernet ved fordampning, og residuet ble i løpet av 5 minutter tilsatt 40 ml difenyleter ved 25°C. Denne blanding ble kokt under tilbakeløp i en time, avkjølt og helt over i 40-60° petroleter. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, vasket med 40-60° petroleter, kokt med eter og utkrystalli-sert fra etanol, hvorved man fikk den forønskede forbindelsen som et blekt brunt faststoff, 0,38 g, smeltepunkt 232-234°C.
(b) 4 , 6- diokso- 10rpropyl- 4H, 6H- pyrano f3, 2- gJkinolin- 2, 7~ dikarboksylsyre
En oppløsning av 2,95 g (0,0074 mol) av produktet fra trinn (a) og 25 ml 47$ vandig hydrobromsyre i 100 ml iseddik ble kokt under tilbakeløp i 6 timer og så avkjølt, hvorved man fikk to utbytter av den forønskede forbindelsen som 2,29 g av et beige faststoff, og dette ble kraftig tørket i vakuum for å fjerne gjenværende eddiksyre. NMR og massespektroskopi bekreftet strukturen på produktet.
(c) Dinatrium- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H, 6H- pyrano( 3, 2- g] kinolin-
2 , 7- dikarboksylat
Disyreproduktet fra trinn (b) 1,5 g, (0,00437 mol) ble omdannet til dinatriumsaltet, dvs. 1,22 g som et beige pulver, ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel l(c). Analyse:
Eksempel 9
Dinatrium- 6- klor- 4- okso- 7, 10- dipropyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g] kinolin-2, 8- dikarboksylat
(a) Dietyl- 4, 6- diokso- 10- propyl- 4H, 6H- pyrano( 3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksylat
3,9 g 4,6-diokso-10-propyl-4H,6H-pyrano(3,2-g)-kinolin-2,8-dikarboksylsyre ble omdannet til 3,0 g av den forønskede forbindelse som et blekt pulver, smeltepunkt 211-213°C, ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 6(a) og etanol.
(b) Dietyl- 4- okso- 6-( prop- 2- enyloksy)- 10- propyl- 4H- pyrano-i 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
3,0 g av produktet fra trinn (a), 1,6 g vannfritt kaliumkarbonat og 1,26 g (0,902 ml) allylbromid i tørr dimetylformamid ble rørt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og det utfelte produkt ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 3,0 g av et blekt gult produkt, smeltepunkt 151-153°C.
(c) Dietyl- 4, 6- diokso- 7~( 2- propenyl)- 10- propyl- 4H, 6H- pyrano-( 3, 2- gj kinolin- 2, 8- dikarboksylat
0,5 g av produktet fra trinn (b) i 5 ml dietyl-anilin ble kokt under tilbakeløp i 1J time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i 60-80° petroleter, hvoretter det utfelte produkt ble frafiltrert, vasket med petroleter og tørket. En omkrystallisering fra etanol ga 0,14 g gule krystaller, smeltepunkt 137-139°C
(d) Dietyl- 4, 6- diokso- 7, 10- dipropyl- 4H, 6H- pyrano( 3, 2- g] kinolin-2, 8- dikarboksylat
0,5 g av produktet fra trinn (c) ble oppløst i
50 ml etanol og deretter behandlet med 0,1 g 5% Pd/C og hydrogenert ved 3 atmosfærers trykk inntil hydrogenopptaket stoppet. Blandingen ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet, hvorved man fikk 0,4 g av det forønskede produkt. En omkrystallisering fra vandig etanol ga en forbindelse med smeltepunkt på 127-130°C.
(e) Dietyl- 6- klor- 4- okso- 7, 10- dipropyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2 , 8- dikarboksylat
1,8 g av produktet fra trinn (d) i 100 ml tørr benzen ble behandlet med 1,12 ml fosforoksyklorid og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, behandlet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske lag ble utskilt, tørket og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved man fikk 1,7 g residuum. En omkrystallisering fra 60-80° petroleter ga 1,16 g av det forønskede produkt, smeltepunkt 145-147°C
(f) 6- klor- 4- okso- 7, 10- dipropyl- 4H- pyrano[ 3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksylsyre
28,9 ml 0,1N natriumhydroksyd ble dråpevis tilsatt 0,646 g av diesterproduktet fra trinn (e) i 100 ml kokende metanol i løpet av 15 minutter. Blandingen ble så videre-kokt under tilbakeløp og rørt i ytterligere 3 timer, hvoretter oppløsningen ble filtrert og fordampet. Residuet ble oppløst i 100 ml vann og surgjort. Den utfelte syren ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 0,4 g av det forønskede produkt. En omkrystallisering fra etylacetat ga 0,24 g, smeltepunkt 204°C (dekomponering ) .
(g) Dinatrium- 6- klor- 4- okso- 7 , 10- dipropyl- 4H- pyrano jj> , 2- g) -
kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (f) ble omdannet til 0,668 g av det forønskede produkt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g)-
Analyse:
Produktene fra trinn b), c) og d) kan hydrolyseres til de frie syrene.
Eksempel 10
6- klor- 4- okso- 10-( prop- 2- enyl)- 4H- pyrano( 3, 2- gj- kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) Etyl- 8-( prop- 2- enyl)- 7- amino- 4- okso- 4H- benzopyran- 2-karboksylat 20 g 1-(4-acetylamino-3-(prop-2-enyl)-2-hydroksy-fenyDetanon og 30 ,95 g (28,7 ml) dietyloksalat ble, tilsatt en på forhånd fremstilt oppløsning av natriumetoksyd (fremstilt ved å tilsette 9,7 g natrium til 243,4 ml tørr etanol).
Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og helt over i vann. Det utfelte produkt ble ekstrahert over i kloroform, tørket og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det gule faste stoff ble oppløst i 324,5 ml tørr etanol tilsatt 3,25 ml konsentrert saltsyre, og blandingen kokt under tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble så helt over i 1,5 liter vann, ekstrahert over etylacetat, vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet til tørrhet, og residuet behandlet med 40-60° petroleter, hvorved man fikk 19,6 g av et brunt krystallinsk stoff. 1,0 g av dette råproduktet ble omkrystallisert fra etanol til et krystallinsk faststoff, smeltepunkt 142,5 - l43°C.
(b) Dimetyl- N-( 2- etoksykarbonyl- 4- okso- 8-( prop- 2- enyl)- 4H-l- benzopyran- 7- yl)- 2- aminobut- 2- en- l, 4- dioåt
18,6 g av-produktet fra trinn (a) og 11,95 g (10,86 ml) dimetylacetylendikarboksylat i 148 ml etanol ble kokt under tilbakeløp i 17 timer. Blandingen ble så avkjølt til 10°C, bunnfallet frafiltrert, vasket med litt etanol og tørket til 15,8 g produkt. En 0,9 g prøve ble omkrystallisert fra etanol og man fikk et krystallinsk stoff, smeltepunkt 148-148,5°C.
(c) EtyI- 8- metoksykarbonyl- 4, 6- diokso- 10-( prop- 2- enyl) - 4H, 6H-pyrano[ 3 , 2 - g ] kinolin- 2- karboksylat
14,0 g av produktet fra trinn (b) ble tilsatt 200 ml difenyleter med koking under tilbakeløp. Blandingen ble videre kokt i 5 minutter, avkjølt og helt over i 2,0 liter 60-80° petroleter. Det utfelte produkt ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved man fikk 3,5 g av et gult faststoff.
Analyse:
(d) Etyl- 6- klor- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 10-( prop- 2- enyl)- 4h-pyrano[ 3, 2- g] kinolin- 2- karboksylat
2,9 g av produktet fra trinn (c), 2,33 g (1,4 ml) fosforylklorid og 174,1 ml tørr diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Råproduktet ble eluert med en silisiumdioksydkolonne idet man brukte kloroform-etylacetat (15:1) som elueringsmiddel, og deretter ble forbindelsen omkrystallisert fra etylacetat til 1,12 g produkt som mørkegule nåler, smeltepunkt 197-198°C.
(e) Dinatrium- 6- klor- 4- okso- 10-( prop- 2- enyl)- 4H- pyranof 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
24,9 ml 0,1 molar natriumhdroksydoppløsning ble dråpevis tilsatt 0,5 g av produktet fra trinn (d) i kokende 100 ml ren metanol under røring. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter, metanolen ble fjernet under redusert trykk og den forønskede forbindelse ble fremstilt ved utfelling ved hjelp av aceton. Produktet ble frafiltrert og
tørket i vakuum ved 60° og man fikk 0,37 g av et mørkt gult faststoff.
Analyse:
NMR-spektroskopi bekreftet strukturen på forbindelsen.
Eksempel 11
N-( 2- hydroksy- 2-( 4- hydroksy- 3~ hydroksymetylfenyl] etyl)- 1, 1-dimetyl- etylammonium- natrium- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H-pyrano( 3 a2- g ] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
0,284 g N-(2-hydroksy-2-f4-hydroksy-3-hydroksymetylfenyl)etyl)-1,1-dimetylamin, 0,0997 g rent natriumbikarbonat og 0,452 g 6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano [ 3,2-g") - kinolin-2,8-dikarboksylsyre inneholdende 5,2 % vann ble blandet i 20 ml farmasøytisk rent vann og rørt inntil man fikk en fullstendig oppløsning. Oppløsningen ble frafiltrert og frysetørket hvorved man fikk 0,6 g av den forønskede forbindelse som et gult faststoff.
Analyse:
Eksempel 12
Kalsium- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8 dikarboksylat
0,5 g dinatrium-6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g) kinolin-2,8-dikarboksylat ble oppløst i 1 ml vann, og man tilsatte en oppløsning av 0,05 g vannfritt kal-
siumnitrat i 5 ml metanol. Etter røring i en time ble bunnfallet frafiltrert og vasket med vann. Tørking i vakuum ved 50°C ga 0,27 g av forønsket forbindelse som et gult faststoff. Analyse:
Eksempel 13
6- etylsulfinyl ( og 6- etylsulfonyl)- 4- okso- 10- propyl- 4H-pyran (. 3 , 2- g jkinolin- 2 , 8- dikarboksylsyre (a) 0,9 g etyl-6-etyltio-8-metoksykarbonyl-4-okso-10-propyl-4H-pyrano( 3,2-gJkinolin-2-karboksylat ble oppløst i 50 ml diklormetan og behandlet med 2,5 g m-klorperbenzosyre. Etter røring ved romtemperatur i 3 døgn ble de suspenderte faste stoffer frafiltrert, og oppløsningen vasket med en mettet natriumbisulfittoppløsning, tørket og fordampet, hvorved man fikk 0,68 g av et brunt residuum.
Dette ble skilt i sine komponenter ved høytrykks-væskekromatografi. Man fikk to hovedfraksjoner:
(1) sulfoksydet 0,38 g
(2) sulfonet 0,22 g
De to forbindelsene ble identifisert ved hjelp av NMR og massespektroskopi.
(b) Dinatrium- 6- etylsulfinyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano{ 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
0,36 g av produktet (1) fra trinn (a) ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g)3 hvorved man fikk 0,l8 g av den forønskede forbindelse.
Strukturen ble bekreftet ved NMR og IR.
(c) Dinatrium- 6- etylsulfonyl- 4- okso- lO- propyl-^ H- pyrano-( 3, 2 - g ) kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet (2) fra seksjon (a) ovenfor ble hydrolysert på samme måte som (b) ovenfor, hvorved man fikk 0,12 g av den forønskede forbindelse.
Strukturen ble bekreftet ved NMR og IR.
Eksempel m
Dinatrium- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g ' Jkinolin- 2 , 8- dikarboksylat
(a) Metyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2- karboksylat
1,0 g metyl-6-acetyl-4-etyltio-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat ble tilsatt 16 g våtvekt (Raney-nikkel som på forhånd var vasket med etanol) i 100 ml tørr etanol og så kokt under tilbakeløp i 1\ time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 40-60° petroleter, og et gult faststoff ble frafiltrert og man fikk 0,6 g av den forønskede forbindelse.
En omkrystallisering fra etanol ga 0,2 g, smeltepunkt 110-111°C.
(b) Dietyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g) kinolin- 2, 8-dikarboksylat
1,75 g av produktet fra trinn (a) og 4,38 g dietyloksalat ble oppløst i 50 ml tørr etanol og så tilsatt en natriumetoksydoppløsning (fremstilt ved å tilsette 0,35 g natrium til 50 ml tørr etanol). Blandingen ble rørt under koking med tilbakeløp i en time, avkjølt, helt over i etylacetat og fortynnet saltsyre, hvorpå det organiske lag ble utskilt, vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble behandlet med 100 ml etanol på forhånd mettet med hydrogenklorid, og det hele ble kokt under tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i vann og det utfelte produkt frafiltrert og vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 2,5 g produkt. En omkrystallisering fra etanol ga 1,25 g, smeltepunkt 168-171°C.
(c) 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
1,118 g av produktet fra trinn (b) ble suspendert i 100 ml metanol og oppvarmet og rørt med koking under tilbakeløp under en dråpevis tilsetning av 58,37 ml av en 0,1N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble rørt og oppvarmet med koking under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter, avkjølt, filtrert og surgjort. Produktet ble frafiltrert, vasket med
vann og tørket til 0,852 g, smeltepunkt 252°C (dekomponering).
(d) Dinatrium- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gj kinolin- 2, 8-dikarboksylat
0,629 g av produktet fra trinn (c) som er et hemihydrat, og 0,3145 g natriumbikarbonat ble rørt i 70 ml vann inntil man fikk en fullstendig oppløsning. Oppløsningen ble frafiltrert, og filtratet frysetørket til 0,658 g av det forønskede salt.
Analyse:
Funnet: C 48,3$ H 4,1$ N 3,05$ C17H11NNa20g krever: C 48,0$ H 4,0$ N 3,29$
3H20
Eksempel 15
4- okso- 6- fenoksy- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g) kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) Metyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- fenoksy- 8- propyl- kinoIin- 2-karboksylat
10,0 g fenol som på forhånd var knust i en morter ble tilsatt 0,36 g knust kaliumhydroksyd i en kolbe som var nedsenket i et oljebad. Blandingen ble rørt ved 60-65°C i 5 minutter, hvoretter man tilsatte 1,0 g 6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propyl-kinolin-2-karboksylat. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 1\ time, hvoretter fenolen ble fjernet ved dampdestillasjon.
Det forønskede produkt ble utskilt fra den gjenværende blanding ved filtrering, hvoretter det ble tørket, og man fikk 0,8l g av den forønskede forbindelse som gule krystaller, smeltepunkt 195-196°C.
(b) Dietyl- 4- okso- 6- fenoksy- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksylat
0,25 g natrium ble under røring oppløst i 50 cm^ tørr etanol, og deretter ble 1,0 g av produktet fra trinn (a) tilsatt sammen med 2,69 g dietyloksalat og 30 cm^ tørr etanol.
Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, og så kokt under tilbakeløp i lg time. Reaksjonsblandingen ble helt over i kalt vann og surgjort med iseddik til pH 5-Produktet ble ekstrahert over i etylacetat som så ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, og man fikk en rød olje som ble oppløst i 50 ml dioksan hvoretter vannfri hydrogenklorid ble boblet gjennom i 15 minutter. Blandingen ble helt over i etylacetat, vasket med vann og natriumbikarbonatoppløsning og så tørket. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, hvorved man fikk en mørkerød olje. Denne ble omkrystallisert fra 40-60° petroleter og tørket,
hvorved man fikk 0,6 g av råproduktet. Dette ble omkrystallisert fra etanol, og man fikk 0,2 g av den forønskede forbindelse, smeltepunkt 173-178°C (delvis smelting ved l6l°C).
(c) Dinatrium- 4- okso- 6- fenoksy- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g)-kinolin- 2, 8- dikarboksylat
0,4l62 g av produktet fra trinn (b) ble utrørt
i 50 cm^ metanol med koking under tilbakeløp og ble så dråpevis tilsatt 17,5 cm^ av en 0,1N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen' ble rørt og kokt under tilbakeløp i ytterligere 15 minutter, avkjølt og filtrert, hvorpå filtratet ble fordampet til tørrhet. 30 g vann ble tilsatt, og oppløsningen ble behandlet med aceton inntil man fikk en fullstendig utfelling. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, og tørket, hvorved
man fikk 0,22 g av det forønskede produkt.
Analyse:
NMR-spektroskopi bekreftet strukturen på forbindelsen .
Eksempel 16
N, N'- difeny1- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano C3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksamid
En suspensjon av 3 g dihatrium-6-klor-4-okso-lo-propyl-4H-(3,2-g)pyranokinolin-2,8-dikarboksylat i 80 ml 1,2-dikloretan ble rørt og dråpevis tilsatt 0,5 ml konsentrert svovelsyre. 15 ml tionylklorid ble tilsatt, deretter fulgt av 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 31 time, hvoretter oppløsningen ble avhelt fra sulfatsaltet og fordampet. Residuet ble gjenoppløst i 30 ml 1,2-dikloretan og tilsatt en rørt oppløsning av 20 g anilin i 80 ml 1,2-dikloretan. Blandingen ble hensatt i 30 minutter, det utfelte stoff ble frafiltrert og vasket med 40-60° petroleter. Spor av oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum ved 50 C, og det gjenværende pulver ble behandlet med vann og igjen tørket ved 50°C i vakuum, hvorved man fikk 2.65 g av det forønskede produkt som et gult pulver, smeltepunkt over 315°C Man oppnådde tilfredsstillende kjerne-magnetisk resonans-spektroskopiske data og det samme gjelder masse-spektroskopiske data.
Eksempel i,r
4- okso- 10- propyl- 6-( 1- pyrrolidino)- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin-2, 8- dikarboksylsyre
(a) 6- acetyl- 7~ hydroksy- 4-( 1- pyrrolidino)- 8- propyl- kinolin-2- karboksylsyre
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten fra eksempel 3(d), og dens struktur ble bekreftet ved NMR og massespektroskopi.
(b) Etyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4-( 1- pyrrolidino)- 8- propy1-kinolin- 2- karboksylat
Produktet fra trinn (a) ble omdannet til sin etylester ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(e), og strukturen ble bekreftet ved NMR.
(c) Dietyl- 4- okso- 10- propyl- 6-( 1- pyrrolidino)- 4H- pyran[ 3, 2- g] -
kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (b) ble omdannet til den ovennenvnte forbindelse ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(f), og strukturen ble bekreftet ved NMR og MS.
(d) Dinatrium- 4- okso- 10- propyl- 6-( 1- pyrrolidino)- 4H- pyran-( 3, 2- g) kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (c) ble omdannet til ovennevnte forbindelse ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g). Strukturen ble bekreftet ved NMR og MS.
'5DMS0 °>9 (3H' t) > 1>6 (4H' m)' 1»8 (2H' m)> 2'8 { Hli> m)
3,6 (2H, t), 7,3 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,7 (1H, s).
Eksempel 18
N, N'- di- 5- tetrazolyl- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- g)-kinolin- 2, 8- dikarboksamid
(a) N , N'- di- 5- tetrazolyl- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano-[ 3, 2- g]- kinolin- 2, 8- dikarboksamid, dinatriumsalt
En suspensjon av 3 g dinatrium-6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat i 80 ml 1,2-dikloretan ble rørt og dråpevis behandlet med 0,5 ml konsentrert svovelsyre. 15 ml tionylklorid ble tilsatt, fulgt av 2 dråper N,N-dimetylformamid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3§ time og så fordampet til tørrhet. 50 ml 1,2-dikloretan ble tilsatt, og den resulterende suspensjonen helt over i en rørt blanding av 20 ml 1,2-dikloretan, 20 ml tørr pyridin og 2,1 g 5-aminotetrazol-monohydrat. Denne blandingen ble holdt på et dampbad i 16 timer og så fordampet. Residuet ble behandlet med dietyleter og så med iskald 0,01N saltsyre og så med vann. De uoppløselige stoffer ble deretter utrørt i 15 ml vann og behandlet med 0,55 g fast natriumbikarbonat. Man fikk en nesten fullstendig oppløsning, og denne ble filtrert og så behandlet med 40 ml aceton. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med aceton, tørket i vakuum ved 70°C og innvunnet som 0,7 g av et gulgrønt pulver. NMR-spektroskopi bekreftet strukturen på forbindelsen.
(b) N, N'- di- 5~ tetrazolyl- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano-( 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksamid
Produktet fra trinn (a) ble oppløst i 10 ml vann, og oppløsningen ble surtgjort med et par dråper 0,1N saltsyre. Det oppnådde bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann, knust og innvunnet som et beige pulver som veide 0,09 g, smeltepunkt >310°C.
Eksempel 19
6- klor- 10- metyl- 4- okso- 4H- pyrano( 3, 2- g) kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) 2-( 2- karboksy- 8- metyl- 4- okso- 4H- kinolin- 7- yloksy) but- 2- en-1, 4- dioinsyre
12,3 ml dimetylacetylendikarboksylat ble dråpevis tilsatt 12,4 g 3-amino-2-metylfenol i 100 ml etanol ved romtemperatur. Etter 30 minutter ble 0,5 ml N-benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd og 12,3 ml dimetylacetylendikarboksylat tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløp i 4 timer. Oppløs-ningen ble avkjølt, helt over i 500 ml kloroform og vasket med 5 x 200 ml vann. Kloroformlaget ble tørket over magnesium-sulf at, og så konsentrert i vakuum til en mørk olje som så
ble tilsatt 70 g polyfosforsyre. Blandingen ble rørt på et dampbad i 30 minutter, så helt over i is og ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat, og konsentrert i vakuum til 27,4 g av en mørk olje. Denne oljen ble oppløst i 200 ml etanol som inneholdt 12 g natriumhydroksyd samt 100 ml vann,
og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Den klare oppløsningen ble avkjølt, etanolen fjernet ved destillasjon i vakuum, hvoretter residuet ble surgjort med 5N saltsyre og man fikk etter henstand over natten 12,7 g av den forønskede produkt. NMR og IR-spektra var i overensstemmelse med den antatte struktur.
(b) l0- metyl- 4, 6- diokso- 4H, 6H- pyranoC3, 2- g] kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
5,8 g (17,4 mmol) av produktet fra trinn (a) ovenfor ble porsjonsvis tilsatt 20 ml klorsulfonsyre under røring og avkjøling på et isbad. Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og så rørt i en time, hvoretter den dråpevis ble tilsatt en blanding av is og vann under rask røring. Det brune .faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid til 2,82 g ( 51% utbytte) av lyse-brune krystaller inneholde en krystallisasjonsmolarekvivalent av dimetylformamid, smeltepunkt 302°C.
(c) 6- klor- 10- metyl- 4- okso- 4H- pyrano( 3 , 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
315 mg (1 mmol) av produktet fra trinn (b) ble suspendert i 40 ml kalsiumklorid tørket 1,2-dikloretan og 714 mg (0,44 ml, 6 mmol) tionylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer, hvoretter oppløsningsmidlet og overskudd av tionylklorid ble fjernet på en roterende fordamper. Det gjenværende brune faste stoff ble oppløst i 50 ml aceton
og 5 ml vann ble så tilsatt. Oppløsningen ble holdt på et dampbad i 10 minutter og så avkjølt, hvorved man fikk utkry-stallisert et lysebrunt faststoff som ble frafiltrert og tør-ket i vakuum, hvorved man fikk den forønskede forbindelse som et brunt faststoff, smeltepunkt 320°C (dekomponering).
Eksempel 20
6- etylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) 6- acetyl- 4- etylamino- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2-karboksylsyre
8,9 g (27,7258 mmol) metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat og 24 ml (33$ vekt/vekt) etylamin i etanol ble oppvarmet ved 100°C under trykk i en autoklav i 28 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med vann og konsentrert og så ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet hvorved man fikk 8,1 g (8l $ utbytte) av et rødt faststoff.
NMR og massespektra bekreftet strukturen på produktet.
Det ovennevnte mellomproduktet (8,1 g, 21,8918 mmol) i 360 ml av en 70$ svovelsyre ble holdt på et dampbad i 2 timer. Blandingen ble avkjølt på et isbad og pH justert til ca. 7- Blandingen ble ekstrahert over i etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket og fordampet til 6,5 g (94$ utbytte) av et gult faststoff. NMR og massespektra var i overensstemmelse med den forønskede struktur.
(b) Etyl- 6- acetyl- 4- etylamino- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2-karboksylat
Produktet fra trinn (a) i etanol ble mettet med hydrogenkloridgass og etter at oppvarmingsvarmen var avtatt, ble den brune oppløsningen oppvarmet til koking under tilbake-løp på et dampbad i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og behandlet med vann og så konsentrert, hvorpå pH på blandingen ble justert til 7 før den ble ekstrahert over i etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet til et gulaktig faststoff som veide 6,2 g (82$ utbytte). NMR og massespektra var i overensstemmelse med den nødvendige struktur.
(c) Dietyl- 6- etylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3-kinolin- 2, 8- dikarboksylat
En blanding av 2,2 g (6,3953 mmol) av produktet fra trinn (b), og 8,5 g (58,2191 mol) dietyloksalat i 50 ml tørr dimetylformamid ble langsomt tilsatt en rørt suspensjon av etervasket natriumhydrid (0,38 g, 15,83 mmol) under nitrogen. Etter tilsetning ble blandingen rørt under nitrogen i 72 timer, helt over i is og deretter surgjort med fortynnet saltsyre. pH ble så justert til 7 før ekstraksjon over i etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet hvorved man fikk et lysegult faststoff. Dette ble oppløst i etanolisk saltsyre og oppvarmet til koking med tilbakeløp på et dampbad i 3 timer. Blandingen ble avkjølt, deretter behandlet med vann og så konsentrert, hvoretter pH ble justert til 7 og det hele ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket, tørket og fordampet til 2 g av et brunt faststoff (74$ utbytte). Dette ble omkrystallisert fra etanol til 1,5 g av et lysebrunt faststoff.
Elementæranalyse:
(d) Dinatrium- 6- etylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano f 3, 2- g) -
kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (c) ble hydrolysert til dinatriumsaltet ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g), hvorved man fikk et lysegult faststoff.
NMR 6"DMSQ: 1,0 (3H, t) 1,3 (3H, t), 1,85 (2H, m) , 3,7 (2H, t)
4,6 (2H, q), 7,15(1H, s), 8,2 (1H, s), 9,1 (1H, s).
Eksempel 21
6- dimetylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranof3, 2- gJkinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- dimetylamino- 8- propyl- kinolin- 2-karboksylsyre
6 g (18,6474 mmol) metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propyl-kinolin-2-karboksylat i 33$ vekt/vekt dimetyl-amin i 50 ml metanol ble holdt på 100°C under trykk i en autoklav i 24 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med vann,
konsentrert og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet til et brunt faststoff. Dette ble oppvarmet i 150 ml 70% svovelsyre på et dampbad i 6 timer. Blandingen ble avkjølt, og pH justert til ca. 7 før den ble ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket og fordampet til 1,25 g av et gult faststoff. NMR og massespektra var i overensstemmelse med den nødvendige struktur.
(b) Etyl- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- dimetylamino- 8- propyl- kinolin-2- karboksylat
2 g (6,3291 mmol) av produktet fra trinn (a)
ble oppløst i etanol og hydrogenkloridgass ble boblet gjennom oppløsningen. Da varmen fra oppløsningen var avtatt, ble opp-løsningen oppvarmet til koking med tilbakeløp på et dampbad i 2 timer. Den ble så avkjølt, behandlet med vann og så konsentrert og gjort basisk med en ammoniakkoppløsning (pH ca. 6). Oppløsningen ble ekstrahert over i kloroform, og denne ble vasket med vann, tørket og fordampet til 1,6 g (76$ utbytte) av et brunt faststoff. NMR og massespektra var i overensstemmelse med den forønskede struktur.
(c) Dietyl- 6- dimetylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
1,6 g (4,8426 mmol) av produktet fra trinn (b) °g 5,7 g (39,041 mmol, 5,3 ml) dietyloksalat i 60 ml tørr dimetylformamid ble langsomt tilsatt en rørt suspensjon av etervasket natriumhydrid (0,29 g, 12,0808 mmol) i 10 ml tørr dimetylformamid under nitrogen. Deretter ble blandingen rørt i 7 timer. Den ble så helt over i is og surgjort med fortynnet saltsyre. pH for blandingen ble justert til ca. 6
før den ble ekstrahert over i kloroform. Denne ble så vasket med vann, tørket og fordampet til et gult faststoff. Dette ble oppløst i 50 ml etanolisk hydrogenklorid og kokt med til-bakeløp på et dampbad i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt, behandlet med vann og så konsentrert. pH ble justert til 7 og det hele ekstrahert over i kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet hvorved man fikk et brunt faststoff.
<5>CDC13: 0,9 (3H, t), 1,4 (6H, t), 1,8 (2H, m), 3,1 (6H, s),
3,5 (2H, m), 4,5 (4H, q), 7,0 (1H, s), 7,35 (1H, s),
8,9 (1H, s).
(d) Dinatrium- 6- dimetylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- gJ~
kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (c) ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g), hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse.
SDMS0: 1,0 (3H, t), 1,8 (2H, m), 3,1 (6H, s), 3,5 (2H, t),
7,1 (1H, s), 7,5 (1H, s), 8,8 (1H, s).
Eksempel 22
4- okso- 6- fenylamino- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- gjkinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) EtyI- 6- acetyl- 7- hydroksy- 4- fenylamino- 8- propyl- kinolin-2- karboksylat
1,5 g metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat ble behandlet med 20 ml anilin ved 175°C i en autoklav i nærvær av Ojl g p-toluensulfonsyre i 72 timer. Ved avkjøling ble anilinen fjernet, og residuet oppvarmet på
et dampbad i 12 timer med 70$ svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble helt over knust is og nøytralisert med ammoniakk til pH 7-Ekstraksjon med etylacetat fulgt av tørking og fordamping ga en gummi som ble oppløst i tørr etanol og så ble blandingen mettet med hydrogenkloridgass under koking med tilbakeløp i en time. Fordampning av oppløsningsmidlet og behandling med eter ga 0,37 g av det forønskede produkt som ble identifisert ved NMR og massespektroskopi.
(b) Dietyl- 4- okso- 6- fenylamino- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g]-kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (a) ble omdannet til ovennevnte forbindelse ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(f). Strukturen ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
(c) Dinatrium- 4- okso- 6- fenylamino- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (b) ble hydrolysert ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g), hvorved man fikk den ovennevnte forbindelse hvis struktur ble identifisert ved NMR.
6DMSO<:> °>95 (3H' °> 1) 75 (2H' m)' 3'7 (2H' t)j 6'95 (1H'S)'
7,8 (5H, m), 8,3 (1H, s), 8,75 (1H, s).
Eksempel 2 3
4- okso- 6- fenyltio- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g) kinolin- 2, 8-dikarboksylsyre
(a) Metyl- 6- acetyl- 7~ hydroksy- 4- fenyltio- 8- propyl- kinolin-2- karboksylat
1,87 g fenyltiol ble tilsatt en rørt kokende opp-løsning av 4,97 g metyl-6-acetyl-4-klor-7_hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat i 600 ml tørr metanol, og oppløsningen ble kokt i 6 timer. Den resulterende suspensjonen ble avkjølt, og den forønskede forbindelse som veide 2,2 g ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol som gule nåler, smeltepunkt 171-172°C.
(b) Etyl- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 6- fenyltio- 10- propyl- 4H-pyrano ( 3, 2- gJ kinolin- 2- karboksylat
4,0 g av en oppløsning av produktet fra trinn
(a) i 13,0 g dietyloksalat og 275 ml tørr dimetylformamid ble langsomt tilsatt en rørt suspensjon av 2,1 g etervasket natriumhydrid (50$ dispersjon i olje) i 225 ml tørr dimetylformamid under en nitrogenatmosfære. Den resulterende suspensjonen ble rørt i en uke og så helt over i 1000 ml vann. Den dannede oppløsning ble surgjort med iseddik, gjort salt med saltopp-løsning, ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml), vasket med vann, tørket og fordampet til en brun olje. Denne ble oppløst i tørr dioksan og tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom oppløsningen i 15 minutter. Oppløsningen ble så helt over i vann, ekstrahert med 2 x 300 ml etylacetat, tørket og fordampet til et gulbrunt faststoff som var den ovennevnte forbindelse (1,5 g) etter kromatografi (Si02/3:2 40-60° petroleter/eter) som gule krystaller.
Strukturen på produktet ble bekreftet ved NMR-spektroskopi og massespektroskopi.
(c) Dinatrium- 4- okso- 6- fenyltio- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (b) ble hydrolysert ved
hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 3(g), hvorved man fikk ovennevnte forbindelse som et lysegult faststoff og hvis
struktur ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
<5>DMSOd6 1»° (3H> t}' lj82 (2H' m)' 3'7 (2H' t)s 7'°5 (1H'S)'
7,6 (5H, m), 8,4 (1H, s), 8,9 (1H, s).
Eksempel 24
Dinatrium- N- karbamoyl- 6- amino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gJkinolin- 2, 8- dikarboksylat
(a) N- karbamoyl- 6- amino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g)-kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
1 g dietyl-6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-gJkinolin-2,8-dikarboksylat og 50 g urea ble smeltet ved 175°C
i 6 timer. Det faste stoff ble etter avkjøling tilsatt 200 ml 70$ svovelsyre og oppvarmet på et dampbad i 8 timer. Blandingen ble helt over i 2 liter isvann, bunnfallet ble frafiltrert og vasket med vann, hvorved man fikk den ovennevnte
■forbindelse i et utbytte på 0,15 g. Dets identitet ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
(b) Dinatrium- N- karbamoyl- 6- amino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano-[ 3, 2- g)- kinolin- 2, 8- dikarboksylat
Produktet fra trinn (a) ble omdannet til ovennevnte forbindelse ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2(c).
NMR fSDMS0: 0,9 (3H, t), 1,7 (2H, m) , 3,6 (2H, t), 6,9 (1H, s),
8,3 (1H, s), 9,0 (1H, s), 11,1 (2H, br).
Eksempel 25
6- klor- 4- okso- 10- propyl- 8- tetrazolyl- 4H- pyran[ 3, 2- g) kinolin-2- karboksylsyre- dinatriumsalt
(a) 6- acetyl- 4- klor- 7- hydroksy- 8- propylkinolin- 2- karboksamid
2 g metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat ble behandlet med ammoniakk-mettet metanol i en autoklav ved 100°C i 24 timer. Fjerning av opp-løsningsmidlet ga et faststoff som ble kokt med 100 ml 2N
HC1 i 10 minutter, så avkjølt, hvoretter bunnfallet ble frafiltrert og identifisert som ovennevnte forbindelse ved hjelp av NMR.
(b) Etyl- 8- karbamoyl- 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano^ 3,2-g) -
kinolin- 2- karboksylat
Produktet fra trinn (a) ble omdannet til det for-
ønskede produkt ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 5,
og strukturen ble bekreftet ved NMR-spektroskopi.
(c) 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 8- tetrazolyl- 4H- pyrano [ 3, 2- gJkinolin- 2- karboksylsyre
0,5 g av produktet fra trinn (b) ble oppvarmet
i 10 ml fosforylklorid og 10 ml tørr dimetylformamid på et dampbad i 2 timer og helt over i isvann. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket i vakuum, så blandet med 2 g natriumazid og 5 g ammoniumklorid og suspendert i tørr dimetylformamid ved 100°C i 18 timer.
Blandingen ble helt over i vann og bunnfallet frafiltrert og identifisert som ovennevnte forbindelse ved hjelp av NMR og massespektroskopi.
(d) 6- klor- 4- okso- 10- propyl- 8- tetrazolyl- 4H- pyrano[ 3, 2- g)-kinolin- 2- karboksylsyre, dinatriumsalt
Produktet fra trinn (c) ble omdannet ved hjelp av fremgangsmåten i eksempel 2(c) til den forønskede forbin-deise.
NMR &DMS0: 1,05 (3H, t), 1,75 (2H, m), 3,6 (2H, t),
6,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 8,95 (1H, s).
Eksempel 26
6- etoksy- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gJkinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
(a) Dietyl- 6- etoksy- 4- okso- 10- propylT4H- pyrano[ 3, 2- gJ kinolin-2, 8- dikarboksylat
1,0 g metyl-6-acetyl-4-klor-7-hydroksy-8-propylkinolin-2-karboksylat, 3,7 ml dietyloksalat ble tilsatt 0,65 g etervasket natriumhydrid i 20 ml tørr dimetylformamid ved rom-' temperatur. Etter røring i 5 timer ble blandingen helt over i etylacetat og behandlet med vandig eddiksyre. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble oppløst i mettet etanolisk hydrogenkloridoppløsning (50 ml)
og kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Oppløsningen ble helt over i etylacetat og vasket med natriumbikarbonatoppløsning. Tørking og fordamping ga et fast stoff som ble behandlet med lett petroleter og man fikk 1 g utbytte som ble identifisert som den forønskede forbindelse ved hjelp av NMR og massespektroskopi.
(b) Dinatrium- e- etoksy-^- okso- lO- propyl-^ H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2 , 8- dikarboksylat
56,2 ml 0,1N natriumhydroksydoppløsning ble dråpevis tilsatt en kokende suspensjon av 1,2 g av produktet fra trinn (a) ovenfor i 50 ml metanol i løpet av 30 minutter. Koking med tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 30 minutter etter at tilsetningen var ferdig, så ble blandingen avkjølt, filtrert og alle oppløsningsmidler fjernet i^vakuum. Residuet ble oppløst i vann og så tilsatt aceton. Bunnfallet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 1 g av den for-ønskede forbindelse.
Funnet: C 51,25$ H 3,86$ N 3,02$ CigH15NNa20 -1,5H20 krever: C 51,5$ H 3,73$ N 3,16$
Eksempel 27
6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano [ 3, 2- g) kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre (a) 6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g)kinolin-2,8-dikarbonylklorid (1,31 g) ble oppløst i 50 ml diklormetan og dråpevis tilsatt 100 ml vann ved 5°C under kraftig røring. Etter at tilsetningen var ferdig ble røringen fortsatt i en time. Diklormetanet ble fjernet ved destillasjon i vakuum,
og den forønskede forbindelse i et utbytte på 1,1 g ble oppsamlet ved filtrering, smeltepunkt 340°C.
(b) 0,23 g 6-klor-8-formyl-ii-okso-10-propyl-4H-pyrano('3,2-gJkinolin-2-karboksylsyre i 20 ml aceton ble behandlet med 0,8
ml av Jones-reagens, hensatt i 20 minutter ved 0°C og så fortynnet med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så ekstrahert med 10$ natriumbikarbonatoppløsning. Surgjøring med 2N saltsyre ga den forønskede forbindelse i et utbytte på 200 mg, smeltepunkt 340°C.
(c) 0,^5 g (2-karboksy-4-klor-8-propyl-6-kinolyloksy)butendioin-syre ble oppløst 3 ml vannfri klorsulfonsyre ved 0°C og så hensatt til oppvarming til romtemperatur i løpet av 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så dråpevis tilsatt 200 ml isvann og
så filtrert. Omkrystallisering av det beige pulveret fra etylacetat ga 0,15 g av det forønskede produkt, smeltepunkt 336-338°C.
Eksempel 28
Etyl- 6- klor- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano-[ 3, 2- g) kinolin- 2- karboksylat
4,17 g dimetyl-(2-etoksykarbonyl-8-propyl-4-okso-4H-l-benzopyfan-7-ylamino)trans-butenoat ble oppløst i 40 ml vannfri diklormetan og så tilsatt 1,5 ml nylig destillert HCl-fri fosforylklorid. Oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i en time, og ved avkjøling fikk man 1,4 g av det forønskede produkt som et blekt gult faststoff, smeltepunkt 184-186°C.
Eksempel 29
Dietyl- 6- etoksy- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- gjkinolin- 2, 8-dikarboksylat
4,0 g etyl-6-klor-8-metoksykarbonyl-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-gJkinolin-2-karboksylat ble suspendert i 200 ml etanol, hvoretter HCl-gass ble boblet gjennom, mens blandingen ble kokt under tilbakeløp. Etter 30 minutter ble gasstilførselen stoppet, og blandingen kokt under tilbakeløp i 2 timer. Etanolen ble fjernet ved destillasjon i vakuum,
og den resulterende oljen ble kromatografert, hvorved man fikk 1,2 g av den forønskede forbindelsen fra etanol, smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 30
Etyl- 6- klor- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyranof3, 2- gj- kinolin- 2- karboksylat
0,405 g etyl-6-klor-2,3-dihydro-8-metoksykarbonyl-4-okso-10-propyl-4H-pyrano ( j> ,2-g)kinolin-2-karboksylat ble suspendert! 10 ml cymen og kokt under tilbakeløp med 0,200 g 5% Pd/C i 10 timer. Oppløsningen ble filtrert varm, katalysatoren ble fjernet, oppløsningen ble avkjølt og helt over i 40 ml 40-60° petroleter, hvorved man fikk et blekt beige faststoff som ble kromatografert på silisiumdioksyd og hvorved man fikk den forønskede forbindelsen i et utbytte på 0,027 g, smeltepunkt 174-176°C.
Eksempel 31
Die t yl- 6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano [ j> , 2- g jkinolin-2, 8- dikarboksylat
0,4 g dietyl-6-amino-"4-okso-10-propyl-4H-
pyrano (3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat ble oppløst i 15 ml tørr dimetylformamid og dråpevis under røring tilsatt en suspensjon av 0,053 g av en 50$ etervasket suspensjon av natriumhydrid i 10 ml tørr dimetylformamid under tørr nitrogen. Etter ca. 30 minutter ved romtemperatur fikk man en dyp rød farge, og 0,23 ml jodmetan ble tilsatt dråpevis og røring fortsatt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble så helt over i vann og ekstrahert med kloroform. De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket over magnesiumsulfat og fordampet i vakuum, og den resulterende oljen ble kromatografert på aluminiumoksyd til den forønskede forbindelse i et utbytte på 0,11 g, smeltepunkt 235-237°C (fra etanol).
Eksempel 32
Etyl- 6- klor- 8- metoksykarbonyl- 4- okso- l0- propyl- 4H- pyrano-13, 2- g] kinolin- 2- karboksylat
0,030 g etyl-6-klor-8-metoksy-karbonyl-10-propyl-4-tiokso-4H-pyrano ( 3,2-gJkinolin-2-karboksylat i 10 ml aceton inneholdende 0,2 ml vann og 0,1 ml metyljodid ble rørt i mørke ved romtemperatur i 2 døgn. Konsentrasjonen av reaksjonsblandingen ga et lyst beige faststoff som ble omkrystallisert fra etanol, og man fikk 0,015 g av den forønskede forbindelse, smeltepunkt 176-179°C.
Eksempel 33
Dietyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylat
2,85 g etyl-6-etyltio-4-okso-10-propyl-4H-pyrano[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylat ble oppløst i 200 ml etanol, og man tilsatte forsiktig 30 g våt etanolvasket Raney-nikkel. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1\ time, filtrert for å fjerne katalysatoren og så konsentrert, hvorved man ved avkjøling fikk den forønskede forbindelse i et utbytte på 1,76 g, smeltepunkt l68-171°C.
Eksempel 34
6- klor- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
20 ml 50$ hypofosforsyre ble langsomt tilsatt
en oppløsning av 3,7 g natriumnitritt i 100 ml svovelsyre fortynnet med 50 ml vann, mens temperaturen ble holdt på -5° til -10°. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -15°C og man tilsatte i løpet av 2 timer en avkjølt oppløsning (temperatur mellom -10 og -15°C) av 0,753 g 5-amino-6-klor-4-okso-10-propyl-4H-pyrano [3,2-gJkinolin-2,8-karboksylsyre i 200 ml eddiksyre. Suspensjonen ble deretter rørt en time, og så langsomt oppvarmet til 5°C. Blandingen ble lagret i et kjøle-skap over natten med utvikling av nitrogen og nitrogenoksyder. Filtrering av reaksjonsblandingen og omkrystallisering fra etylacetat ga 0,43 g av den fbrønskede forbindelse, smeltepunkt 338-340°C.
Eksempel 35
6- metyl- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano( 3, 2- g] kinolin- 2, 8- dikarboksylsyre
1,5 g 6 ,7-Ldihydro-6-metyl-4-okso-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g)kinolin-2,8-dikarboksylsyre ble oppvarmet med 5 g svovel til 150°C under kraftig røring. Etter 48 timer ble blandingen ekstrahert over i en mettet natriumbikarbonat-oppløsning. En surgjøring ga 0,12 g av et bunnfall som ble identifisert som det forønskede produkt, og dets struktur~ble bekreftet ved NMR og MS.
Eksempel 36
Dinatrium- 6- metylamino- 4- okso- 10- propyl- 4H- pyrano ( 3, 2- g)-k inolin- 2, 8- dikarboksylat
Dietylamino-6-metylamino-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g)kinolin-2,8-dikarboksylat (1,932 g; 0,00469 mol) ble omrørt i metanol (200 ml) under tilbakeløp med dråpevis tilsetning av N NaOH-oppløsning (9,38 ml, 0,00938 mol). Det hele ble omrørt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, av-kjølt, filtrert, og filtratet fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (ca. 100 ml) filtrert på nytt, og filtratet behandlet med et stort volum aceton inntil fullstendig utfelling. Det faste produktet ble oppsamlet ved filtrering,
og tørket for oppnåelse av 1,55 g av det ønskede saltet (83$) som ble identifisert ved NMR-, UV- og IR-spektroskopi.
Analyse:
Eksempel A
Klinisk bedømmelse av forbindelsene ble utført ved hjelp av en antigen-inhaleringsprovokasjonsprøve som er beskrevet nedenfor.
Den frivillig valgte forsøkspersonen led av spesifikk allergisk astma. Hos denne pasienten ville man vanligvis få et astmaangrep etter at han hadde inhalert et antigen som han var spesielt følsom overfor. Graden av astma som kan frembringes ved hjelp av denne fremgangsmåte kan måles ved gjentatte undersøkelser av luftveismotstanden.
Et spesielt utformet spirometer ble brukt for å måle det forserte utpustningsvolumet i et sekund (F EVi, , un), dvs. forandringer i luftveismotstanden. Den antiallergiske aktiviteten for en forbindelse ble bedømt ut fra forskjellen mellom maksimal prosent F E V^ Q-reduksjon etter en kontroll og prøveprovokasjoner etter tilførsel av en aktiv ingrediens utført under identiske eksperimentelle betingelser.
Resultatene av prøvene ble uttrykt som prosent beskyttelse ved hjelp av følgende formel:
Prosent beskyttelse =
Man fant de eksemplifiserte forbindelser, og da spesielt forbindelsen fra eksempel 1 (forbindelse A) ga en betydelig beskyttelse i denne prøven.
Eksempel B
Forbindelse A var uten effekt på blodtrykket, hjertetakten og gjennomstrømningen av blod, når dette ble målt på bedøvede katter. Forbindelse A endret ikke blodbane-reaksjonen overfor isoprenalin hos katter og rotter, og kan derfor brukes sammen med Jj-agonist-bronkodilatorer. Forbindelse A ga ingen avvisning når rotter kunne velge mellom for som var tilsatt forbindelse A og tilsvarende for som var uten forbindelse A.
Subkutan LD50 for forbindelse A i mus og rotter var mer enn 2000 mg/kg kroppsvekt.
Eksempel C (bufret oppløsning)
Dinatriumhydrogenfosfatdihydrat (10,92 g) og kaliumdihydrogenfosfat (9,80 g) ble oppløst i tilstrekkelig destillert vann til å gi 2 liter av en oppløsning med pH 6,5.
Tilstrekkelig dinatrium-6-metylamino-4-okso-10-propyl-4H-pyrano(3,2-g)kinolin-2,8-dikarboksylat ble opp-løst i ovennevnte oppløsning til en konsentrasjon på 0,5$ vekt/volum, uten i vesentlig grad å forandre oppløsningens pH-verdi.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater med formelen:
hvor Rg er C^_4 alkyl eller C2_4 alkenyl,
Rg er hydrogen, C^_4 alkyl eller C2_4 alkenyl,
R4 er hydrogen, C^_4 alkyl, halogen, -NR^R2, -OR^ eller -S(0)nR3,
n er 0, 1 eller 2, R-^ og R2, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, C-^_4 alkyl, -C02NH2 eller fenyl, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet til hvilket de er festet danner en pyrrolidinring, R^ representerer hydrogen, C^_4 alkyl, C2_4 alkenyl eller fenyl,
hver E, som kan være like eller forskjellige, er -COOH, en 5-tetrazolylgruppe, eller en gruppe med formelen:
forutsatt at når (i) E er i orto-stilling til N-atomet, og (ii) Rg er hydrogen, så er R4 ikke en -OH-gruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, amid eller lavere alkylester derav, karakterisert ved at man a) fremstiller en forbindelse med formel I hvor begge E-gruppene er -COOH ved selektiv hydrolyse eller oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor en eller begge av D og representerer en gruppe som kan hydrolyseres eller oksyderes til en -COOH-gruppe, og den andre kan representere en -COOH-gruppe,
og , Rg, Rg og forutsetningen er som definert ovenfor, b) ringslutter en tilsvarende forbindelse med formelen :
eller en ester derav,
hvor Rgb og R^b representerer gruppeparene: i) -COOH=CER eller -COCH(SOR13)-CH(OH)-COR", og -OM eller halogen, eller ii) -H, og -0-C (COR" ) =CH-COR". eller -0-CH= (COR") 2 ,
R representerer -R", halogen, -S(0)nR3 eller en amingruppe, hver R", som kan være like eller forskjellige, representerer -OM, eller en gruppe som kan hydrolyseres dertil,
M representerer hydrogen eller et alkalimetall,
R representerer C^_g alkyl eller fenyl, og
R4, E, R3, Rg, Rg, n og forutsetningen har den ovenfor angitte betydning, og, om nødvendig eller ønsket, hydrolyserer gruppen -COR" til en gruppe -COOM, c) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er en 5-tetrazolylgruppe ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er -CN, med et azid i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, d) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er en gruppe med formel II ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en E-gruppe er -COOH, eller et syrehalogenid, ester eller blandet anhydrid derav, med en forbindelse med 5-aminotetrazol, e) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ er halogen ved selektiv halogenering av en tilsvarende forbindelse med formelen:
eller en ester eller N-oksyd derav, hvor E og Rg har den ovenfor angitte betydning, og R^q har den samme betydning som R^ ovenfor, eller kan representere en gruppe Q, hvor Q er en gruppe som kan erstattes med halogen, f) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Rg er hydrogen, R^ er hydroksy eller halogen og E er -COOH, eller en ester derav, i orto-stilling til N-atomet, ved selektiv ringslutning og, når R4 skal være halogen, samtidig halogenering, av en tilsvarende forbindelse med formelen:
hvor V representerer en gruppe -C(COR")=CH(COR") eller -CH=C(COR")2, og
Rg og R" og forutsetningen har den ovenfor angitte betydning, g) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer -OR^a, hvor R^a er C^_4 alkyl, C2_g alkenyl eller fenyl, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor R^ representerer -0H og forutsetningen ikke gjelder, med en forbindelse med formelen:
hvor R^a har den ovenfor angitte betydning, og G er en avspaltningsgruppe, h) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R4 representerer ~0R3, SR3 eller -NR^R2, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor R4 representerer en avspaltningsgruppe, med en forbindelse med formel IX eller X, respektivt:
hvor R^, R2 og R3 har den ovenfor angitte betydning, og Z er 0 eller S, i) selektivt fjerner gruppene A og B fra en forbindelse med formelen:
hvor E, R., R„ og R„ har de samme betydninger som ovenfor, 4 o y
og en eller begge av A og B er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy eller acyloksy, j) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R^, R2, R3/ R4/ Rg og er Cl-4 alkyl, ved i) selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor den tilsvarende gruppe R^, R2, R3, , Rg og Rg er en gruppe som kan reduseres til en alkylgruppe, eller ii) selektiv alkylering av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av R^, R2, R^, , Rg og Rg er hydrogen, k) fremstiller en forbindelse med formel I hvor Rny er allyl i orto-stilling til R^ som er hydroksy, ved å ut-sette en tilsvarende forbindelse med formel I hvor Ry„ er hydrogen i orto-stilling til R^ som er en allyletergruppe, for en forhøyet temperatur,m) oksydativt hydrolyserer en forbindelse med for
melen :
eller en ester derav,
hvor , Rg, Rg og forutsetningen er som definert ovenfor, til en tilsvarende forbindelse med formel I, n) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og Rg er -H ved i) selektiv reduksjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og Rg er halogen eller en gruppe -SR^, eller ii) selektiv fjerning av en blokkerende gruppe fra en tilsvarende forbindelse med formel I, eller en ester derav, hvor minst en av R^ og Rg representerer en blokkerende gruppe, o) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C^_4 alkyl eller C2-4 alkenyl, ved selektiv fjerning av gruppene A og B fra en forbindelse med formelen:
hvor Rg, E, A og B har den ovenfor angitte betydning,R^o og RgO som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C^_4 alkyl eller C2_4 alkenyl, og nitrogenringen inneholder en dobbeltbinding, p) fremstiller en forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen eller C^_^ alkyl, og R2 representerer CONHR^, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ representerer hydrogen eller C^_^ alkyl og R2 representerer hydrogen, med en forbindelse med formel HNCO, eller med fosgen og ammoniakk, s) fremstiller en forbindelse med formel I hvor minst en av R4 er en gruppe -S(0)mR3 hvor m er 1 eller 2, og R3 har den ovenfor angitte betydning, ved selektiv oksydasjon av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor minst en av R4 er en gruppe -S(0) R3, og p er 0 eller 1, respektivt; eller t) omsetter en dikarboksylsyre med formelen:
eller en ester derav, hvor R4, Rg og Rg har den ovenfor angitte betydning, med et alkalimetallsalt eller en base for dannelse av et alkalimetallsalt derav, hvoretter, om nødvendig eller ønsket, omdanner en syre eller en lavere alkylester oppnådd i metodene a)-t) til et salt, amid eller en annen lavere alkylester derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 6-metylamino-4-okso-10-propyl-4H-pyrano-[3,2-g]kinolin-2,8-dikarboksylsyre, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangs-materialer i den aktuelle alternative fremgangsmåte som anvendes.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO852258A NO156692C (no) | 1978-10-31 | 1985-06-04 | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7842679 | 1978-10-31 | ||
GB7920760 | 1979-06-14 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO793469L NO793469L (no) | 1980-05-02 |
NO154522B true NO154522B (no) | 1986-06-30 |
NO154522C NO154522C (no) | 1986-10-08 |
Family
ID=26269406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO793469A NO154522C (no) | 1978-10-31 | 1979-10-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4419352A (no) |
AR (1) | AR230449A1 (no) |
AT (1) | AT379811B (no) |
AU (1) | AU528648B2 (no) |
BR (1) | BR7907006A (no) |
CA (1) | CA1142520A (no) |
CH (1) | CH643264A5 (no) |
CS (1) | CS231166B2 (no) |
CU (1) | CU21123A (no) |
DD (1) | DD146954A5 (no) |
DE (1) | DE2943658A1 (no) |
DK (1) | DK458679A (no) |
FI (1) | FI67702C (no) |
FR (1) | FR2440371A1 (no) |
GR (1) | GR73861B (no) |
HK (1) | HK66185A (no) |
HU (1) | HU183087B (no) |
IE (1) | IE49464B1 (no) |
IL (1) | IL58579A (no) |
KE (1) | KE3540A (no) |
LU (1) | LU81841A1 (no) |
MA (1) | MA18631A1 (no) |
MY (1) | MY8500439A (no) |
NL (1) | NL7907916A (no) |
NO (1) | NO154522C (no) |
NZ (1) | NZ191956A (no) |
PH (1) | PH15442A (no) |
PL (1) | PL130691B1 (no) |
PT (1) | PT70392A (no) |
SE (1) | SE451071B (no) |
SG (1) | SG40885G (no) |
SU (1) | SU1014476A3 (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5260306A (en) * | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
GB8402047D0 (en) * | 1984-01-26 | 1984-02-29 | Fisons Plc | Nitrogen heterocycles |
EP0162556B1 (en) * | 1984-04-13 | 1991-11-06 | FISONS plc | Novels forms and formulations of nedocromil sodium |
GB8501015D0 (en) * | 1985-01-16 | 1985-02-20 | Riker Laboratories Inc | Drug |
GB8607159D0 (en) * | 1986-03-22 | 1986-04-30 | Smith & Nephew Ass | Pharmaceutical composition |
NL8701335A (nl) * | 1986-06-21 | 1988-01-18 | Sandoz Ag | Orale farmaceutische preparaten. |
EP0279121B1 (en) * | 1986-12-23 | 1993-09-01 | FISONS plc | Pharmaceutical compositions comprising an aqueous solution of a pyranoquinoline derivative |
USRE38628E1 (en) * | 1986-12-23 | 2004-10-19 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
USH672H (en) | 1986-12-31 | 1989-09-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Stable antifungal capsule formulation |
US4767612A (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis |
GB8704089D0 (en) * | 1987-02-21 | 1987-03-25 | Fisons Plc | Method of treatment |
GB2202145B (en) * | 1987-03-17 | 1991-01-02 | Fisons Plc | Compositions of nedocromil for dermatological use. |
US5648084A (en) * | 1990-02-28 | 1997-07-15 | Guttag; Alvin | Multiple dosage medicine drop bottle |
AU650036B2 (en) * | 1990-07-25 | 1994-06-09 | Teijin Limited | Benzopyran derivative, production thereof, and pharmaceutical composition containing the same |
US5294433A (en) * | 1992-04-15 | 1994-03-15 | The Procter & Gamble Company | Use of H-2 antagonists for treatment of gingivitis |
US5453431A (en) * | 1993-10-29 | 1995-09-26 | Gilman; Andrew L. | Use of hydroxychloroquine for treatment of graft-versus-host disease |
ZA966579B (en) * | 1995-08-04 | 1998-02-02 | Wakamoto Pharma Co Ltd | O/W emulsion composition for eye drops. |
US5891472A (en) * | 1996-11-19 | 1999-04-06 | Meri Charmyne Russell | Treatment of equine laminitis |
US5989571A (en) * | 1997-07-23 | 1999-11-23 | Millenium Pharmaceutical Technologies, Inc. | Contact dermatitis pharmaceutical preparation with anti-histamine and anti-inflammatory |
US5885550A (en) * | 1998-07-02 | 1999-03-23 | Vallier; Deandra K. | Ophthalmic whitening solution |
US7101547B1 (en) | 1999-01-22 | 2006-09-05 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for the prevention and treatment of diseases caused by an inflammatory response mediated by endogenous substance P by using anti-substance P antibodies |
AU2001264616A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Cor Therapeutics, Inc. | Methods for producing amino substituted chromanes and intermediates therefor |
US9132116B2 (en) * | 2004-08-02 | 2015-09-15 | Willowcroft Pharm Inc. | Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis |
GB0524808D0 (en) * | 2005-12-05 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE102007028095A1 (de) * | 2007-06-19 | 2009-01-15 | Bachmann, Vincent | Zubereitung zur Behandlung von Hufrehe bei Equiden |
FR2924344B1 (fr) * | 2007-12-04 | 2010-04-16 | Pf Medicament | Utilisation de la mequitazine sous la forme de racemate ou d'enantiomeres pour la preparation d'un medicament destine au traitement ou a la prevention de pathologies impliquant les recepteurs histaminiques h4. |
EP2424527B8 (en) * | 2009-04-29 | 2019-07-17 | Willowcraft Pharm Inc. | Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1504709A (en) * | 1974-12-07 | 1978-03-22 | Fisons Ltd | N-substituted quinolinone-2-carboxyl. acid der |
AU513456B2 (en) * | 1977-03-08 | 1980-12-04 | Takeda Chemical Industries Ltd. | l-Azaxanthone-3-carboxylic acids |
IL54614A (en) * | 1977-05-04 | 1983-07-31 | Fisons Ltd | Dihydrodioxo-pyranoquinoline dicarboxylic acid derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-10-25 FR FR7926530A patent/FR2440371A1/fr active Granted
- 1979-10-26 CA CA000338555A patent/CA1142520A/en not_active Expired
- 1979-10-26 GR GR60344A patent/GR73861B/el unknown
- 1979-10-29 BR BR7907006A patent/BR7907006A/pt unknown
- 1979-10-29 MA MA18832A patent/MA18631A1/fr unknown
- 1979-10-29 AU AU52287/79A patent/AU528648B2/en not_active Ceased
- 1979-10-29 NZ NZ191956A patent/NZ191956A/en unknown
- 1979-10-29 NO NO793469A patent/NO154522C/no unknown
- 1979-10-29 FI FI793369A patent/FI67702C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-29 NL NL7907916A patent/NL7907916A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-29 CS CS797359A patent/CS231166B2/cs unknown
- 1979-10-29 PL PL1979219304A patent/PL130691B1/pl unknown
- 1979-10-29 CU CU7935159A patent/CU21123A/es unknown
- 1979-10-29 DE DE19792943658 patent/DE2943658A1/de active Granted
- 1979-10-29 IL IL58579A patent/IL58579A/xx unknown
- 1979-10-30 AR AR278695A patent/AR230449A1/es active
- 1979-10-30 IE IE2074/79A patent/IE49464B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 LU LU81841A patent/LU81841A1/fr unknown
- 1979-10-30 CH CH971579A patent/CH643264A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 DK DK458679A patent/DK458679A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-10-30 PT PT70392A patent/PT70392A/pt not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 PH PH23228A patent/PH15442A/en unknown
- 1979-10-30 AT AT0701479A patent/AT379811B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 DD DD79216552A patent/DD146954A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 HU HU79FI718A patent/HU183087B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 SE SE7908995A patent/SE451071B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-30 SU SU792838414A patent/SU1014476A3/ru active
-
1981
- 1981-02-20 US US06/236,329 patent/US4419352A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-05-29 KE KE3540A patent/KE3540A/xx unknown
- 1985-05-30 SG SG40885A patent/SG40885G/en unknown
- 1985-09-05 HK HK661/85A patent/HK66185A/xx unknown
- 1985-12-30 MY MY439/85A patent/MY8500439A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO154522B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. | |
US3484445A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
Adams et al. | Ultraviolet spectra and structures of the pyrido [1, 2-a] pyrimidones | |
Nohara et al. | Antianaphylactic agents. 4. Synthesis and structure-activity relations of 3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3) acrylic acids, a new series of antiallergic substances, and some related compounds | |
Althuis et al. | Structure-activity relationships in a series of novel 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido [4, 5-b] quinoline-2-carboxylic acid antiallergy agents | |
NO134212B (no) | ||
FI70899B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla pyranokinolinonderivat | |
NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
IL42799A (en) | Carbazolic history of alcohols, sites and alkanoic acids, their preparation and pharmaceutical preparations containing signal | |
WO1991009017A1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
US4698345A (en) | Quinoline derivatives and their use as anti-asthmatic agents | |
Seck et al. | Synthesis of substituted amino‐cycloalkyl [b] thieno‐[3, 2‐e] pyridines | |
HU181778B (en) | Process for manufacturing substituted pyrido/1,2-a/ pyrimidines | |
EP0150966B1 (en) | Benzopyran derivatives, compositions containing them and processes for their preparation | |
Ibrahim et al. | Synthesis and Reactions of Some 2-Methyl-4-oxo-4 H-1-benzopyrans and 2-Methyl-4-oxo-4 H-1-benzo [b]-thiopheno [3, 2-b] pyrans | |
Shiotani et al. | Furopyridines. III. A new synthesis of furo [3, 2‐b] pyridine | |
US3470165A (en) | Furochromone derivatives | |
NO137198B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme, substituerte xanton-karboksylsyreforbindelser | |
NO154497B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyranokinolinonderivater. | |
Birch et al. | The synthesis of (±)-xanthorrhoein | |
Coburn et al. | Heteroaromatic fused-ring mesoionic compounds. Sydno [3, 4-a] quinoxalines | |
DK156724B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclopropylchromonderivater | |
US4670452A (en) | Dioxo dibenzopyrans and anti-allergic use thereof | |
CA2202135A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
NO156692B (no) | Mellomprodukter for bruk ved fremstilling av terapeutisk virksomme kinolinderivater. |